PL203836B1 - Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, którą uzyskuje się przy pomocy formowania termicznego rozgrzanej mieszaniny opartej na jednym lub więcej polimerze należącym do rodziny polimetakrylanów.

Dotychczas znane są liczne kompozycje farmaceutyczne przeznaczone do kontrolowania uwalniania farmaceutycznie aktywnych składników w podawaniu doustnym, policzkowym, podjęzykowym, doocznym, doodbytniczym, dopochwowym i/lub pozajelitowym. Celem takich nowych kompozycji były najogólniej:

- redukcja czę stotliwości podawania leków,

- uzyskanie relatywnie stałego poziomu składnika aktywnego w medium docelowym lub środowisku biologicznym,

- zrealizowanie profilów dopasowania dział ania farmakologicznego leków. Podstawą zazwyczaj stosowaną do kontrolowanego uwalniania jest połączenie w matryce jednego lub więcej składnika aktywnego z zarobkami, które najczęściej występują jako polimery.

Gdy przewiduje się jakiekolwiek kompozycje matrycowe, ich produkcji nie sprzyjają szczególne problemy produkcyjne:

- proces produkcji, który jest skomplikowany i obejmuje kilka kroków,

- stabilność składnika aktywnego podczas procesu produkcji oraz zależność od zastosowanych zaróbek,

- dokładna regulacja stopnia uwalniania jednego lub więcej składnika aktywnego, która często zmienia się w czasie i zależy na przykład od wielkości cząsteczek partii polimerów oraz od procesu wytłaczania,

- proces produkcji, który umożliwia otrzymanie postaci farmaceutycznej, która zazwyczaj odpowiada w swej istocie jednemu sposobowi podawania,

- odtwarzalność partii z powodu mnogości etapów.

Perindopril, jako związek o wzorze (A) posiada cenne własności farmaceutyczne. Jest nim szczególnie działanie inhibicyjne dla pewnych enzymów, na przykład karboksypolipeptydów, enkefalinaz i kininaz II. Szczególnie hamuje konwersję angiotensyny I dekapeptydu w angiotensynę II dekapeptydu, która jest w niektórych przypadkach odpowiedzialna za nadciśnienie za sprawą mechanizmu konwersji enzymu.

Zastosowanie terapeutyczne perindoprilu oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli umożliwia zredukowanie lub nawet wykluczenie działania tych enzymów odpowiedzialnych za chorobę nadciśnieniową i niewydolność krążenia. Działanie kininazy II skutkuje wzrostem obiegu bradykininy, jak również oznacza redukcję ciśnienia tętniczego.

Sól tert-butyloaminową perindoprilu podaje się obecnie w drodze doustnej w postaci uwalnianej bezpośrednio kompozycji farmaceutycznej. Szczególnie cenne było zatem zaproponowanie nowej kompozycji farmaceutycznej, która pozwala kontrolować uwalnianie takiego składnika aktywnego.

Przedmiotem omawianego wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna wykazująca alternatywny sposób kontrolowanego uwalniania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli za sprawą stosowania technik formowania termicznego, pozwalająca ominąć opisane powyżej trudności natury ogólnej i przezwyciężyć powyższe trudności otrzymania kompozycji farmaceutycznych w postaci ciała stałego. Pozwala ona szczególnie na zmniejszenie ilości etapów wytwarzania finalnych form galenowych, ograniczając tym samym problemy odtwarzalności oraz koszty ekonomiczne, jak również pozwala na oszczędność czasu oraz miejsca w łańcuchu produkcyjnym.

Uściślając, wynalazek ukierunkowany jest na nowe zastosowanie polimetakrylanów w produkcji wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w postaci ciała stałego, bez dodawania plastyfikatorów i bez dodawania czynników, które modyfikują uwalnianie jednego lub więcej składników aktywnych. Wynalazek dokonany przez zgłaszającego pozwala odpowiednio ograniczyć liczbę produktów potrzebnych przy wytwarzaniu galenowym, a tym samym zredukować problemy związane z gromadzeniem zapasów oraz ich dostarczaniem, jak również redukuje problemy związane z ochroną środowiska.

Formowanie termiczne w stanie gorącym odnosi się szczególnie do technik wytłaczania, współwytłaczania, wtryskiwania i współwtryskiwania. Te różne techniki są dobrze znane w dziedzinie tworzyw sztucznych i znalazły szerokie zastosowanie w sektorze samochodowym i sektorze opakowań.

PL 203 836 B1

Z powodu swej charakterystyki, jak również wł a ś ciwoś ci fizykochemicznych, polimery mają ce zastosowanie w formowaniu termicznym wspomnianymi technikami, szczególnie w prostym wytłaczaniu, są coraz szerzej stosowane w dziedzinie receptur składników aktywnych.

Różne odpowiednie patenty opisują kontrolowane dawkowanie kompozycji farmaceutycznej, które uzyskuje się dzięki wytłaczaniu mieszaniny obejmującej przynajmniej jeden składnik aktywny, jeden lub więcej możliwych do wytłoczenia i farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów, plastyfikatorów i/lub opóźniaczy, drugi z wymienionych związków umożliwia modyfikowanie uwalniania składnika aktywnego.

W szczególności w zgłoszeniu patentowym WO 96/14058 zastrzega się kompozycję terapeutyczną obejmującą szczególnie czynnik terapeutyczny jakim jest opioid, który rozprasza się w matrycy wytwarzanej dzięki wytłaczaniu. Matryca wytłaczana obejmuje zatem jako składnik aktywny, materiał hydrofobowy, który można zmielić, taki jak alkiloceluloza lub polimer akrylowy lub metakrylowy, oraz materiał hydrofobowy, taki jak kwas tłuszczowy lub alkohol tłuszczowy. Drugi z wymienionych związków służy jako opóźniacz oraz umożliwia grawitacyjne i kontrolowane uwalnianie wspomnianego składnika aktywnego. Do mieszaniny dodaje się plastyfikator w celu zredukowania temperatury wytłaczania.

Amerykański patent 5,102,668 opisuje kompozycję farmaceutyczną do kontrolowanego uwalniania, która nie zależy pH; wspomnianą kompozycję otrzymuje się przez wytłaczanie na mokro polimerów takich jak polimetakrylany, wspomniane polimery mają własności hydrofilowe przy niskim pH oraz hydrofobowe przy wysokim pH. Korzystnie zastosowanym polimetakrylanem jest Eudragit® E100. Otrzymane wytłoczki przechodzą następnie przez krok sferonizacji, a następnie korzystnie przekształca się je w błonę polimerową tworzącą produkt Eudragit® NE 30 D. Połączenie pomiędzy polimerem obejmuje wytłoczek oraz polimer tworzący warstwę powłokową, umożliwiając rozwiązanie szczególnego problemu technicznego z wynalazku, a mianowicie kontroli uwalniania składnika aktywnego jako funkcji pH ośrodka rozpuszczania.

Ze stanu techniki należy również wspomnieć zgłoszenie DE 41 38 513, które przedstawia proces uzyskiwania kontrolowanego uwalniania kompozycji farmaceutycznej dzięki ciągłemu wytłaczaniu mieszaniny obejmującej przynajmniej jeden składnik aktywny, polimetakrylan oraz polimer N-winylopirolidonu i/lub hydroksyalkilo-(metylo)-celulozy. Drugie z wymienionych związków stosuje się jako plastyfikatory i odgrywają one rolę w regulowaniu kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego.

Artykuł Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808, opisuje również wytłaczanie na gorąco produktu Eudragit® E100, do którego dodaje się plastyfikator (przynajmniej 12% trójetylocytrynianu), otrzymując w ten sposób błony umożliwiające kontrolowane uwalnianie składników aktywnych.

Podobnie, pisma J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 i Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 raportują stosowanie produktu Eudragit® RS PM, do którego dodaje się plastyfikator (trójoctan), otrzymując w ten sposób granulki przez wytłaczanie na gorąco Kinetyczne uwalnianie składnika aktywnego jest szybkie, a granulki nie uwalniają całego składnika aktywnego. Temperatura wytłaczania wynosi od 130°C do 140°C.

Powyższe różne dokumenty opisują zastosowanie techniki prostego wytłaczania w celu otrzymania nowych kompozycji farmaceutycznych. Techniki wtryskiwania i współwtryskiwania były mniej badane, i zasadniczo kompozycje farmaceutyczne w postaci ciała stałego tworzono w oparciu o matrycę, która opiera się na pochodnych celulozy, skrobi lub glikolu polietylenowym.

Wreszcie, biorąc pod uwagę technikę współwytłaczania, zgłoszenie patentowe FR 2 766 088 opisuje proces produkcji wyrobu, dzięki któremu możliwe jest wytwarzanie urządzeń o kontrolowanym uwalnianiu, wspomniany proces obejmuje wykonywanie współwytłaczania polimeru i składnika aktywnego, a zastosowanym polimerem jest korzystnie związek krzemoorganiczny zdolny do sieciowania w obecności lub nieobecności czynnika sieciującego.

Stała kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, o kontrolowanym uwalnianiu perindoprilu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli obejmuje formowalną termicznie mieszaninę perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów: Eudragit® RL i/lub RS, Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO, Eudragit® typu E, lub Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100, samego lub w połączeniu z jednym lub wieloma wymienionymi powyżej produktami Eudragit®.

Stałą kompozycję farmaceutyczną według wynalazku podaje się jednym ze sposobów, wybranym spośród podawania oralnego, podjęzykowego, doocznego, dowaginalnego, doodbytniczego oraz pozajelitowego, przy czym szczególnie korzystne jest podawanie doustne.

PL 203 836 B1

Stała kompozycja farmaceutyczna według wynalazku umożliwia formowanie mieszaniny w zakresie temperatur od 60°C do 150°C, a szczególnie korzystnie w zakresie od 80°C do 130°C. Stałą kompozycję farmaceutyczną według wynalazku formuje się termicznie według techniki wytłaczania lub techniki wtryskiwania.

Szczególnie korzystną postać kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stanowi mieszanina perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów: Eudragit® RL i/lub RS, Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO, Eudragit® typu E, lub Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100, samego lub w połączeniu z jednym lub wieloma wymienionymi powyżej produktami Eudragit®, kształtowana termicznie według techniki współwytłaczania, której wewnętrzna warstwa składa się ze wspomnianej mieszaniny, a warstwa zewnętrzna wspomnianej kompozycji składa się z jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów: Eudragit® RL i/lub RS, Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO, Eudragit® typu E, lub Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100 w mieszance z perindoprylem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku stał a kompozycja farmaceutyczna wedł ug wynalazku obejmuje jeden lub więcej farmakologicznie dopuszczalnych zaróbek wybranych z antyutleniaczy, środków smakowych, środków barwiących, konserwantów, środków słodzących oraz środków antyadhezyjnych.

W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku perindopril może wystę pować w postaci soli tert-butyloaminowej.

Omawiany wynalazek umożliwia w prosty i ekonomiczny sposób na kontrolę uwalniania kompozycji farmaceutycznej w postaci ciała stałego, otrzymanej bezpośrednio, przez proste zmieszanie, bez dodawania plastyfikatora lub opóźniacza, perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz jednego lub więcej polimerów, które posiadają własności plastyczne i są dopuszczalne farmaceutycznie; wspomnianą mieszaninę poddaje się formowaniu termicznemu. Ciągłą kontrolę uwalniania składnika aktywnego we wspomnianej kompozycji uzyskuje się wyłącznie dzięki środkom rozważnego wyboru stosowania jednego lub więcej plastycznych polimerów oraz dzięki ich ilości względem tego składnika aktywnego. Oprócz faktu, że kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są nowe, umożliwiają one otrzymywanie postaci galenowych, które można łatwo dostosować do perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz do ich najlepszego sposobu podawania, zapewniając przy tym kontrolowane i odtwarzalne jego uwalnianie.

Istotną i korzystną cechą kompozycji według wynalazku jest osiągnięcie kontroli uwalniania z kompozycji farmaceutycznej w postaci ciała stałego, obejmującej proste mieszaniny perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz jednego lub więcej polimerów posiadających własności plastyczne; bez dodawania plastyfikatora i/lub opóźniacza oraz bez stosowania rozpuszczalnika.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, w postaci ciała stałego, mogą ze względu na ich szczególny charakter być zastosowane w technice wytłaczania, współwytłaczania, jak również z takim samym skutkiem: wtryskiwania lub współ wtryskiwania. Zastosowanie wspomnianych technik prowadzi do otrzymywania matryc w postaci, które posiadają odpowiedni rozmiar i geometrię dla różnych dróg podawania, szczególnie takich jak: doustna, dopoliczkowa, podjęzykowa, dooczna, dopochwowa, doodbytnicza i pozajelitowa. Taka przewaga kompozycji farmaceutycznych według omawianego wynalazku umożliwia przewidywanie produkcji rozpoczynającej się od tego samego materiału wyjściowego w najbardziej odpowiednim wytwarzaniu galenowym dla perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli zastosowanych we wspomnianej kompozycji; oraz równocześnie umożliwia ich najbardziej odpowiednią drogę podawania i populację mającą używać te kompozycję.

Przez kontrolowane uwalnianie kompozycji farmaceutycznej rozumie się uwalnianie perindoprilu przez okres od kilku minut (odpowiednie dla bezpośredniego uwalniania) do okresu więcej niż 20 godzin (odpowiednie dla przedłużonego uwalniania). Możliwe stało się to, aby uwalnianie odbywało się z opóź nieniem w czasie po podaniu kompozycji. W przypadku opóź nionego uwalniania kompozycji farmaceutycznej, czas zwłoki (odpowiadający okresowi pomiędzy podaniem wspomnianej kompozycji i uwolnieniem składnika aktywnego) może być okresem od 30 minut do 8 godzin. Moż liwe stało się, aby uwalnianie składnika aktywnego było uwalnianiem bezpośrednim lub uwalnianiem przedłużonym jak zdefiniowano powyżej. W zakresie wynalazku możliwe jest również otrzymywanie kompozycji farmaceutycznych, które łączą profile uwalniania, na przykład uwalniania bezpośredniego części składnika aktywnego poprzedzonego przez jedno lub więcej uwalnianie opóźnione.

PL 203 836 B1

Przez polimetakrylan rozumie się w całości spolimeryzowane kopolimery kwasu metakrylowego oraz ester kwasu akrylowego i metakrylowego, występujące zwykle pod nazwą: Eudragit® RL i/lub RS,

Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO, Eudragit® typu E, lub Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100 i mogące występować w postaci proszku lub granulek.

Przez formowaną termicznie mieszaninę rozumie się mieszaniny zdolne do przejścia przez transformacje pod wpływem połączonego działania ciepła oraz sił ścinających ślimaka, na przykład technik wytłaczania, współwytłaczania, wtryskiwania i współwtryskiwania.

Pośród wymienionych produktów pod nazwą Eudragit®, tymi, które korzystnie stosuje się w zakresie kontekstu wynalazku są Eudragit® RL i RS, które odnoszą się do kopolimerów metakrylanu amonowego, i które składają się z w pełni spolimeryzowanych: kwasu akrylowego i estru kwasu metakrylowego, posiadających małą ilość czwartorzędowych grup amonowych.

Wspomniane produkty Eudragit® odpowiadają ogólnemu wzorowi (I), w którym:

R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

R2 oznacza grupę metylową lub etylową,

R3 oznacza grupę metylową, i R4 oznacza grupą CH2-CH2-N(CH3)3, Cl.

Szczególnie korzystnymi produktami Eudragit® zastosowanymi w formowanej termicznie mieszaninie według wynalazku są Eudragit® RLPO i/lub RSPO, które odpowiadają poli(akrylanowi etylowemu, metakrylanowi metylowemu, chlorkowi metakrylano-trójmetyloaminoetylowemu w proporcjach względnych odpowiednio 1:2:0,2 oraz 1:2:0,1.

Według innego, korzystnego przykładu wykonania wynalazku, formowana termicznie mieszanina według wynalazku może obejmować Eudragit® typu E. Polimer ten odpowiada poli(metakrylanowi butylowemu, metakrylanowi 2-dwumetyloaminoetylowemu, metakrylanowi metylowemu) w proporcjach względnych 1:2:1. Eudragit® typu E można stosować jako jedyny polimer polimetakrylanowy w mieszaninie formowanej termicznie lub moż na go stosować w połączeniu z produktem Eudragit® RLPO i/lub RSPO.

Wśród produktów Eudragit® typu E, specjalną uwagę należy zwrócić na Eudragit® E100, którego szczególną właściwością jest rozpuszczalność przy pH mniejszych niż 5, co umożliwia szybkie uwalnianie składnika aktywnego w żołądku. W wyniku powyższego faktu, stosowanie produktu Eudragit® typu E, a szczególnie E100, jest szczególnie korzystne do uzyskiwania natychmiastowego uwalniania kompozycji farmaceutycznej w postaci ciała stałego, którą podaje się w sposób doustny.

Według trzeciego przykładu wykonania wynalazku, formowana termicznie mieszanina według wynalazku może obejmować Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100. Eudragit® L100 odpowiadające poli(kwasowi metakrylowemu, metakrylanowi metylu) w proporcjach względnych 1:1. Eudragit® L100-55 odpowiada kwasowi polimetakrylowemu, akrylanowi etylu w proporcjach względnych 1:1. Eudragit® S100 odpowiada poli(kwasowi metakrylowemu, metakrylanowi metylu) w proporcjach względnych 1:2. Taki typu produkt Eudragit® można stosować jako jedyny polimer polimetakrylanu w mieszaninie formowanej termicznie lub moż na zastosować w połączeniu z jednym lub wię cej innych typów produktu Eudragit®, wspomnianych powyżej. Polimetakrylany te są rozpuszczalne przy pH większym niż 5,5, i umożliwiają tym samym uwalnianie składnika aktywnego w jelicie i/lub okrężnicy. Stosowanie wspomnianych produktów Eudragit® jest szczególnie cenne do uzyskania odpornej na czynniki gastryczne kompozycji farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu.

Otrzymane w ten sposób kompozycje farmaceutyczne według wynalazku pozwalają nieoczekiwanie na kontrolowane uwalnianie perindoprilu, uwalnianie uzyskane dla okresu od kilku minut do więcej niż 20 godzin, w postaci liniowej, zależnie od układu matrycy i zastosowanej techniki.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są zatem otrzymywane przez zmieszanie perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz jednego lub więcej polimerów polimetakrylanowych; obniżenie lepkości wspomnianej mieszaniny pod działaniem ciepła oraz sił ścinających ślimaka wewnątrz cylindra, następnie potraktowanie zmielonej mieszaniny przez jeden z następujących środków:

- wytł oczenia z wytł aczarki poprzez wykalibrowany otwór o zmiennej wielkoś ci i kształcie, i poddaniu następnie otrzymanego materiału matrycowaniu według pożądanego ostatecznego kształtu;

powyższe stanowi technikę prostego wytłaczania,

- lub pierwszą wytłaczarkę zawierającą wspomnianą mieszaninę, o redukowanej lepkości, jak opisano powyżej, łączy się z drugą wytłaczarką, zawierającą mieszaninę obejmującą:

PL 203 836 B1 * jeden lub wię cej wymienionych polimetakrylanów do kontrolowania uwalniania perindoprilu lub jego soli addycyjnej ze środkowej części, * lub jeden lub więcej wymienionych polimetakrylanów w mieszance z jednym lub więcej składnikiem aktywnym, który może być taki sam jak lub różny od tego, który (które) zawarte są w części środkowej, każda wytłaczarka działa w trybie ciągłym i zasila ten sam otwór; otwór pozwala na przechodzenie mieszaniny z pierwszej wytłaczarki, zapewniając tworzenie wewnętrznej warstwy finalnej matrycy, jak również przechodzenie mieszaniny odbywa się z drugiej wytłaczarki, zapewniając tworzenie warstwy zewnętrznej finalnej matrycy; otrzymane w ten sposób wytłoczek następnie tnie się według pożądanej ostatecznej wielkości i można go ewentualnie sprasować; zakończenia wytłoczka można ewentualnie zamknąć dzięki środkom właściwej technologii; powyższe stanowi technikę współwytłaczania;

- lub wtryskiwania pod ciś nieniem bez tł oczenia do form mających postać i obję tość zdefiniowaną idealnie według charakterystyki geometrycznej pożądanych dla matrycy; powyższe stanowi technikę wtryskiwania;

- lub prasę wyposaża się w wiele jednostek wtryskiwania umożliwiając wtryskiwanie do jednej i tej samej formy, sekwencyjnie lub jednocześ nie, przynajmniej dwu mieszanin, które mogą być takie same lub różne; pierwsza jednostka wtryskiwania wtryskuje opisaną powyżej wspomnianą mieszaninę, która składa się z części środkowej lub serca matrycy; druga jednostka wtryskiwania wtryskuje na obrzeżu części zasadniczej warstwę mieszaniny zewnętrznej obejmującą:

* wyłącznie jeden, lub wię cej wymienionych polimetakrylanów do kontrolowania uwalniania perindoprilu lub jego soli addycyjnej, * jeden lub więcej wymienionych polimetakrylanów w mieszance z perindoprilem lub jego sol ą addycyjną, która może być taka sama lub inna od tej (od tych) zawartej (zawartych) w części zasadniczej;

opisane powyżej stanowi technikę współwtryskiwania, która obejmuje zarazem technikę wtryskiwania wieloskładnikowego oraz wtryskiwanie typu „sandwich.

Za sprawą zastosowania techniki w zakresie kontekstu omawianego wynalazku stało się zatem możliwe uzyskanie stałej kompozycji farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu, którą podaje się szczególnie na drodze doustnej, dopoliczkowej, podjęzykowo, doocznie, doodbytniczo, dopochwowo lub pozajelitowo; która posiada różny rozmiar i kształt, jest jednowarstwowa lub wielowarstwowa, a także najbardziej odpowiada najbardziej właś ciwemu profilowi uwalniania perindoprilu.

Kompozycje farmaceutyczne można stosować bezpośrednio, bez dalszych technik transformacji wykonywanych osobno przy pakowaniu. Jeżeli to pożądane, wspomniane kompozycje farmaceutyczne można jednak poddać transformacji przez zmielenie lub granulowanie do wprowadzenia w kapsułki ż elatynowe lub poddać prasowaniu, albo moż na też poddać powlekaniu.

Kompozycje farmaceutyczne z wynalazku mogą ewentualnie zawierać również farmakologicznie dopuszczalne zarobki wybrane na przykład z grupy antyutleniaczy, środków smakowych, barwników, konserwantów, środków słodzących i spulchniaczy.

Temperatura formowania termicznego wynosi od 60°C do 150°C. Temperatura korzystna wynosi od 80°C do 130°C.

Poniżej podano przykłady wykonania wynalazku, które nie ograniczają w jakikolwiek sposób jego zakresu.

P r z y k ł a d 1: wytłaczanie

Kompozycje z przykładu 1 otrzymuje się za dzięki technice wytłaczania. Wszystkie wspomniane kompozycje zawierają 4 mg soli tert-butyloaminowej perindoprilu.

Kompozycje składają się z mieszaniny obejmującej 2% soli tert-butyloaminowej perindoprilu oraz 98% polimetakrylanu.

Przykład ten przedstawia wpływ natury polimetakrylanów zastosowanych w rozpuszczaniu kinetycznym składnika aktywnego in vitro.

Temperatura wytłaczania dla partii obejmujących Eudragit® RLPO i RSPO wynosi od 105°C do 110°C, oraz 95°C dla partii obejmującej Eudragit® E100. Wytłaczanie przeprowadza się stosując matrycę o średnicy 2 mm, i szybkości ślimaka wynoszącej 10 obrotów/min.

PL 203 836 B1

T a b e l a 1: Skład partii testowych

	Partie
Polimetakrylan (98% składu)	1	2	3
Eudragit® E100	98	-	-
Eudragit® RLPO	-	98	-
Eudragit® RSPO	-	-	98

Rozpuszczanie kinetyczne in vitro zmierzono oznaczając wytłoczki zawierające około 4 mg soli tert-butyloaminowej perindoprilu w buforowym roztworze ośrodka o pH 2, stosując przy tym wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC).

Kinetykę rozpuszczania przedstawiono na załączonej figurze 1.

Na podstawie wyników można wywnioskować, że zależnie od typu zastosowanego produktu Eudragit®, kinetyczne uwalnianie soli tert-butyloaminowej perindoprilu można na przykład modyfikować od 100% związku uwalnianego bezpośrednio do 100% związku uwalnianego przez 12 godzin.

Co więcej, wykazano w nieoczekiwany sposób, że sól tert-butyloaminowa perindoprilu, która jest zwykle niestabilna ze względu na temperaturę lub połączenia z pewnymi kwaśnymi zaróbkami, nie degradowała się lub tylko nieznacznie degradowała się podczas wytłaczania w stanie gorącym, przeprowadzonego w temperaturze od 95°C do 110°C (mniej niż 3% degradacji).

Ostatecznie badanie stabilności przez 6 miesięcy przy różnych temperaturach i względnej wilgotności wykazały wybitną stabilność soli tert-butyloaminowej perindoprilu pakowanego w opakowania blisterowe z aluminium/PCV.

P r z y k ł a d 2: Współwytłaczanie

Kompozycje z tego przykładu otrzymano dzięki technice współwytłaczania. Kompozycje zawierają 4 mg soli tert-butyloaminowej perindoprilu.

Wewnętrzna warstwa składa się z mieszaniny obejmującej 4% soli tert-butyloaminowej perindoprilu oraz 96% produktu Eudragit® E100. Warstwa zewnętrzna składa się 100% produktu Eudragit® RLPO.

Obecność warstwy zewnętrznej polimetakrylanu RLPO pozwala na spowolnienie kinetyki uwalniania składnika aktywnego z wewnętrznej warstwy.

Temperatury współwytłaczania wynoszą od 85°C dla wewnętrznej warstwy oraz od 80 do 105°C dla warstwy zewnętrznej.

Kinetykę rozpuszczania in vitro zmierzono oznaczając z zastosowaniem HPLC wytłoczki zawierające 4 mg soli tert-butyloaminowej perindoprilu. Rozpuszczanie kinetycznie przedstawiono na dołączonej figurze 2.

Wyniki wskazują, że dodanie warstwy zewnętrznej umożliwia kinetyczne uwalnianie perindoprilu przebiegające liniowo i/lub uwalnianie zwolnione: gruba warstwa zewnętrzna, silniej zwalnia kinetykę uwalniania.

Claims (11)

1. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienna tym, że obejmuje ona formowalną termicznie mieszaninę perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów: Eudragit® RL i/lub RS, Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO, Eudragit® typu E, lub Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100, samego lub w połączeniu z jednym lub wieloma wymienionymi powyżej produktami Eudragit®.

2. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że wspomnianą kompozycję podaje się jednym ze sposobów, wybranym spośród podawania oralnego, podjęzykowego, doocznego, dowaginalnego, doodbytniczego oraz pozajelitowego.

3. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że wspomnianą kompozycję podaje się w sposób doustny.

4. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że temperatura formowalnej termicznie mieszaniny wynosi od 60°C do 150°C.

PL 203 836 B1

5. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1 lub zastrz. 8, znamienna tym, że temperatura formowalnej termicznie mieszaniny wynosi od 80°C do 130°C.

6. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszaninę formuje się termicznie według techniki wytłaczania.

7. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszaninę kształtuje się termicznie według techniki wtryskiwania.

8. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszaninę kształtuje się termicznie według techniki współwytłaczania, a wewnętrzna warstwa wspomnianej kompozycji w tym przypadku składa się z wspomnianej mieszaniny, warstwa zewnętrzna wspomnianej kompozycji składa się z albo jednego lub więcej polimetakrylanów, albo jednego lub więcej polimetakrylanu w mieszance z perindoprylem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.

9. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszaninę kształtuje się termicznie według techniki współwtryskiwania, a zasadnicza część wspomnianej kompozycji w tym przypadku składa się z wspomnianej mieszaniny, warstwa zewnętrzna wspomnianej kompozycji składa się albo z jednego lub więcej polimetakrylanu, albo z jednego lub więcej polimetakrylanu w mieszance z perindoprilem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.

10. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że ewentualnie obejmuje jeden lub więcej farmakologicznie dopuszczalnych zaróbek wybranych z antyutleniaczy, środków smakowych, środków barwiących, konserwantów, środków słodzących oraz środków antyadhezyjnych.

11. Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu w postaci ciała stałego według zastrz. 1, znamienna tym, że perindopril występuje w postaci soli tert-butyloaminowej.