PL203991B1 - Sposoby wytwarzania olanzapiny, nowa pochodna N-demetyloolanzapiny i sposób wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny - Google Patents
Sposoby wytwarzania olanzapiny, nowa pochodna N-demetyloolanzapiny i sposób wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapinyInfo
- Publication number
- PL203991B1 PL203991B1 PL384044A PL38404402A PL203991B1 PL 203991 B1 PL203991 B1 PL 203991B1 PL 384044 A PL384044 A PL 384044A PL 38404402 A PL38404402 A PL 38404402A PL 203991 B1 PL203991 B1 PL 203991B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- demethylolanzapine
- olanzapine
- methyl
- benzodiazepine
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- FHPIXVHJEIZKJW-UHFFFAOYSA-N 4'-N-desmethylolanzapine Chemical class S1C(C)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1N=C2N1CCNCC1 FHPIXVHJEIZKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- SFWJCBPXQCTXTO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound S1C(C)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1N=C2N1CCN(C=O)CC1 SFWJCBPXQCTXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2N=C(N)C2=C1SC(C)=C2 ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 4-formyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(C)=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCLKDLWUZVZBQ-UHFFFAOYSA-N 10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=CS2 YOCLKDLWUZVZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVVXCDSGMPBCB-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminoanilino)-5-methylthiophen-3-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(NC=2C(=CC=CC=2)N)SC(C)=C1 NVVVXCDSGMPBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy dziedziny wytwarzania olanzapiny, w szczególności sposobów wytwarzania olanzapiny z zastosowaniem nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny jako związku wyjściowego, nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny będącej półproduktem do wytwarzania olanzapiny oraz sposobu wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny z zastosowaniem N-demetyloolanzapiny jako związku wyjściowego.
Olanzapina (2-metylo-4-[4-metylo-1-piperazynylo]-10H-tieno[2,3-b]-[l,5]benzodiazepina) jest znanym lekiem działającym na ośrodkowy układ nerwowy i jest znana między innymi z patentu europejskiego nr 0454436.
Z opisu patentu europejskiego nr 0454436 znane są sposoby wytwarzania olanzapiny. Jeden ze znanych sposobów polega na reakcji redukcji i cyklizacji 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu (III) przy zastosowaniu chlorku cynawego SnCl2, w wodno-alkoholowym roztworze chlorowodoru, a następnie reakcji tak wytworzonej 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (II) z N-metylopiperazyną w rozpuszczalniku organicznym, takim jak anizol, toluen, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek (DMSO), korzystnie w temperaturze od 100 do 150°C, z wytworzeniem olanzapiny. Drugi ze znanych sposobów polega na cyklizacji 1-{[2-(2-aminoanilino)-5-metylotiofen-3-ylo]-karbonylo}4-metylo-piperazyny, który z kolei uzyskuje się z cyjanooctanu metylu w szeregu pracochłonnych etapów wymagających stosowania specyficznych skomplikowanych warunków reakcji, reagentów i środków redukujących i rozpuszczalników typu toluenu, DMF, DMSO itp., wysokowrzących i trudnych do usunięcia. Wydajności reakcji w znanych sposobach nie są wysokie, wadą ich jest generowanie się zanieczyszczeń, które trzeba usuwać przez wielokrotną krystalizację, co pogarsza wydajność procesu.
Celem niniejszego wynalazku było opracowanie nowego sposobu wytwarzania olanzapiny, który przede nie wymaga stosowania trudnych do usunięcia rozpuszczalników, a także wykorzystuje proste procedury chemiczne.
Zgłaszający opracował nowe sposoby wytwarzania olanzapiny, w których jako związek wyjściowy wykorzystuje się N-demetyloolanzapinę, to jest 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę, którą poddaje się N-metylowaniu. Sposoby takie pozwalają na uniknięcie wyżej opisanych trudności. N-demetyloolanzapina jest związkiem znanym jako metabolit olanzapiny, opisanym w art. Calligaro i in. w Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-30, (1997), oraz w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO00/30650. Może być ona wytworzona w łatwy sposób przez reakcję znanego związku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny z piperazyną, jak opisali Calligaro i in. w Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-30, (1997).
Pierwszy sposób wytwarzania olanzapiny, przedstawionej wzorem I
według wynalazku polega na tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II
PL 203 991 B1 poddaje się N-metylowaniu w ten sposób, że N-demetyloolanzapinę poddaje się najpierw reakcji z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, a następnie redukuje się tak wytworzoną 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetylo-N-formyloolanzapinę) o wzorze III
Redukcję można prowadzić borowodorkiem metalu grupy I lub II układu okresowego w środowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.
Korzystnie stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu.
Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura 0 do 5°C.
Reakcję redukcji borowodorkiem można przeprowadzać tak jak opisano dla wariantu pierwszego.
Sposób prowadzenia reakcji z mrówczanem etylu jest prosty i znany fachowcom. Stosuje się zwykle duży nadmiar mrówczanu etylu (na 1 mol N-demetyloolanzapiny) około 70 moli mrówczanu etylu), który pełni także rolę rozpuszczalnika reakcji. Ilość mrówczanu etylu można zmniejszyć o połowę, wprowadzając jako ko-rozpuszczalnik obojętny rozpuszczalnik organiczny, na przykład tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej N-demetylo-N-formyloolanzapina wypada w postaci osadu.
Przedmiotem wynalazku jest następnie drugi sposób wytwarzania olanzapiny (2-metylo-4-[4-metylo-1-piperazynylo]-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny), przedstawionej powyższym wzorem strukturalnym I, polegający na tym, że redukuje się 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)10H-tieno-[2,3-b]-[1,5]-benzodiazepinę (N-demetylo-N-formyloolanzapinę) o powyższym wzorze III.
Korzystnie stosuje się N-demetylo-N-formyloolanzapinę wytworzoną przez reakcję N-demetyloolanzapiny z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika.
Korzystnie redukcję prowadzi się borowodorkiem metalu grupy I lub II układu okresowego w ś rodowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.
Korzystnie stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu.
Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura 0 do 5°C.
Reakcję redukcji borowodorkiem przeprowadza się w sposób który jest jako taki znany. Zwykle reakcję przeprowadza się w środowisku wodnym, w obecności kwasu octowego i octanu sodowego, pełniącego rolę bufora. Do układu reakcyjnego zawierającego N-demetylo-N-formyloolanzapinę po oziębieniu dodaje się porcjami borowodorek. Po zakończeniu reakcji mieszaninę alkalizuje się, a surowa olanzapina wypada w postaci osadu, który wyodrębnia się.
N-demetylo-N-formyloolanzapina jest związkiem nowym, nieopisanym dotychczas w literaturze.
Przedmiotem wynalazku jest zatem również nowy związek, pochodna N-demetyloolanzapiny, 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepina (N-demetylo-N-formyloolanzapina) przedstawiona powyższym wzorem III. Jak wskazano powyżej, nowy związek znajduje zastosowanie do wytwarzania olanzapiny.
Przedmiotem wynalazku jest zatem również sposób wytwarzania 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (N-demetylo-N-formyloolanzapiny) o powyższym wzorze III, polegający na tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II poddaje się reakcji z mrówczanem etylu.
Reakcję z mrówczanem etylu prowadzi się tak jak opisano powyżej dla pierwszego sposobu wytwarzania olanzapiny.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu.
PL 203 991 B1
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie N-demetyloolanzapiny
Mieszaninę 3 g (11,3 mmol) chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny, 7 g (81,4 mmol) piperazyny w 15 cm3 DMSO i 15 cm3 toluenu ogrzano do wrzenia. Reakcję prowadzono w atmosferze gazu obojętnego, bez dostępu wilgoci z powietrza. Roztwór utrzymywano we wrzeniu przez 2 h.
Po zakończeniu reakcji do mieszaniny oziębionej w łaźni lodowej dodano 30 cm3 wody destylowanej. Całość mieszano w temperaturze 5°C przez 1 h, do całkowitego wypadnięcia osadu. Jasnożółty osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono w eksykatorze próżniowym nad żelem krzemionkowym. Otrzymano 2,89 g N-demetyloolanzapiny o temperaturze topnienia 144,5°C.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie N-demetylo-N-formyloolanzapiny (2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny)
Roztwór 5 g (16,8 mmol) N-demetyloolanzapiny w 100 ml mrówczanu etylu i 100 ml tetrahydrofuranu utrzymywano we wrzeniu przez 20 h. Następnie mieszaninę oziębiono w łaźni lodowej. Odsączono jasnobeżowy osad i wysuszono go na powietrzu. Otrzymano 4 g surowej 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny. Strukturę otrzymanego związku potwierdzono analizami 1H NMR i MS.
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2,32 (d, J=l,2 Hz, 3H); 3,38-3,69 (m, 8H); 4,88 (s, 1H); 6,29 (d, J=1,2 Hz, 1H); 6,57-7,07 (m, 4H); 8,11 (s, 1H). MS: 255 (100%), M-1=325 (58%), M=326 (12%).
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie olanzapiny przez redukcję N-demetylo-N-formyloolanzapiny
Mieszaninę 3 g (9,2 mmol) 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny, 1 g (12,2 mmol) octanu sodu, 15 cm3 lodowatego kwasu octowego i 15 cm3 wody destylowanej ochłodzono w łaźni lodowej do temperatury 0°C. Intensywnie mieszając, dodano porcjami 4 g (9,4 mmol) borowodorku sodu. Mieszanie i chłodzenie kontynuowano przez ok. 0,5 h po zakończeniu dodawania borowodorku. Następnie mieszaninę zalkalizowano do pH~9 za pomocą 2N NaOH aq. Jasnożółty osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono w suszarce z cyrkulacją powietrza w temperaturze ok. 25°C. Otrzymano 2,5 g olanzapiny o czystości HPLC 88%.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania olanzapiny, znamienny tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II poddaje się reakcji z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, a następnie redukuje się tak wytworzoną 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepinę (N-demetylo-N-formyloolanzapinę) o wzorze III
PL 203 991 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję prowadzi się borowodorkiem metalu grupy I lub II układu okresowego w środowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu.
4. Sposób wytwarzania olanzapiny, znamienny tym, że redukuje się 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetylo-N-formyloolanzapinę) o wzorze III
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że prowadzi się redukcję borowodorkiem metalu grupy I lub II układu okresowego w środowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu.
7. Sposób według zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienny tym, że stosuje się N-demetylo-N-formyloolanzapinę wytworzoną przez reakcję N-demetyloolanzapiny z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika.
8. Nowa pochodna N-demetyloolanzapiny, 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina (N-demetylo-N-formyloolanzapina) przedstawiona wzorem III
PL 203 991 B1
9. Sposób wytwarzania 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny (N-demetylo-N-formyloolanzapiny) o wzorze III znamienny tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II poddaje się reakcji z mrówczanem etylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384044A PL203991B1 (pl) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Sposoby wytwarzania olanzapiny, nowa pochodna N-demetyloolanzapiny i sposób wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384044A PL203991B1 (pl) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Sposoby wytwarzania olanzapiny, nowa pochodna N-demetyloolanzapiny i sposób wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL384044A1 PL384044A1 (pl) | 2003-12-29 |
| PL203991B1 true PL203991B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=42987352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL384044A PL203991B1 (pl) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Sposoby wytwarzania olanzapiny, nowa pochodna N-demetyloolanzapiny i sposób wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL203991B1 (pl) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102234285A (zh) * | 2010-04-19 | 2011-11-09 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
| CN102924470A (zh) * | 2011-08-31 | 2013-02-13 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
-
2002
- 2002-06-20 PL PL384044A patent/PL203991B1/pl unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102234285A (zh) * | 2010-04-19 | 2011-11-09 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
| CN102924470A (zh) * | 2011-08-31 | 2013-02-13 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
| CN102924470B (zh) * | 2011-08-31 | 2014-12-03 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 新颖的奥氮平的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL384044A1 (pl) | 2003-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3059237A1 (en) | Methods for preparing brexpiprazole, key intermediates thereof and salts thereof | |
| EP3398952A1 (en) | Synthesis process of ruxolitinib | |
| ES2923278T3 (es) | Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos | |
| AU2018308038A1 (en) | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives | |
| TW202246282A (zh) | Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體 | |
| EP1669359B1 (en) | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor | |
| NO170154B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrer | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| PL203991B1 (pl) | Sposoby wytwarzania olanzapiny, nowa pochodna N-demetyloolanzapiny i sposób wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny | |
| CA2419764C (en) | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound | |
| CN101208347B (zh) | 制备氯吡格雷的方法和其中使用的中间体 | |
| US20090221828A1 (en) | Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives | |
| JPS62192382A (ja) | メルカプトピラゾロピリミジンの製法 | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| KR100519158B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 | |
| KR20030005273A (ko) | 벤조 융합된 헤테로사이클의 제조 방법 | |
| JPWO2000015596A1 (ja) | 弗素置換安息香酸の製造法 | |
| CN104592222A (zh) | 抗血小板药物azd6482的制备方法 | |
| NO170153B (no) | Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater | |
| AU2003249262A1 (en) | Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides | |
| CN100383144C (zh) | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 | |
| KR940002955B1 (ko) | 신규 퀴놀론 화합물 | |
| KR890002639B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조 방법 | |
| JPS584717B2 (ja) | ピリド〔３，２，１−ｊｋ〕カルバゾ−ル誘導体 | |
| JP2002537389A (ja) | ベンゾチアゾロン化合物を製造する新規方法 |