PL204210B1

PL204210B1 - Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym w postaci żelu do korygowania niedoboru progesteronu u kobiet

Info

Publication number: PL204210B1
Application number: PL343256A
Authority: PL
Inventors: Michel Lanquetin; Jacques Paris; Jean-Louis Thomas
Original assignee: Theramex
Priority date: 1998-03-23
Filing date: 1999-03-23
Publication date: 2009-12-31
Also published as: ID27988A; TR200002751T2; NZ507201A; AU754490B2; NO20004745D0; ATE353626T1; OA11489A; CZ20003471A3; DK1066030T3; FR2776191B1; AU2845199A; ES2283106T3; CY1106463T1; HUP0101579A2; CZ300484B6; RU2215520C2; CA2324904C; FR2776191A1; PT1066030E; EP1066030B1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym w postaci ż elu do korygowania niedoboru progesteronu u kobiet przed menopauzą i do hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie.

W publikacji WO 92/08730 ujawniono proces wytwarzania składnika aktywnego w formie kryształów o określonym rozmiarze, a mianowicie przedstawiono rozwiązanie problemów związanych z jego rozcieraniem, ze stabilizacją, ze zmianą właściwości fizyko-chemicznych. Problemy te związane są z mechanicznym mieleniem składnika aktywnego mającego niską rozpuszczalność. Celem wynalazku było otrzymanie mikrokryształów o jednorodnych, granulometrycznych rozmiarach. Z wyżej wymienionej publikacji wynika również, iż syntetyczne progestageny mają właściwości lipofilowe, które uniemożliwiają ich wnikanie przez skórę. W przykładzie 32 ujawniono ginekologiczny, bioadhezyjny żel, zawierający jako składnik aktywny - androstenolon. Żel ten określono jako żel o działaniu miejscowym. Zatem problemem do rozwiązania pozostało znalezienie substancji aktywnej działającej ogólnoustrojowo. Okazało się, ze problem ten można rozwiązać stosując jako składnik aktywny nomegestrol.

W opisach patentowych EP 785211 oraz EP 785212 (PL 185608) ujawniono zwią zki w postaci żelu bioadhezyjnego, w którym polietylenoglikol lub Transcutol zastosowany został jako środek rozpuszczający. Żel wytworzony na bazie polimeru polikarboksywinylowego (tj. karbomeru) i trietanoloaminy w dawce od 0,5 do 1 g lub 2 g jest bardzo lepki (lepkość ok. 3000 - 5000 cp). Dodatkowo, żel ten zawiera dużo wody, co wpływa niekorzystnie na penetrację w skórze właściwej, a następnie w krwioobiegu. Nie są znane dowody na to, iż ż el ten po uwolnieniu skł adnika aktywnego na skórze, będzie zapewniał jego penetrację przez skórę właściwą do krwioobiegu w korzystnych proporcjach.

We francuskim patencie 2271833 opisano kompozycje hormonalne do korygowania niedoborów progestagenów u kobiet przed menopauzą lub w okresie menopauzy, przeznaczone do podawania doustnego.

Doustny sposób podawania naturalnego progesteronu, jak również progestagenów syntetycznych ma pewne wady. Z jednej strony wymagane jest podawanie dość dużych dawek w celu skompensowania rozpadu składnika czynnego w czasie przechodzenia przez jelito i wątrobę (co zwane jest efektem „pierwszego przejścia”). Z drugiej strony nie jest zapewniony stały poziom składnika czynnego w osoczu w czasie, ponieważ po podaniu doustnym następuje tymczasowe zwiększenie jego stężenia do wartości maksymalnej.

Naturalny progesteron podaje się niekiedy przezskórnie. Ten sposób zapewnia jedynie miejscowe działanie i nie pozwala na odległe nasycenia tkanek docelowych, zwłaszcza śluzówki macicy. Dzieje się tak ze względu na szybki rozkład hormonu przez enzymy w tkance podskórnej, co uniemożliwia osiągnięcie poziomu w osoczu dostatecznie wysokiego dla ogólnoustrojowego działania hormonalnego.

Wiele progestagenów syntetycznych ma te same wady. W związku z tym nie mogą być one stosowane przezskórnie w celu osiągnięcia działania ogólnoustrojowego. Jedynym wyjątkiem jest octan noretysteronu podawany w plastrach.

Skóra, pełniąca funkcję bariery ochronnej przed zewnętrznymi środkami szkodliwymi, jest raczej nieprzepuszczalna dla wielu substancji i umożliwia cząsteczkom leczniczym penetrację pod pewnymi warunkami: wielkość i rodzaj cząsteczki, rozpuszczalność, stabilność, rodzaj zaróbki zawierającej cząsteczkę itp.

Tak więc uwalnianie środka czynnego z zaróbki i jego penetracja przez skórę aż do obiegu krwi i chł onki zależ y od rozmaitych parametrów fizykochemicznych i/lub fizjologicznych. W wynalazku, sama natura składnika czynnego (syntetyczny progestagen) stanowi główną przeszkodę w jego penetracji przez skórę. Głównym problemem, który się pojawia, jest słaba dyfuzja przez naskórek spowodowana jego lipofilowym charakterem. Dobór zaróbki stosowanej w kompozycjach będzie zatem miał istotny wpływ na przezskórną penetrację i na aktywność terapeutyczną cząsteczki.

Przedmiotem wynalazku jest miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym w postaci ż elu do korygowania niedoboru progesteronu u kobiet przed menopauzą i do hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie, zawierająca:

- jako składnik czynny, nomegestrol i/lub jeden z jego estrów lub eterów w ilości od 0,05% do 1% wagowych całości kompozycji;

- noś nik umożliwiający ogólnoustrojowe przechodzenie składnika czynnego, który to nośnik jest środkiem zwiększającym rozpuszczalność, stanowiącym mieszaninę co najmniej dwu rozpuszczalników

PL 204 210 B1 wybranych z grupy obejmującej wodę, alkohole, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, monooleinian sorbitu polietylenowego 20 (obecny na rynku np. pod nazwą Polysorbate 80 DF), gliceryd C8/C10 polioksyetylenowoglikozylowy (obecny na rynku np. pod nazwą Labrasol®), lub ich mieszaniny;

- ś rodek zwię kszają cy wchł anianie wybrany z grupy obejmują cej izopropylidenoglicerol i bursztynian α-tokoferylopolietylenoglikolu 1000;

- środek tworzący film wybrany z grupy obejmującej pochodne celulozowe, pochodne metakrylowe i pochodne poliwinylopirolidynowe; i/lub

- środek żelujący wybrany z grupy obejmującej dyspergujące w wodzie pochodne celulozowe i dyspergujące w wodzie pochodne kwasu akrylowego;

w połączeniu lub mieszaninie z odpowiednimi zaróbkami do wytwarzania postaci farmaceutycznej w formie żelu i/lub tworzącej film, zapewniającej skuteczny poziom farmaceutyczny. Korzystnie ilość nomegestrolu lub jednego z jego estrów lub eterów wynosi od 0,1 do 0,41% wagowych całości kompozycji.

Korzystnie składnikiem czynnym kompozycji jest octan nomegestrolu.

Szczególnie korzystnie ilość octanu nomegestrolu wynosi od 0,4 do 0,41% wagowych całości kompozycji.

Korzystnie środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest:

- drugorzędowa mieszanina etanolu 95° i wody, w którym odsetek etanolu wynosi od 30 do 50%, lub

- trzeciorzędowa mieszanina etanolu 95°/wody/glikolu propylenowego, w którym odsetek etanolu wynosi od 30 do 50%, wody od 30 do 60% i glikolu propylenowego od 2 do 20%, lub

- czwartorzędowa mieszanina etanolu 95°/wody/Labrasol®/glikolu propylenowego, w którym odsetek etanolu wynosi od 30 do 50%, wody od 30 do 60%, Labrasol® od 3 do 7% i glikolu propylenowego od 2 do 20%.

Korzystnie środkiem zwiększającym wchłanianie jest izopropylidenoglicerol.

Korzystnie środek żelujący dobiera się z grupy obejmującej pochodne celulozowe i pochodne akrylowe. Dodatkowo korzystnie pochodną celulozową jest hydroksypropylometyloceluloza, a pochodną akrylową karbomer.

Korzystnie środek tworzący film dobiera się z grupy obejmującej pochodne celulozowe, pochodne metakrylowe i pochodne poliwinylopirolidonu. Dodatkowo korzystnie pochodną celulozową stanowi bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy, a pochodną metakrylową - wodna dyspersja kopolimeru anionowego kwasu metakrylowego i akrylanu etylowego.

Korzystnie miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym ma postać żelu lub żelu tworzącego film w mieszaninie wodno-alkoholowej, 8% glikolu propylenowego i 3% glicerolu izopropylidenowego.

Działanie ogólnoustrojowe miejscowych kompozycji według wynalazku osiągnięto poprzez optymalizację przezskórnego przechodzenia nomegestrolu i/lub jeden z jego estrów lub eterów. Nomegestrol jest syntetycznym progestagenem, pochodną 19-norprogesteronu.

Przykładem eteru nomegestrolu jest eter tetrahydropiranowy nomegestrolu.

Przykładem estru nomegestrolu jest octan nomegestrolu, który jest progestagenem syntetycznym, aktywnym po podaniu doustnym, a jego działanie obejmuje korygowanie zaburzeń ginekologicznych, spowodowanych niedoborem hormonu luteinizującego.

Octan nomegestrolu, podawany w kompozycji według wynalazku, jest zdolny do przejścia przez skórę i wejścia do krwiobiegu, tak że jego stężenie w osoczu osiąga poziom wykrywalny sposobami badania płynów biologicznych. Obserwowane stężenie w osoczu utrzymuje się na plateau po podaniu na skórę, dzięki rezerwuarowemu efektowi skóry.

Poziom octanu nomegestrolu w osoczu, uzyskany w wyniku podania kompozycji według wynalazku, umożliwia uzyskanie działania hormonalnego na tkanki znajdujące się daleko od miejsca nałożenia, w szczególności na śluzówkę macicy.

Wielokrotne podawanie octanu nomegestrolu daje działanie terapeutyczne, gdy środek ten podaje się kobietom przed menopauzą cierpiącym z powodu objawów związanych z niedoborem progesteronu lub kobietom po menopauzie, którym podawana jest estrogenowa terapia zastępcza.

Środki zwiększające rozpuszczalność i wchłanianie mają różny mechanizm działania, lecz oba sprzyjają penetracji składnika czynnego przez skórę.

Środki zwiększające rozpuszczalność zwiększają rozpuszczalność składnika czynnego i zmieniają jego powinowactwo do skóry poprzez działanie na aktywność termodynamiczną cząsteczki czynnej.

PL 204 210 B1

Środki zwiększające wchłanianie zmniejszają oporność na dyfuzję poprzez zmianę struktury bariery skórnej.

Nie ma jednak bezpośredniego związku między poprawą rozpuszczalności składnika czynnego w nośniku a zwiększeniem przechodzenia przez skórę. Właściwie, zastosowanie środków zwiększają cych rozpuszczalność składnika czynnego zwiększa również jego powinowactwo do nośnika i zatem zmniejsza ogólnie jego dyfuzję przez skórę.

Tak więc aby rozpuszczalność składnika czynnego w nośniku była całkowita, musi istnieć pewne powinowactwo składnika czynnego do nośnika, nie może być ono jednak zbyt duże, aby podział składnika czynnego był zorientowany w kierunku jego dyfuzji przez skórę.

Środek zwiększający rozpuszczalność jest na ogół mieszaniną rozpuszczalników lub wymienionych wcześniej środków zwiększających rozpuszczalność, który poprzez działanie synergistyczne jest bardziej skuteczny, niż każdy z nich stosowany oddzielnie.

Z substancji uważ anych za środki zwiększające wchłanianie najczęściej stosowane są pochodne glikolu, sulfotlenki, środki powierzchniowo czynne, kwasy tłuszczowe i pochodne terpenu. Jako przykłady środków zwiększających wchłanianie możemy wymienić kwas oleinowy, alkohol oleinowy, trójgliceryd kwasów dekanoesowego i oktanoesowego (na przykład obecny na rynku pod nazwą handlową Miglyol 812®), mirystynian izopropylowy, dipelargonian propylenoglikolu, 2n-nonylo-1,3-dioksolan, mirystynian oktylododecylowy, glicerol izopropylidenowy (na przykład pod nazwą handlową Solketal), bursztynian propylenoglikolu α-tokoferylowego 1000 (na przykład pod nazwą handlową witamina E TPGS), eter monoetylowy dietylenoglikolu (na przykład pod nazwą handlową Transcutol®).

Postaciami wytwarzanymi w celu zapewnienia penetracji składnika czynnego przez skórę będą żele lub okluzyjne preparaty żelowe. W kompozycjach według wynalazku ważny jest również dobór środków żelujących i tworzących film.

Środki żelujące są substancjami, które gęstnieją i zmieniają lepkość w nośniku ciekłym, tworząc w ten sposób trójwymiarową sieć koloidalną - żel.

Istnieje wiele rodzajów środków żelujących: naturalne środki żelujące (mineralne, roślinne, zwierzęce), środki syntetyczne i półsyntetyczne.

Przykładami naturalnych środków żelujących są guma guar, wyciągi z alg (alginiany, karaginiany, agar), polisacharydy (żywica ksantanowa, guma arabska, tragakanta), skrobia, pektyny itp.

Przykładami syntetycznych lub półsyntetycznych środków żelujących są pochodne celulozy, zwłaszcza wytworzone poprzez estryfikację lub eteryzację celulozy, i pochodne akrylowe. Kategoria pochodnych akrylowych obejmuje karbomery, polikarbofile i akrylany. Do pochodnych celulozy należą:

- metylocelulozy (Methocel, Metolose)

- etylocelulozy (Ethocel, Aquacoat®)

- hydroksypropylometylocelulozy (Kenal Methocel, Hypromelose)

- hydroksyetylocelulozy (Cellosize, Natrosol)

- hydroksypropylocelulozy (Klucel)

- karboksymetylocelulozy w postaci sodowej lub wapniowej (Akucell, Nymcel Tylose CB).

Polimer dobiera się z gamy Metolose firmy Shin Etsu. Dla każdego z tych typów istnieją różne stopnie w zależności od podstawników i stopnia podstawienia, które nadają różną lepkość roztworom polimerów. Dobór stopnia jest istotny z uwagi na to, że zdolności adhezyjne pochodnych celulozy zmieniają się w zależności od stopnia podstawienia. Według wynalazku szczególnie korzystną pochodną celulozy jest hydroksypropylometyloceluloza, zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza stopnia 60 SH 4000. Istotnie stopień 60 SH ma najkorzystniejsze właściwości: dobrą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych i dużą oporność na elektrolity. Umożliwia także wytworzenie przejrzystych żelów.

Spośród pochodnych akrylowych według wynalazku szczególnie korzystne są karbomery, zwłaszcza pod nazwą handlową Carbopol® lub Synthalen®.

Z karbomerów wytwarza się preparaty stabilne w czasie. Ze względu na to iż są to karbomery syntetyczne preparaty mają również odtwarzalne właściwości reologiczne.

Istnienie różnych stopni wynika z różnicy w masie cząsteczkowej, stopnia usieciowania, natury ułożenia cząsteczek i rozpuszczalnika polimeryzacyjnego.

I tak z różnych stopni karbomerów możemy wymienić karbomery o nazwie handlowej Carbopol 974 P®, Carbopol 980®, Carbopol 1382® i Carbopol 2020® firmy Goodrich lub produkty podobne, na przykład Synthaleny z 3V France, jako takie (Synthalen K, L, M) lub wstępnie zobojętniane, na przykład Synthalen PNC®. Jednakże według wynalazku szczególnie korzystne są karbomery

PL 204 210 B1 o nazwach handlowych Carbopol 980®, Carbopol 1382® i Synthalen K®, zapewniające istotne korzyści, ponieważ upłynniają się one w kontakcie z elektrolitami skóry, zapobiegając w ten sposób odkładaniu się polimeru, co mogłoby utrudnić przechodzenie składnika czynnego.

Stosuje się środki tworzące film, które używane są do wytwarzania roztworów do pokrywania i powlekania, przy czym większość z nich jest stosowana w przemyśle biomedycznym i produkcji żywności i nadaje się do stosowania u ludzi.

Te środki tworzące film można podzielić na kilka grup w zależności od rozpuszczalności.

Niezależnie od środka tworzącego film, jakość wytworzonego żelu lub roztworu tworzącego film zależy od odsetka środka tworzącego film, typu rozpuszczalnika, obecności i rodzaju plastyfikatora.

Przykładami środków tworzących film są pochodne celulozy, pochodne metakrylowe i pochodne poliwinylopirolidonowe. Z pochodnych celulozy możemy wymienić:

- bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy, zwłaszcza firmy Seppic o nazwie handlowej Aqoat AS-LF®

- wodną dyspersję octanoftalanu celulozy, zawierającą 70% wody, 23% octanoftalanu celulozy i 7% poloksameru, zwłaszcza firmy Seppic o nazwie handlowej Aquacoat CPD®

- wodną dyspersję etylocelulozy, alkoholu cetylowego i soli sodowej siarczanu laurylowego, zwłaszcza firmy Seppic o nazwie handlowej Aquacoat ECD 30®

- etylocelulozę .

Z pochodnych metakrylowych moż emy wymienić :

- wodną dyspersję kopolimeru anionowego kwasu metakrylowego i akrylanu etylowego (typ C), zwłaszcza zawierającą 30% suchego kopolimeru, 0,7% soli sodowej siarczanu laurylowego i 2,3% Polysorbate 80 NF, o nazwie handlowej Eudragit L30 D55® (Rohm & Haas)

- kopolimer kwasu akrylowego i estru metakrylowego (typ A) zwłaszcza o nazwie handlowej Eudragit RL 100® (Rohm & Haas).

Z pochodnych poliwinylopirolidonu moż emy wymienić :

- powidon, o wzorze (C6H9NO)n, którego masa cząsteczkowa jest rzędu 360000, pod nazwą handlową Kollidon 90®

- kopolimer poliwinylopirolidon/winylooctan 64, o wzorze (C6H9NO)n x (C4H6O2)m, którego masa cząsteczkowa wynosi (111,1)n x (86,1)m

- homopolimery alkoholu poliwinylowego.

Miejscowe kompozycje hormonalne o działaniu ogólnoustrojowym według wynalazku mogą dodatkowo zawierać inne zaróbki, takie jak środki kompleksujące, zobojętniające, takie jak wersenian dwusodowy (EDTA), trietanoloamina (TEA) i/lub plastyfikatory, takie jak ftalan dietylowy i triacetyna.

Szczególnie korzystną miejscową kompozycją hormonalną według wynalazku jest kompozycja w postaci ż elu lub ż elu tworzą cego film o zawartoś ci nomegestrolu lub octanu nomegestrolu 0,4% masy całej kompozycji, pH od 6 do 7 i o lepkości od 1000 do 2000 mPas.

Sposób wytwarzania preparatu kompozycji o działaniu ogólnoustrojowym według wynalazku jest różny w zależności od konkretnego rodzaju wytwarzanej kompozycji, a mianowicie od tego, czy jest to żel, żel tworzący film czy roztwór tworzący film.

Sposób wytwarzania żelów

Podobnie, w czasie wytwarzania kompozycji w postaci żelu, sposób wytwarzania nie będzie dokładnie taki sam i będzie zależał od typu zastosowanego środka żelującego. Z tego względu w procesie wytwarzania żelu w zależności od środka żelującego, rozróżnia się syntetyczne pochodne akrylowe i pochodne celulozy.

Wytwarzanie z pochodnych akrylowych

Istotnym etapem w wytwarzaniu żelu jest rozproszenie środka żelującego w środku zwiększającym rozpuszczalność (rozproszenie to będzie w znacznym stopniu determinowało jakość uzyskanego preparatu), mieszanie, hydratacja, pęcznienie i na koniec przechodzenie w żel.

Rozpraszanie i mieszanie: zwilżanie

Pochodną akrylową zawiesza się, mieszając, w rozpuszczalniku (środku zwiększającym rozpuszczalność). Mieszanie musi być umiarkowane, inaczej polimer akrylowy ulega rozpadowi poprzez ścinanie i traci swą skuteczność.

Hydratacja i pęcznienie polimerów

Aby zapobiec powstawaniu częściowo uwodnionych pęcherzy zaleca się wprowadzanie polimerów przez przesiewanie, ułatwia to zwilżenie i hydratację proszku i umożliwia wytworzenie sieci. Ten

PL 204 210 B1 etap ułatwia się poprzez uprzednie zwilżenie proszku, w najbardziej polarnym rozpuszczalniku w przypadku ukł adu rozpuszczalników.

Przechodzenie w żel: zobojętnianie wytworzonej dyspersji pH takiej zawiesiny jest bliskie 3 (pH jest funkcją stężenia polimeru, a zatem grup karboksylowych). Gdy rozpuszczalniki w preparacie są wodne, stosuje się zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub wodorotlenek amoniowy, natomiast gdy są one niepolarne lub tylko częściowo polarne - zasady organiczne, takie jak aminy (trietanoloamina, trometamina lub TRIS itd.). Dodanie tych środków powoduje samoistne zgęstnienie poprzez utworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli żywic polimerowych.

Przykład wytwarzania żelu, którego czynnikiem żelującym jest pochodna akrylowa, cechuje się tym, że:

- octan nomegestrolu i EDTA rozpuszcza się w układzie rozpuszczalników woda/etanol 95°/glikol propylenowy, mieszając, przy 300 obr./min. (30 minut)

- polimer akrylowy rozprasza się w małych częściach w roztworze składnika czynnego, mieszając, przy 100 obr./min.

- Polimer akrylowy pozostawia się do spęcznienia przez 2 godziny, mieszając, przy 200 obr./min.

- Dyspersję zobojętnia się trietanoloaminą rozpuszczoną w części wody, pobranej z ilości, która ma być włączona do preparatu, w czasie zobojętniania prędkość mieszania zmniejsza się do 100 obr./min. w celu uniknię cia domieszania pęcherzyków powietrza

- Cał o ść miesza się przez 30 minut przy 150 obr./min. w celu ujednorodnienia uzyskanego ż elu.

Wytwarzanie z pochodnych celulozy

Żelów wytwarzanych na podstawie pochodnych celulozy nie trzeba zobojętniać, niekiedy konieczne jest jednak dostosowanie ich pH za pomocą amin organicznych lub nieorganicznych wodorotlenków, w zależności od typu rozpuszczalnika w preparacie. Uzyskana lepkość zależy od typu i ilości zastosowanej pochodnej celulozy.

Przykład preparatu żelu, którego środkiem żelującym jest pochodna celulozowa, cechuje się tym, że:

- polimer celulozowy rozprasza się w małych częściach w roztworze składnika czynnego, mieszając, przy 100 obr./min.

- polimer celulozowy pozostawia się do spęcznienia przez 1 godzinę, mieszając, przy 250 obr./min.

- pH dostosowuje się trietanoloamina rozpuszczoną w wodzie, mieszają c przy 100 obr./min.

- cał o ść miesza się przy 150 obr./min. w celu ujednorodnienia uzyskanego ż elu.

Żele tworzące film i roztwory tworzące film

Postacie te zapewnia się dlatego, że po nałożeniu ich na skórę, wysychając, tworzą one rodzaj okluzyjnego filmu, wystarczającego do zwiększenia nawilżenia skóry i utworzenia nowych miejsc przenikania, ulepszając w ten sposób dyfuzję składnika czynnego, który zawierają. Wytworzona postać musi jednak penetrować lub wysychać szybko, pozostawiając przyjemne poczucie, bez wrażenie „klejenia się”.

Środki tworzące film stosowane według wynalazku są na ogół takie same, jak stosowane do wytwarzania roztworów powlekających tabletki.

Sposób wytwarzania roztworów tworzących film

Podobnie jak w przypadku żeli, przy wytwarzaniu kompozycji w postaci roztworów tworzących film, sposób wytwarzania będzie różny w zależności od rodzaju zastosowanego środka tworzącego film.

Wytwarzanie ze stałego środka tworzącego film

Etapy wytwarzania są następujące:

- rozpuszczenie plastyfikatora i skł adnika czynnego w mieszaninie rozpuszczalnika; mieszaninę zawierającą plastyfikator i środek czynny należy mieszać przez czas dostateczny do wytworzenia roztworu

- rozproszenie i rozpuszczenie środka tworzącego film

Rozproszenia należy dokonać w małych częściach, silnie wstrząsając. Mieszanie prowadzi się aż do całkowitego rozpuszczenia środka tworzącego film. Zobojętnienie roztworu tworzącego film przeprowadza się, jeżeli jest to niezbędne, na zakończenie procesu wytwarzania, przy wolniejszym mieszaniu.

PL 204 210 B1

Przykład wytwarzania roztworu tworzącego film, którego środek tworzący film jest stały, cechuje się tym, że

- etanol, wodę i glikol propylenowy w iloś ci koniecznej do wytworzenia preparatu miesza się przy 250 obr./min. przez 10 minut;

- w uzyskanej mieszaninie rozpuszcza się EDTA i octan nomegestrolu

- dodaje się plastyfikator i mieszanie prowadzi się nadal przez 30 min. przy 250 obr./min.

- środek tworzący film rozprasza się w małych częściach, mieszając z tą samą prędkością do całkowitego rozpuszczenia, po czym mieszanie prowadzi się jeszcze przez 1 godzinę

- pH dostosowuje się za pomocą roztworu trietanoloaminy rozpuszczonej w małej ilości wody, pobranej z ilości przeznaczonej do włączenia do preparatu, zmniejszając prędkość mieszania do 100 obr./min; uzyskany roztwór homogenizuje się przez 30 minut.

Wytwarzanie ze środka tworzącego film w dyspersji wodnej

Etapy wytwarzania są następujące:

- rozpuszczenie i plastyfikacja ś rodka tworzącego film

- włączenie mieszaniny zawierającej składnik czynny i inne zaróbki w małych częściach, przy silnym wstrząsaniu

Zobojętnienie przeprowadza się na zakończenie procesu wytwarzania, przy wolniejszym mieszaniu.

Przykład wytwarzania roztworu tworzącego film, którego środek tworzący film jest dyspersją wodną, cechuje się tym, że:

- wodę i plastyfikator miesza się przy 250 obr./min. przez 30 minut;

- dyspersję środka tworzącego film dodaje się w małych częściach, mieszając przy 250 obr./min. aż do uzyskania jednorodnego roztworu dyspersji; mieszanie prowadzi się przez 1 godzinę

- oddzielnie rozpuszcza się EDTA i octan nomegestrolu w mieszaninie woda/glikol propylenowy; mieszanie prowadzi się do całkowitego rozpuszczenia

- do wodnego roztworu dodaje się w małych częściach alkoholowy roztwór składnika czynnego, mieszając przy 250 obr./min.; uzyskany roztwór miesza się w celu ujednorodnienia przez 1 godzinę;

- roztwór zobojętnia się trietanoloaminą rozpuszczoną w wodzie, wolniej mieszają c; wytworzony roztwór homogenizuje się przez 30 minut.

Sposób wytwarzania żelów tworzących film lub filmów żelowych

Żele tworzące film wytwarza się poprzez żelowanie roztworów tworzących film.

Najpierw wytwarza się oddzielnie dwa roztwory:

- wodny roztwór zawierają cy rozpuszczony plastyfikator, w którym ś rodek tworzą cy film rozpuszcza się całkowicie, energicznie wstrząsając;

- roztwór alkoholowy, zawierający inne zarobki preparatu, w którym rozpuszcza się składnik czynny; rozprasza się w nim środek żelujący i pozostawia do spęcznienia

Następnie roztwór alkoholowy miesza się z roztworem wodnym i roztwór przeprowadza się w ż el - trietanoloaminą.

Przykład wytwarzania żelu tworzącego film cechuje się tym, że

- plastyfikator rozpuszcza się w wodzie; prowadzi się mieszanie przez 30 minut przy 250 obr./min.

- ś rodek tworzą cy film rozprasza się w nim i miesza przy 250 obr./min. aż do cał kowitego rozpuszczenia (w przypadku stałego środka tworzącego film) lub do uzyskania jednorodnej dyspersji; mieszanie prowadzi się przez 1 godzinę

- oddzielnie rozpuszcza się EDTA i octan nomegestrolu w mieszaninie glikolu propylenowego i etanolu; wybrany ś rodek żelujący rozprasza się i pozostawia do spę cznienia przez 2 godziny, mieszając przy 150 obr./min.

- roztwór alkoholowy miesza się z roztworem wodnym i miesza przez 1 godzinę przy 150 obr./min.

- prowadzi się zobojętnienie trietanoloaminą rozpuszczoną w wodzie, zmniejszając prędkość mieszania do 100 obr./min; wytworzony żel homogenizuje się poprzez mieszanie przez 30 min.

Sposób oceny przechodzenia składnika czynnego przez skórę

Skuteczność miejscowej kompozycji według wynalazku oszacowano poprzez wykazanie, że zawarty w niej składnik czynny, ulega dyfuzji przez skórę i wchłania się do mikrokrążenia w ilości wystarczającej do osiągnięcia pożądanego działania terapeutycznego.

W wynalazku, przechodzenie octanu nomegestrolu przez skórę oszacowano poprzez pomiar radioaktywności z zastosowaniem cząsteczki znakowanej węglem 14. Sposób oceny przechodzenia składnika czynnego z zastosowaniem produktów znakowanych radioaktywnie umożliwia wykrywanie

PL 204 210 B1 niskiego poziomu składnika czynnego, co stanowi istotną korzyść, biorąc pod uwagę małe ilości dyfundujące przez skórę.

Skórę stosowaną w rozmaitych testach oceny przezskórnego przechodzenia składnika czynnego, uzyskiwano podczas operacji chirurgii plastycznej z brzucha od kobiet w wieku 40-45 lat. Ze skóry usuwano nadmiar tkanki tłuszczowej, następnie skórę oczyszczano i przechowywano w zamrażarce w temperaturze -70°C. Kompozycje do podawania miejscowego wedł ug wynalazku s ą przeznaczone do nakładania na skórę przede wszystkim brzucha, ramion, ud itp.

Część doświadczalna

P r z y k ł a d I

Fig. 1 ilustruje przechodzenie składnika czynnego octanu nomegestrolu (NAc) przez skórę w funkcji róż nej iloś ci octanu nomegestrolu w kompozycjach wedł ug wynalazku.

Symbole Ε . ® i 0 na Fig. 1 oznaczają:

Żel 0.11% NAc β Żel 0.4% NAc 0 Żel 0.8% NAc

Kompozycje te są w postaci żelu, a ich skład przedstawiono w poniższej Tabeli 1.

T a b e l a 1

Postacie	Żele
Preparaty (w %)
Octan nomegestrolu	0,40	0,80	0,11
Glikol propylenowy	6,00	6,00	3,00
Transcutol®	5,00	5,00	-
Carbopol 1342®	0,50	0,50	-
Carbopol 940®	/	/	0,75
EDTA	0,05	0,05	0,05
Trietanoloamina (TEA)	0,30	0,30	0,30
Woda zdemineralizowana	42,75	42,35	45,79
Etanol	45,00	45,00	50,00
PH (w 1%)	6,7	6,5	6,7
Octan nomegestrolu (mg/g)	0,41	0,4	0,403

Przechodzenie składnika czynnego przez skórę ocenia się poprzez pomiar ilości nagromadzonego składnika czynnego w funkcji czasu. Ilość nagromadzonego składnika czynnego odzwierciedla całkowitą dyfuzję składnika czynnego przez skórę w określonym czasie (24 lub 48 godzin). W tym przykładzie jest ona wyrażona w ng.

Fig. 1 jasno ukazuje, że najgorsze wyniki uzyskuje się z zastosowaniem żelu z 0,11% NAc.

Ten żel w 0,11% badano we wstępnych badaniach klinicznych: por. przykład IV. Tak więc ustalono, że żel ten, mimo swych gorszych wyników, był nadal zdolny do osiągnięcia efektu przejścia ogólnoustrojowego.

P r z y k ł a d II

Badanie rozpuszczalności octanu nomegestrolu (NAc)

1)- a) w drugorzędowej mieszaninie etanolu 95°/wody

Oznaczano najskuteczniejszy układ rozpuszczalnika w mieszaninie wodno-alkoholowej.

T a b e l a 2

Rozpuszczalność octanu nomegestrolu w funkcji odsetka etanolu 95°

% etanolu 95°	Rozpuszczalność octanu nomegestrolu w mg/ml
1	2
0	0,056
10	0,070

PL 204 210 B1 cd. tabeli 2

1	2
20	0,113
30	0,683
40	2,820
50	7,330
60	17,850
70	24,850
80	29,500
90	26,600
100	32,850

W mieszaninie wodno-alkoholowej rozpuszczalność roś nie wraz ze wzrostem odsetka alkoholu. Profil rozpuszczalności wskazuje, że jest ona dość niska do 40% alkoholu, następnie gwałtownie rośnie między 40 a 80%. Odsetek alkoholu dozwolonego dla postaci do podawania miejscowego jest ograniczony. W tych granicach najskuteczniejszy układ rozpuszczalnika do solubilizacji octanu nomegestrolu wynosi od 40 do 60% alkoholu.

-b) w trzeciorzędowej mieszaninie etanol 95°/woda/glikol propylenowy

Oznaczano wpływ trzeciorzędowej mieszaniny rozpuszczalników, etanol/woda (45:55)/glikol propylenowy na rozpuszczalność octanu nomegestrolu.

Zbadaliśmy również możliwość obniżenia odsetka alkoholu w rozpuszczalniku, poprzez tę mieszaninę trzeciorzędową, przy utrzymaniu podobnej rozpuszczalności; w tym celu wybraliśmy wpływ glikolu propylenowego na rozpuszczalność w układach etanol/woda (40:60 i 30:70).

T a b e l a 3

Rozpuszczalność octanu nomegestrolu w różnych układach zawierających glikol propylenowy (PG)

% glikolu propylenowego	Rozpuszczalność (mg/ml)
	Układ I	Układ II	Układ III
0	0,6	2,9	5,1
2	0,6	2,6	5,1
4	0,5	2,6	5,1
6	0,7	3,0	5,1
8	1,0	3,2	7,7
12	1,1	3,4	7,7
20	1,5	3,9	7,9

Układ I: etanol 95°: 30%, woda zdemineralizowana: 70% Układ II: etanol 95°: 45%, woda zdemineralizowana: 60% Układ III: etanol 95°: 45%, woda zdemineralizowana: 55% Tabelę 3 zilustrowano na Fig. 2.

Symbole

Na Fig. 2 oznaczają

W mieszaninie trzeciorzę dowej woda/etanol/glikol propylenowy rozpuszczalność składnika czynnego poprawia się przy odsetku 8% glikolu propylenowego dla mieszaniny z 45% alkoholu. Właśnie dla tego układu otrzymujemy najlepszą rozpuszczalność składnika czynnego. Glikol propylenowy działa synergistycznie z alkoholem na rozpuszczalność octanu nomegestrolu.

PL 204 210 B1

-c) w mieszaninie etanolu 95°/wody/Labrasol/glikolu propylenowego

T a b e l a 4

Rozpuszczalność octanu nomegestrolu w układzie zawierającym glikol propylenowy

% glikolu propylenowego	Rozpuszczalność octanu nomegestrolu (mg/ml)
0	9,4
10	9,5
15	10,2

Układ: etanol 95°: 45%, woda: 50%, Labrasol®: 5%

Przy zastosowaniu Labrasol® samego w ilości 5% bez glikolu propylenowego rozpuszczalność rośnie w porównaniu z wynikami uzyskanymi dla glikolu propylenowego. Rozpuszczalność ta dalej rośnie przy połączeniu glikolu propylenowego i Labrasol®.

2)-a) w mieszaninie etanol 95°/woda/glikol propylenowy/Solketal

T a b e l a 5

Rozpuszczalność octanu nomegestrolu w mieszaninie wodno-alkoholowej zawierającej glikol propylenowy i/lub Solketal

% glikolu propylenowego	% Solketal	Rozpuszczalność octanu nomegestrolu (mg/ml)
0	3	6,7
0	8	8,6
8	0	7,7
8	3	10,7

Rozpuszczalność octanu nomegestrolu w wodno-alkoholowej mieszaninie rozpuszczalników w obecności 8% Solketalu jest większa, niż w obecności 8% samego glikolu propylenowego.

Połączenie dwóch substancji - glikolu propylenowego i Solketalu zwiększa rozpuszczalność w wodno-alkoholowej mieszaninie rozpuszczalników, w proporcji 8% glikolu propylenowego/3% Solketal.

-b) w mieszaninie etanol 95°/woda/glikol propylenowy/witamina E TPGS

T a b e l a 6

Rozpuszczalność octanu nomegestrolu w mieszaninie wodno-alkoholowej zawierającej glikol propylenowy i/lub witaminę E TPGS

% glikolu propylenowego	% witamina E TPGS	Rozpuszczalność octanu nomegestrolu (mg/ml)
0	3	7,65
0	8	11,10
8	0	7,70
8	3	12,50

Rozpuszczalność octanu nomegestrolu była lepsza w obecności samej witaminy E TPGS w porównaniu z glikolem propylenowym, dla tego samego odsetka 8%. Dołączona w ilości 3% zapewnia już wyniki równoważne zastosowaniu 8% glikolu propylenowego. Jednakże uzyskuje się nawet lepszą rozpuszczalność po połączeniu tych dwóch substancji w proporcji 8% glikolu propylenowego/3% witaminy E TPGS.

-c) w mieszaninie etanol 95°/woda/glikol propylenowy/mieszanina Transcutol®

PL 204 210 B1

T a b e l a 7

Rozpuszczalność octanu nomegestrolu w mieszaninie wodno-alkoholowej zawierającej glikol propylenowy i/lub Transcutol®

% glikolu propylenowego	% Transcutol®	Rozpuszczalność octanu nomegestrolu (mg/ml)
8	0	7,70
8	3	7,95
0	8	10,70
3	8	10,60

Rozpuszczalność octanu nomegestrolu zwiększa się w obecności 8% samego Transcutol® w porównaniu z glikolem propylenowym stosowanym w tych samych proporcjach. Przy połączeniu tych dwóch substancji uzyskuje się tę samą rozpuszczalność stosując proporcje 8% Transcutol®/3% glikolu propylenowego.

Odwrócenie proporcji nie ulepsza rozpuszczalności składnika czynnego w porównaniu z rozpuszczalnością dla samego glikolu propylenowego.

Wniosek

Szczególnie korzystne dla dobrej rozpuszczalności składnika czynnego są mieszaniny wodno-alkoholowe, zawierające:

- 8% glikolu propylenowego i 3% Solkatel

- lub 8% glikolu propylenowego i 3% witaminy E TPGS

- lub 3% glikolu propylenowego i 8% Transcutol®.

P r z y k ł a d III

Badanie preparatów w postaci żelów

Spośród substancji dobranych ze względu na ich właściwości jako środków zwiększających wchłanianie, szczególnie korzystne są Solketal i witamina E TPGS, ponieważ udowodniono, że są one także zdolne do zwiększania rozpuszczalności mieszaniny wodno-alkoholowej octanu nomegestrolu i glikolu propylenowego. To dzia łanie zwiększające wchłanianie badano poprzez włączenie ich do preparatów zawierających żel wodno-alkoholowy w 45% alkoholu i zawierających 8% glikolu propylenowego i 3% środka zwiększającego wchłanianie. Badano przechodzenie przez skórę tych preparatów w postaci żelu.

Cztery badane żele oznaczono jako „G36-264, G36-276, G32-104 i G37-113”, a ich skład przedstawiono w poniższej Tabeli 8.

T a b e l a 8

Postacie	Żele
Normy	G36-264	G36-276	G32-104 norma	G37-113 norma
1	2	3	4	5
Preparaty w %
Octan nomegestrolu	0,4	0,4	0,4	0,4
Glikol propylenowy	8	8	8	8
Transcutol®	/	/	3	3
Solketal	3	/	/	/
Wit. E TPGS	/	3	/	/
HPMC 60SH4000	/	/	/	/
Carbopol 1382®	/	/	0,5	/
Carbopol 980®	0,5	0,5	/	0,6
Wersenian dwusodowy EDTA	0,05	0,05	0,05	0,05

PL 204 210 B1 cd. tabeli 8

1	2	3	4	5
TEA	0,4	0,3	0,3	0,25
Kollidon 90®	/	/	/	/
Aqoat AS-LF®	/	/	/	/
Eudragit L30D55®	/	/	/	/
Ftalan dietylowy	/	/	/	/
Etanol 95°	45	45	45	45
Woda zdemineralizowana	42,65	42,75	42,75	42,85
PH roztworu w 1%	6,9	6,92	6,6	6,37
Lepkość mPas	1150	1020	1400	1400
Zawartość NAc	0,41	0,4	0,403	0,393

Główna różnica w składzie tych żeli odnosi się przede wszystkim do doboru środka zwiększającego wchłaniania i po drugie do doboru środka żelującego, którym jest Carbopol 980® lub Carbopol 1382®.

Przechodzenie środka czynnego przez skórę ocenia się poprzez pomiar:

- skumulowanej ilo ś ci skł adnika czynnego w funkcji czasu (por. przykł ad I)

- skumulowanego odsetka skł adnika czynnego w funkcji czasu

- i prędkości dyfuzji składnika czynnego w funkcji czasu.

Skumulowany odsetek składnika czynnego jest to całkowity odsetek dyfuzji składnika czynnego przez skórę w danym czasie.

₂

Prędkość dyfuzji składnika czynnego wyraża się w μg/cm /h; można ją stosować w celu oznaczania kinetyki dyfuzji składnika czynnego w czasie.

Sposób oceny przechodzenia składnika czynnego umożliwia również oznaczenie dystrybucji octanu nomegestrolu w poszczególnych strukturach skóry po dyfuzji.

Tabela 9 ukazuje skumulowany odsetek octanu nomegestrolu w funkcji czasu, jak również (por. ostatnie 3 wiersze) miejsca dystrybucji składnika czynnego w strukturach skóry, to znaczy zawartość octanu nomegestrolu w różnych warstwach (naskórek+skóra właściwa) skóry.

T a b e l a 9

	Skumulowany % w pg
	Żele
	G37-113	G32-104	G36-276	G36-264
Czas, h	8% PG 3% Trans 0,6% C980	8% PG 3% Trans 0,5% C1382	8% PG 3% wit. E 0,5% C980	8% PG 3% Solketal 0,5% C980
0	0	0	0	0
2	0,042	0,058	0,105	0,183
4	0,088	0,135	0,193	0,371
6	0,137	0,227	0,275	0,554
8	0,19	0,329	0,347	0,732
10	0,239	0,402	0,405	0,894
24	0,575	1,117	0,667	1,926
Naskórek	10,05	14,82	8,15	16,82
Skóra właściwa	4,33	6,97	4,68	4,84
Płukanie	67,63	61,15	72,69	60,35

PL 204 210 B1

Tabelę 9 zilustrowano na Fig. 3 i 4.

Fig. 3 przedstawia wpływ środka zwiększającego wchłanianie i Carbopol® na przechodzenie układowego żelu octanu nomegestrolu przez skórę.

Porównywano następujące środki zwiększające wchłanianie: Transcutol® (Tr), Solketal (Sol) i witaminę E TPGS (wit. E).

Symbole

EH, π , β i 0 na Fig. 3 oznaczają

Fig 4 przedstawia dystrybucję octanu nomegestrolu w strukturach skóry. Symbole na Fig. 4 oznaczają

Z wartości skumulowanego odsetka składnika czynnego można wydedukować wartości skumulowanej ilości i prędkości dyfuzji. Fig. 5 przedstawia prędkość dyfuzji octanu nomegestrolu w funkcji czasu.

Symbole

Ε,π,β i 0 mają takie samo znaczenie, jak na Fig. 3.

Kinetyka dyfuzji octanu nomegestrolu z kompozycjami w postaci żelu jest typu plastra, ze stałą dyfuzją.

Wniosek:

Solketal daje większą poprawę przechodzenia octanu nomegestrolu przez skórę, niż witamina E i Transcutol®, jeżeli porównujemy wyniki z wynikami żelu odniesienia G32-104.

Tak więc, przy stosowaniu Solketal zamiast witaminy E TPGS uzyskuje się lepszą dyfuzję, natomiast rozpuszczalność składnika czynnego jest lepsza dla tej ostatniej (por. Tabele 5 i 6).

Ta sama uwaga dotyczy układu wodno-alkoholowego z mieszaniną glikol propylenowy/Transcutol®: jeżeli rozważamy cztery możliwe połączenia 8:0-8:3-3:8 i 0:8, uzyskana dyfuzja jest najlepsza dla mieszaniny 8:3. Jednakże dla tej ostatniej rozpuszczalność jest najmniejsza (por. Tabela 7).

Składnik czynny musi wykazywać pewne powinowactwo do rozpuszczalnika, jeżeli ma się całkowicie rozpuścić. Jednakże nie może ono być zbyt duże, tak aby współczynnik podziału między nośnikiem a skórą być zorientowany na korzyść dyfuzji przez skórę.

Przeprowadzono testy dyfuzji przepływu statycznego z wyznakowanym radiologicznie składnikiem czynnym dla żelów zawierających dwa typy środków zwiększających wchłanianie w porównaniu z dwoma żelami odniesienia: żelem G32-104 (stopień Carbopol różny od G37-113 i pozostałych dwóch), dla którego osiągnięto najlepszą dyfuzję, i żel G37-113, o składzie identycznym z dwoma badanymi żelami (ten sam stopień Carbopol®), zawierający Transcutol®.

Badając działanie zastosowanych środków zwiększających wchłanianie, przy przechodzeniu wyznakowanego octanu nomegestrolu przez skórę, obserwujemy ewidentne zwiększenie dyfuzji w obecności Solketal w porównaniu z żelem odniesienia G32-104, zawierającym Transcutol®.

Witamina E TPGS, stosoana w tych samych warunkach, nie ulepsza przechodzenia w porównaniu z żelem G32-104. Z drugiej strony jeżeli bierzemy pod uwagę żel G37-113, uzyskana dyfuzja jest nieco lepsza przy witaminie E, i znacząco rośnie przy Solketal. Przy badaniu ilościowej dystrybucji

PL 204 210 B1 składnika czynnego (por. tabela 4) w strukturach skóry dla składnika czynnego żelu G36-264 i żelu odniesienia G32-104 stwierdzamy podobne stężenie w naskórku i skórze właściwej. Dla żelów G37-113 i G36-276 poziom w naskórku jest mniejszy.

Powyższe testy potwierdzają również istnienie różnicy w dyfuzji składnika czynnego w zależności od stopnia karbomeru zastosowanego w preparacie (preparaty żelów G37-113 i G32-104 są poza tym jakościowo i ilościowo identyczne). Wydaje się, że dyfuzja jest lepsza w obecności Carbopol 1382®, podobnie jak w przypadku dystrybucji w strukturach skóry.

Badając wyniki uzyskane pod względem adhezji, w badaniach przeprowadzonych na tych żelach G36-264 i G36-276, stwierdza się, że adhezyjność żelu zawierającego Solketal jest nieco lepsza, niż żelu zawierającego witaminę E. Należy zauważyć, że te dwa żele zawierają tę samą proporcję zarobek, poza typem środka zwiększającego wchłanianie.

Wniosek

Miejscową kompozycją hormonalną o działaniu ogólnoustrojowym obecnie korzystną według wynalazku jest kompozycja w postaci żelu zawierającego

- 0,4% octanu nomegestrolu

- 8% glikolu propylenowego

- 3% Solketal

- 0,5% Carbopol 980 lub 1382®

- 45% etanolu 95°

- 0,05% EDTA, 0,4% TEA i wodę zdemineralizowaną do 100%.

2) Badanie preparatów w postaci roztworów tworzących film

Badane 5 roztworów tworzących film oznaczono jak G36-259, G36-261, G36-263, G36-266 i G36-277, a ich skład przedstawiono w poniższej Tabeli 10:

T a b e l a 10

Postacie	Roztwory tworzące film
Odniesienie	G36-259	G36-261	G36-263	G36-266	G36-277
Preparaty w %
Octan nomegestrolu	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Glikol propylenowy	8	8	3	8	8
Transcutol®	/	/	/	/	/
Solketal	/	/	/	3	/
Wit. E TPGS	/	/	/	/	3
HPMC 60SH4000	/	/	/	/	/
Carbopol 1382®	/	/	/	/	/
Carbopol 980®	/	/	/	/	/
EDTA	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
TEA	/	0,8	0,3	0,05	0,05
Kollidon 90®	5	/	/	5	5
Aqoat AS-LF®	/	10	/	/	/
Eudragit L30D55®	/	/	10	/	/
Ftalan dietylowy	/	3	2	/	/
Etanol 95°	43,35	40	40	43,25	43,25
Woda zdemineralizowana	43,2	37,75	39,25	40,25	40,25
pH roztworu w 1%	6,25	6,16	6,24	6,83	6,34
Lepkość mPas
Zawartość NAc	0,41	0,42	0,43	0,40	0,40

PL 204 210 B1

Główne różnice w składzie tych roztworów tworzących film dotyczą doboru środka tworzącego film i dodania lub nie środka zwiększającego wchłanianie lub plastyfikatora.

Przeprowadzono testy roztworów tworzących film w porównaniu z żelem G32-104 jako odniesieniem.

Tabela 11 ukazuje skumulowany odsetek octanu nomegestrolu w funkcji czasu i dystrybucję octanu nomegestrolu w strukturach skóry.

T a b e l a 11

	Skumulowany odsetek
	Żele	Roztwory tworzące film
	G32-104	G36-261	G36-263	G36-259	G36-266	G36-277
Czas, h	8% PG 3% Trans 0,5% C1382	8% PG 10% Aqoat	8% PG 10% Eudr	8% PG 5% Koll	8% PG 3% Solk 5% Koll	8% PG 3% TPGS 5% Koll
0	0	0	0	0	0	0
2	0,062	0,088	0,092	0,077	0,067	0,064
4	0,123	0,153	0,152	0,14	0,116	0,112
6	0,185	0,206	0,197	0,203	0,165	0,153
8	0,252	0,251	0,239	0,269	0,211	0,193
10	0,342	0,3	0,289	0,349	0,269	0,242
24	0,799	0,487	0,515	0,699	0,539	0,474
Naskórek	8,24	5,69	2,78	9,14	6,41	4,43
Skóra właściwa	5,56	1,93	2,26	4,58	3,2	4,76
Płukanie	72,18	97,96	98,85	94,33	91,37	95,24

Tabelę 11 ilustrują Fig. 6 i 7.

Fig. 6 przedstawia wpływ środka zwiększającego wchłanianie i środka tworzącego film na przechodzenie ogólnoustrojowego filmu octanu nomegestrolu przez skórę.

Symbole

na Fig. 6 oznaczają

Ilość składnika czynnego, który zdyfundował z tych postaci jest we wszystkich przypadkach mniejsza, niż ilość uzyskana poprzez nałożenie nie tworzącego filmu żelu G32-104, niezależnie od zastosowanego polimeru.

Można zauważyć, że roztwór zawierający jedynie Kollidon® daje dyfuzję najbliższą dyfuzji żelu odniesienia. Pozostałe dwa polimery dają podobną dyfuzję.

Roztwory łączące Kollidon® i polimer, takie jak Solketal i witamina E TPGS, dają gorszą dyfuzję składnika czynnego w porównaniu z roztworem G36-259 bez środka zwiększającego wchłanianie.

Fig. 7 ukazuje dystrybucję octanu nomegestrolu w strukturach skóry.

PL 204 210 B1

Symbole

na Fig. 7 oznaczają

Można zauważyć, że dystrybucja jest najlepsza dla Kollidon®. Jest ona równoważna żelowi odniesienia. Wyniki uzyskane dla roztworów Aquoat® i Eudragit® pozostają niskie.

Wyniki dyfuzji uzyskanej z zastosowaniem roztworów tworzących film są nieco lepsze, niż dla żelu z 0,11% octanu nomegestrolu (por. tabela 1, przykład 1). Jednakże należy zauważyć, że w odniesieniu do Eudragit® i Aquoat®, wytworzone roztwory zawierają jedynie glikol propylenowy, bez innego środka zwiększającego wchłanianie, w przeciwieństwie do żelu odniesienia.

Wniosek:

Miejscową kompozycją hormonalną o działaniu ogólnoustrojowym obecnie korzystną według wynalazku jest na przykład kompozycja w postaci roztworu tworzącego film, zawierającego

- 0,4% octanu nomegestrolu

- 8% glikolu propylenowego

- 3% Kollidon 90®

- 43,35% etanolu 95°

- 0,05% EDTA i wodę zdemineralizowaną do 100%.

3) Badanie preparatów w postaci żelów tworzących film

Badane trzy żele tworzące film oznaczono jako „G36-260, G36-262 i G36-267” i ich preparaty przedstawiono w poniższej Tabeli 12.

T a b e l a 12

Postacie	Żele tworzące film
Normy	G36-260	G36-262	G36-267
1	2	3	4
Preparaty w %	0,4	0,4	0,4
Octan nomegestrolu	8	8	8
Glikol propylenowy	/	/	/
Transcutol®	/	/	/
Solketal	/	/	/
Wit. E TPGS	/	/	/
HPMC 60SH4000	/	/	1
Carbopol 1382®	/	/	/
Carbopol 980®	0,5	0,75	/
EDTA	0,05	0,05	0,05
TEA	0,1	0,9	0,4
Kollidon 90®	5	/	/
Aqoat AS-LF®	/	10	/
Eudragit L30D55®	/	/	10
Ftalan dietylowy	/	3	2

PL 204 210 B1 cd. tabeli 12

1	2	3	4
Etanol 95°	43	40	40
Woda zdemineralizowana	42,95	36,9	38,15
pH roztworu w 1%	6,36	6,2	6,17
Lepkość mPas	1750	1050	1150
Zawartość NAc	0,41	0,405	0,40

Główne różnice w składzie tych żelów tworzących film odnoszą się do doboru środka żelującego i środka tworzącego film. Badania te przeprowadzono dla żelów tworzących film w porównaniu z ż elami G32-104 i G37-113 jako odniesieniem.

Tabela 13 przedstawia skumulowany odsetek octanu nomegestrolu w funkcji czasu i dystrybucję octanu nomegestrolu w strukturach skóry.

T a b e l a 13

	% skumulowany
	Żel	Żel tworzący film
	G32-104	G37-113	G36-260	G36-262	G36-267
Czas h	8% PG 3% Trans 0,5% c1382	8% PG 3% Trans 0,6% C980	8% PG 5% Kollidon 0,5% C980	8% PG 10% Aquoat 0,75% C980	8% PG 10% Eudr 1% HPMC
0	0,000	0,000	0,000	0,000	0,000
2	0,058	0,024	0,121	0,251	0,251
4	0,135	0,088	0,206	0,414	0,392
6	0,227	0,137	0,278	0,533	0,506
8	0,329	0,190	0,334	0,626	0,590
10	0,402	0,239	0,379	0,694	0,650
24	1,117	0,575	0,598	0,994	0,913
Naskórek	14,82	10,05	11,42	16,36	11,21
Skóra właściwa	6,97	4,33	4,81	1,53	1,39
Płukanie	61,15	67,63	65,83	72,35	90,42

Tabelę 13 ilustrują Fig. 8 i 9.

Fig. 8 przedstawia wpływ środka tworzącego film na przechodzenie ogólnoustrojowego żelu tworzącego film octanu nomegestrolu przez skórę.

Symbole

na Fig. 8 oznaczają

Badając wszystkie polimery stwierdza się, że dyfuzja octanu nomegestrolu z żelów tworzących film Aquoat® i Eudragit® jest lepsza, niż dla żelu „odniesienia” G32-104 do 10 godzin. Po tym czasie trend nieznacznie odwraca się. Jeżeli rozważamy nie tworzący filmu żel 113, zawierający inny Carbopol®, niż żel G32-104, uzyskane wyniki dla wszystkich żeli tworzących film są lepsze, niezależnie od stosowanego polimeru.

Należy zauważyć, że dyfuzja składnika czynnego dla Aqoat® i Eudragit® jest podobna.

PL 204 210 B1

Z drugiej strony jest ona znacznie mniejsza dla Kollidon®.

Fig. 9 przedstawia dystrybucję składnika czynnego w strukturach skóry. Symbole

na Fig. 9 oznaczają

Można zauważyć, że dystrybucja jest różna w przypadku różnych polimerów: w odniesieniu do żelu G32-104, dystrybucja w naskórku jest podobna dla Aąoat®, lecz mniejsza dla Kollidon® i Eudragit®. Dystrybucja w skórze jest mniejsza dla Aqoat® i Eudragit®, lecz większa dla Kollidon®.

Wniosek:

Przykładami miejscowej kompozycji hormonalnej o działaniu ogólnoustrojowym według wynalazku są na przykład kompozycje w postaci żelu tworzącego film, zawierającego

- 0,4% octanu nomegestrolu

- 8% glikolu propylenowego

- 0,75% Carbopol 980®

- 10% Aqoat AS-LF®

- 40% etanolu 95°

- 3% ftalanu dietylowego, 0,05% EDTA, 0,9% TEA i wodę zdemineralizowana do 100%, lub kompozycje żelu tworzącego film, zawierającego

- 0,4% octanu nomegestrolu

- 8% glikolu propylenowego

- 1% HPMC 60 SH 4000

- 10% Eudragit L 30 D 55®

- 40% etanolu 95°

- 2% ftalanu dietylowego, 0,05% EDTA, 0,4% TEA i wodę zdemineralizowaną do 100%.

4) Porównanie między roztworami tworzącymi film a żelami tworzącymi film

Tabela 14 ukazuje skumulowany odsetek octanu nomegestrolu w funkcji czasu i dystrybucję octanu nomegestrolu w strukturach skóry.

T a b e l a 14

	% skumulowany
	Roztwory tworzące film	Żele tworzące film
	G36-259	G36-261	G36-263	G36-260	G36-262	G36-267
Czas h	8% PG 5% Koll	8% PG 10% Aqoat	8% PG 10% Eudr	8% PG 5% Koll 0,5% C980	8% PG 10% Aqoat 0,75% C980	8% PG 10% Eudr 1% HPMC
0	0	0	0	0	0	0
2	0,077	0,088	0,092	0,121	0,251	0,251
4	0,14	0,153	0,152	0,206	0,414	0,392
6	0,203	0,206	0,197	0,276	0,533	0,506
8	0,269	0,251	0,239	0,334	0,626	0,59
10	0,349	0,3	0,289	0,379	0,694	0,65
24	0,699	0,487	0,515	0,598	0,994	0,913
Naskórek	9,14	5,69	2,78	11,42	16,36	11,21
Skóra właściwa	4,58	1,93	2,26	4,81	1,53	1,39
Płukanie	94,33	97,96	98,85	65,83	72,35	90,42

PL 204 210 B1

Tabelę 14 zilustrowano na Fig. 10 i 11.

Fig. 10 umożliwia porównanie roztworów tworzących film i żelów tworzących film octanu nomegestrolu o działaniu ogólnoustrojowym.

Symbole

ES, Β,Β,^,π i ρ na Fig. 10 oznaczają

Fig. 11 przedstawia dystrybucję składnika czynnego w strukturach skóry. Symbole

(kolumna 3, fig. 11)

U9 ostatnia kolumna na fig. 11 oznacza:

BI 036-259 (5% Kołlidon) HI G36-261 (10 % Aqoat) HI θ³⁶'²⁶³ (^{1θ %} Eudrag) i G36-260 (5% Kol/C980) ·| G36-262 (10%Aqoat/C980) 8B G36-267 (10 % Eudr/HPMC)

Fig. 12 porównuje dyfuzję octanu nomegestrolu z kompozycjami w postaci żelu tworzącego film i z kompozycjami w postaci roztworów tworzących film.

Symbole na Fig. 12 maja to samo znaczenie, co na Fig. 10. W przeciwieństwie do Fig 5 (przepływ dyfuzyjny kompozycji w postaci żelu), kinetyka dyfuzji nie jest kinetyczna ze stałą dyfuzją, lecz bardzo szybko (po 2 godzinach) wykazuje maksymalną dyfuzję, która następnie dość szybko zmniejsza się. Dzieje się tak zwłaszcza dla tworzących film żelów G36-262 i G36-267. Tak więc można wyróżnić dwa rodzaje przepływu: przepływ z bardziej lub mniej stała dyfuzją i inne postacie, które szybko wykazują maksymalny szczyt dyfuzji.

Tak więc żele tworzące film nadają się lepiej, niż roztwór tworzący film, do optymalizacji przezskórnej dystrybucji octanu nomegestrolu. Bardziej szczegółowo, sama obecność celulozowego (Aqoat®, G36-262) lub akrylowego (Eudragit®) środka tworzącego film w żelu tworzącym film umożliwia osiągnięcie dobrej dyfuzji składnika czynnego. Tworzący się film jest w obu przypadkach silniejszy, bardziej kohezyjny i wydaje się umożliwiać uwalnianie składnika czynnego.

W związku z tym możliwe, że miejscowe kompozycje hormonalne o działaniu ogólnoustrojowym w postaci żelu tworzącego film można łączyć z 3% Solketal z celu uzyskania synergistycznego działania i dalszego ulepszenia dyfuzji octanu nomegestrolu.

Wniosek

Roztwory tworzące film na ogół umożliwiają jedynie dyfuzję składnika czynnego mniejszą, niż dla żelu odniesienia (G32-104).

Z drugiej strony, tworzące film żele Aqoat® (G36-262) i Eudragit® (G36-267) mogą zapewniać istotna dyfuzję składnika czynnego, jeżeli bierzemy pod uwagę preparaty nie zawierające żadnego środka zwiększającego wchłanianie.

Solketal jest środkiem zwiększającym wchłanianie, wywierającym, jak się wydaje, wpływ na dyfuzję octanu nomegestrolu przez skórę, tak więc w układzie wodno-alkoholowym i przy połączeniu z glikolem propylenowym w proporcji 3:8 znacznie poprawia on rozpuszczalność w nośniku i jego przechodzenie przez skórę. Tak więc szczególnie korzystnym przykładem miejscowej kompozycji hormonalnej o działaniu ogólnoustrojowym według wynalazku jest kompozycja w postaci żelu lub żelu tworzącego film, zawierająca w mieszaninie wodno-alkoholowej, 8% glikolu propylenowego i 3% glicerolu izopropylidenowego.

PL 204 210 B1

P r z y k ł a d IV

Wstępne badania kliniczne

W tych przykładach przeprowadzono badania kliniczne na kobietach, z zastosowaniem żelu zawierającego 0,11% octanu nomegestrolu, którego skład podano w Tabeli 1 w przykładzie I.

1) Przykład kliniczny nr 1

Dwadzieścia cztery ochotniczki, kobiety w dobrym stanie zdrowia i w okresie aktywności jajników, w średnim wieku 23,5 roku, leczono przez 15 kolejnych dni 4 mg octanu nomegestrolu w żelu nakładanym codziennie na oba sutki.

W godzinach po pierwszym i ostatnim badaniu wielokrotnie pobierano próbki krwi, 9 razy (6 razy przed podaniem żelu i 3 razy w 3 godziny później), między 2 a 14 dniem leczenia. Osocze z tych próbek analizowano pod kątem octanu nomegestrolu poprzez chromatografię cieczową połączoną ze spektrometrią masową. Już od pierwszego dnia leczenia u wszystkich kobiet wykrywano octan nomegestrolu. Maksymalne stężenie oceniono na 0,25 ± 0,027 ng/ml, a pole pod krzywą od 0 do 48 gd= na 6,08 ± 0, 775 ng/ml na godzinę, przy czym średnie wartości tworzą plateazu między 0,10 a 0,17 ng/ml.

Po ostatnim podaniu maksymalne stężenie wynosiło 0,65 ± 0,073 ng/ml, a pole pod krzywą od 0 do 48 godzin wynosiło 18,43 ± 2,091 ng/ml na godzinę, przy czym octan nomegestrolu był nadal wykrywalny w osoczu 72 godziny po ostatnim podaniu (w ilości 0,19 ± 0,027 ng/ml).

Stan równowagi uzyskiwano po 3 dniu leczenia. Obserwujemy wówczas, że średnie wartości pozostają na plateau, z małą zmiennością, pomiędzy 0,42 a 0,65 ng/ml.

2) Przykład kliniczny nr 2

Sześć kobiet po menopauzie w wieku od 56 do 66 lat, nie stosujących hormonalnej terapii zastępczej od 2 miesięcy, obserwowano przez 2 kolejne 25-dniowe cykle, rozdzielone 6-dniowym oknem terapeutycznym.

W czasie każdego dnia kobiety otrzymywały jedna tabletkę estradiolu dziennie i w czasie 15 dni drugiego cyklu 4 mg octanu nomegestrolu nakładanego w postaci żelu na skórę brzucha. Przy końcu każdego cyklu analizowano osocze pod kątem octanu nomegestrolu, stwierdzono obecność krwawienia z dróg rodnych i przeprowadzono biopsję śluzówki macicy.

W przeciwieństwie do obserwacji z pierwszego cyklu (sam estradiol) w czasie drugiego cyklu podawanie żelu octanu nomegestrolu wykazało, że można było wykryć progestagen w osoczu w ilości id 0,39 do 0,76 ng/ml (średnio 0,62 ng/ml) i że ta ilość była wystarczająca do spowodowania wydzielniczej transformacji śluzówki macicy i spowodowania krwawienia z dróg rodnych, średnio 5 dni po zakończeniu drugiego cyklu.

3) Przykład kliniczny nr 3

Sto trzynaście kobiet przed menopauzą, cierpiących na bóle sutków od ponad 3 miesięcy i co najmniej przez 7 dni w każdym cyklu, leczono średnio przez 130 dni 4 mg octanu nomegestrolu podawanego codziennie, w 15 ostatnich dniach cyklu miesiączkowego, w postaci żelu na oba sutki.

Skuteczność oceniano po 3 miesiącach i na zakończenie leczenia, stosując wizualną skalę analogową do ilościowej oceny bólu sutków.

Ocena ta wykazała, że żel z octanem nomegestrolu powodował statystycznie znamienne zmniejszenie nasilenia i czasu trwania cyklu bólu sutków, począwszy od 3. miesiąca leczenia. Po 6 cyklach leczenia nasilenie zmniejszyło się o 48%, a czas trwania o 41%.

W czasie tego badania 55 kobiet oceniano pod kątem zawartości octanu nomegestrolu we krwi, i uzyskano wartość 0,44 ± 0,30 (średnia ± odchylenie standardowe).

Claims

1. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym w postaci żelu do korygowania niedoboru progesteronu u kobiet przed menopauzą i do hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie, znamienna tym, że zawiera jako składnik czynny, nomegestrol i/lub jeden z jego estrów lub eterów w ilości od 0,05% do 1% wagowych całości kompozycji;

nośnik umożliwiający ogólnoustrojowe przechodzenie tego składnika czynnego, który to nośnik jest środkiem zwiększający rozpuszczalność, stanowiącym mieszaninę co najmniej dwu rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej wodę, alkohole, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, monooleinian sorbitu polietylenowego 20, gliceryd C8/C10 polioksyetylenowoglikozylowy lub ich mieszaniny;

PL 204 210 B1 środek zwiększający wchłanianie wybrany z grupy obejmującej izopropylidenoglicerol i bursztynian α-tokoferylopolietylenoglikolu 1000;

środek tworzący film wybrany z grupy obejmującej pochodne celulozowe, pochodne metakrylowe i pochodne poliwinylopirolidynowe i/lub środek żelujący wybrany z grupy obejmującej dyspergujące w wodzie pochodne celulozowe i dyspergujące w wodzie pochodne kwasu akrylowego;

w połączeniu lub mieszaninie z odpowiednimi zaróbkami do wytwarzania postaci farmaceutycznej w formie żelu i/lub tworzącej film, zapewniającej skuteczny poziom farmaceutyczny.

2. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość nomegestrolu lub jednego z jego estrów lub eterów wynosi od 0,1 do 0,41% wagowych całości kompozycji.

3. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera octan nomegestrolu.

4. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 3, znamienna tym, że ilość octanu nomegestrolu wynosi od 0,4 do 0,41% wagowych całości kompozycji.

5. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że jako środek zwiększający rozpuszczalność zawiera drugorzędową mieszaninę etanolu 95° i wody, w którym odsetek etanolu wynosi od 30 do 50%.

6. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że jako środek zwiększający rozpuszczalność zawiera trzeciorzędową mieszaniną etanolu 95°/wody/glikolu propylenowego, w którym odsetek etanolu wynosi od 30 do 50%, wody od 30 do 60% i glikolu propylenowego od 2 do 20%.

7. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że jako środek zwiększający rozpuszczalność zawiera czwartorzędową mieszaniną etanolu 95°/wody/Labrasol®/glikolu propylenowego, w którym odsetek etanolu wynosi od 30 do 50%, wody od 30 do 60%, Labrasol® od 3 do 7% i glikolu propylenowego od 2 do 20%.

8. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że środek zwiększający wchłanianie stanowi izopropylidenoglicerol.

9. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienna tym, że środek żelujący dobiera się z grupy obejmującej pochodne celulozowe i pochodne akrylowe.

10. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 9, znamienna tym, że pochodną celulozową stanowi hydroksypropylometyloceluloza.

11. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 9, znamienna tym, że pochodną akrylową stanowi karbomer.

12. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, znamienna tym, że środek tworzący film dobiera się z grupy obejmującej pochodne celulozowe, pochodne metakrylowe i pochodne poliwinylopirolidonu.

13. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 12, znamienna tym, że pochodną celulozową stanowi bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy.

14. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 12, znamienna tym, że pochodną metakrylową stanowi wodna dyspersja kopolimeru anionowego kwasu metakrylowego i akrylanu etylowego.

15. Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, znamienna tym, że ma postać żelu lub żelu tworzącego film w mieszaninie wodno-alkoholowej, 8% glikolu propylenowego i 3% glicerolu izopropylidenowego.