PL204246B1 - Zastosowanie słabych opioidów i mieszanych opioidowych substancji agonistycznych/antagonistycznych do terapii nietrzymania moczu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie słabych opioidów i mieszanych opioidowych substancji agonistycznych/antagonistycznych do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

Nietrzymanie moczu jest mimowolnym oddawaniem moczu. Występuje ono niekontrolowanie, gdy ciśnienie wewnątrz pęcherza moczowego przewyższa ciśnienie, które jest niezbędne dla zamknięcia przewodu moczowego. Powodami mogą być po pierwsze podwyższone ciśnienie wewnętrzne pęcherza (np. przez niestabilność wypieracza) ze skutkiem nietrzymania parcia a po drugie obniżone ciśnienie zwieracza (np. po porodzie lub zabiegach chirurgicznych) ze skutkiem nietrzymania stresowego. Wypieracz jest zgrubnie powiązaną w pęczki, wielowarstwową mięśniówką ściany pęcherza, której skurczenie prowadzi do wypróżnienia moczu, zwieracz jest mięśniem zamykającym cewki moczowej. Występują mieszane postacie tych rodzajów nietrzymania oraz tak zwane nietrzymanie nadmiarowe (np. w przypadku łagodnego przerostu gruczołu krokowego) albo nietrzymanie odruchowe (np. po uszkodzeniach rdzenia kręgowego). Bliższe informacje znajdują się w publikacji autorów Chutka, D. S. i Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.

Parcie na mocz jest zmierzającym do wypróżnienia moczu (do mikcji) stanem wzmożonego napięcia mięśni pęcherza w przypadku zbliżenia do pojemności pęcherza (bądź w przypadku jej przekroczenia). Przy tym napięcie to działa jako bodziec mikcji (oddawania moczu). Pod określeniem wzmożonego parcia na mocz rozumie się przy tym w szczególności wystąpienie przedwczesnego lub częstego niekiedy nawet bolesnego parcia na mocz aż po tak zwane natrętne parcie na mocz. Prowadzi to w następstwie do wyraźnie częstszej mikcji. Przyczynami mogą być m.in. zapalenia pęcherza moczowego a także gruźlica pęcherza. Jednakże nie są jeszcze wyjaśnione wszystkie przyczyny.

Wzmożone parcie na mocz, jak też nietrzymanie moczu, uważa się za ekstremalnie nieprzyjemne i u osób dotkniętych tym wskazaniem istnieje wyraźne zapotrzebowanie na uzyskanie możliwie długotrwałej poprawy.

Wzmożone parcie na mocz a zwłaszcza nietrzymanie moczu leczy się zwykle lekowo za pomocą substancji, które uczestniczą w odruchach dolnych dróg moczowych (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Przeważnie są to leki, które wykazują działanie hamujące na mięśnie wypieracza, odpowiedzialnego za wewnętrzne ciśnienie w pęcherzu. Tymi lekami są np. środki parasympatykolityczne, takie jak oksybutynina, propiweryna lub tolterodyna, tricykliczne środki antydepresyjne, takie jak imipramina, albo środki zmniejszające napięcie mięśni, takie jak flawoksat. Inne leki, które zwłaszcza podwyższają opór cewki moczowej lub szyi pęcherza moczowego, wykazują powinowactwa do α-adrenoreceptorów, jak efedryna, do β-adrenoreceptorów, jak klenbuterol, albo są hormonami, jak estradiol.

Również określone diarylometylopiperazyny i -piperydyny są dla tego wskazania opisane w publikacji WO 93/15062. Dla tramadolu stwierdzono także pozytywne oddziaływanie na czynność pęcherza w przeprowadzonym na szczurach modelu rytmicznego skurczania pęcherza (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216). Ponadto w literaturze fachowej są badania w celu scharakteryzowania opioidowego działania ubocznego - zatrzymania moczu, z czego wyłaniają się pewne wskazówki o wywieraniu wpływu na czynność pęcherza przez słabe opioidy, takie jak difenoksylat (Fowler i współpracownicy, 1987 J. Urol 138: 735-738) i petydyna (Doyle i Briscoe, 1976 Br J Urol 48:329-335), przez mieszane opioidowe substancje agonistyczne/antagonistyczne, takie jak buprenorfina (Malinovsky i współpracownicy, 1998 Anesth Analg 87:456-461; Drenger i Magora, 1989 Anesth Analg 69:348-353), pentazocyna (Shimizu i współpracownicy (2000) Br. J. Pharmacol. 131 (3): 610-616) i nalbufina (Malinovsky i współpracownicy, 1998, w cytowanych pozycjach), oraz przez silne opioidy, takie jak morfina (Malinovsky i współpracownicy, 1998 w cytowanych pozycjach; Kontani i Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep;48 (1):31) i fentanyl (Malinovsky i współpracownicy, 1998 w cytowanych pozycjach). Jednakże badania te następowały przeważnie w stężeniach skutecznych przeciwbólowo.

W przypadku wchodzących tu w rachubę wskazań należy jednak zauważyć, że na ogół chodzi o bardzo długoterminowe stosowania lekowe i że dotknięci chorobą, w przeciwieństwie do wielu sytuacji, w których stosuje się środki przeciwbólowe, stają wobec bardzo nieprzyjemnej, ale nie nieznośnej sytuacji. Stąd też tu - jeszcze bardziej niż w przypadku środków przeciwbólowych - należy zważać na to, żeby zapobiec działaniom ubocznym, jeśli dotknięty chorobą nie miałby zamienić jednego zła na drugie. Także w przypadku długotrwałego leczenia nietrzymania moczu dalece niepożądane są też działania przeciwbólowe.

PL 204 246 B1

Zadaniem niniejszego wynalazku było przeto zastosowanie substancji, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bą dź w leczeniu nietrzymania moczu i korzystnie w skutecznych dawkach równocześnie wykazywałyby nikłe działania uboczne i/lub działania przeciwbólowe.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że określone słabe opioidy i mieszane opioidowe substancje agonistyczne/antagonistyczne już przy niskich stężeniach wykazują doskonałe działanie na czynność pęcherza i w następstwie tego dobrze nadają się do leczenia odpowiednich schorzeń.

Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku jest zastosowanie jednego z następujących związków:

• kodeina, • meptazynol lub • tylidyna w postaci wolnej zasady i/lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

Nieoczekiwanie okazało się, że te znane związki wywierają wyraźnie pozytywny wpływ na parametry fizjologiczne, mające znaczenie w przypadku wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, co zwłaszcza można rozpoznać w zmniejszeniu odstępu w modelu rytmicznego skurczania pęcherza. Zmiana ta może oznaczać wyraźne złagodzenie w symptomatycznym obrazie chorych pacjentów.

Odpowiednimi solami w myśl wynalazku i w każdym z zastrzeganych zastosowań są sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi i/lub z substytutem cukru, takim jak sacharyna, cyklamian lub acesulfam. Szczególnie korzystnym jest jednak chlorowodorek.

Kodeina ((5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoksy-3-metoksy-17-metylo-morfinan-6-ol) jest substancją czynną o działaniu przeciwkaszlowym, narkotycznym i przeciwbólowym. Jest ona opisana w patencie Rzeszy Niemieckiej (DRP) nr 247 189 dla C.H. Boehringer v. 1912.

Meptazynol (3-(3-etylo-heksahydro-1-metylo-1H-azepin-3-ylo)-fenol), środek narkotyczny i przeciwbólowy, przedstawiono w opisie DE-OS 1 941 534 lub GB 1 285 025.

Tylidyna (trans-2-(dimetyloamino)-1-fenylo-3-cyklohekseno-1-karboksylan etylowy) jest omówiona w opisie DE 1 518 959 lub US 3 557 126 i stanowi znany środek przeciwbólowy i narkotyczny.

Korzystnym jest zastosowanie zwłaszcza kodeiny, meptazynolu lub tylidyny, do wytwarzania środka leczniczego.

W zgodnej z wynalazkiem i korzystnej postaci wykonania stosuje się kodeinę , korzystnie w postaci wolnej zasady, soli-HBr lub soli-HI albo w postaci fosforanu kodeiny.

W zgodnej z wynalazkiem i korzystnej postaci wykonania stosuje się tylidynę , korzystnie w postaci wolnej zasady lub soli-HCl, a także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów, albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru.

W zgodnej z wynalazkiem i korzystnej postaci wykonania stosuje się meptazynol, korzystnie w postaci wolnej zasady lub soli-HCl, a także w postaci jego racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów, albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru.

Nawet jeśli zastosowania według wynalazku wykazują nikłe działania uboczne, to przykładowo dla uniknięcia określonych postaci uzależnienia korzystne może być też zastosowanie obok tych związków również substancji antagonistycznych względem morfinanu, zwłaszcza zastosowanie naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu. Korzystnymi przykładami byłyby tylidyna i nalokson.

Środki do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, mogą zawierać jako substancję czynną co najmniej jeden ze związków wybranych spośród • kodeiny, • meptazynolu lub • tylidyny w postaci wolnej zasady i/lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli oraz ewentualnie zawierają substancje dodatkowe i/lub pomocnicze.

Odpowiednimi solami w każdym z zastrzeganych zastosowań są sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bą d ź organicznymi i/lub z substytutem cukru, takim jak sacharyna, cyklamian lub acesulfam. Szczególnie korzystnym jest jednak chlorowodorek.

Odpowiednimi substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi są wszystkie, specjaliście znane ze stanu techniki substancje dla uzyskania preparatów galenowych. Dobór tych substancji pomocn4

PL 204 246 B1 czych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Dalszą możliwością są czopki do stosowania w odbytnicy. Zastosowanie w zasobniku, w rozpuszczonej postaci, w folii nośnikowej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich postaci aplikowania poprzezskórnego. Przykładami substancji pomocniczych i dodatkowych dla doustnych postaci aplikacyjnych są środki kruszące, poślizgowe, wiążące, wypełniające, rozdzielające dla form, ewentualnie rozpuszczalniki, środki polepszające smak, cukry, zwłaszcza środki nośnikowe, rozcieńczalniki, barwniki, przeciwutleniacze itd. Dla czopków można stosować m.in. woski bądź estry kwasów tłuszczowych a dla pozajelitowych środków aplikacyjnych można stosować nośniki, środki konserwujące, pomocnicze środki do zawiesin itd. Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania i od stopnia ciężkości schorzenia. Ze stosowanych doustnie, doodbytniczo lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą związki stosowane według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem. W przypadku wskazania zgodnego z wynalazkiem szczególnie korzystnymi są odpowiednie preparaty o przedłużonym działaniu, zwłaszcza w postaci preparatu „raz dziennie” (Once-daily), który trzeba przyjmować tylko jeden raz na dzień.

Dalej korzystnymi są środki lecznicze, zawierające 0,05 - 90,0% substancji czynnej, zwłaszcza o niskich dawkach skutecznych dla uniknię cia dział a ń ubocznych lub przeciwbólowych.

W przypadku zgodnego z wynalazkiem zastosowania tych substancji dla środka leczniczego na nietrzymanie moczu bądź dla środka leczniczego zawierającego te substancje czynne korzystnie stosuje się dawkę, która jest niższa niż dawka niezbędna dla działania przeciwbólowego, czyli stosuje się dawkowanie poniżej działania przeciwbólowego. Zwykle dawkowania mieszczą się w zakresie między dolną granicą dawki stosowanej w terapii przeciwbólowej a 10% tej dawki, korzystnie między 80% a 20% tej dawki, zwłaszcza między 50% a 30% tej dawki.

Dla opioidów, których zastosowanie w leczeniu nietrzymania moczu zastrzega się według wynalazku, oznacza to, że zwykle stosuje się następujące konkretne dawki na 1 dawkowanie:

Substancja	Dawka dla człowieka [mg]	Dawka [mg/kg]
normalna	korzystna	szczególna	normalna	korzystna	szczególna
Kodeina	4-40	8-32	12-20	62-616	123-493	185-308
Meptazynol	5-50	10-40	15-25	77-770	154-616	231-385
Tylidyna	5-50	10-40	15-25	77-770	154-616	231-385

Substancjami pomocniczymi mogą przykładowo być: woda, etanol, 2-propanol, gliceryna, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glukoza, fruktoza, laktoza, sacharoza, dekstroza, melasa, skrobia, zmodyfikowana skrobia, żelatyna, sorbit, inozyt, mannit, celuloza mikrokrystaliczna, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, octan celulozy, szelak, alkohol cetylowy, poliwinylopirolidon, parafiny, woski, gumy naturalne i syntetyczne, guma arabska, alginiany, dekstran, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian cynku, stearynian glicerylu, laurylosiarczan sodowy, oleje jadalne, olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej sojowy, lecytyna, mleczan sodowy, polioksyetylenowe i -propylenowe estry kwasu tłuszczowego, estry anhydrosorbitu z kwasem tłuszczowym, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas garbnikowy, chlorek sodowy, chlorek potasowy, chlorek magnezowy, chlorek wapniowy, tlenek magnezowy, tlenek cynkowy, dwutlenek krzemu, tlenek tytanu, siarczan magnezu, siarczan cynku, siarczan wapnia, potas, fosforan wapnia, fosforan dwuwapniowy, bromek potasowy, jodek potasowy, talk, kaolin, pektyna, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar i bentonit.

Wytwarzanie stosowanych według wynalazku środków leczniczych i preparatów farmaceutycznych następuje za pomocą środków, urządzeń, metod i sposobów dobrze znanych ze stanu techniki preparatyki farmaceutycznej, jakie przykładowo opisano w „Remington's Pharmaceutical Science”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1985), zwłaszcza w części 8, rozdziały 76-93.

I tak np. dla stałego preparatu, takiego jak tabletka, można substancję czynną środka leczniczego, tj. omówiony związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, granulować z nośnikiem farPL 204 246 B1 maceutycznym, np. z tradycyjnymi składnikami tabletkowymi, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbit, talk, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub farmaceutycznie dopuszczalna guma, i z farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, takimi jak np. woda, w celu utworzenia stałego zestawu, który w jednorodnym rozproszeniu zawiera związek stosowany według wynalazku lub farmakologicznie dopuszczalną sól. Pod określeniem jednorodne rozproszenie rozumie się tu, że substancja czynna jest równomiernie rozproszona w całym zestawie tak, żeby ona bez trudności była rozdzielona w jednakowo skutecznych postaciach dawki jednostkowej, takich jak tabletki, piguł ki lub kapsuł ki. Stały zestaw dzieli się następnie na postacie dawki jednostkowej. Tabletki lub pigułki stosowanego według wynalazku środka leczniczego bądź stosowanych według wynalazku preparatów można też powlekać lub inną drogą mieszać, by sporządzić postać dawkowania o opóźnionym uwalnianiu. Odpowiednimi środkami powłokowymi są m.in. polimeryczne kwasy i mieszaniny polimerycznych kwasów z materiałami, takimi jak np. szelak, alkohol cetylowy i/lub octan celulozy.

Szczególnie korzystnymi są środki lecznicze, które zawierają zwłaszcza kodeinę, meptazynol lub tylidynę.

Nawet jeśli środki lecznicze, stosowane według wynalazku, wykazują nikłe działania uboczne, to np. dla uniknięcia określonych postaci uzależnienia korzystne może być zastosowanie obok tych związków także substancji antagonistycznych względem morfinanu, zwłaszcza zastosowanie naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu. Korzystnymi przykładami byłyby tylidyna i nalokson.

Podane niżej przykłady objaśniają wynalazek, nie ograniczając jednak do nich przedmiotu wynalazku.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1

Testowy układ cystometrii na niestykających się dotąd z danym bodźcem, uśpionych szczurach

Cystometryczne badanie na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczurów przeprowadzono metodą Kimura'ego i współpracowników (Kimura i współpracownicy, 1996, Int. J. Urol. 3:218-227). U uśpionych, wentylowanych szczurów otwiera się brzuch i podwiązuje się moczowód. Mocz odprowadza się z nerek. Do pęcherza moczowego wprowadza się cewnik i mocuje go. Poprzez cewnik wlewa się do pęcherza moczowego solankę za pomocą pompy infuzyjnej, aż pęcherz wykaże rytmiczną czynność spontaniczną w postaci skurczów, które można rejestrować przez dołączony czujnik ciśnienia. Substancję badaną po osiągnięciu stabilnej wartości wyjściowej aplikuje się dożylnie w sposób kumulacyjny. Wywieranie wpływu na czynność pęcherza moczowego wyraża się poprzez stłumienie skurczów spontanicznych. Przy tym jako parametr dla tego stłumienia obowiązuje nie występowanie skurczów w ciągu 10 minut.

W przypadku wszystkich, niż ej zestawionych substancji był o mierzalne stł umienie skurczów spontanicznych, przy czym tabela 1 podaje wartość średnią z 3 niezależnych eksperymentów, przy których po raz pierwszy nie występowały skurcze w ciągu 10 minut.

T a b e l a 1

Związek	Najniższa dawka (mg/kg)
Tylidyna	0,5 (n=3)
Meptazynol	1,0 (n=3)
Kodeina (fosforan)	4,7 (n=3)

(n odpowiada liczbie prób uwzględnionych w wartości)

Zbadane substancje wykazują pozytywne oddziaływanie na regulację pęcherza moczowego i tym samym nadają się do leczenia nietrzymania moczu.

P r z y k ł a d 2

Pozajelitowe postacie aplikacyjne

38,5 g chlorowodorku meptazynolu rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 1 litrze wody do wstrzykiwań, po czym dodając bezwodną glukozę do wstrzykiwań nastawia się warunki izotoniczne.

W przypadku przecię tnego pacjenta o okoł o 65 kg wagi ciał a przykł adowo aplikuje się 0,5 ml czyli 19,25 mg bądź = 300 μg/kg. Podawanie to może następować około 3 razy dziennie.

PL 204 246 B1

P r z y k ł a d 3

Ciekła, doustna postać aplikacyjna jako mieszanina z naloksonem

23,82 g półwodzianu chlorowodorku tylidyny i 2,04 g dwuwodzianu chlorowodorku naloksonu rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 874 ml oczyszczonej wody, 124 ml etanolu (96%) i 2 ml HCl.

Z tego przeciętny pacjent o około 65 kg wagi ciała przyjmuje przykładowo 20 kropli (= 0,72 ml) czyli 17,15 mg substancji czynnej (odpowiednio około 16,7 mg chlorowodorku tylidyny) bądź 264 μg/kg. Może to następować łącznie do 4 razy dziennie.

P r z y k ł a d 4

Stała, doustna postać aplikacyjna o przedłużonym działaniu (tabletki o przedłużonym działaniu) Na 1 tabletkę o przedłużonym działaniu:

mg półwodzianu fosforanu kodeiny

143 mg mikrokrystalicznej celulozy 94 mg metylohydroksypropylocelulozy (100000 mPa^s) mg krzemionki wysokodyspersyjnej 3 mg stearynianu magnezu

260 mg łącznie.

Substancje pomocnicze i substancję czynną jednorodnie miesza się w mieszarce, po czym w tabletkarce prasuje się tabletki o średnicy 9 mm.

Przykład dawkowania: 1 tabletka, czyli w przypadku wagi ciała 65 kg odpowiednio = 262 μg/kg. Zwykle przyjmuje się 2 kapsułki dziennie.

Claims (4)

1. Zastosowanie jednego z następujących związków:

• kodeina, • meptazynol lub • tylidyna w postaci ich zasad i/lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów, ewentualnie też w postaci ich racematów, enantiomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin ich enancjomerów lub diastereoizomerów albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kodeinę stosuje się korzystnie w postaci wolnej zasady, soli-HBr lub soli-HI albo w postaci fosforanu kodeiny.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tylidynę stosuje się korzystnie w postaci wolnej zasady lub soli-HCl, a także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów, albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru.

4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że meptazynol stosuje się korzystnie w postaci wolnej zasady lub soli-HCl, a także w postaci jego racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów, albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru.