PL204750B1 - Pochodna 1,3,4-tiadiazolu , zastosowanie pochodnej 1,3,4-tiadiazolu w leczeniu chorób neurologicznych oraz sposób otrzymywania pochodnej 1,3,4-tiadiazolu - Google Patents
Pochodna 1,3,4-tiadiazolu , zastosowanie pochodnej 1,3,4-tiadiazolu w leczeniu chorób neurologicznych oraz sposób otrzymywania pochodnej 1,3,4-tiadiazoluInfo
- Publication number
- PL204750B1 PL204750B1 PL366644A PL36664404A PL204750B1 PL 204750 B1 PL204750 B1 PL 204750B1 PL 366644 A PL366644 A PL 366644A PL 36664404 A PL36664404 A PL 36664404A PL 204750 B1 PL204750 B1 PL 204750B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- new compound
- formula
- neurological diseases
- obtaining
- thiadiazole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- -1 phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- KQNHAXWTVPXGMP-UHFFFAOYSA-N (4-fluoroanilino)thiourea Chemical compound NC(=S)NNC1=CC=C(F)C=C1 KQNHAXWTVPXGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- GPBQVPZBUKXEJQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-benzothiazol-5-amine Chemical compound N=1C2=CC(N)=CC=C2SC=1C1=CC=CC=C1 GPBQVPZBUKXEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- KCEKCKYZZHREFI-UHFFFAOYSA-N 3h-thiadiazol-2-amine Chemical compound NN1NC=CS1 KCEKCKYZZHREFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 2
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHSMTGGSHPCDKA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-thiadiazol-5-ol Chemical compound NN1NC=C(O)S1 AHSMTGGSHPCDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006323 endo cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012760 immunocytochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, jego zastosowanie w leczeniu chorób neurologicznych oraz sposób nowego związku.
2-Aminotiadiazol i jego pochodne wykazują wielokierunkowe działanie biologiczne, przy czym dość istotne wydają się być właściwości przeciwnowotworowe oraz przeciwgrzybicze.
Umiarkowaną aktywność układu wyjściowego stwierdzono w stosunku do linii nowotworowych S91 melanoma (czerniak), 8110 glioblastoma i 6C3HED lymphosarcoma. Metylo- i acetylo- aminopochodne mają obniżoną czynności antyproliferacyjną. Potwierdzono ich właściwości przeciwnowotworowe w stosunku raka gruczołowego piersi, sarcoma 180 i białaczki P1534 u myszy. Związki te były dodatkowo aktywne przeciwko białaczce L1210 i 8174 myszy (M.M. Ciotti, S.R. Humphreys, J.M. Venditti, NO. Kaplan, A. Goldin, Cancer. Res. 20, 1195, 1960). Natomiast w przypadku fenylopochodnej nie wykazano czynności w stosunku do wymienionych linii (DL. Hill, Cancer. Chemother. Pharmacol. 4, 215-220, 1980).
Znaczną aktywność 2,2'-(metylenodiamino)bis-1,3,4-tiadiazolu stwierdzono w stosunku do białaczki L1210, 6C3HED lymphosarcoma, C1498 białaczki meloblastycznej, sarcoma 180, B16 melanoma (czerniak) i dość słabą w stosunku do wątrobiaków (T. Matsumoto, K. Ootsu, Y. Okada, Cancer Chemother. Rep. 58, 331, 1974).
Podstawienie w pozycji C-5 pierścienia heterocyklicznego prowadzi z reguły do osłabienia właściwości przeciwnowotworowych. Dla 5-hydroksy-2-aminotiadiazolu stwierdzono aktywność w stosunku do czerniaka i glioblastoma, natomiast 5-tiolo- i 5-chloropochodne był nieaktywne (DL. Hill, Cancer. Chemother. Pharmacol. 4, 215-220, 1980).
Kliniczne zastosowanie 2-aminotiadiazolu komplikuje hiperurikemia i boleści żołądkowe, co wymusza jednoczesne działania zapobiegające tym efektom, jakkolwiek substancja ta została objęta II etapem badań klinicznych. Badania obejmowały między innymi chorych na raka płuc (J.A. Stewart, C.C. Ackerly, C.F. Myers, RA. Newman, I.H. Krakoff, Cancer. Chemother. Pharmacol. 16, 287291, 1986), raka nerki (P.J. Elson, L.K. Kvols, SE. Vogl, D.J. Glover, r.G. Hahn, DL. Trump, P.P. Carbone, J.D. Earle, TE. Davis Invest. New Drugs 6, 97-103, 1988), zaawansowanego nowotworu okrężnicy (R.F. Asbury, A. Kramar, D.G. Haller, Am. J. Klin. Oncol. 10, 380-382, 1987), zaawansowanego nowotwora jajników (R.F. Asbury, J. Wilson, J.A. Blessing, H.J. Buchsbaum, P.J. DiSaia, Am. J. Klin. Oncol. 9, 334-336, 1986), guza mezodermalnego trzonu macicy (R.F. Asbury, J.A. Blessing, D. Moore, Am. J. Klin. Oncol. 19, 400-4002, 1996) czy zaawansowanego nowotworu jelita grubego (G.Y. Locker, L. Kilton, J.D. Khandeker, TE. Lad, RH. Knop, K. Albain, R. Blough, S. French, AB. Benson, Invest. New Drugs, 12, 299-301, 1994).
Otrzymane wyniki testów klinicznych z reguły nie dawały podstaw do kontynuowania badań w tym zakresie ze względu na brak dostatecznie pozytywnej reakcji czy pojawianie się różnego rodzaju objawów ubocznych.
Ostatnio, szerokie spektrum aktywności w warunkach „in vitro wykazano dla N-podstawionego 5-amino-l,3,4-tiadiazolo-2-sulfonamidu testując związki na komórkach kilkudziesięciu linii różnorakich nowotworów ludzkich. Stwierdzono przy tym wyraźny wpływ rodzaju N-podstawienia, zarówno jakościowy jak i ilościowy, na efekt antyproliferacyjny (C.T. Supuran, A. Scozzafava, Eur. J. Med. Chem. 35, 867-874, 2000). Również kompleksowe połączenia kationów metali z aminotiadiazolem charakteryzują właściwości przeciwnowotworowe. Dla jonów żelaza(II) i III z 5-podstawionym-1,3,4-tiadiazolem stwierdzono właściwości antyproliferacyjne w stosunku do linii komórkowej P388 (białaczka limfatyczna myszy). (L. Mishra, M. K. Said, H. Itokawa, K. Takeya, Bioorg. Med. Chem. 3, 1241-1245, 1995).
Zgodnie z wynalazkiem opracowano nowy związek 2-(4-fluorofenyloamino)-5-(2,4-dihydroksybenzeno)-1,3,4-tiadiazol (zwany dalej FABT) o wzorze 1, otrzymywany według schematu, przedstawionego na rysunku.
2-(4-fluorofenyloamino)-5-(2,4-dihydroksybenzeno)-1,3,4-tiadiazol o wzorze 1 otrzymuje się w reakcji sulfinylo-bis(2,4-dihydroksybenzkarbotioilu) o wzorze 3 z 4-fluorofenylo-3-tiosemikarbazydem o wzorze 2. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie alkoholu metylowym, w podwyż szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego. Wykorzystanie odczynnika sulfinylo-bis(2,4-dihydroksybenzkarbotioilu) (zwanego dalej SBKT) znanego z polskiego opisu zgłoszeniowego wynalazku nr P-330263, zapewnia przebieg reakcji z zasadami organicznymi i selektywną endocyklizację tioacylopochodnych. Po reakcji SE tego związku z 4-fluorofenylo-3-tiosemikarbazydem dalszy przebieg procesu warunkuje zdolność stabilizacji struktur linioPL 204 750 B1 wych przez przejście tiolowe i oksydacyjne wiązanie H2S przez nadmiar elektrofilowego reagenta (rysunek). W syntezie układu tiadiazolu przebieg cyklizacji z reguły umożliwia zastosowanie FeCl3 lub Cu(ClO4)2.
Wielkości obliczonych minimalnych energii dla obu izomerów wskazują na ograniczone prawdopodobieństwo tworzenia struktur anularnych Y związku o wzorze 1.
Specyficznie podstawiony 2-(4-fluorofenyloamino)-5-(2,4-dihydroksybenzeno)-1,3,4-tiadiazol stanowi nowy związek heterocykliczny o interesującym spektrum aktywności biologicznej nadający się do zastosowania w leczeniu chorób neurologicznych. Obserwacje uzyskane przy zastosowaniu czynników neurodegeneracyjnych takich jak aminokwasy pobudzające i stres troficzny świadczą o właściwościach neuroprotekcyjnych i mogą wskazywać na to, że związek posiada aktywność anatagonistów receptorów glutaminianergicznych. FABT ma szczególne, nieopisywane w piśmiennictwie medycznym właściwości, co można wykorzystać w terapii padaczek, choroby Parkinsona oraz Alzheimera.
P r z y k ł a d I. 0,02 mola sulfinylo-bis(2,4-dihydroksybenzkarbotioilu) SBKT i 0,01 mola 4-fluorofenylo-3-tiosemikarbazydu przeniesiono do 50 ml metanolu i ogrzewano do wrzenia (3 h). Mieszaninę poreakcyjną przesączono na gorąco a przesącz zadano 100 ml wody. Wydzielony związek odsączono, przemywano wodą i wysuszono. Krystalizowano z metanolu (70 ml), t.t. 279-280°C
Charakterystyka analityczna
Analiza elementarna dla wzoru: C14H10FN3O2S (303,34) %N obliczony: 13,84; znaleziony: 13,76
EI-MS:
M® · (303 m/z), pik główny, fragmentacje (m/z): 168, 141, 136, 109, 94, 83, 66, 52.
[1H]NMR (DMSO-d6,TMS), δ (ppm): 10,85; 10,27; 9,92
IR (cm-1): 3400, 3259, 3218, 3166, 1629, 1590, 1510, 1476, 1449, 1411, 1325, 1252, 1231, 1183, 1134, 1113, 1052, 1013, 987, 967, 875, 825.
P r z y k ł a d II
Hodowla neuronów
Hodowle neuronów zakładano z mózgów 18-dniowych płodów szczurzych. Tkankę mózgową poddano dysocjacji na pojedyncze komórki roztworem 0,25% trypsyny-EDTA. Zawiesinę komórek o gęstości 5 x 105 kom./ml wylewano na opłaszczone poli-L-lizyną mikropłytki 96-dołkowe w ilości 100 μl/dołek, stosując podłoże Neurobasal + 2% B-27 supplement (Life Technologies) z dodatkiem 1% antybiotic/antymycotic solution (Life Technologies). Neurony hodowano przez 14 dni w temperaturze 37°C w atmosferze 95% powietrza i 5% CO2 Podłoże hodowlane zmieniano, co 3 dni. Identyfikację neuronów przeprowadzono immunocytochemicznie barwiąc komórki w kierunku charakterystycznego markera NSE (neuron specific enolase). Oznaczanie żywotności neuronów
Żywotność neuronów badano w 14-dniowej hodowli. W celu określenia efektu neuroprotekcyjnego badano wpływ FABT na żywotność neuronów poddanych stresowi troficznemu (usunięcie z podłoża suplementu B-27) oraz działaniu aminokwasów pobudzających: glutaminianu, kwasu N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA) i kwasu a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA). Żywotność komórek określono metodą MTT.
Metoda MTT (wg kitu „ Celiproliferation kit III, Boehringer Manheim)
Metoda ta została opracowana w celu oznaczania proliferacji i żywotności komórek w badaniach substancji o działaniu cytotoksycznym i antyproliferacyjnym. W komórkach metabolicznie czynnych żółta sól tatrazoliowa MTT, redukowana jest do niebieskiego formazanu, przy udziale dehydrogenaz mitochondrialnych. Nierozpuszczalne w wodzie kryształki formazanu gromadzą się w komórkach i do ich rozpuszczenia konieczne jest użycie organicznego detergentu rozbijającego błony i jednocześnie rozpuszczającego barwnik. W tym celu używany jest bufor SDS-HCl o pH 7,4. Stężenie uwolnionego barwnika mierzy się ilościowo w czytniku do płytek 96-dołkowych przy długości fali 570 nm. Intensywność zabarwienia jest wprost proporcjonalna do ilości żywych komórek.
Roztwór MTT w PBS o stężeniu 5 mg/ml, dodawano w ilości 15 μl do każdego dołka na plastykowej płytce. Płytki inkubowano przez 3 godz. w temp. 37°C, po tym czasie dodawano do każdego dołka 100 μl buforu SDS-HCl i pozostawiano na noc w temp. 37°C.
Wynik odczytywano następnego dnia przy użyciu czytnika E-max Reader (Molecular Devices Corporation, Menlo Park, CA, USA).
PL 204 750 B1
Ocena aktywności neuroprotekcyjnej
Badając wpływa FABT ba hodowle neuronów przy stężeniach 10, 25 i 50 μM uzyskano istotne statystycznie zwiększenie żywotności komórek. Przy stężeniu 50 μM efekt ten był najsilniejszy i wynosił 38%. (wykres 1)
W celu wykazania neuroprotekcyjnych właściwości związku, hodowle neuronów poddano działaniu czynników działających neurodegeneracyjnie. Wykazano, że związek w stężeniu 25 μM osłabiała neurotoksyczne działanie takich czynników jak stres troficzny (serum deprivation - SD) i aminokwasów pobudzających (glutaminianu, NMDA i AMP A) (wykres 2).
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. 2-(4-fluorofenyloamino)-5-(2,4-dihydroksybenzeno)-1,3,4-tiadiazol o wzorze 1.
- 2. 2-(4-fluorofenyloamino)-5-(2,4-dihydroksybenzeno)-1,3,4-tiadiazol o wzorze 1 dla zastosowania w leczeniu chorób neurologicznych.
- 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się go w leczeniu padaczki.
- 4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się go w leczeniu choroby Parkinsona.
- 5. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się go w leczeniu Alzheimera.
- 6. Sposób otrzymywania 2-(4-fluorofenyloamino)-5-(2,4-dihydroksybenzeno)-1,3,4-tiadiazolu o wzorze 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji sulfinylo-bis(2,4-dihydroksybenzkarbotioil) o wzorze 3 z 4-fluorofenylo-3-tiosemikarbazydem o wzorze 2, a reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alkohol metylowy.
- 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL366644A PL204750B1 (pl) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | Pochodna 1,3,4-tiadiazolu , zastosowanie pochodnej 1,3,4-tiadiazolu w leczeniu chorób neurologicznych oraz sposób otrzymywania pochodnej 1,3,4-tiadiazolu |
| PCT/PL2005/000019 WO2005092873A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-03-25 | Thiadiazoles for treatment of cancer or neurological disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL366644A PL204750B1 (pl) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | Pochodna 1,3,4-tiadiazolu , zastosowanie pochodnej 1,3,4-tiadiazolu w leczeniu chorób neurologicznych oraz sposób otrzymywania pochodnej 1,3,4-tiadiazolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366644A1 PL366644A1 (pl) | 2005-10-03 |
| PL204750B1 true PL204750B1 (pl) | 2010-02-26 |
Family
ID=35056781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366644A PL204750B1 (pl) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | Pochodna 1,3,4-tiadiazolu , zastosowanie pochodnej 1,3,4-tiadiazolu w leczeniu chorób neurologicznych oraz sposób otrzymywania pochodnej 1,3,4-tiadiazolu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL204750B1 (pl) |
| WO (1) | WO2005092873A2 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2771069A4 (en) | 2011-10-27 | 2015-08-26 | Mayo Foundation | INHIBITION OF G-PROTEIN-COUPLED RECEPTOR-6-KINASE POLYPEPTIDE |
| EP3134399A4 (en) | 2014-04-21 | 2017-12-27 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Small molecule inhibitors of g protein coupled receptor 6 kinases polypeptides |
| US20170050939A1 (en) * | 2014-04-21 | 2017-02-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small molecule inhibitors of g protein coupled receptor 6 kinase polypeptides |
| CN109251188A (zh) * | 2018-09-26 | 2019-01-22 | 河北工业大学 | 一种2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9725055D0 (en) * | 1997-11-26 | 1998-01-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | 1,3,4-thiadiazoles compounds |
-
2004
- 2004-03-26 PL PL366644A patent/PL204750B1/pl unknown
-
2005
- 2005-03-25 WO PCT/PL2005/000019 patent/WO2005092873A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005092873A3 (en) | 2006-03-16 |
| WO2005092873A2 (en) | 2005-10-06 |
| PL366644A1 (pl) | 2005-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10414777B2 (en) | Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and method of use thereof | |
| Matysiak et al. | Synthesis and antiproliferative activity of N-substituted 2-amino-5-(2, 4-dihydroxyphenyl)-1, 3, 4-thiadiazoles | |
| El-Nassan | Synthesis, antitumor activity and SAR study of novel [1, 2, 4] triazino [4, 5-a] benzimidazole derivatives | |
| Atta-Allah et al. | Design, microwave assisted synthesis, and molecular modeling study of some new 1, 3, 4-thiadiazole derivatives as potent anticancer agents and potential VEGFR-2 inhibitors | |
| Sharma et al. | Novel bidentate complexes of Cu (II) derived from 5-nitrofuran-2-carboxaldehyde thiosemicarbazones with antiamoebic activity against E. histolytica | |
| AU2017389794B2 (en) | Aryl hydrocarbon receptor modulator | |
| US8222421B2 (en) | Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity | |
| Singh et al. | Cyclooctadiene Ru (II) complexes of thiophene-2-carboxaldehyde-derived thiosemicarbazones: synthesis, characterization and antiamoebic activity | |
| CN110467633B (zh) | 主族金属配合物及其制备方法和应用 | |
| BR112020026653A2 (pt) | Compostos heterocíclicos como inibidores de trk | |
| Ramisetti et al. | Design and synthesis of novel thiobarbituric acid derivatives targeting both wild-type and BRAF-mutated melanoma cells | |
| Attia et al. | New 2-oxopyridine/2-thiopyridine derivatives tethered to a benzotriazole with cytotoxicity on MCF7 cell lines and with antiviral activities | |
| CA2611032C (en) | 2-indolyl imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer | |
| Peerzada et al. | Identification of morpholine based hydroxylamine analogues: selective inhibitors of MARK4/Par-1d causing cancer cell death through apoptosis | |
| Hranjec et al. | Synthesis, antitumor evaluation and DNA binding studies of novel amidino-benzimidazolyl substituted derivatives of furyl-phenyl-and thienyl-phenyl-acrylates, naphthofurans and naphthothiophenes | |
| Stolić et al. | Effect of 3, 4-ethylenedioxy-extension of thiophene core on the DNA/RNA binding properties and biological activity of bisbenzimidazole amidines | |
| Ain et al. | Synthesis, characterization and anti-tubercular activities of copper (II) complexes of substituted 2, 3-isatin bisthiosemicarbazones: An experimental and theoretical approach | |
| Ou et al. | Novel triazole and morpholine substituted bisnaphthalimide: Synthesis, photophysical and G-quadruplex binding properties | |
| Manda et al. | New benzylidene festooned thiazolidinone-coumarin molecular hybrids targeting Human Breast adenocarcinoma cells: Design, synthesis, SAR, molecular Modelling and biological evaluation as CDK2 inhibitors | |
| PL204750B1 (pl) | Pochodna 1,3,4-tiadiazolu , zastosowanie pochodnej 1,3,4-tiadiazolu w leczeniu chorób neurologicznych oraz sposób otrzymywania pochodnej 1,3,4-tiadiazolu | |
| Althobaiti et al. | Efficient protocol for novel hybrid pyrimidines synthesis: antiproliferative activity, DFT analyses, and molecular docking studies | |
| Leonova et al. | Structure–cytotoxicity relationship in a series of N-phosphorus substituted E, E-3, 5-bis (3-pyridinylmethylene)-and E, E-3, 5-bis (4-pyridinylmethylene) piperid-4-ones | |
| El Malah et al. | Click chemistry-based synthesis of new 1, 2, 3-triazolo-benzoquinoline-3-carbonitriles: anticancer screening and DFT studies | |
| El Bakri et al. | Synthesis, investigation of the crystal structure, DFT calculations, and in silico medicinal potential of hydrazono-and aminomethylene substituted pyrazolidine-3, 5-diones as potential anticancer scaffolds | |
| US9889128B2 (en) | Method for producing benzazoloquinolium (BQs) salts and using the biological activity of the composition |