PL204820B1 - Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne - Google Patents

Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne

Info

Publication number
PL204820B1
PL204820B1 PL369004A PL36900402A PL204820B1 PL 204820 B1 PL204820 B1 PL 204820B1 PL 369004 A PL369004 A PL 369004A PL 36900402 A PL36900402 A PL 36900402A PL 204820 B1 PL204820 B1 PL 204820B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
chlorophenyl
acetic acid
formula
compound
Prior art date
Application number
PL369004A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369004A1 (pl
Inventor
József Bálint
Nagy Marianna Csatárinè
Zsolt Dombrády
Elemér Fogassy
Antal Gajáry
Charles Suba
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL369004A1 publication Critical patent/PL369004A1/pl
Publication of PL204820B1 publication Critical patent/PL204820B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego o wzorze (I) polegający na tym, że racemiczny kwas 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowy rozdziela się przy pomocy podstawionej aminy o wzorze ogólnym (II). Niniejszy wynalazek dotyczy również soli diastereoizomerycznych będących produktami pośrednimi w tym sposobie.
Optycznie czynny związek o wzorze (I) stanowi jeden ze związków wyjściowych do wytwarzania znanego optycznie czynnego klopidogrelu (Plavix®), związku przeciw agregacji płytek krwi (WO-99/18110).
Racemiczny kwas 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowy można otrzymywać różnymi sposobami (Chem. Ber. 37, str. 3173 (1904), J. Am. Chem. Soc. 55, str. 2593 (1933), Chem. Ber. 92, str. 1739 (1959)). Z literatury znanych jest kilka sposobów wytwarzania optycznie czynnego związku o wzorze (I) (Chirality 7 (8), str. 652-76 (1995), Bull. Soc. Chim. Fr. (1973) 12, cz. 2, 3330), mają one jednak wady z przemysłowego punktu widzenia ze względu albo na kosztowny czynnik rozdzielający (alkaloidy) albo zastosowanie procesów mikrobiologicznych, wymagających dużych objętości, i mają niską wydajność (EP-A-610048, EP-A-449648, EP-A-527553).
Celem wynalazku było znalezienie bardziej korzystnego procesu chemicznego dającego techniczne prostszy i tańszy sposób wytwarzania związku o wzorze (I) niż znane dotychczas.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze ogólnym (II) tworzą trudno rozpuszczalne sole tylko z jednym enancjomerem lub z racemicznym kwasem 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)-octowym i dlatego jeden z enancjomerów może być selektywnie usunięty z mieszaniny reakcyjnej po rozdzieleniu.
Odpowiednie jest zastosowanie jako związków o wzorze ogólnym (II): (1S,2S)-(+)-1-fenylo-2-amino-1,3-propanodiolu, (1R,2R)-treo-(-)-1-(4-nitrofenylo)-2-amino-1,3-propanodiolu lub L-(+)-lizyny (L-(+)-lizyna: Aldrich, nr katalogowy 16971-4 (2000-1); (1S,2S)-(+)-1-fenylo-2-amino-1,3-propanodiol: 18654-6 (2000-1); (1R,2R)-treo-(-)-1-(4-nitrofenylo)-2-amino-1,3-propanodiol: A 7070-4 (2000-1)).
Zgodnie z wynalazkiem związek o wzorze (I) otrzymuje się z jego stałej diastereoizomerycznej soli utworzonej ze związkiem o wzorze ogólnym (II) lub z roztworu macierzystego w procesie rozdziału i ewentualnie jego czystość optyczną zwiększa się przez selektywną rekrystalizację.
Sposób zgodnie z wynalazkiem można korzystnie prowadzić w rozpuszczalniku organicznym, na przykład w metanolu, lub w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, na przykład w mieszaninie woda-octan etylu lub woda-metanol lub octan izopropylu-metanol-woda.
Związki o wzorze ogólnym (II) zwykle stosuje się w stosunkach równomolowych w przeliczeniu na racemiczny kwas.
Proces rozdziału prowadzi się korzystnie w temperaturze pomiędzy 10°C a 30°C. Czystość optyczna tak otrzymanego surowego związku o wzorze (I) wynosi 84-98%. Związek o wzorze (I) o czystości optycznej prawie 100% można otrzymać przez rekrystalizację surowego związku o wzorze (I) w temperaturze 40-100°C przy użyciu jako rozpuszczalnika toluenu lub octanu izopropylu. Rozpuszczalnik stosuje się w ilości pomiędzy 1,5-10 części objętościowych, korzystnie 6-8 części objętościowych, w przeliczeniu na część masową związku poddawanego rekrystalizacji.
Ponadto przedmiotem obecnego wynalazku są sole związku o wzorze (I) utworzone ze związkami o wzorze ogólnym (II), a mianowicie:
(S)-(+)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octan (1S,2S)-(+)-1-fenylo-1 ,3-dihydroksypropano-2-amoniowy, (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octan (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenylo)-1,3-dihydroksypropano-2-amoniowy, i (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octan L-(+)-lizyny.
Efektywność sposobu według wynalazku można zwiększyć przez rozkład diastereoizomerycznej soli utworzonej z kwasu (S)-(+)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego i związku o wzorze ogólnym (II), poddanie racemizacji izomeru (S)-(+) i ponowne rozdzielenie zgodnie z obecnym wynalazkiem.
A zatem wyjściowy związek racemiczny można prawie w całości przekształcić w żądany enancjomer.
Proces racemizacji można prowadzić w obecności zasady, korzystnie stosuje się roztwór wodny wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu. Zastosowanie małych ilości aprotonowego rozpuszczalnika w środowisku wodnym przyspiesza proces racemizacji. Korzystne rozpuszczalniki aprotonowe to dimetylosulfotlenek, sulfolan, dimetyloformamid, triamid kwasu heksametylofosforowego(V) lub N-metylopirolidon. Proces racemizacji prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w obecności 0,1-0,5 części objętościowych rozpuszczalnika aprotonowego.
PL 204 820 B1
Dalsze szczegóły obecnego wynalazku przedstawiono w następujących przykładach nie ograniczających zakresu zastrzeżeń patentowych.
P r z y k ł a d 1
Rozdział racemicznego kwasu 2-hydroksy-2 -(2-chlorofenylo)octowego za pomocą (1S,2S)-(+)-1-fenylo-2-amino-1,3-propanodiolu (związek o wzorze ogólnym (II), w którym R1 stanowi grupę hydroksymetylową, R2 stanowi grupę fenylową, R3 stanowi grupę hydroksylową).
Racemiczny kwas 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowy (20,0 g, 107 mmol) rozpuszczono w 60 cm3 octanu etylu nasyconego wodą i dodano (1S,2S)-(+)-1-fenylo-2-amino-1,3-propanodiolu (18,0 g, 107,5 mmol), po czym mieszaninę w temperaturze pokojowej zaszczepiono kryształami (S)-(+)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octanu (1S,2S)-(+)-1-fenylo-1,3-dihydroksypropano-2-amoniowego.
Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, wytrąconą substancję odsączono, przemyto octanem etylu i osuszono, otrzymując 30,7 g białej krystalicznej substancji. Substancję tę rozpuszczono w mieszaninie 50 cm3 wody i 15 cm3 37% kwasu solnego i poddano ekstrakcji eterem metylowo-tert-butylowym. Ekstrakt osuszono siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 15,3 g enacjomerycznej mieszaniny wzbogaconej w kwas (S)-(+)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowy ([a]D20 = +38° (c = 4, alkohol metylowy), czystość optyczna wynosiła 24%), którą można poddać racemizacji zgodnie z przykładem 4 i zawrócić do procesu.
Roztwór macierzysty po rozdziale zatężono, rozpuszczono w mieszaninie 15 cm3 wody i 4,0 cm3 37% kwasu solnego i poddano ekstrakcji eterem metylowo-tert-butylowym. Połączone ekstrakty osuszono siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 4,3 g kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego ([a]D20= -132,2° (c = 4, alkohol metylowy), czystość optyczna wynosiła 84,2%). Produkt ten poddano rekrystalizacji z toluenu, odsączono w temperaturze 60°C i przemyto toluenem. Po osuszeniu otrzymano 3,62 g (19,4 mmol, 18,1%) kwasu R-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego ([a]D20 = -157° (c = 4, alkohol metylowy)).
P r z y k ł a d 2
Rozdział racemicznego kwasu 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego za pomocą (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenylo)-2-amino-1,3-propanodiolu (związek o wzorze ogólnym (II), w którym R1 stanowi grupę hydroksymetylową, R2 stanowi grupę p-nitrofenylową, R3 stanowi grupę hydroksylową).
Racemiczny kwas 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowy (20,0 g, 107 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 120 g octanu izopropylu, 16 cm3 metanolu i 2 cm3 wody. Dodano 22,8 g (107 mmol) (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenylo)-2-amino-1,3-propanodiolu, łagodnie podgrzewając dla ułatwienia rozpuszczenia. W temperaturze pokojowej mieszaninę zaszczepiono kryształami soli (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenylo)-2-amino-1,3-propanodiolu z kwasem R-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowym. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, wytraconą substancję odsączono, przemyto i osuszono, otrzymując 13,6 g krystalicznej substancji, która stanowiła (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octan (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenylo)-1,3-dihydroksypropano-2-amoniowy.
Sól tę rozpuszczono w 20 cm3 wody i roztwór zakwaszono 5,7 cm3 stężonego kwasu solnego, po czym poddano ekstrakcji eterem metylowo-tert-butylowym. Ekstrakty połączono, osuszono i zatężono, otrzymując 5,84 g (31,3 mmol) surowego kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-(2-chlorofenylo)octowego ([a]D20 = -151° (c = 4, alkohol metylowy), czystość optyczna wynosiła 96%).
Surowy kwas poddano rekrystalizacji z 41 cm3 toluenu w temperaturze 60°C i produkt osuszono. Masa otrzymanego kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego wynosiła 5,6 g (30,0 mmol). Wydajność wyniosła 28%. ([a]D20 = -157° (c = 4, alkohol metylowy)).
Roztwór macierzysty po rozdziale zatężono, rozpuszczono w 40 cm3 wody, zakwaszono 12,3 cm3 37% kwasu solnego i poddano ekstrakcji eterem metylowo-tert-butylowym, otrzymując 13,8 g (73,95 mmol) substancji stanowiącej mieszaninę enancjomerów wzbogaconą w kwas (S)-(+)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowy ([a]D20 = +61° (c = 4, alkohol metylowy), optyczna czystość 39%). Substancję tę można poddać racemizacji i zawrócić do reakcji.
P r z y k ł a d 3
Rozdział racemicznego kwasu 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego za pomocą L-(+)-lizyny (związek o wzorze ogólnym (II), w którym R1 stanowi grupę karboksylową, R2 stanowi grupę 3-aminopropylową i R3 stanowi atom wodoru).
Rozpuszczono 15,64 g (107 mmol) L-(+)-lizyny w 60 cm3 metanolu i 20 g (107 mmol) racemicznego kwasu 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego w drugiej porcji 60 cm3 metanolu. Te dwa roztwory połączono i ogrzewano do temperatury 40-45°C do całkowitego rozpuszczenia. Mieszaninę w temperaturze 40°C zaszczepiono kryształami soli L-(+)-lizyny z kwasem (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowym. Mie4
PL 204 820 B1 szano przez dwie godziny w temperaturze 40°C i przez dwie godziny w temperaturze 30°C, po czym odsączono, wytrąconą substancję przemyto metanolem i osuszono, otrzymując 9,44 g (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octanu L-(+)-lizyny. Tak otrzymaną osuszoną sól rozpuszczono w 10 cm3 wody, zakwaszono 5,4 cm3 37% kwasu solnego i poddano ekstrakcji eterem metylowo-tert-butylowym.
Ekstrakt osuszono siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 5,3 g kwasu R-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego, ([a]D20 = -153,8° (c = 4, alkohol metylowy), czystość optyczna wynosiła 98%), który poddano rekrystalizacji toluenem (42 cm3), odsączono w temperaturze 60°C i zalano toluenem. Po osuszeniu otrzymano 5,2 g (27,86 mmol) kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego. Wydajność wynosiła 26% ([a]D20 = -157° (c = 4, alkohol metylowy)).
Roztwór macierzysty po rozdziale zatężono, rozpuszczono w 40 cm3 wody, zakwaszono 13,2 cm3 37% kwasu solnego i poddano ekstrakcji eterem metylowo-tert-butylowym. Po odparowaniu otrzymano 13,9 g (74,54 mmol) mieszaniny enancjomerów wzbogaconej w kwas (S)-(+)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo) octowy ([a]D20 = +57° (c = 4, alkohol metylowy)), którą można poddać racemizacji i zawrócić do reakcji.
P r z y k ł a d 4
Racemizacja
13,5 g mieszaniny enancjomerycznej wzbogaconej w kwas (S)-(+)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowy, otrzymanej według przykładu 3, rozpuszczono w 24 cm3 wody i zalkalizowano 11,56 g (289 mmol) wodorotlenku sodu, dodano 2,4 cm3 dimetylosulfotlenku, po czym mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze 100°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 cm3 wody i zakwaszono 24,3 cm3 37% kwasu solnego (289 mmol), po czym poddano ekstrakcji eterem metylowo-tert-butylowym.
Ekstrakt osuszono, oczyszczono z 1,5 g aktywowanego węgla drzewnego, odsączono, zatężono i poddano rekrystalizacji z 17,4 cm3 toluenu w temperaturze 5°C, po odsączeniu przemyto toluenem. Po osuszeniu otrzymano substancję stanowiącą 12,8 g (68,6 mmol) kwasu 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego ([a]D20 = 0,0° (c = 4, alkohol metylowy)).
Figura 1 przedstawia związek o wzorze (I), a Fig. 2 przedstawia związki o wzorze ogólnym (II).

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego o wzorze (I), znamienny tym, że racemiczny kwas 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowy rozdziela się przy pomocy podstawionej aminy o wzorze ogólnym (II) wybranej z grupy obejmującej (1S,2S)-(+)-1-fenylo-2-amino-1,3-propanodiol, (1R,2R)-treo-(-)-1-(4-nitrofenylo)-2-amino-1,3-propanodiol oraz L-(+)-lizynę.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól racemicznego kwasu 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego i związku o wzorze ogólnym (II), jak określono wyżej, wytwarza się w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie wody i jednego lub więcej rozpuszczalników organicznych, i z mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się sól wydzieloną z pary soli diastereoizomerycznych w wyniku jej innej rozpuszczalności, a związek o wzorze (I) otrzymuje się z soli lub z roztworu macierzystego po rozdziale.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że surowy związek o wzorze (I) otrzymany po rozdziale poddaje się selektywnej krystalizacji dla zwiększenia jego czystości optycznej.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że selektywną krystalizację prowadzi się w toluenie lub octanie izopropylu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wysokiej czystości optycznej o wzorze (I) otrzymany w wyniku selektywnej krystalizacji oddziela się od rozpuszczalnika w temperaturze między +40°C a +100°C.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas (S)-(+)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowy otrzymany po rozdziale poddaje się racemizacji i ponownie zawraca do procesu rozdzielania.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że racemizację prowadzi się w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenku sodu.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że racemizację prowadzi się w wodzie w obecności małej ilości rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie w obecności dwumetylosulfotlenku, sulfolanu, dimetyloformamidu, triamidu kwasu heksametylofosforowego(V) lub N-metylopirolidonu.
  9. 9. (S)-(+)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octan (1S,2S)-(+)-1-fenylo-1,3-dihydroksypropano-2-amoniowy.
    PL 204 820 B1
  10. 10. (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octan (1R,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenylo)-1,3-dihydroksypropano-2-amoniowy.
  11. 11. (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octan L-(+)-Lizyny.
PL369004A 2001-06-21 2002-06-14 Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne PL204820B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0102567A HU230004B1 (en) 2001-06-21 2001-06-21 Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369004A1 PL369004A1 (pl) 2005-04-18
PL204820B1 true PL204820B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=89979445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369004A PL204820B1 (pl) 2001-06-21 2002-06-14 Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7381835B2 (pl)
EP (1) EP1397335B1 (pl)
JP (1) JP4184260B2 (pl)
CN (1) CN1276907C (pl)
AT (1) ATE487688T1 (pl)
BR (1) BR0210512A (pl)
CA (1) CA2450490C (pl)
CY (1) CY1111606T1 (pl)
CZ (1) CZ305524B6 (pl)
DE (1) DE60238251D1 (pl)
DK (1) DK1397335T3 (pl)
ES (1) ES2354869T3 (pl)
HR (1) HRP20040057B1 (pl)
HU (2) HU230004B1 (pl)
MX (1) MXPA03011647A (pl)
PL (1) PL204820B1 (pl)
PT (1) PT1397335E (pl)
SI (1) SI1397335T1 (pl)
SK (1) SK287975B6 (pl)
WO (1) WO2003000636A1 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN101253271A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 第一精密化学株式会社 光学活性α-羟基羧酸的制造方法
CN102336653B (zh) * 2011-11-08 2014-04-30 广州市金匮贸易有限公司 光学纯手性邻氯扁桃酸的制备方法
CN102516002B (zh) * 2011-12-09 2014-04-02 中原工学院 一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺
EP3401929A1 (en) * 2017-05-09 2018-11-14 Borealis AG Cable insulation
CN109232220B (zh) * 2017-09-15 2021-09-10 上海健康医学院 一种3-羟基-3-苯基丙酸类化合物的化学拆分方法
CN110627808B (zh) * 2018-06-21 2022-04-01 江苏同禾药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0665657B2 (ja) 1984-11-08 1994-08-24 日本化薬株式会社 光学活性マンデル酸の製法
EP0306585B1 (en) 1987-09-10 1992-07-22 International Business Machines Corporation Data transmission system with a digital alarm facility
DE3814887C1 (pl) 1988-05-02 1989-09-21 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De
US5380867A (en) 1992-12-02 1995-01-10 Hoechst Celanese Corporation Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts
JPH10237013A (ja) 1996-12-28 1998-09-08 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 光学活性２−ベンジルコハク酸の製造法
JP2002114737A (ja) * 2000-10-11 2002-04-16 Japan Hydrazine Co Inc 光学活性ｏ−クロロマンデル酸の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
PT1397335E (pt) 2011-01-20
DK1397335T3 (da) 2011-02-28
HU229402B1 (hu) 2013-12-30
CN1547566A (zh) 2004-11-17
SK15342003A3 (sk) 2004-06-08
CA2450490C (en) 2010-04-06
BR0210512A (pt) 2004-06-22
HRP20040057B1 (en) 2012-02-29
JP4184260B2 (ja) 2008-11-19
HU230004B1 (en) 2015-04-28
HUP0102567A2 (hu) 2005-03-29
HUP0401404A3 (en) 2005-02-28
US7381835B2 (en) 2008-06-03
ES2354869T3 (es) 2011-03-18
CN1276907C (zh) 2006-09-27
EP1397335A1 (en) 2004-03-17
HUP0401404A2 (hu) 2004-11-29
SI1397335T1 (sl) 2011-03-31
CZ2004102A3 (cs) 2004-06-16
CY1111606T1 (el) 2015-10-07
CA2450490A1 (en) 2003-01-03
MXPA03011647A (es) 2004-07-01
CZ305524B6 (cs) 2015-11-18
DE60238251D1 (de) 2010-12-23
US20040242921A1 (en) 2004-12-02
WO2003000636A1 (en) 2003-01-03
EP1397335B1 (en) 2010-11-10
SK287975B6 (sk) 2012-08-06
HRP20040057A2 (en) 2004-08-31
ATE487688T1 (de) 2010-11-15
PL369004A1 (pl) 2005-04-18
JP2004530717A (ja) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4795435B2 (ja) エソメプラゾール及びその塩の製造方法
US5281722A (en) Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid
CA2283126C (fr) Procede de preparation de derives de 2-thienylethylamine
EP0420706A2 (fr) Procédé de préparation de dérivés phénylacétiques de thiÀ©nopyridines et des acides alpha-bromo phénylacétiques intermédiaires
AU2002330774B9 (en) Process for resolution of tamsulosin
JP2007516934A (ja) （＋）−（ｓ）−クロピドグレル重硫酸塩形態−ｉの新規な製造方法
US7763730B2 (en) Method preparation clopidogrel and intermediates used therein
JP2001525817A (ja) 新規中間体及びこれらの調製方法
PL204820B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne
JP2002529462A (ja) ラセミ化方法
US7446200B2 (en) Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
JP2004511476A (ja) Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法
US20120232274A1 (en) Process for preparation of clopiodogrel bisulfate form-1
AU2009264395B2 (en) Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I
CA2567806C (en) Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
EP2107061A1 (en) Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
WO2009080469A1 (en) Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
WO1990008126A1 (en) Resolution process
US20110190502A1 (en) Process for the preparation of s-clopidogrel
KR20000070367A (ko) (1ｓ, 4ｒ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (1ｒ, 4ｓ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 제조 방법
KR20070106674A (ko) 클로피도그렐 염기의 급속 분리 방법 및 클로피도그렐비설페이트 다형체-폼 ｉ의 제조 방법
KR20080014510A (ko) 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법
HUT71923A (en) Method for preparing n-methyl 2-(3-pyridil)(1r,2r)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide
WO2011010318A1 (en) Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals