PL205232B1 - Sposób wytwarzania estrów i pochodnych cyklopropylowych kwasów karboksylowych - Google Patents

Sposób wytwarzania estrów i pochodnych cyklopropylowych kwasów karboksylowych

Info

Publication number
PL205232B1
PL205232B1 PL359268A PL35926801A PL205232B1 PL 205232 B1 PL205232 B1 PL 205232B1 PL 359268 A PL359268 A PL 359268A PL 35926801 A PL35926801 A PL 35926801A PL 205232 B1 PL205232 B1 PL 205232B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
difluorophenyl
elevated temperature
preparation
Prior art date
Application number
PL359268A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359268A1 (pl
Inventor
Adrian Clark
Elfyn Jones
Ulf Larsson
Anna Minidis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL359268A1 publication Critical patent/PL359268A1/pl
Publication of PL205232B1 publication Critical patent/PL205232B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Obecny wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania pewnych cyklopropylowych estrów kwasów karboksylowych i innych pochodnych cyklopropylowych kwasu karboksylowego, nowego sposobu wytwarzania dimetylo(metyleno)oksosulfanu i dimetylo(metyleno)sulfanu; zastosowania pewnych cyklopropylowych estrów kwasów karboksylowych w sposobie wytwarzania związków pośrednich, które mogą być stosowane w syntezie farmaceutycznie aktywnych produktów i pewnych związków pośrednich dostarczonych w tych sposobach.
Opis wynalazku
Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
w którym
R oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluorowca, Y oznacza OR1, gdzie R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, cykloalkil lub podstawioną grupę bicykloheptylową; polega na tym, że obejmuje etapy
- reakcji soli trimetylosulfoksoniowej ze stał ym wodorotlenkiem metalu w dimetylosulfotlenku w temperaturze otoczenia lub podwyższonej, z utworzeniem dimetylo(metyleno)okso-sulfanu i
- kontaktowania związku o wzorze (II)
w którym R i Y są określone jak wyżej, z dimetylo(metylideno)oksosulfanem w obecności rozpuszczalnika w temperaturze -10°C-90°C.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
w którym
R oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluorowca, Y oznacza OR1, gdzie R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, cykloalkil lub podstawioną grupę bicykloheptyIową;
polegający na tym, że związek o wzorze (III):
ο
R-CH=CH-C-OH (III) gdzie R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji chlorowania za pomocą środka chlorującego w obecności rozpuszczalnika obojętnego i katalizatora, w temperaturze 0-200°C, następnie reakcji uzyskanego roztworu z YH lub Y-, gdzie Y ma znaczenie jak określone w zastrz. 1, w podwyższonej temperaturze, do uzyskania związku o wzorze (II)
O
R-CH=CH-C-Y (II) reakcji soli trimetylosulfoksoniowej ze stałym wodorotlenkiem metalu w dimetylosulfotlenku w temperaturze otoczenia lub podwyższonej, z utworzeniem dimetylo(metyleno)oksosulfanu; i kontaktowaniu
PL 205 232 B1 związku o wzorze II z dimetylo(metyleno)oksosulfanem w obecności rozpuszczalnika w temperaturze 10°C-90°C.
Korzystnie wodorotlenkiem metalu jest wodorotlenek sodu.
Korzystnie związek o wzorze (III) poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu w obecności obojętnego rozpuszczalnika i pirydyny, w temperaturze 0-200°C, a uzyskany roztwór poddaje się reakcji z YH lub Y-, gdzie Y ma znaczenie jak określone w zastrz. 1, w podwyższonej temperaturze.
Korzystnie YH oznacza L-mentol.
Korzystnie związek o wzorze (III) wytworzony jest przez kontaktowanie związku o wzorze (IV):
gdzie R ma znaczenie jak w zastrz. 1, z kwasem malonowym w obecności pirydyny i piperydyny w podwyż szonej temperaturze.
Korzystnie R oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluoru.
Korzystnie R oznacza 3,4-difluorofenyl.
Korzystnie Y jest chiralny.
Korzystnie Y oznacza L-mentoksyl.
Korzystnie związek o wzorze (I) rozdziela się do uzyskania związku o wzorze (la):
gdzie R i Y mają znaczenie określone w zastrz. 1, przez krystalizację lub metodą chromatograficzną.
Korzystnie rozdzielanie prowadzi się przez ekstrakcję związku o wzorze (I) heptanem, a następnie przez krystalizację z ekstraktów heptanowych.
Korzystnie związek o wzorze (I) poddaje się hydrolizie z użyciem zasady, do uzyskania związku o wzorze (V)
Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik polarny, korzystnie dimetylosulfotlenek. Odpowiednio reakcję prowadzi się w temperaturze -10°C-90°C, korzystnie 25°C.
Dimetylo(metyleno)oksosulfan można otrzymać w reakcji soli trimetylosulfoksoniowej z silną zasadą korzystnie w postaci stałej, w dimetylosulfotlenku w temperaturze otoczenia lub podwyższonej. Odpowiednią zasadą jest wodorotlenek metalu np. NaOH, LiOH lub wodorek metalu alkalicznego np. NaH. Korzystnie zasadą jest wodorotlenek sodu.
Korzystnie jodek trimetylosulfoksoniowy miesza się ze sproszkowanym wodorotlenkiem sodu w dimetylosulfotlenku (bez katalizatora przeniesienia fazowego), ewentualnie w atmosferze azotu w temperaturze 20-25°C przez 90 minut. Alternatywnie dimetylo(metyleno)oksosulfan moż na wytworzyć z soli trimetylosulfoksoniowej (korzystnie jodku lub chlorku) stosując wodorotlenek sodu w dimetylosulfotlenku z katalizatorem przeniesienia fazowego, przykładowo bromkiem tetrabutylo-n-amoniowym, lub z innymi silnymi zasadami jak wodorki metali alkalicznych w dimetylosulfotlenku.
Związek o wzorze (II) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (III): ο
R-CH=CH-C-OH (III)
PL 205 232 B1 gdzie R ma wyżej podane znaczenie, z odpowiednim środkiem chlorującym, w obecności obojętnego rozpuszczalnika i ewentualnie katalizatora, w temperaturze 0-200°C.
Korzystnie Y oznacza OR1, środkiem chlorującym jest chlorek tionylu, obojętnym rozpuszczalnikiem jest toluen, a katalizatorem jest pirydyna. Odpowiednio temperatura reakcji wynosi 70°C. Uzyskany chlorek kwasowy poddaje się następnie rekcji z YH lub Y-, (gdzie Y- jest anionem pochodzącym od Y), Y ma podane wyżej znaczenie, ewentualnie w podwyższonej temperaturze, takiej jak 100°C.
Związek o wzorze (III) można otrzymać stosując standardową chemię, przykładowo kontaktując związek o wzorze (IV):
gdzie R ma wyżej podane znaczenie, z kwasem malonowym w obecności pirydyny i piperydyny w podwyższonej temperaturze, korzystnie 50-90°C.
Związek o wzorze (I) może być hydrolizowany z zastosowaniem hydrolizy zasadowej i z uzyskaniem związku o wzorze (V):
j)
R—A—c—OH (V) gdzie R ma określone wyżej znaczenie. Przykładowo grupy estrowe korzystnie usuwa się przez hydrolizę zasadową stosując wodorotlenek metalu alkalicznego takiego jak wodorotlenek sodu lub litu, albo wodorotlenek czwartorzędowy amoniowy w rozpuszczalniku takim, jak woda, wodny roztwór alkoholu lub uwodniony tetrahydrofuran, w temperaturze od 10 do 100°C. Najkorzystniej zasadą jest wodorotlenek sodu, rozpuszczalnikiem jest etanol, a temperatura reakcji wynosi 50°C.
Związek o wzorze (V) może być stosowany do wytwarzania związku o wzorze (VI):
gdzie R ma podane wyżej znaczenie, w reakcji z chlorkiem tionylu lub innym odpowiednim środkiem chlorującym, w obecności toluenu lub innego odpowiedniego rozpuszczalnika i ewentualnie katalizatora, korzystnie pirydyny, w temperaturze 0-200°C. Korzystnie stosuje się temperaturę do 65-70°C.
Związek o wzorze (VI) można stosować w syntezie związku o wzorze (VII):
gdzie R ma podane wyżej znaczenie, w reakcji azydku metalu alkalicznego (korzystnie azydku sodu) w obecności katalizatora przeniesienia fazowego (korzystnie bromku tetra-n-butyloamoniowego), wodnego roztworu węglanu potasu i obojętnego rozpuszczalnika (korzystnie toluenu). Korzystnie temperatura reakcji wynosi 0-10°C.
Związek o wzorze (VII) można stosować w syntezie związku o wzorze (VIII):
PL 205 232 B1 gdzie R ma podane wyżej znaczenie, poddając go przegrupowaniu w toluenie i w temperaturach między 0°C i 200°C, korzystnie w temperaturze reakcji 90-100°C, po czym pośredni izocyjanian poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym w podwyższonych temperaturach, korzystnie 85-90°C.
Nieprotonowaną aminę macierzystą (wolna zasada) (IX):
gdzie R ma podane wyżej znaczenie, można uwolnić przez doprowadzenie pH wodnego roztworu soli związku o wzorze (VIII) do 10 lub więcej. Może on być przekształcony następnie w inne sole kwasów organicznych lub nieorganicznych, korzystnie kwasu migdałowego. Sól kwasu R-(-)-migdałowego i związku o wzorze (IX) można wytworzyć dodając kwas R-(-)-migdałowy w temperaturze otoczenia lub podwyższonej, do roztworu związku o wzorze (IX) w rozpuszczalniku, korzystnie octanie etylu. Korzystnie temperatura wynosi 20°C.
Odpowiednio R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluorowca. Korzystnie R oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluoru. Korzystniej R oznacza 4-fluorofenyl lub 3,4-difluorofenyl.
Korzystnie Y oznacza D-metoksyl lub korzystniej L-mentoksyl.
Związki o wzorze (I) do (IX) mogą istnieć w różnych formach izomerycznych (takich jak cis/trans, enancjomery lub diastereoizomery). Proces według wynalazku obejmuje wszystkie takie formy izomeryczne i mieszaniny ich w każdej proporcji).
Gdy Y jest chiralny, związek o wzorze (I) będzie mieszaniną diastereoizomerów, które mogą być rozdzielone z uzyskaniem diastereomerycznie wzbogaconego związku o wzorze (la):
gdzie R i Y są jak podano wyżej, przez krystalizację lub metodami chromatograficznymi. Korzystnie krystalizację prowadzi się in situ z zastosowaniem syntezy związku o wzorze (I) jak opisano wyżej, przez ogrzewanie surowej mieszaniny reakcyjnej do całkowitego lub prawie całkowitego rozpuszczenia, następnie chłodzenie w odpowiednim tempie do utworzenia odpowiednich kryształów o pożądanej jakości. Następnie kryształy odfiltrowuje się. Alternatywnie rozdzielenie można prowadzić w innym odpowiednim rozpuszczalniku takim jak węglowodór np. heptan, przez ekstrakcję związku o wzorze (I) w odpowiedniej ilości rozpuszczalnika, ogrzewanie ekstraktów do całkowitego rozpuszczenia, a następnie ochłodzenie w odpowiednim tempie do utworzenia dostatecznych kryształów o pożądanej jakości. Ewentualnie ekstrakty organiczne można przemyć wodą, suszyć siarczanem magnezu i filtrować przed krystalizacją opisaną wyżej.
Związek o wzorze (la) może być hydrolizowany do uzyskania związku o wzorze (Va):
gdzie R ma podane wyżej znaczenie, z zastosowaniem metody opisanej wyżej do hydrolizy związku o wzorze (I), do uzyskania związku o wzorze (V).
Związek o wzorze (Va) można stosować do wytwarzania związku o wzorze (VIa):
PL 205 232 B1
gdzie R ma podane wyżej znaczenie, z użyciem metody opisanej wyżej do konwersji związku o wzorze (V) z uzyskaniem zwią zku o wzorze (VI).
Związek o wzorze (VIa) można stosować w syntezie związku o wzorze (VIIa):
gdzie R ma podane wyżej znaczenie, stosując metodę opisaną wyżej do konwersji związku o wzorze (VI) z uzyskaniem zwi ą zku o wzorze (VII).
Związek o wzorze (VIla) można stosować w syntezie związku o wzorze (VIlla):
gdzie R ma podane wyżej znaczenie, stosując metodę opisaną wyżej do konwersji związku o wzorze (VII) i uzyskuj ąc zwią zek o wzorze (VIII).
Związek o wzorze (VIlla) można stosować w syntezie związku o wzorze (IXa):
gdzie R jest jak podano wyżej, stosując metodę opisaną wyżej dla konwersji związku o wzorze (VIII) uzyskując związek o ozorze (IX).
Sól kwasu R-(-)migdałowego i związku o wzorze (IXa) nożna wytworzyć stosując metodę opisaną wyżej do wytworzenia soli kwasu migdałowego i związku o wzorze (IX).
P r z y k ł a d y
Wynalazek jest zilustrowany następującymi nieograniczającymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
Ten przykład ilustruje wytwarzanie kwasu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenowego.
Mieszaną mieszaninę pirydyny (15.5 kg) i piperydyny (0.72 kg) ogrzewano do temperatury
90°C. Dodano kwas malonowy (17.6 kg), następnie powoli dodawano w ciągu 50 minut 3,4-difluorobenzaldehyd (12.0 kg). Całość mieszano w temperaturze 90°C przez dalsze 4h 36 minut. Dodano wodę (58.5 kg), po czym z reaktora oddestylowano 32 litry mieszaniny pirydyna/woda pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 1 za pomocą 37% kwasu chlorowodorowego (6.4 kg) przez 40 minut, po czym ochłodzono do temperatury 25°C silnie mieszając. Osad odfiltrowano, przemyto dwukrotnie 1% kwasem chlorowodorowym (34.8 l) jednokrotnie wodą (61 l) i następnie odwodniono gruntownie na filtrze. Produkt suszono w próżni w temperaturze 40°C w ciągu 24 h 40 minut, uzyskując 13.7 kg krystalicznego produktu.
P r z y k ł a d 2.
Ten przykład ilustruje wytwarzanie chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu
Mieszaną mieszaninę kwasu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenowego (8.2 kg), toluenu (7.4 kg) i pirydyny (0.18 kg) ogrzewano do temperatury 65°C, po czym dodawano chlorek tionylu (7.4 kg) w cią gu 30 minut. Ca ł o ść mieszano przez dalsze 2 h 15 minut po zakoń czeniu dodawania, po czym rozcieńczono toluenem (8.7 kg). Nadmiar chlorku tionylu, ditlenku siarki i chlorowodoru oddestylowano
PL 205 232 B1 wraz z toluenem (10 l), pod obniżonym ciśnieniem, uzyskując roztwór chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu (w przybliżeniu 9 kg) w toluenie.
P r z y k ł a d 3
Ten przykład ilustruje wytwarzanie (E)3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenianu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu
Roztwór L-mentolu (7.1 kg) w toluenie (8.5 kg) dodano w ciągu 20 minut do roztworu chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu (wytworzonego jak w przykładzie 2) i pirydyny (0.18 kg, 2.28 mola) mieszając w temperaturze 65°C. Całość mieszano w temperaturze 65°C przez dalsze 4 h 40 minut po zakończeniu dodawania, następnie ochłodzono do temperatury 25°C i mieszano przez 14 h. Roztwór rozcieńczono toluenem (16 kg), przemyto 5% wodnym roztworem chlorku sodu (6.4 kg), następnie 6% kwaśnym węglanem sodu (6.47 kg) i dalej wodą (6.1 kg). Roztwór suszono azeotropowo oddestylowując rozpuszczalnik (20 l) pod obniżonym ciśnieniem. Dodano DMSO (33.9 kg) i oddestylowano pozostały toluen pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 47.3 kg roztworu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenian (1R, 2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (w przybliżeniu 13.3 kg) w dimetylosulfotlenku.
P r z y k ł a d 4
Ten przykład ilustruje sposób wytwarzania (dietylo-(etyleno) okso-/6-sulfanu).
Sproszkowany wodorotlenek sodu (1.2 kg) wytworzony przez mielenie peletek wodorotlenku sodu w młynie obrotowym przez 1 m sito metalowe i jodek trimetysulfoksoniowy (6.2 kg) mieszano w dimetylosulfotlenku (25.2 kg), w atmosferze azotu w temperaturze 25°C w ciągu 90 min. Roztwór stosowano bezpośrednio do wytwarzania trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocyklo-heksylu
P r z y k ł a d 5
Ten przykład ilustruje sposób wytwarzania (dimetylo-(metyleno)-/ 4-sulfanu).
Sproszkowany wodorotlenek sodu (970 mg) wytworzony przez zmielenie peletek wodorotlenku sodu w młynie obrotowym przez sito metalowe 1 mm i jodek trimetylosulfoniowy (4.66 g) mieszano w dimetylosulfotlenku (17 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 20-25°C w ciągu 10 min. Roztwór stosowano bezpośrednio do wytwarzania trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu.
P r z y k ł a d 6
Ten przykład ilustruje wytwarzanie trans-2-(3,4-difluoroenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu
Roztwór (3,4-difluorofenylo)-2-propenianu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (w przybliżeniu 8.6 kg) w dimetylosulfotlenku (w przybliżeniu 27.9 kg) dodawano z mieszaniem w ciągu 20 minut do mieszaniny metylidu dimetylosulfoksoniowego ( w przybliżeniu 2.6 kg, wytworzonego jak opisano wyżej) jodku sodu ((E)-3- (w przybliżeniu 4.2 kg) wody (w przybliżeniu 500 g) i wodorotlenku sodu (w przybliżeniu 56 g) w dimetylosulfotlenku (27.7 kg), w temperaturze 25°C. Całość mieszano przez dalsze 2 h 50 minut w temperaturze 25°C, po czym stosowano bezpośrednio do wytworzenia trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu.
P r z y k ł a d 7
Ten przykład ilustruje wytwarzanie trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu
Surowy roztwór trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu wytworzonego jak opisano w przykładzie 6 ogrzewano z mieszaniem od temperatury 25°C do 50°C przez 1 h i temperaturę utrzymywano przez dalsze godziny. Mieszaninę ochłodzono mieszając od temperatury 50 do 35°C przez 4 h, utrzymywano w temperaturze 35°C przez 1 h, ochłodzono do temperatury 26°C przez 4 h, utrzymywano przez 1 h w temperaturze 26°C, ochłodzono do temperatury 19°C przez 3 h i utrzymywano w temperaturze 19°C przez 5 h i 10 min. Produkt krystalizowano i odfiltrowano uzyskując krystaliczny produkt stały (2.7 kg), który stanowił mieszaninę trans(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (1.99 kg) i trans-(S,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (85 g).
P r z y k ł a d 8
Ten przykład ilustruje alternatywną metodę wytwarzania trans-(1R,2)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu
PL 205 232 B1 n-Heptan (82.5 1) destylowano pod obniżonym ciśnieniem z roztworu trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-1-izopropylo-5-metylocykloheksylu (14.3 kg, 44.4 mol) w heptanie (128.6 l). Mieszaninę ochłodzono od temperatury 34°C do 24°C przez okres 3 h i 20 minut. Dodano zarodki kryształów (trans(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu i mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C w czasie 5 h 50 min. Filtracja dała produkt w postaci krystalicznego ciał a stał ego zwil ż onego rozpuszczalnikiem (7.05 kg), który stanowił mieszaninę trans(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (4.7 kg) i trans-(1S,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (1.1 kg).
P r z y k ł a d 9
Ten przykład ilustruje sposób wytwarzania kwasu trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowego trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylan (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (9.6 kg, 91.8% diastereomeryczny nadmiar) rozpuszczono w etanolu (13.8 kg) i ogrzewano mieszając do temperatury 46°C. 45% wodny roztwór wodorotlenku sodu (3.1 kg) dodawano w cią gu 20 minut i cał o ść mieszano przez dalsze 2 h i 27 minut. Rozpuszczalnik (28 l) oddestylowano z mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury 24°C i rozcieńczono wodą (29.3 kg), po czym uwolniony mentol ekstrahowano toluenem (3 przemycia po 3.3 kg każde). Pozostały wodny materiał zakwaszono do pH 2 za pomocą 37% kwasu chlorowodorowego (3.3 l) i produkt ekstrahowano toluenem (8.6 kg, a potem 2 przemycia 4.2 kg i 4.3 kg). Połączone ekstrakty toluenowe przemyto 1% kwasem chlorowodorowym (4.9 l), po czym rozcieńczono dalszą ilość toluenu (4.2 kg) i azotropowo suszono przez destylację rozpuszczalnika (25 l) pod zmniejszonym ciśnieniem. Końcowe rozcieńczenie toluenem (24.2 kg), a następnie destylacja rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem (10 l) dały roztwór zawierający kwas trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowy (w przybliżeniu 3.45 kg) odpowiednio do wytworzenia chlorku trans(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu.
P r z y k ł a d 10
Ten przykład ilustruje sposób wytwarzania chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu
Pirydynę (70 ml) dodano do roztworu kwasu trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowego (około 3.45 kg) w toluenie (w przybliżeniu 12-15 kg) wytworzonego jak opisano wyżej i mieszaninę ogrzewano do temperatury 65°C. Dodano chlorek tionylu (2.3 kg) wytworzonego jak opisano wyżej i mieszaninę ogrzewano do temperatury 65°C. Dodano chlorek tionylu (2.3 kg) w czasie 1 h i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 3 h. Dodano chlorek tionylu (05 kg) i cał o ść mieszano przez dalsze 2 h w temperaturze 70°C. Końcową porcję chlorku tionylu (0.5 kg) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze 70°C, po czym ochł odzono do temperatury 40°C. Okresowo dodawano toluen (45 kg, 3 dodania po 15 kg) w czasie destylacji rozpuszczalnika (około 60 l) z mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem, po czym roztwór chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu (w przybliżeniu 3.8 kg) w toluenie (w przybliżeniu 6-9 l) ochłodzono do temperatury 20°C.
P r z y k ł a d 11
Ten przykład ilustruje sposób wytwarzania azydku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanokarbonylu
Roztwór chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanokarbonylu (w przybliżeniu 3.8 kg) w toluenie (w przybliżeniu 6-9 1) w temperaturze 1°C dodawano w okresie 74 minut do mieszaniny azydku sodu (1.24 kg) bromku tetra-butyloamoniowego (56 g) i węglanu sodu (922 g), w wodzie (6.2 kg), mieszając w temperaturze 1.5°C. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h i 55 minut, po czym warstwę wodną rozcieńczono zimną wodą (3.8 kg), mieszając krótko i rozdzielono. Warstwę toluenową przemyto raz w temperaturze 0°C wodą (3.8 kg) następnie 20% wodnym chlorkiem sodu (3.8 1) i przechowywano w temperaturze 3°C do dalszego stosowania.
P r z y k ł ad 12
Ten przykład ilustruje sposób wytwarzania trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloaminy.
Zimny roztwór azydku trans(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanokarbonylu wytworzonego jak opisano w przykładzie 11 dodawano w okresie 41 minut do toluenu (6.0 kg) mieszając w temPL 205 232 B1 peraturze 100°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 55 minut w temperaturze 100°C, po czym ochłodzono do temperatury 20°C i dodano w ciągu 2 h i 15 minut do kwasu chlorowodorowego (3M, 18.2 kg) mieszając w temperaturze 80°C. Po 65 min. roztwór rozcieńczono wodą (34 kg) i ochłodzono do temperatury 25°C. Warstwę toluenową usunięto, a warstwę wodną alkalizowano do pH 12 za pomocą 45% wodorotlenku sodu (3.8 kg) i produkt ekstrahowano octanem etylu (31 kg) i przemyto dwukrotnie wodą (13.7 kg na przemycie) uzyskując roztwór zawierający trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropyloaminę (2.6 kg, 91.8% nadmiar enancjomeryczny) w octanie etylu (29.5 l).
P r z y k ł a d 13
Ten przykład ilustruje sposób wytwarzania (2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanoanu trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanaminowego
Kwas R-(-) migdałowy (2.26 kg) dodano do roztworu zawierającego trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloaminę (2.6 kg, 91.8% nadmiar enancjomeryczny), mieszając w temperaturze 17°C w octanie etylu (45.3 l). Całość mieszano w temperaturze 25°C przez 3 h 8 min., po czym filtrowano i przemyto dwa razy octanem etylu (13.8 kg w sumie). Krystaliczny produkt suszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 23 h, uzyskując (2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanian trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanoaminowy (4.45 kg).

Claims (13)

1. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
w którym
R oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluorowca, Y oznacza OR1, gdzie R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, cykloalkil lub podstawioną grupę bicykloheptylową; znamienny tym, że obejmuje etapy
- reakcji soli trimetylosulfoksoniowej ze stał ym wodorotlenkiem metalu w dimetylosulfotlenku w temperaturze otoczenia lub podwyższonej, z utworzeniem dimetylo(metylideno)oksosulfanu i
- kontaktowania zwią zku o wzorze (II):
ο
R-CH=CH-C-Υ (ΙΙ) w którym R i Y są okreś lone jak wyż ej, z dimetylo-(metylideno)oksosulfanem w obecnoś ci rozpuszczalnika w temperaturze -10°C-90°C.
2. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
w którym
R oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluorowca, Y oznacza OR1, gdzie R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, cykloalkil lub podstawioną grupę bicykloheptylową; znamienny tym, że związek o wzorze (III):
Ο
R-CH=CH-C-ΟΗ (III)
PL 205 232 B1 gdzie R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji chlorowania za pomocą środka chlorującego w obecności rozpuszczalnika obojętnego i katalizatora, w temperaturze 0-200°C, następnie reakcji uzyskanego roztworu z YH lub Y-, gdzie Y ma znaczenie jak określone w zastrz. 1, w podwyższonej temperaturze, do uzyskania związku o wzorze (II) reakcji soli trimetylosulfoksoniowej ze stałym wodorotlenkiem metalu w dimetylosulfotlenku w temperaturze otoczenia lub podwyż szonej, z utworzeniem dimetylo(metyleno)oksosulfanu; i kontaktowaniu związku o wzorze II z dimetylo-(metyleno)oksosulfanem w obecności rozpuszczalnika w temperaturze -10°C-90°C.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e wodorotlenkiem metalu jest wodorotlenek sodu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (III) poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu w obecnoś ci oboję tnego rozpuszczalnika i pirydyny, w temperaturze 0-200°C, a uzyskany roztwór poddaje się reakcji z YH lub Y-, gdzie Y ma znaczenie jak okre ś lone w zastrz. 1, w podwyższonej temperaturze.
5. Sposób wedł ug któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że YH oznacza L-mentol.
6. Sposób wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, ż e zwią zek o wzorze (III) wytworzony jest przez kontaktowanie związku o wzorze (IV):
gdzie R ma znaczenie jak w zastrz. 1, z kwasem malonowym w obecności pirydyny i piperydyny w podwyższonej temperaturze.
7. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że R oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluoru.
8. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że R oznacza 3,4-difluorofenyl.
9. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że Y jest chiralny.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że Y oznacza L-mentoksyl.
11. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że związek o wzorze (I) rozdziela się do uzyskania związku o wzorze (la):
gdzie R i Y mają znaczenie określone w zastrz. 1, przez krystalizację lub metodą chromatograficzną.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że rozdzielanie prowadzi się przez ekstrakcję związku o wzorze (I) heptanem, a następnie przez krystalizację z ekstraktów heptanowych.
13. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że związek o wzorze (I) poddaje się hydrolizie z użyciem zasady, do uzyskania związku o wzorze (V).
PL359268A 2000-06-02 2001-05-31 Sposób wytwarzania estrów i pochodnych cyklopropylowych kwasów karboksylowych PL205232B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359268A1 PL359268A1 (pl) 2004-08-23
PL205232B1 true PL205232B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=26244412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359268A PL205232B1 (pl) 2000-06-02 2001-05-31 Sposób wytwarzania estrów i pochodnych cyklopropylowych kwasów karboksylowych

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (pl)
EP (4) EP1760066A3 (pl)
JP (2) JP4944344B2 (pl)
KR (1) KR100755170B1 (pl)
CN (2) CN102295555B (pl)
AR (2) AR028110A1 (pl)
AT (1) ATE386011T1 (pl)
AU (2) AU2001262875B2 (pl)
BG (4) BG65922B1 (pl)
BR (2) BRPI0111329B1 (pl)
CA (3) CA2408591C (pl)
CY (1) CY1108100T1 (pl)
CZ (2) CZ301747B6 (pl)
DE (1) DE60132771T2 (pl)
DK (1) DK1292561T3 (pl)
EE (1) EE05215B1 (pl)
ES (1) ES2300331T3 (pl)
HK (1) HK1052171B (pl)
HU (1) HU230303B1 (pl)
IL (4) IL152778A0 (pl)
IS (1) IS8828A (pl)
MX (1) MXPA02011794A (pl)
MY (2) MY140938A (pl)
NO (1) NO20025664D0 (pl)
NZ (2) NZ522639A (pl)
PL (1) PL205232B1 (pl)
PT (1) PT1292561E (pl)
SI (1) SI1292561T1 (pl)
SK (1) SK287215B6 (pl)
TW (1) TWI290549B (pl)
WO (1) WO2001092200A1 (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
CA2734454C (en) 2008-09-09 2016-09-13 Astrazeneca Ab A process for preparing [1s-[1-alpha,2-alpha,3-beta(1s*,2r*)5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol and to its intermediates
CA2796504A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CN103003231A (zh) * 2010-06-30 2013-03-27 阿特维斯集团公司 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途
BR112013002164B1 (pt) * 2010-07-29 2021-11-09 Oryzon Genomics S.A. Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
US20130317220A1 (en) 2010-12-20 2013-11-28 Actavis Group Ptc Ehf NOVEL PROCESSES FOR PREPARING TRIAZOLO[4, 5-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
WO2012172426A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) * 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2834247A4 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289535A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―二官能性化合物
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL99759A (en) * 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
ES2166928T3 (es) * 1996-04-09 2002-05-01 Givaudan Sa Derivados de ciclopentanbutanol como odorantes.
CA2294346A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
TR200002380T2 (tr) * 1998-02-17 2001-03-21 Astrazeneca Uk Limited Yeni triazolo (4,5-d) pirimidin bileşikleri
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1345900A (en) * 1998-11-10 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso

Also Published As

Publication number Publication date
US8183412B2 (en) 2012-05-22
AR028110A1 (es) 2003-04-23
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
IL214718A0 (en) 2011-09-27
IL193071A (en) 2011-12-29
CA2641976C (en) 2012-03-20
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
PT1292561E (pt) 2008-04-21
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
NO20025664L (no) 2002-11-25
EE05215B1 (et) 2009-10-15
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
MY140938A (en) 2010-02-12
US7906662B2 (en) 2011-03-15
BG110640A (bg) 2010-09-30
NZ535112A (en) 2006-04-28
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
BG110454A (bg) 2009-12-31
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
BG107314A (bg) 2003-07-31
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
BG110635A (bg) 2010-08-31
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04
CN102295555B (zh) 2014-05-28
IL152778A (en) 2008-12-29
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
IL152778A0 (en) 2003-06-24
IS8828A (is) 2009-06-05
IL193071A0 (en) 2009-02-11
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
US20030120105A1 (en) 2003-06-26
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
PL359268A1 (pl) 2004-08-23
CN1211344C (zh) 2005-07-20
NZ522639A (en) 2004-10-29
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
CA2746622C (en) 2014-01-21
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
CA2408591C (en) 2010-06-22
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
AR070510A2 (es) 2010-04-14
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
MY157627A (en) 2016-06-30
TWI290549B (en) 2007-12-01
BR0111329A (pt) 2003-06-10
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
HK1052171B (en) 2008-07-25
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
JP2003535072A (ja) 2003-11-25
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
US7122695B2 (en) 2006-10-17
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
CN102295555A (zh) 2011-12-28
CN1431992A (zh) 2003-07-23
EE200200666A (et) 2004-06-15
AU6287501A (en) 2001-12-11
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
CY1108100T1 (el) 2014-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205232B1 (pl) Sposób wytwarzania estrów i pochodnych cyklopropylowych kwasów karboksylowych
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
HK1101390A (en) Processes for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid derivatives and intermediates provided by these processes
HK1154566A (en) 2-substituted 1-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane derivatives
HK1154565A (en) Process for the preparation of cyclopropyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 387960

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140531