PL205342B1 - Ciekły preparat zawierający rybawirynę - Google Patents
Ciekły preparat zawierający rybawirynęInfo
- Publication number
- PL205342B1 PL205342B1 PL372224A PL37222402A PL205342B1 PL 205342 B1 PL205342 B1 PL 205342B1 PL 372224 A PL372224 A PL 372224A PL 37222402 A PL37222402 A PL 37222402A PL 205342 B1 PL205342 B1 PL 205342B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- liquid formulation
- liter
- grams
- concentration
- ribavirin
- Prior art date
Links
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title description 8
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims abstract description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 29
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 16
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 14
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 12
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 10
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 9
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 16
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- -1 fructose sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JGRLGSOSBSHJIR-FNKGTGPASA-N ribavirin carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=C(C(O)=O)N=C1 JGRLGSOSBSHJIR-FNKGTGPASA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- OSKSVLBJJXQUPI-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNN=N1 OSKSVLBJJXQUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNN=N1 GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000010634 bubble gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002394 glycogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy ciekłych preparatów farmaceutycznych, a dokładniej preparatu zawierającego rybawirynę w syropie, który ma poprawiony smaku i trwałość.
Wiadomo, że rybawiryna jest użyteczna w leczeniu zapalenia wątroby typu C, jak również różnych innych stanów chorobowych. Rybawiryna, Ιβ-D rybofuranozylo-IH-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid, znana również pod nazwą Rebetol® w postaci kapsułek, albo Virazol® w postaci wziewnej, dostępna, odpowiednio, z firmy Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey i ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California, opisana jest w Merck Index jako związek nr 8199, wydanie jedenaste. Patrz również patent Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4 211 711.
Pewnym populacjom pacjentów sprawia trudność przełykanie tabletek lub kapsułek. Popularnym przykładem takiej populacji są dzieci. Jednym z rozwiązań problemu podawania pewnych leków jest dostarczanie ich w postaci ciekłego preparatu, na przykład roztworu, emulsji, zawiesiny albo ekstraktu. Takie ciekłe preparaty są korzystne, ponieważ są łatwe do podawania, i zwykle mają takie własności organoleptyczne, że lepiej smakują pacjentowi.
Preparaty o postaci syropów są szeroko stosowane w celu dostarczenia środków farmakologicznych. Tradycyjne syropy to stężone roztwory cukru (na ogół sacharozy) w oczyszczonej wodzie, jak Syrop NF wytworzony ze 850 gramów sacharozy i takiej ilości wody, aby otrzymać 1000 ml preparatu, zgodnie z procedurą podaną w urzędowej monografii, na stronie 1990 NF XVII The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. U.S.A., 1990. Doceniane w tej dziedzinie jest to, że często syropy są aromatyzowane, na przykład za pomocą środków smakowo-zapachowych owocowych, albo miętowego, zwykle w celu zamaskowania nieprzyjemnego smaku spowodowanego przez obecność rozpuszczonej, albo zawieszonej, substancji o aktywności farmakologicznej. Dobry smak jest szczególnie ważny, gdy preparat jest przeznaczony do podawania dzieciom.
Ze względu na wysoką zawartość cukru syropy są podatne na zakażenia drobnoustrojami. Często syropy muszą zawierać składniki przeciwdrobnoustrojowe dla zapewnienia bezpiecznego przechowywania, bez rozrostu patogennych pleśni, drożdży, bakterii i tym podobnych; typowym środkiem przeciwdrobnoustrojowym uważanym za odpowiedni do stosowania w żywności i innych jadalnych substancjach jest benzoesan sodu.
Podstawową kwestią, którą należy wziąć pod uwagę rozpatrując dowolny ciekły preparat jest trwałość składnika aktywnego, zarówno krótkoterminowa jak i z upływem czasu. Na ogół, lecznicze substancje są mniej trwałe w środowisku wodnym niż w stałej postaci dawkowania. Zatem ważna jest prawidłowa stabilizacja i konserwacja takich preparatów, zwłaszcza jeżeli formulacja zawiera wodę. W takich produktach mogą zachodzić reakcje chemiczne obejmujące oddziaływania składnik-składnik. Inną potencjalną reakcją jest oddziaływanie produkt-pojemnik które może zmieniać wartość pH, a to z kolei, gdy składnik aktywny jest wrażliwy na pH, może skutkować tworzeniem osadów albo produktów degradacji. Rybawiryna jest jednym ze składników aktywnych wrażliwych na pH, i w ciekłym preparacie łatwo ulega degradacji poprzez hydrolizę.
Znane ze stanu techniki preparaty w postaci syropów zawierających rybawirynę jako składnik aktywny sprzedawane były przez firmę ICN. Jednak takie preparaty miały pewne wady dotyczące trwałości długoterminowej w porównaniu do syropów według niniejszego wynalazku. Rybawiryna łatwo ulega degradacji przez hydrolizę, w takich preparatach. Ponadto pH roztworu, które przyczynia się do hydrolizy, bezpośrednio wpływa na degradację rybawiryny, przez zwiększenie ilości hydrolizowanej rybawiryny. Dodatkowo trwałość rybawiryny jest osłabiana, gdy w preparacie wzrasta tworzenie reduktorów, tj. cukier sacharoza może być hydrolizowany do cukrów redukujących fruktozy i glukozy. Takie cukry mogą z kolei zwiększać hydrolizę rybawiryny. Zgodnie z tym pożądane jest dostarczenie trwałego przy przechowywaniu ciekłego preparatu rybawiryny o zwiększonej trwałości z upływem czasu, i który może być bezpiecznie podawany pacjentom.
Przedmiotem wynalazku jest ciekły preparat zawierający rybawirynę i środek słodzący, który zawiera układ buforujący zapewniający wartość pH 4,8 do 5,3, co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek słodzący, i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwiększający lepkość, przy czym układ buforujący zawiera dihydrat cytrynianu sodu i bezwodny kwas cytrynowy.
Korzystnie ciekły preparat według wynalazku stanowi farmaceutycznie dopuszczalny syrop.
Korzystnie układ buforujący zawiera dihydrat cytrynianu sodu w stężeniu 5,1 do 5,4 gramów/litr, i bezwodny kwas cytrynowy w stężeniu 2,05 do 2,25 gramów/litr, a zwłaszcza układ buforujący zawiera
PL 205 342 B1 dihydrat cytrynianu sodu w stężeniu 5,27 gramów/litr i bezwodny kwas cytrynowy w stężeniu 2,15 gramów/litr.
Korzystnie ciekły preparat według wynalazku zawiera rybawirynę w stężeniu 30 do 50 gramów/litr, korzystniej w stężeniu 40 gramów/litr. Korzystnie ciekły preparat według wynalazku zawiera co najmniej dwa farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące, a zwłaszcza granulowaną sacharozę i roztwór sorbitu, przy czym korzystnie granulowana sacharoza występuje w stężeniu 250 do 350 gramów/litr, a roztwór sorbitu występuje w stężeniu 100 do 200 gramów/litr.
Korzystnie ciekły preparat zawiera ponadto co najmniej jeden dodatkowy farmaceutycznie dopuszczalny środek słodzący.
Korzystnie w preparacie według wynalazku co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwiększający lepkość stanowi glikol propylenowy USP, i glikol propylenowy USP występuje w stężeniu 100 gramów/litr.
Korzystnie preparat według wynalazku jest trwały przy przechowywaniu przez co najmniej 18 miesięcy.
Szczególnie korzystnie ciekły preparat według wynalazku składa się z następujących składników:
(a) rybawiryn (b) dihydrat cytrynianu sodu (c) bezwodny kwas cytrynowy (d) benzoesan sodu (e) bezwodny glicerol (f) granulowana sacharoza (g) roztwór sorbitu (h) glikol propylenowy (i) środek smakowo-zapachowy (j) oczyszczona woda.
40,0 g/l,
5,27 g/l, 2,15 g/l,
1,0 g/l,
150,0 g/l,
300,0 g/l,
142,0 g/l,
100,0 g/l,
1,0 g/l, oraz
Stosowany w opisie termin stężenie oznacza ilość składnika wyrażoną w gramach na litr syropu, chyba że podano inaczej. Jak zaznaczono powyżej składnikiem aktywnym w wynalazku jest rybawiryna, dostępna z firmy Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey. Rybawiryna może występować w preparacie w stężeniu od około 10 do około 60, korzystnie od około 30 do około 50, a najkorzystniej około 40 gramów/litr.
Jak zauważy specjalista w tej dziedzinie ciekłe preparaty według wynalazku mogą być preparatami w postaci syropu na bazie wody o wysokiej zawartości cukru, co poprawia smak preparatu. Zwykle, jak większość syropów, preparat zawiera oczyszczoną wodę w połączeniu z sacharozą. Jednak można stosować również inne cukry albo środki słodzące, jak dekstroza, sorbit i gliceryna i im podobne, albo w celu zamaskowania smaku, albo w celu modyfikacji lepkości. W celu zwiększenia lepkości do preparatu według wynalazku można dodawać farmaceutycznie dopuszczalne substancje nieglikogenotwórcze, jak również sztuczne substancje słodzące, przeznaczone do stosowania u pacjentów z cukrzycą , w przypadku potrzeby leczenia.
Jeżeli w preparacie występuje sacharoza, to stężenie sacharozy wynosi około 200 do około 500, korzystnie od około 250 do około 350, a najkorzystniej około 300 gramów/litr. Potencjalnym problemem związanym z sacharozą jest powstawanie próchnicy zębów. Z tego powodu można stosować substytuty cukru. Gdy stosuje się cukier, to może być przed wprowadzeniem do kompozycji napromieniowany dla zapobieżenia rozwojowi drobnoustrojów. Gdy w preparacie występuje sorbit (sorbitol), to stężenie sorbitu może wynosić od około 50 do około 300, korzystnie od około 100 do około 200, a najkorzystniej od około 100 do około 140 gramów/litr. Jeż eli w preparacie jest bezwodny glicerol USP, to stężenie bezwodnego glicerolu może wynosić od około 50 do około 300, korzystnie od około 100 do około 200, a najkorzystniej około 150 gramów/litr.
Układy buforujące odpowiednie do stosowania w wynalazku obejmują, na przykład kwasy i sole winowe, fumarowe, maleinowe, fosforowe i octowe. Korzystne układy buforujące obejmują układy buforujące na bazie kwasu cytrynowego i kwasu fosforowego. Układ buforujący na bazie kwasu cytrynowego korzystnie zawiera dihydrat cytrynianu sodu USP w połączeniu z bezwodnym kwasem cytrynowym USP, dostępne z firmy Haarman & Reimer. Korzystnie występuje około 5,1 do około 5,4 grama/litr dihydratu cytrynianu sodu, a najkorzystniej 5,27 grama/litr dihydratu cytrynianu sodu i około
PL 205 342 B1
2,05 do około 2,25 grama/litr bezwodnego kwasu cytrynowego, korzystniej 2,15 grama/litr bezwodnego kwasu cytrynowego.
Gdy syrop według wynalazku jest wodnym preparatem to korzystne jest zwiększenie niewodnego udziału w preparacie, gdyż uważa się, że mniejszy udział niewodnej części w preparacie zwiększa niepolarny charakter preparatu, przez co zmniejszy podatność rybawiryny na hydrolizę. Zgodnie z tym, w jednym aspekcie wynalazku występować może od około 0 do około 200, albo korzystniej około 100 gramów/litr glikolu propylenowego.
Wodno-cukrowe środowisko jest wydajną pożywką dla wzrostu drobnoustrojów. Stąd, w pewnych preparatach pożądane jest stosowanie przeciwdrobnoustrojowych środków konserwujących. Ilość farmaceutycznie dopuszczalnego konserwantu wymaganego do zabezpieczenia syropu przed rozwojem drobnoustrojów zmienia się wraz z udziałem wody dostępnej do rozwoju, charakterem i konserwującą aktywnością niektórych składników (jak na przykład wielu olejków aromatycznych, które naturalnie są sterylne i wykazują aktywność przeciwdrobnoustrojową), potencjałem samego konserwantu. Niektórymi konserwantami stosowanymi zwykle do konserwacji syropów ze zwykle skutecznymi stężeniami są kwas benzoesowy (0,1 do 0,2%), benzoesan sodu (0,1 do 0,2%) i różne kombinacje metylo-, propylo- i butyloparabenów (w sumie około 0,1%). Najkorzystniejszy jest benzoesan sodu w stężeniu około 1 gram/litr.
Większość syropów aromatyzuje się syntetycznymi środkami smakowo-zapachowymi, albo substancjami występującymi w naturze, jak lotne olejki (na przykład olejek pomarańczowy), wanilina i inne, dla nadania syropowi przyjemnego smaku. Ponieważ syropy są wodnymi preparatami to ś rodki smakowo-zapachowe muszą wykazywać dostateczną rozpuszczalność w wodzie. Zwykłe środki smakowo-zapachowe, które powszechnie stosuje się w słodzonych preparatach farmaceutycznych, produktach spożywczych, cukierkach, napojach, są również użyteczne w niniejszym wynalazku; substancje takie mogą nadawać smak, jak winogronowy, wiśniowy, cytrynowy, brzoskwiniowy, truskawkowy, gumy do żucia, miętowy i wiele innych, i wchodzą w zakres wynalazku. Korzystnym środkiem smakowo-zapachowym jest Bubblegum Nat i Art. # 15864, dostępne z firmy Virginia Dare.
Dla polepszenia wyglądu syropu na ogół stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne barwniki komponujące się z zastosowanym środkiem smakowo-zapachowym (czyli zielony z miętowym, brązowy z czekoladowym itp.). Na ogół, stosuje się barwniki rozpuszczalne w wodzie, nieulegające reakcjom z innymi składnikami syropu, o trwałej barwie w danym zakresie pH i intensywnym oświetleniu, na jakie narażony będzie syrop podczas przechowywania. Wybór odpowiedniego barwnika zależy do specjalisty w tej dziedzinie, a nie dodaje się go ze względów bezpieczeństwa.
Preparaty w postaci syropu według wynalazku zilustrowane są poniższymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
| Składniki | Stężenie g/l |
| Rybawiryna | 40,0 |
| Dihydrat cytrynianu sodu USP/EP | 5,27 |
| Bezwodny kwas cytrynowy USP/EP | 2,15 |
| Benzoesan sodu NF/EP | 1,0 |
| Bezwodny glicerol USP | 150,0 |
| Ekstra drobna granulowana sacharoza USP | 300,0 |
| Roztwór sorbitu USP/EP | 142,0 |
| Glikol propylenowy USP/EP | 100,0 |
| Środek smakowo-zapachowy | 1,0 |
| Oczyszczona woda USP/EP | do 1 l |
Dla wytworzenia preparatu 35% końcowej objętości porcji oczyszczonej wody ogrzewano w temperaturze 60-80°C. Następnie dodano cukier, benzoesan sodu, cytrynian sodu i kwas cytrynowy i mieszano do rozpuszczenia składników. Roztwór schł odzono do 25-30°C. Dodano sorbit i glicerynę , a nastę pnie przygotowan ą uprzednio mieszaninę zawierają c ą zmieszane glikol propylenowy i ś rodek
PL 205 342 B1 smakowo-zapachowy. Na koniec dodano i rozpuszczono rybawirynę. Porcję doprowadzono do końcowej objętości, a następnie przepuszczono przez filtr 1,2 mikrometra. Potem mierzono pH i ciężar właściwy.
Trwałość syropu według wynalazku została porównana z trwałością konwencjonalnych ciekłych preparatów zawierających rybawirynę, sprzedawanych przez firmę ICN. Degradację syropów zawierających rybawirynę obserwuje się w czasie testów trwałości przechowywania, a jej dowodem jest zmniejszanie stężenia składnika aktywnego i tworzenie zanieczyszczeń - produkty degradacji. Zidentyfikowanym, najczęściej występującym produktem degradacji jest pochodna rybawiryny - kwas karboksylowy. Na podstawie tych testów uważa się, że preparaty w postaci syropów według wynalazku mają okres trwałości dłuższy niż dwa lata.
Przeprowadzono badania porównawcze, w których jedną próbkę preparatu ICN i jedną próbkę preparatu według wynalazku z przykładu 1 ogrzewano w temperaturze 50°C przez jeden miesiąc. Następnie próbki poddano analizie w celu zmierzenia zawartości rybawiryny i głównego produktu jej degradacji, kwasu karboksylowego rybawirynowego triazolu. Jak przedstawiono w poniższej tabeli, szybkość tworzenia kwasu karboksylowego rybawiryny w produkcie ICN była przeszło pięć razy większa niż w syropie według wynalazku.
T a b e l a 1
| Początkowa zawartość kwasu karboksylowego | Zawartość kwasu karboksylowego po 1 miesiącu ciągłego ogrzewania w temperaturze 50°C | |
| ICN | 0,11% | 1,27% |
| Schering | 0,08% | 0,17% |
Powyższą analizę prowadzono metodami HPLC, znanymi specjalistom w dziedzinie. Testy dotyczące trwałości prowadzono również na preparacie według wynalazku w 18 miesięcy po wytworzeniu, dane uzyskano techniką HPLC, w sposób znany specjaliście, i przedstawiono w poniższej tabeli 2.
W przedstawionych tabelach zawarto jedynie takie wyniki, które przekraczają granicę oznaczalności ilościowej. (LOQ - limit of quantitation). Wartość LOQ każdego produktu degradacji wynosi 0,05%. Zanieczyszczenia rybawiryny wynikające z syntezy, anomer α i 5'-acetylorybawiryna, nie są produktami degradacji i nie były kontrolowane w leku. Każdy produkt degradacji zaokrąglono do jednej cyfry znaczącej, zgodnie z konwencją zaokrąglania opisaną w USP. Wyniki całkowitej zawartości produktów degradacji wyznaczono z sumy zawartości pojedynczych produktów degradacji, których wartości zawierały jedną cyfrę znaczącą więcej niż zaprezentowane w tabelach, po czym zaokrąglono do jednego miejsca dziesiętnego.
Rybawiryna nie ulega znaczącej degradacji po przechowywaniu w 25°C przy wilgotności względnej 60% (RH), albo w 30°C przy wilgotności względnej 60% przez 12 miesięcy, a nawet w przyspieszonych warunkach ICH, 40°C/75% RH przez 6 miesięcy.
Główny produkt degradacji rybawiryny w syropie według wynalazku w pośrednich i przyspieszonych badaniach stanowi kwas rybozo-triazolokarboksylowy (RTCOOH). Tworzenie tego produktu degradacji było największe w próbkach przechowywanych w 40°C/75% RH przez około 6 miesięcy. Poziom RTCOOH 5 wzrósł z 0,08% do 0,3% w przyspieszonym badaniu ICH. Całkowity wzrost zawartości produktów degradacji wzrósł z 0,08% do 0,3% z powodu RTCOOH po przechowywaniu w 25°C/60% RH po około 12 miesiącach. RTCOOH i całkowity poziom degradacji wzrósł z około 0,08% do zakresu około 0,1% do około 0,2% po przechowywaniu przez około 12 miesięcy w 30°C/60% RH.
T a b e l a 2
| Porcja | % w próbce | RTCOOH | % w próbce | RTCOOH |
| Próbka 1 | 99,8 | 0,06 | 100,0 | 0,11 |
| Próbka 2 | 99,8 | 0,06 | 100,3 | 0,11 |
| Próbka 3 | 99,3 | 0,06 | 99,2 | 0,11 |
| Próbka 4 | 99,5 | 0,06 | 99,4 | 0,11 |
PL 205 342 B1
Powyższe dane uzyskano po około 18 miesiącach w 25°C/60% RH. Granice dopuszczalności są jak podano poniżej:
| Triazolokarboksyamid (TCONH2) | < 0,1% |
| Kwas triazolokarboksylowy (TCOOH) | < 0,1% |
| Kwas rybozo-triazolokarboksylowy (RTCOOH) | < 0,3% |
| Każdy nieokreślony produkt degradacji | < 0,1% |
| Nieokreślone produkty degradacji w sumie | < 0,2% |
| Produkty degradacji w sumie | < 0,6% |
Dane przedstawione w tabeli 2 pokazują, że preparaty wytworzone zgodnie z przykładem 1 wykazują polepszoną trwałość w czasie, czego dowodem jest minimalny wzrost zawartości produktów degradacji po długim czasie przechowywania w warunkach ICH.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Ciekły preparat zawierający rybawirynę i środek słodzący, znamienny tym, że zawiera układ buforujący zapewniający wartość pH 4,8 do 5,3, co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek słodzący, i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwiększający lepkość, przy czym układ buforujący zawiera dihydrat cytrynianu sodu i bezwodny kwas cytrynowy.
- 2. Ciekły preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat stanowi farmaceutycznie dopuszczalny syrop.
- 3. Ciekł y preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e ukł ad buforują cy zawiera dihydrat cytrynianu sodu w stężeniu 5,1 do 5,4 gramów/litr, i bezwodny kwas cytrynowy w stężeniu 2,05 do 2,25 gramów/litr.
- 4. Ciekł y preparat wedł ug dowolnego z zastrz. 1-3, znamienny tym, ż e ukł ad buforujący zawiera dihydrat cytrynianu sodu w stężeniu 5,27 gramów/litr i bezwodny kwas cytrynowy w stężeniu 2,15 gramów/litr.
- 5. Ciekły preparat według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że zawiera rybawirynę w stężeniu 30 do 50 gramów/litr.
- 6. Ciekły preparat według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że zawiera rybawirynę w stężeniu 40 gramów/litr.
- 7. Ciekł y preparat wedł ug dowolnego z zastrz. 1-6, znamienny tym, ż e zawiera co najmniej dwa farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące.
- 8. Ciekły preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że co najmniej dwa farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące to granulowana sacharoza i roztwór sorbitu.
- 9. Ciekły preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że granulowana sacharoza występuje w stężeniu 250 do 350 gramów/litr, a roztwór sorbitu wystę puje w stężeniu 100 do 200 gramów/litr.
- 10. Ciekły preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera ponadto co najmniej jeden dodatkowy farmaceutycznie dopuszczalny środek słodzący.
- 11. Ciekły preparat według dowolnego z zastrz.1-10, znamienny tym, że co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwiększający lepkość stanowi glikol propylenowy USP, i glikol propylenowy USP występuje w stężeniu 100 gramów/litr.
- 12. Ciekły preparat według dowolnego z zastrz.1-11, znamienny tym, że jest trwały przy przechowywaniu przez co najmniej 18 miesięcy.
- 13. Ciekły preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składa się z następujących składników:(a) rybawiryn (b) dihydrat cytrynianu sodu (c) bezwodny kwas cytrynowy (d) benzoesan sodu (e) bezwodny glicerol40,0 g/l,5,27 g/l,2,15 g/l,1,0 g/l,150,0 g/l,PL 205 342 B1 (f) granulowana sacharoza (g) roztwór sorbitu (h) glikol propylenowy (i) środek smakowo-zapachowy (j) oczyszczona woda.300,0 g/l,142,0 g/l,100,0 g/l,1,0 g/l, oraz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33475101P | 2001-10-31 | 2001-10-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372224A1 PL372224A1 (pl) | 2005-07-11 |
| PL205342B1 true PL205342B1 (pl) | 2010-04-30 |
Family
ID=23308655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372224A PL205342B1 (pl) | 2001-10-31 | 2002-10-31 | Ciekły preparat zawierający rybawirynę |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6790837B2 (pl) |
| EP (1) | EP1480653B1 (pl) |
| JP (1) | JP4393192B2 (pl) |
| KR (1) | KR100929320B1 (pl) |
| CN (1) | CN1319535C (pl) |
| AR (1) | AR037131A1 (pl) |
| AT (1) | ATE439847T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002350081B2 (pl) |
| BR (1) | BR0213536A (pl) |
| CA (1) | CA2464151C (pl) |
| CO (1) | CO5570681A2 (pl) |
| CY (1) | CY1110524T1 (pl) |
| DE (1) | DE60233438D1 (pl) |
| DK (1) | DK1480653T3 (pl) |
| ES (1) | ES2330419T3 (pl) |
| HU (1) | HU229259B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04004068A (pl) |
| NO (1) | NO334361B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ531967A (pl) |
| PE (1) | PE20030545A1 (pl) |
| PL (1) | PL205342B1 (pl) |
| PT (1) | PT1480653E (pl) |
| SI (1) | SI1480653T1 (pl) |
| TW (1) | TWI259082B (pl) |
| WO (1) | WO2003037312A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200402975B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004280240B2 (en) * | 2003-10-08 | 2010-04-22 | SpecGx LLC | Methylphenidate solution and associated methods of administration and production |
| US20060110479A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-05-25 | Mitra Shankar K | Natural composition for curing hepatitis-B, methods for making the same and pharmaceutical formulations thereof |
| AR067630A1 (es) | 2007-07-12 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Soluciones farmaceuticas de telbivudina y metodo de tratamiento |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| EP2583680A3 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-12 | Abbvie Inc. | Mono (PSI-7977) or combination treatment of DAAs for use in treating HCV |
| SE1450130A1 (sv) | 2011-10-21 | 2014-05-07 | Abbvie Inc | Förfaranden för att behandla hcv innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| EP2875359A4 (en) | 2012-03-30 | 2015-08-19 | Charles R Drew University Of Medicine And Science | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING METABOLISM SYNDROME DISEASES |
| US20140271923A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Christopher Brian Reid | Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions |
| EA201892448A1 (ru) | 2016-04-28 | 2019-06-28 | Эмори Юниверсити | Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения |
| JP2018076280A (ja) * | 2016-10-28 | 2018-05-17 | 国立大学法人 大分大学 | ジカウイルス感染症治療用医薬組成物 |
| US20190336443A1 (en) * | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Navinta Iii Inc | Ready-To-Use Liquid Parenteral Formulations Of Ribavirin |
| CN109568257A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-04-05 | 江西润泽药业有限公司 | 一种利巴韦林注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4211771A (en) * | 1971-06-01 | 1980-07-08 | Robins Ronald K | Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
| JPS58198416A (ja) * | 1982-05-15 | 1983-11-18 | Ota Seiyaku Kk | セフアレキシンドライシロツプ剤の製造法 |
| JPS63177797A (ja) * | 1987-01-19 | 1988-07-21 | Ajinomoto Co Inc | リボ−ス−１−リン酸及びリバビリンの製造法 |
| US4880784A (en) * | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Brigham Young University | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
| CA2188297C (en) * | 1994-04-28 | 2006-12-19 | Frederick Herman Hausheer | Lactone stable formulation of camptothecin or 7-ethyl camptothecin |
| US5767097A (en) * | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
| US6423695B1 (en) * | 1998-01-13 | 2002-07-23 | Ribapharm, Inc. | Cytokine related treatments of disease |
| US6132758A (en) | 1998-06-01 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stabilized antihistamine syrup |
-
2002
- 2002-10-29 PE PE2002001063A patent/PE20030545A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-29 AR ARP020104108A patent/AR037131A1/es active IP Right Grant
- 2002-10-30 TW TW091132150A patent/TWI259082B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-31 DK DK02786612T patent/DK1480653T3/da active
- 2002-10-31 DE DE60233438T patent/DE60233438D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-31 EP EP02786612A patent/EP1480653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-31 US US10/285,119 patent/US6790837B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-31 CN CNB028217233A patent/CN1319535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-31 CA CA2464151A patent/CA2464151C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-31 ES ES02786612T patent/ES2330419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-31 HU HU0600300A patent/HU229259B1/hu unknown
- 2002-10-31 PL PL372224A patent/PL205342B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-10-31 SI SI200230853T patent/SI1480653T1/sl unknown
- 2002-10-31 KR KR1020047005865A patent/KR100929320B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-31 MX MXPA04004068A patent/MXPA04004068A/es active IP Right Grant
- 2002-10-31 WO PCT/US2002/034898 patent/WO2003037312A2/en not_active Ceased
- 2002-10-31 PT PT02786612T patent/PT1480653E/pt unknown
- 2002-10-31 AU AU2002350081A patent/AU2002350081B2/en not_active Ceased
- 2002-10-31 NZ NZ531967A patent/NZ531967A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-31 JP JP2003539656A patent/JP4393192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-31 AT AT02786612T patent/ATE439847T1/de active
- 2002-10-31 BR BR0213536-1A patent/BR0213536A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-19 ZA ZA2004/02975A patent/ZA200402975B/en unknown
- 2004-04-27 CO CO04038162A patent/CO5570681A2/es active IP Right Grant
- 2004-05-28 NO NO20042228A patent/NO334361B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-29 CY CY20091101125T patent/CY1110524T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101490721B1 (ko) | 감칠맛을 가진 디페리프론용 액상 제제 | |
| US8501219B2 (en) | Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions | |
| JPS6351325A (ja) | 安定化液状鎮痛組成物 | |
| PL205342B1 (pl) | Ciekły preparat zawierający rybawirynę | |
| EP1543831A1 (en) | Pregabalin composition | |
| AU2002350081A1 (en) | Ribavirin syrup formulations | |
| EP1391202B1 (en) | Liquid drug preparations | |
| CN112891303A (zh) | 一种普瑞巴林口服溶液及其制备方法 | |
| CA2417258A1 (en) | Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions | |
| US5698562A (en) | Palatable trimethoprim oral solution | |
| HK1066719B (en) | Ribavirin syrup formulations | |
| EP4186504B1 (en) | Oral pharmaceutical aqueous solutions comprising melatonin and use thereof | |
| US20040039036A1 (en) | Water-soluble liquid internal medicine | |
| US20050136116A1 (en) | Stabilized prednisolone sodium phosphate solutions | |
| JP2025540537A (ja) | フレカイニド含有液体医薬組成物及びその調製のためのプロセス | |
| KR20080016630A (ko) | 소아용 토피라메이트 제형 | |
| HK1152871B (en) | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20141031 |