PL205568B1 - Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie - Google Patents
Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL205568B1 PL205568B1 PL372982A PL37298202A PL205568B1 PL 205568 B1 PL205568 B1 PL 205568B1 PL 372982 A PL372982 A PL 372982A PL 37298202 A PL37298202 A PL 37298202A PL 205568 B1 PL205568 B1 PL 205568B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polymorph
- bilastine
- solid residue
- angstrom
- bilastin
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title description 2
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 claims description 43
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- -1 flakes Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy polimorfu 1 bilastyny, nowej krystalicznej postaci polimorficznej kwasu 4-[2-[4-[1-(2-etokszyetylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-1-piperydynylo]etylo]-aa-dimetylo-benzenooctowego o wzorze (I).
Grupa przestrzenna Rozmiar komórki Wymiary komórki
Dalej określanej, jako Polimorf 1, sposobów zastosowanych do jej wytwarzania, preparatów farmaceutycznych zawierających Polimorf 1 i zastosowania Polimorfu 1 do leczenia reakcji alergicznych i procesów patologicznych, którym pośredniczy histamina u ssaków, takich jak człowiek.
Amerykański patent numer US-5877187 przyznaje prawo wyłączne do bilastyny, preparatu o właściwościach przeciwhistaminowych niewykazującego działania uspokajającego i sercowonaczyniowego. Patent ten także dotyczy sposobu wytwarzania bilastyny i zastosowania tego preparatu do leczenia reakcji alergicznych u ssaków, ale nie obejmuje ani nie sugeruje możliwości istnienia postaci polimorficznych tego związku.
Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających bilastynę do podawania ssakom, a w szczególności ludziom, zgodnie ze wskazaniami Światowej Organizacji Zdrowia, bilastyna musi być wytwarzana w najbardziej stabilnej z możliwych postaci krystalicznych, zwłaszcza w postaci o stałych właściwościach fizycznych.
Stwierdzono, że bilastyna może występować w trzech różnych krystalicznych postaciach polimorficznych, charakteryzujących się różnymi właściwościami fizycznymi.
Wynalazek dotyczy czystej krystalicznej postaci polimorficznej Polimorfu 1 bilastyny, charakteryzowanej w oparciu o analizę dyfrakcji promieni rentgenowskich, monokryształu następującymi przybliżonymi parametrami krystalograficznymi:
Układ krystalograficzny Jednoskośny P2 (l)/c
0,56 x 0,45 x 0,24 mm a=23,38 (5) A angstrem α = 90° b=8,829 (17) A angstrem β = 90° c=12,59 (2) A angstrem γ = 90°
2600 A3
4; 1,184 mq/m3
Krystaliczny Polimorf 1 bilastyny charakteryzuje się także widmem w podczerwieni zarejestrowanym w pastylce z bromku potasu o następujących charakterystycznych pasmach absorpcji, wyrażonych w cm-1:
5430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * gdzie (w) = słaba intensywność, (m) = średnia intensywność, (s) = silna intensywność, (vs) = bardzo silna intensywność. Na figurze 1 przedstawiono widmo w podczerwieni krystalicznego Polimorfu 1 bilastyny w pastylce z bromku potasu zarejestrowane na Spektrofotometrze z pojedynczą transformacją Fouriera, firmy Perkin Elmer.
Na figurze 1 przedstawiono charakterystyczne dla Polimorfu 2 widmo absorpcyjne w podczerwieni zarejestrowane w bromku potasu. (Oś rzędnych: Transmitancja (%); Oś odciętych: Liczba falowa (cm-1)).
Objętość
Z; obliczona gęstość
PL 205 568 B1
Na figurze 2 przedstawiono charakterystyczne dla Polimorfu 1 widmo absorpcyjne w podczerwieni zarejestrowane w bromku potasu. (Oś rzędnych: Transmitancja (%); Oś odciętych: Liczba falowa (cm-1)).
Na Figurze 3 przedstawiono charakterystyczne dla Polimorfu 3 widmo absorpcyjne w podczerwieni zarejestrowane w bromku potasu. (Oś rzędnych: Transmitancja (%); Oś odciętych: Liczba falowa (cm-1)).
Stwierdzono, że bilastyna może występować w trzech znacznie różniących się postaciach polimorficznych określanych, jako Polimorf 1, Polimorf 2 i Polimorf 3.
Sposób opisany w opisie patentowym US-5877187 dostarcza mieszaniny Polimorfów 2 i 3. Opracowaliśmy warunki eksperymentalne i specyficzne rozpuszczalniki do wytwarzania wyraźnie różnych postaci polimorficznych bilastyny. Krystaliczny Polimorf 1 czystej bilastyny wytwarza się zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku. Postaci polimorficzne 1 i 2 są trwałe. Polimorf 3 nie jest bardzo trwały i trudno go wytworzyć w czystej postaci. Dla celów niniejszego wynalazku oba Polimorf 2 i Polimorf 3 przekształ ca się w Polimorf 1.
Polimorf 1 bilastyny charakteryzuje się temperaturą topnienia 200,3°C. Polimorf 2 charakteryzuje się temperaturą topnienia 205,2°C. Polimorf 3 charakteryzuje się temperaturą topnienia 197,0°C.
Krystaliczna postać polimorficzna 1 bilastyny charakteryzuje się także widmem w podczerwieni zarejestrowanym w pastylce bromku potasu o następujących charakterystycznych pasmach absorpcji, wyrażonych w cm-1:
430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m);1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * gdzie (w) = słaba intensywność, (m) = średnia intensywność, (s) = silna intensywność, (vs) = bardzo silna intensywność. Na figurze 1 przedstawiono widmo w podczerwieni krystalicznego Polimorfu 1 bilastyny w pastylce z bromku potasu zarejestrowane na Spektrofotometrze z pojedynczą transformacją Fouriera, firmy Perkin Elmer.
Krystaliczna postać polimorficzna 2 bilastyny charakteryzuje się widmem w podczerwieni zarejestrowanym w pastylce bromku potasu o następujących charakterystycznych pasmach absorpcji, wyrażonych w cm-1:
429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)*; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (d); 630 (w), * gdzie (w) = słaba intensywność, (m)= średnia intensywność, (s) = silna intensywność, (vs) = bardzo silna intensywność. Na figurze 2 przedstawiono widmo w podczerwieni krystalicznego Polimorfu 2 bilastyny w pastylce z bromku potasu zarejestrowane na Spektrofotometrze z pojedynczą transformacją Fouriera, firmy Perkin Elmer.
Krystaliczna postać polimorficzna 3 bilastyny charakteryzuje się widmem w podczerwieni zarejestrowanym w pastylce bromku potasu o następujących charakterystycznych pasmach absorpcji, wyrażonych w cm-1:
430 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (m); 767(w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), * gdzie (w) = słaba intensywność, (m) = średnia intensywność, (s) = silna intensywność, (vs) = bardzo silna intensywność. Na figurze 2 przedstawiono widmo w podczerwieni krystalicznego Polimorfu 2 bilastyny w pastylce z bromku potasu zarejestrowane na Spektrofotometrze pojedynczą transformacją Fouriera, firmy Perkin Elmer.
Stwierdziliśmy, że w wybranych warunkach eksperymentalnych, mieszanina postaci polimorficznych 2 i 3, otrzymana zgodnie z opisem patentowym US-5877187, niespodziewanie ulega przekształceniu w Polimorf 1. Stwierdziliśmy także, że Polimorf 1 bilastyny jest bardzo trwały i nie ulega przekształceniu w jakikolwiek z pozostałych Polimorfów 2 i 3. Podobnie, w pewnych warunkach eksperymentalnych, czysta postać polimorficzna 2 bilastyny niespodziewanie ulega przekształceniu w czystą postać polimorficzną 1. Postać polimorficzna 3, która jest najbardziej nietrwała, ulega takiemu samemu przekształceniu w takich samych warunkach.
Polimorf 1 bilastyny jest bardzo trwałym polimorfem w temperaturze pokojowej i dlatego jest bardzo przydatny, jako składnik aktywny preparatów farmaceutycznych. Polimorf 1 jest także trwały podczas przechowywania w temperaturach wyższych od temperatury pokojowej.
PL 205 568 B1
Układ krystalograficzny
Grupa przestrzenna
Rozmiar komórki Wymiary komórki
Objętość
Z; obliczona gęstość
Krystaliczna postać polimorficzna 1 bilastyny charakteryzuje się następującymi danymi analizy dyfrakcji promieni rentgenowskich monokryształu, parametrami krystalograficznymi o w przybliżeniu następujących wartościach:
Jednoskośny P2 (l)/c
0,56 x 0,45 x 0,24 mm a=23,38 (5) A angstrem α = 90° b=8,829 (17) A angstrem β = 90° c=12,59 (2) A angstrem γ = 90°
2600 A3
4; 1,184 mg/m3
Podczas wytwarzania Polimorfu 1 bilastyny do preparatów farmaceutycznych, prowadzonego zgodnie z prawidłowymi sposobami wytwarzania, stwierdziliśmy, że krystalizacja bilastyny (wytworzonej zgodnie z opisem podanym w opisie patentowym, 3-5877187) z niższo-łańcuchowych alkoholi, korzystnie z alkoholu izopropylowego i n-butanolu i ich mieszanin, prowadzi do uzyskania z dużą wydajnością czystej postaci polimorficznej 1 bilastyny. Krystalizacja z acetonu, dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidu, acetonitrylu i tetrahydrofuranu lub ich mieszanin także prowadzi do wytworzenia Polimorfu 1, chociaż z mniejszymi wydajnościami. Jest więc korzystnym jest stosowanie wymienionych uprzednio rozpuszczalników.
Widmo w podczerwieni Polimorfu 1 bilastyny w bromku potasu charakteryzuje się następującymi pasmami, nieobecnymi w widmach Polimorfów 2 i 3:
Liczba Falowa (cm-1)
3057
2929
2883
2857
2797
1667
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829
Na figurze 1 przedstawiono pełne widmo w podczerwieni Polimorfu 1 bilastyny w bromku potasu, zarejestrowane na Spektrofotometrze z pojedynczą transformacją Fouriera firmy Perkin Elmer.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku oprócz skutecznej ilości Polimorfu 1 bilastyny jako składnika aktywnego będącego środkiem przeciwhistaminowym i przeciwalergicznym mogą zawierać liczne dopuszczalne farmaceutycznie zarobki, które mogą być stałe lub ciekłe. Stałe preparaty farmaceutyczne obejmują proszki, tabletki, granulaty dyspersyjne, kapsułki, płatki i czopki. Stałą zaróbką może być jedna z licznych substancji, które działają, jako rozcieńczalniki, substancje aromatyzujące, wiążące lub substancje ułatwiające rozpadanie i materiał otoczki. Proszki i tabletki korzystnie zawierają od około 5 do około 20 procent składnika aktywnego. Odpowiednimi stałymi zaróbkami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sdowa, woski o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe i podobne produkty. Określenie „preparaty” obejmuje formy użytkowe składnika aktywnego z zaróbką do kapsułkowania dla wytworzenia kapsułki, w której składnik aktywny (z lub bez innej zaróbki) wraz z zaróbką jest otoczony materiałem otoczki. Jako odpowiednie do podawania doustnego postaci mogą być stosowane tabletki, proszki, płatki i kapsułki. Składnik aktywny może być także wprowadzony do gumy do żucia, która może, jeśli to pożądane zawierać substancje słodzące, smakowe i koloryzujące.
Do wytwarzania czopków, związek o niskiej temperaturze topnienia, taki jako mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe topi się, i dobrze miesza ze składnikiem aktywnym
PL 205 568 B1 i jednorodnie dysperguje się w mieszaninie. Jednorodnie stopioną mieszaninę umieszcza się w odpowiednich formach i pozostawia do schłodzenia aż do zestalenia.
Ciekłe preparaty obejmują zawiesiny, lotiony i emulsje. Przykłady takie odpowiadają wodnym zawiesinom, które mogą być wytworzone przez zmieszanie drobno rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie z czynnikiem zawieszającym. Wodne roztwory mogą być wytworzone przez umieszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie, jeśli jest to pożądane, odpowiedniej substancji koloryzującej, aromatyzującej, konserwującej, słodzącej, wspomagającej rozpuszczanie i zagęszczającej.
Także, bierze się pod uwagę preparaty do stosowania miejscowego przeznaczonego do stosowania do nosa, do oczu i skórę. Odpowiednim przeznaczonym do stosowania do nosa preparatem może być roztwór lub zawiesina. Dooczne preparaty mogą stanowić lotiony, zawiesiny lub maści. Preparaty do stosowania na skórę mogą stanowić lotiony, zawiesiny, maści i kremy. Maści zazwyczaj zawierają zaróbki lipofilowe takie jak olej mineralny lub wazelina. Roztwory do stosowania doocznego mogą zawierać chlorek sodu, kwas i/lub zasadę do dostosowania pH, oraz oczyszczoną wodę i środki konserwujące.
Podobnie, rozważa się stosowanie przezskórne związku, obejmujące skuteczną terapeutycznie ilość składnika aktywnego prowadzonego do zaróbki, którą stanowi ciecz, żel, stała matryca lub plaster samoprzylepny czuły na nacisk, uwalnianą przez układ do podawania przezskórnego.
Skuteczne przeciwalergiczne i przeciwhistaminowe ilości Polimorfu 1 bilastyny do podawania miejscowego wahają się między 0,1 a 5% całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej, korzystna ilość zawiera się od 0,1 do 2% całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
Skuteczne przeciwalergiczne i przeciwhistaminowe ilości Polimorfu 1 bilastyny do podawania miejscowego wahają się od 1 do 50 mg/dzień, przy czym korzystna ilość odpowiada w przybliżeniu 2 do 20 mg/dzień w pojedynczej lub wielokrotnych dawkach.
Polimorf 1 bilastyny posiada właściwości przeciwhistamidowe, które zaprezentowano w eksperymentalnych modelach farmakologicznych takich jak zapobieganie wywoływanej histaminą umieralności świnek morskich i antagonizm wobec przezskórnej przepuszczalności włoskowatej wywoływanej histaminą u szczurów.
Poniższe przykłady zamieszczono w celach ilustracyjnych.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.
Bilastynę rozpuszczono (patrz opis patentowy US-5877187) w alkoholu izopropylowym i mieszając ogrzewano do wrzenia w przybliżeniu przez 15-20 minut w atmosferze azotu. Następnie, w cią gu 6 godzin roztwór schł odzono do 50°C i zaprzestano mieszania. Kolejno, roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i ponownie mieszano przez trzy godziny, przesączono i przemyto zimnym alkoholem izopropylowym. Stałą pozostałość osuszono w komorze próżniowej w 35-40°C do ustalenia się stał ej masy.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.
Gorącą zawiesinę bilastyny (patrz opis patentowy US-3877187) w n-butanolu ogrzewano mieszając do wrzenia przez 3 godziny w atmosferze azotu. Następnie roztwór pozostawiono mieszając do schłodzenia, przesączono stałą pozostałość i osuszono w komorze próżniowej w 35-40°C do ustalenia się stałej masy.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.
Mieszaninę Polimorfów 2 i 3 bilastyny potraktowano przez kilka godzin gorącym acetonem. Następnie mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono całą pozostałość. Kolejno osuszono ją do ustalenia się stałej masy.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.
Polimorf 3 bilastyny rozpuszczono w alkoholu izopropylowym, ogrzewano do wrzenia i mieszano przez w przybliżeniu przez 15-20 minut w atmosferze azotu. Następnie roztwór pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej ciągle mieszając, przesączono i przemyto zimnym izopropanolem. Stałą pozostałość osuszono w komorze próżniowej w 35-40°C do ustalenia się stałej masy.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie Polimorfu 1 bilastyny.
PL 205 568 B1
Polimorf 2 bilastyny rozpuszczono w n-butanolu i ogrzewano do wrzenia mieszając przez w przybliżeniu 3 godziny. Następnie mieszając roztwór pozostawiono do osiągnię cia temperatury pokojowej, przesączono i osuszono. Stałą pozostałość osuszono w komorze próżniowej w 35-40°C do ustalenia się stałej masy.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentoweGrupa przestrzennaRozmiar komórki Wymiary komórki1. Polimorf 1 bilastyny charakteryzowany w oparciu o analizę dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich monokryształu następującymi parametrami:Układ krystalograficzny Jednoskośny P2 (l)/c0,56 x 0,45 x 0,24 mm a=23,38 (5) A angstrem α = 90° b=8,829 (17) A angstrem β = 90° c=12,59 (2) A angstrem γ = 90°2600 A34; 1,184 mq/m3
- 2. Polimorf 1 bilastyny według zastrz. 1, mający widmo w podczerwieni w bromku potasu, takie jak widmo pokazane na fig. 1 z dominującymi pasmami:Liczba falowa (cm-1)ObjętośćZ; obliczona gęstość3057292928832797166614811431134613261288973945829
- 3. Sposób wytwarzania Polimorfu 1 bilastyny określonego w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obejmuje:a) ogrzewanie bilastyny otrzymanej typowym sposobem w rozpuszczalniku wybranym spośród niższo łańcuchowych alkoholi, korzystnie w alkoholu izopropylowym i n-butanolu, acetonie i ich mieszaninach do temperatury wrzenia tych rozpuszczalników;b) pozostawienie mieszaniny do ochłodzenia w temperaturze pokojowej;c) przesączenie stałej pozostałości; id) wysuszenie stałej pozostałości do stałej masy.
- 4. Sposób wytwarzania Polimorfu 1 bilastyny określonego w zaostrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obejmuje:a) ogrzewanie Polimorfów 2 i 3 bilastyny lub ich mieszaniny w rozpuszczalniku wybranym spośród niższo łańcuchowych alkoholi, korzystnie w alkoholu izopropylowym i n-butanolu, acetonie i ich mieszaninach do temperatury wrzenia tych rozpuszczalników;b) pozostawienie mieszaniny do ochłodzenia w temperaturze pokojowej;c) przesączenie stałej pozostałości; id) wysuszenie stałej pozostałości do stałej masy.
- 5. Polimorf 1 bilastyny określony w zastrz. 1 albo 2 albo 3 do stosowania, jako środek przeciwhistaminowy i przeciwalergiczny.
- 6. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że składa się ze skutecznej ilości Polimorfu 1 bilastyny określonego w zastrz. 1 albo 2, albo 3 i dopuszczalnej farmaceutycznie zaróbki.PL 205 568 B1
- 7. Zastosowanie Polimorfu 1 bilastyny określonego w strz. 1 albo 2, albo 3 do wytwarzania produktu medycznego do leczenia reakcji alergicznych i procesów patologicznych, którym pośredniczy histamina.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL372982A PL205568B1 (pl) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL372982A PL205568B1 (pl) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372982A1 PL372982A1 (pl) | 2005-08-08 |
| PL205568B1 true PL205568B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=36241780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372982A PL205568B1 (pl) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL205568B1 (pl) |
-
2002
- 2002-04-19 PL PL372982A patent/PL205568B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL372982A1 (pl) | 2005-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100004285A1 (en) | POLYMORPH OF 4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOLE-2-YL]-1-PIPERIDINYL]ETHYL]-alpha alpha-DIMETHYL-BENZENEACETIC ACID | |
| AU752877B2 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| EP1613598B1 (en) | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms | |
| EP1000027B1 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- 2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP1167355B1 (en) | A crystalline form of celecoxib | |
| BG64746B1 (bg) | Състав за орално приложение, съдържащ левосимендан | |
| JP2007536245A (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| CA2433366C (en) | Amlodipine free base | |
| KR100816960B1 (ko) | 2,5-디메틸-2ｈ-피라졸-3-카르복실산｛2-플루오로-5-[3-((ｅ)-2-피리딘-2-일-비닐)-1ｈ-인다졸-6-일아미노]-페닐｝-아미드의 다형성 및 무정질 형태 | |
| RU2288917C2 (ru) | Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение | |
| JP2010013472A (ja) | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 | |
| MXPA06006731A (es) | Forma polimorfica de dexcetoprofeno trometamol, su preparacion y composiciones que lo contienen. | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| US5872125A (en) | Polymorphs of lesopitron dihydrochloride and its hydrated forms, preparation processes and compositions containing it | |
| HK1072772B (en) | Polymorph of acid 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazole-2-il]-1-piperidinyl]ethyl]-alpha, alpha-dimethyl-benzeneacetic | |
| WO2006054456A1 (ja) | 二環式へテロ環含有スルホンアミド化合物の結晶 |