PL205574B1 - Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania - Google Patents
Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowaniaInfo
- Publication number
- PL205574B1 PL205574B1 PL375528A PL37552802A PL205574B1 PL 205574 B1 PL205574 B1 PL 205574B1 PL 375528 A PL375528 A PL 375528A PL 37552802 A PL37552802 A PL 37552802A PL 205574 B1 PL205574 B1 PL 205574B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- acid
- ethyl
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 2,5-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(O)=C1 NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 10
- -1 p-toluenesulfonyloxy Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- UMDSCNIUVCSCST-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2,2-dimethoxyethyl)-2,5-dimethylphenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(C)=C(CC(OC)OC)C=C1C UMDSCNIUVCSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCMIHKIZLBYABS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-ethoxy-2-hydroxyethyl)-2,5-dimethylphenoxy]acetate Chemical compound CCOC(O)CC1=CC(C)=C(OCC(=O)OCC)C=C1C WCMIHKIZLBYABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOFUWVSJBJFQPY-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxy-2,2-dimethoxyethyl)-2,5-dimethylphenol Chemical compound COC(OC)C(O)C1=CC(C)=C(O)C=C1C LOFUWVSJBJFQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 4-Hydroxynorephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- HHTRUCKBVLAMMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-hydroxy-2,2-dimethoxyethyl)-2,5-dimethylphenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(C)=C(C(O)C(OC)OC)C=C1C HHTRUCKBVLAMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyacetaldehyde Chemical compound COC(OC)C=O OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
DZIEDZINA TECHNIKI
Wynalazek zapewnia nowe związki przejściowe do wytwarzania pochodnej kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (X):
w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową , lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, które mają działanie stymulujące receptor e3-adrenalinowy oraz są użyteczne do leczenia lub zapobiegania otyłości, hiperglikemii, chorobom związanym z perystaltyką jelit, częstomoczu, nietrzymaniu moczu, depresji lub kamicy żółciowej. Wynalazek zapewnia również sposób wytwarzania takich związków przejściowych i sposób ich stosowania.
STAN TECHNIKI
W publikacji WO 2000/02846 ujawniono sposób wytwarzania pochodnej kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (X), który obejmuje etap działania na aminę o wzorze (IX):
czynnikiem alkilującym o ogólnym wzorze (XI):
w którym R4 oznacza niższą grupę alkoksylową, R5 i R6 oznaczają niższą grupę alkilową, Y oznacza grupę opuszczającą, taką jak grupa p-toluenosulfonyloksylowa lub metanosulfonylowa, atom bromu lub atom jodu, itp., w obecności lub bez obecności zasady. Jednakże, w publikacji WO 2000/02846 brak jest wzmianki lub sugestii dotyczących związku o ogólnym wzorze (I) według wynalazku.
UJAWNIENIE WYNALAZKU
Twórcy obecnego wynalazku prowadzili intensywne badania nad nowym związkiem przejściowym, który dogodnie i z wysoką wydajnością można przeprowadzić w pochodną kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (X), lub w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, i stwierdzili, że pochodną kwasu fenoksyoctowego (X) z bardzo wysoką wydajnością można wytworzyć z nowego związku hemiacetalowego o ogólnym wzorze (I). Twórcy obecnego wynalazku opracowali również dogodny sposób wytwarzania hemiacetalowego związku o wzorze (I) z 2,5-ksylenolu. W oparciu o te stwierdzenia dokonano obecnego wynalazku.
A zatem, wynalazek obecny zapewnia:
(1) związek o ogólnym wzorze (I):
w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza niższą grupę alkilową;
PL 205 574 B1 (2) związek określony w punkcie (1), w którym R1 i R2 oznaczają grupę etylową; (3) sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I):
w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza niższą grupę alkilową, obejmujący etapy:
(a) działania na związek o wzorze (II):
związkiem o wzorze (III):
3 w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (IV):
w którym R3 ma wyż ej podane znaczenie;
(b) działanie na związek o ogólnym wzorze (IV) związkiem o ogólnym wzorze (V):
ZCH2CO2R1 (V) w którym Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R1 ma wyż ej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (VI):
w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenia;
(c) redukcję związku o wzorze ogólnym (VI), z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (VII):
w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenia;
(d) hydrolizę związku o ogólnym wzorze (VII), z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (VIII):
PL 205 574 B1
w którym R1 ma wyż ej podane znaczenie; oraz (e) działanie na związek o ogólnym wzorze (VIII) związkiem o wzorze R2-OH, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie;
(4) sposób określony w punkcie (3), w którym R1 i R2 oznaczają grupę etylową, a R3 oznacza grupę metylową;
(5) związek o ogólnym wzorze (IV):
w którym R3 oznacza niż szą grupę alkilową ;
(6) związek określony w punkcie (5), w którym R3 oznacza grupę metylową;
(7) Związek o ogólnym wzorze (VI):
w którym każdy R1 i R3 niezależnie oznacza niższą grupę alkilową; (8) związek o ogólnym wzorze (VII)
w którym każdy R1 i R3 niezależnie oznacza niższą grupę alkilową;
(9) związek określony w punkcie (7) lub (8), w którym R1 oznacza grupę etylową, a R3 oznacza grupę metylową;
(10) związek o ogólnym wzorze (VIII):
w którym każdy R1 oznacza niższą grupę alkilową;
(11) związek określony w punkcie (10), w którym R1 oznacza grupę etylową;
(12) sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (X):
PL 205 574 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową, który obejmuje etap działanie na związek o ogólnym wzorze (I):
w którym R1 ma wyż ej podane znaczenie, a R2 oznacza niższą grupę alkilową , związkiem o wzorze (IX):
w obecności czynnika redukującego, a następnie ewentualnie etap wytworzenia farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (X);
(13) sposób określony w punkcie (12), w którym R1 i R2 oznaczają grupę etylową.
Stosowane tu określenie „niższa grupa alkilowa odnosi się do prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy alkilowej, zawierającej 1 do 6 atomów węgla, takiej jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, itp.
NAJLEPSZY SPOSÓB PROWADZENIA WYNALAZKU
Związek o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można wytworzyć w etapach (a) do (e), jak zilustrowano na następującym schemacie.
123 na którym R1, R2, R3 i Z mają wyżej podane znaczenia.
(Etap a)
Pochodną fenolu o ogólnym wzorze (IV) można wytworzyć przez działanie na 2,5-ksylenol o wzorze (II) zwią zkiem o ogólnym wzorze (III) w obecnoś ci wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodny roztwór wodorotlenku sodu. Na ogół związek (III) i wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się w ilości w zakresie od około 1 do około 3 równoważników molowych
PL 205 574 B1 w odniesieniu do 1 mola 2,5-ksylenolu (II). Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze około 10 do około 70°C w czasie 1 do 10 godzin. Po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny zobojętnia się rozcieńczonym kwasem, takim jak rozcieńczony kwas chlorowodorowy. Następnie wytrącone kryształy sączy się i suszy, uzyskując pochodną fenolu o ogólnym wzorze (IV).
(Etap b)
Na pochodną fenolu (IV) działa się estrem kwasu halogenooctowego o ogólnym wzorze (V) w obecnoś ci zasady w oboję tnym rozpuszczalniku i uzyskuje się zwią zek o wzorze (VI). Stosowane w tej reakcji oboję tne rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak tetrahydrofuran lub podobne, ketony, takie jak aceton, keton metylowo-etylowy, itp., acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itp. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub jako mieszanina obejmująca dwa lub więcej rozpuszczalniki. Zasady, które stosuje się w tej reakcji, obejmują węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, lub podobne. Ester kwasu halogenooctowego (V) obejmuje ClCH2CO2R1, BrCH2CO2R1 lub ICH2CO2R1. Kwas halogenooctowy (V) i zasadę na ogół stosuje się w ilości w zakresie około 1 do około 5 równoważników molowych w odniesieniu do 1 mola pochodnej fenolu (IV). Ester kwasu halogenooctowego i zasadę zwykle stosuje się w ilości równomolowej, ale każdy z tych związków można stosować w nadmiarze. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze około 0°C do około 100°C w czasie 1 do 24 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ekstrahuje się, a następnie zatęża konwencjonalnymi sposobami i uzyskuje się związek o ogólnym wzorze (VI).
(Etap c)
W wyniku redukcji związku (VI) z zastosowaniem czynnika redukującego w obojętnym rozpuszczalniku uzyskuje się pochodną acetalową o ogólnym wzorze (VII). Stosowane w tej reakcji obojętne rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan lub podobne, estry organicznych kwasów karboksylowych, takie jak octan etylu, itp., acetonitryl, itp. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w mieszaninach obejmujących dwa lub więcej rozpuszczalników. Stosowane w tej reakcji czynniki redukujące obejmują jodek sodu/trialkilochlorosilan, taki jak chlorotrimetylosilan, chlorotrietylosilan, t-butylodimetylochlorosilan, itp., i na ogół czynniki takie stosuje się w ilości około 2 do około 6 równoważ ników molowych na 1 mol związku (VI). Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze około -30°C do około 30°C w czasie od 10 minut do 12 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się a następnie zatęża konwencjonalnymi sposobami i uzyskuje się pochodną acetalową o ogólnym wzorze (VII).
(Etap d)
Po hydrolizie pochodnej acetalowej (VII) z zastosowaniem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku uzyskuje się pochodną aldehydową o ogólnym wzorze (VIII). Rozpuszczalniki stosowane w reakcji hydrolizy obejmują etery, takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan lub podobne, ketony, takie jak aceton lub podobne, acetonitryl, itp. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub jako mieszaninę dwóch lub więcej rozpuszczalników. Rozpuszczalniki można również stosować w połączeniu z wodą. Stosowany w tej reakcji kwas obejmuje 5-20% kwasu nadchlorowego, 1-10% kwasu chlorowodorowego, 1-10% kwasu siarkowego, kwas p-toluenosulfonowy, kwas trifluorooctowy lub podobny, i na ogół stosuje się go w ilości około 0,1 do około 2,5 równoważników molowych na 1 mol pochodnej acetalowej (VII). Reakcję hydrolizy prowadzi się zwykle w temperaturze około 0 do około 50°C w czasie od 0,5 do 24 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się i zatęża konwencjonalnymi sposobami i uzyskuje się pochodną aldehydową (VIII).
(Etap e)
Pochodną hemiacetalową o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można wytworzyć przez działanie na aldehyd (VIII) związkiem R2OH, ewentualnie w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy lub podobny. Reakcja addycji pomiędzy związkiem R2OH i pochodną aldehydową (VIII) przebiega szybko i po krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika uzyskuje się pochodną hemiacetalową o ogólnym wzorze (I). Związek R2OH na ogół stosuje się w ilości w zakresie około 1 do około 10 równoważników molowych na 1 mol aldehydu (VIII). Gdy stosuje się kwas, na ogół jest on stosowany w ilości w zakresie około 0,01 do około 0,1 równoważnika molowego w odniesieniu 1 mola aldehydu (VIII). Rozpuszczalniki do krystalizacji obejmują mieszaninę rozpuszczalnika R2OH w połączeniu z n-heksanem, n-heptanem, cykloheksanem, itp. Pochodna hemiacetalową (I) jest wysoce krystaliczna i moż na ją przechowywać w okreś lonych warunkach, na przykł ad w temperaturze poniż ej 10°C, przez dług czas. A zatem, pochodna hemiacetalową nadaje się do wytwarzania w skali przemysłowej.
PL 205 574 B1
Sposób wytwarzania pochodnej kwasu fenoksyoctowego ogólnym wzorze (X), która jest użyteczna jako lek, z zastosowaniem pochodnej hemiacetalowej o ogólnym wzorze (I), przedstawiono na następującym schemacie.
na którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia.
Pochodną kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (X) można wytworzyć przez działanie na pochodną hemiacetalową o ogólnym wzorze (I) aminą o wzorze (IX) w obecności czynnika redukującego w obojętnym rozpuszczalniku. Obojętne rozpuszczalniki, które stosuje się w tej reakcji, obejmują etery, takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, lub podobne, halogenowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan lub podobne, organiczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub podobne, węglowodory, takie jak toluen lub podobne, alkohole, takie jak metanol, etanol lub podobne, acetonitryl, itp. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub jako mieszaninę dwóch lub więcej rozpuszczalników. Stosowane w tej reakcji czynniki redukujące obejmują borowodorki metali alkalicznych, takie jak NaBH4, NaB3CN, NaBH(OAc)3, Na-BH(OMe)3 lub podobne, borany, takie jak BH3 .pirydyna, BH3.N,N-dietyloanilina, lub podobne. W razie potrzeby, czynnik redukujący ewentualnie można stosować w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy lub w obecności zasady, takie jak trietyloamina lub podobna. Alternatywnie, reakcję można prowadzić w atmosferze wodoru w obecności katalizatora opartego na metalu, takiego jak 5-10% pallad na węglu, Ni Raneya, tlenek platyny, czerń palladowa, 10% platyna na węglu (siarczkowanym) lub podobny. Gdy jako czynnik redukujący stosuje się borowodorki lub borany, na ogół stosuje się je w ilości w zakresie około 0,5 do około 5 równoważników molowych na 1 mol pochodnej hemiacetalowej (I). Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze około 0 do około 60°C w czasie od 1 do 48 godzin. Po zakończeniu reakcji, w razie potrzeby, odsącza się nierozpuszczone substancje, mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się, a następnie zatęża konwencjonalnymi sposobami i uzyskuje się pochodną kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (X). Alternatywnie, reakcję można prowadzić przez działanie na aminę (IX) aldehydem o ogólnym wzorze (VIII), zamiast pochodną hemiacetalową (I).
Pochodną kwasu fenoksyoctowego (X) konwencjonalnymi sposobami można ewentualnie przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Przykłady takich soli obejmują sole addycyjne utworzone z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., sole addycyjne utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas węglowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, itp.
Aminę o wzorze (IX) można wytworzyć przez optyczne rozdzielenie konwencjonalnymi sposobami dostępnej na rynku mieszaniny enancjomerów aminy. Alternatywnie, aminę (IX) można wytworzyć sposobami opisanymi w J. Med. Chem., 1997, 20(7), str. 978-981.
Związek o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, związki przejściowe o wzorach (IV), (VI), (VII) i (VIII), jak również pochodną kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (X), ewentualnie można wyodrębnić i oczyś cić standardowymi sposobami wyodrę bniania i oczyszczania, takimi jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem, rekrystalizacja, chromatografia, itp.
PRZYKŁADY
Wynalazek zilustrowano bardziej szczegółowo następującymi przykładami. Przykłady te jednak w ż aden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
PL 205 574 B1
P r z y k ł a d 1
4-(1-hydroksy-2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenol
Zawiesinę wodnego 5,2% roztworu wodorotlenku sodu (630 g), 2,5-ksylenolu (100 g), wodnego 60% roztworu acetalu dimetylowego glioksalu (213 g) i wody (200 g) podczas mieszania ogrzewano w temperaturze 55°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono w łaź ni lodowej i do mieszaniny kolejno dodano acetonitryl (90 g) i 7,4% kwasu chlorowodorowego (380 g). Wytrącone kryształy przesączono i otrzymano 4-(1-hydroksy-2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenol (150 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,06 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,35 (3H, s), 4,23 (1H, d, J = 6,7 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 6,7, 4,4 Hz), 4,96 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,49 (1H, s), 7,03 (1H, s), 8,96 (1H, s).
P r z y k ł a d 2
2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu
Do N,N-dimetyloformamidu (81 g) w temperaturze pokojowej podczas mieszania dodano 4-(1-hydroksy-2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenol (20,0 g), węglan potasu (15,8 g) i chlorooctan etylu (12,4 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze 71°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano mieszaninę octanu etylu i heksanu. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 2-[4-(1-hydroksy-2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu (21,3 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,q Hz), 2,26 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,54 (1H, d, J=2,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,32 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,61 (2H, s), 4,80 (1H, dd, J=6,6, 2,3 Hz), 6,48 (1H, s), 7,25 (1H, s).
P r z y k ł a d 3
2-[4-(2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu
Do zawiesiny jodku sodu (72 g) i chlorotrimetylosilanu (52 g) w acetonitrylu (180 g) podczas mieszania w łaźni solno-lodowej wkroplono roztwór 2-[4--(1-hydroksy-2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octanu etylu (50 g) w acetonitrylu (80 g). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano toluen (400 g) i pirydynę (25 g). Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2-[4-(2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu (43 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,82 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,33 (6H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,47 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,60 (2H, s), 6,50 (1H, s), 6,97 (1H, s).
P r z y k ł a d 4
2-[4-(2-formylometylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu
2-[4-(2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu (23,7 g) podczas mieszania rozpuszczono w acetonitrylu (110 g), dodano 10% kwas nadchlorowy (120 g), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy toluen (190 g) i wodę (120 g). Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą , wodnym roztworem wodorowę glanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (96 g) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w etanolu (96 g) i po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-[4-(2-formylometylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu (20,8 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,59 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,62 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,94 (1H, s), 9,66 (1H, t, J = 2,4 Hz).
P r z y k ł a d 5
2-[4-(2-etoksy-2-hydroksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu
2-[4-(2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu (43 g) podczas mieszania rozpuszczono w acetonitrylu (190 g). Do otrzymanego roztworu dodano 10% kwas nadchlorowy (216 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy toluen (340 g) i wodę (200 g). Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (180 g) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w heksanie (86 g) i etanolu (37 g). Dodano kryształów zaszczepiających i roztwór mieszano w temperaturze 0-10°C przez 2 godziny. Dodano heksan (220 g) i wytworzoną zawiesinę mieszano w temperaturze 0-10°C przez 2 godziny.
PL 205 574 B1
Wytrącone kryształy przesączono i otrzymano 2-[4-(2-etoksy-2-hydroksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu (21 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,06 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,11 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,50-2,80 (2H, m), 3,20-3,40 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50-4,70 (1H, m), 4,73 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,59 (1H, s), 6,93 (1H, s).
P r z y k ł a d 6 (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu
Zawiesinę 2-[4-(2-etoksy-2-hydroksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octanu etylu (5,4 g), 10% palladu na węglu (50% wilgotnej masy, 1,4 g), (1R,2S)-2-amino-1-(4-hydroksyfenylo)-propan-1-olu (3,0 g) i tetrahydrofuranu (30 g) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze 40°C przez 3 godziny. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i przemyto kolejno wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką . Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu (7,3 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,98 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,60-3,00 (5H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,62 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz).
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]octanu etylu
Zawiesinę 2-[4-(2-etoksy-2-hydroksyetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octanu etylu (68,7 g), 10% palladu na węglu (50% wilgotnej masy, 17 g), (1R,2S)-2-amino-1-(4-hydroksyfenylo)propan-1-olu (38,0 g) i tetrahydrofuranu (380 g) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze 40°C przez 5 godzin. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie przesączono zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i przemyto kolejno wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (200 g) i etanolu (21 g) i wkroplono 2 0% wagowych chlorowodoru w etanolu (37,3 g). Wytrącone kryształ y przesączono i otrzymano chlorowodorek (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]octanu etylu (70,2 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,15 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,76 (2H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 5,8-6,0 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,5-9,0 (2H, szer.), 9,41 (1H, s).
ZASTOSOWANIE W PRZEMYŚLE
Stosując pochodną hemiacetalową o ogólnym wzorze (I) według wynalazku i z dostępnego na rynku 2,5-ksylenolu, z wysoką czystością i dogodnymi sposobami można wytworzyć pochodną kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (X), lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. A zatem, pochodna hemiacetalowa (I) jest użyteczna jako związek przejściowy do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania otyłości, hiperglikemii, chorobom związanym z perystaltyką jelit, częstomoczu, nietrzymaniu moczu, depresji lub kamicy żółciowej.
Claims (13)
1. Związek o ogólnym wzorze (I) w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza niższą grupę alkilową.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę etylową.
3. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I):
PL 205 574 B1 w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza niższą grupę alkilową, znamienny tym, że obejmuje etapy:
(a) działanie na związek o ogólnym wzorze (II):
3 w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (IV):
w którym R3 ma wyżej podane znaczenie;
(b) działanie na związek o ogólnym wzorze (IV) związkiem o ogólnym wzorze (V):
ZCH2CO2R1 (V) w którym Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (VI):
w którym R1 i R3 mają wyż ej podane znaczenia;
(c) redukcję związku o wzorze ogólnym (VI), z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (VII):
w którym R1 i R3 mają wyż ej podane znaczenia;
(d) hydrolizę związku o ogólnym wzorze (VII), z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (VIII):
PL 205 574 B1 w którym R1 ma wyżej podane znaczenie; oraz (e) działanie na związek o ogólnym wzorze (VIII) związkiem o wzorze R2-OH, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie;
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że R1 i R2 oznaczają grupę etylową, a R3 oznacza grupę metylową;
5. Związek o ogólnym wzorze (IV):
w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową;
6. Związek według zastrz. 5, w którym R3 oznacza grupę metylową;
7. Związek o ogólnym wzorze (VI):
w którym każdy R1 i R3 niezależnie oznacza niższą grupę alkilową;
8. Związek o ogólnym wzorze (VII) w którym każdy R1 i R3 niezależnie oznacza niższą grupę alkilową;
9. Związek według zastrz. 7 lub 8, w którym R1 oznacza grupę etylową, a R3 oznacza grupę metylową;
10. Związek o ogólnym wzorze (VIII):
w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową;
11. Związek według zastrz. 10, w którym R1 oznacza grupę etylową;
12. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (X):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową, znamienny tym, że obejmuje etap działania na związek o ogólnym wzorze (I):
PL 205 574 B1 w którym R1 ma wyż ej podane znaczenie, a R2 oznacza niższą grupę alkilową, związkiem o wzorze (IX):
w obecnoś ci czynnika redukują cego, a nastę pnie ewentualnie etap wytworzenia farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (X);
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że R1 i R2 oznaczają grupę etylową.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL375528A PL205574B1 (pl) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL375528A PL205574B1 (pl) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL375528A1 PL375528A1 (pl) | 2005-11-28 |
| PL205574B1 true PL205574B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=37038087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL375528A PL205574B1 (pl) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL205574B1 (pl) |
-
2002
- 2002-09-05 PL PL375528A patent/PL205574B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL375528A1 (pl) | 2005-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101868166B1 (ko) | 트레프로스티닐의 제조 | |
| US7402692B2 (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
| JP4132020B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法 | |
| EP1693361B1 (en) | A process for the preparation of tolterodine | |
| PL205574B1 (pl) | Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania | |
| TWI844663B (zh) | 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法 | |
| US20150274624A1 (en) | Process for the preparation of ospemifene | |
| KR20080046176A (ko) | 페닐 카바메이트의 수득 방법 | |
| SK2072004A3 (sk) | Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme | |
| ZA200501883B (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| LV13337B (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| LT5282B (lt) | Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas | |
| SK1092004A3 (en) | Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine | |
| HK1080453B (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| JP2001011033A (ja) | 光学活性なベンジルアミン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120905 |