PL205818B1 - Preparat leczniczy i jego zastosowanie - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat leczniczy w postaci koloidalnej do miejscowego zastosowania do leczenia i profilaktyki chorobowych zmian skóry i/lub powłokowych struktur skóry i/lub błon śluzowych, włącznie z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego oraz układu oskrzelowego, i/lub spojówek, oraz zastosowanie tego preparatu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki zapalnych schorzeń skóry i/lub błon śluzowych.

Wynalazek ten dotyczy zwłaszcza farmaceutycznych preparatów, zawierających cyklosporynę A (CsA), do miejscowej aplikacji w celu leczenia chorobowych zmian skóry, powłokowych struktur skóry lub błon śluzowych, zwłaszcza atopowego zapalenia skóry i łuszczycy zwykłej, dotyczy też zastosowania tych preparatów i sposobu ich wytwarzania.

Wiadomo, że CsA jest cyklicznym peptydem, składającym się z 11 aminokwasów o masie molowej 1202 g/mol, który wytwarza grzyb glebowy Tolypocladium inflatum. CsA jest tylko bardzo trudno rozpuszczalna w wodzie (<0,04 mg/ml przy 25°C), natomiast jest dobrze rozpuszczalna w olejach i w alkoholach. Jej dzia ł anie immunomodulują ce opiera się na zahamowaniu uwalniania interleukiny-1 z makrofagów i interleukiny-2 z pomocniczych komórek-T, które znów aktywują cytotoksyczne, zwiastunowe komórki-T, z których powstają cytotoksyczne komórki-T. Przy tym zahamowuje się transkrypcję genów, kodujących wspomniane cytokiny. CsA tylko w nikłej mierze wywiera wpływ na obronę endogenną. Z galenowego punktu widzenia ta substancja lecznicza jest substancją nieodpowiednią zwłaszcza do terapii miejscowej, gdyż wysoka lipofilowość wydaje się czynić prawie niemożliwą penetrację poprzez naskórkową barierę lipidową. Jako powód niepowodzenia dotychczasowych prób wytwarzania i zastosowania różnych lipofilowych, hydrofilowych i liposomowych preparatów do aplikowania miejscowego podaje się przeważnie niedostateczną penetrację tej substancji leczniczej.

W dermatologii CsA sprawdziła się w układowej aplikacji zwłaszcza w leczeniu ciężkiej łuszczycy i atopowego zapalenia skóry. Ponadto istnieją sprawozdania i studia o skuteczności układowej aplikacji w przypadku mnóstwa dalszych dermatoz zapalnych (np. zapalenie skóry wrzodziejące, liszaj czerwony, aktyniczny retykuloid, rozsiany ziarniniak obrączkowaty).

W publikacji WO 9302664 opisuje się W/O-mikroemulsje, które zawierają fazę lipofilową (ś redniołańcuchowe triglicerydy i surfaktant o niskiej wartości-HLB w stosunku 5:1-1,5:1), wodną fazę hydrofilową, surfaktant o wysokiej wartości-HLB oraz rozpuszczalny w wodzie środek terapeutyczny.

Opis GB 2222770 obejmuje prekoncentraty mikroemulsyjne, składające się z CsA, fazy hydrofiłowej (glikol propylenowy lub częściowe etery małocząsteczkowych mono- bądź poli-oksyalkanodiolów (Transcutol/Glycofurol)), fazy lipofilowej (średniołańcuchowe triglicerydy i z surfaktanta (Cremophor RH 40). Układy te są odpowiednie do doustnego podawania i polepszają biodyspozycyjność w porównaniu z istniejącymi układami.

Opis EP 760237 omawia O/W-mikroemulsje dla nierozpuszczalnych w wodzie substancji farmaceutycznie czynnych, takich jak CsA, które są całkowicie rozpuszczone w zdyspergowanych kropelkach oleju. Układy te składają się z hydrofilowej fazy, zawierającej C8-C20-podstawiony trigliceryd roślinny, lecytynę oraz inny surfaktant i glikol propylenowy.

Publikacja WO 9722358 obejmuje prekoncentraty mikroemulsyjne z CsA, przy czym ta substancja lecznicza jest rozpuszczona w układzie, składającym się ze składników hydrofobowych (tokoferole bądź ich pochodne) i hydrofilowych (węglan propylenu i glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej < 1000) oraz surfaktanta.

W publikacjach WO 94/08603, WO 94/08605 i WO 99/39700 opisano preparaty ś rodka leczniczego, które jako możliwą substancję czynną w układzie koloidalnym wymieniają cyklosporynę i jej pochodne.

Te dotychczas omówione układy wykazują jednak kilka istotnych wad. W celu ułatwienia rozpuszczania stosuje się częściowo rozpuszczalniki organiczne, które następnie muszą bez reszty znów zostać usunięte z preparatu. Często mieszaninę surfaktant/kosurfaktant w celu polepszenia rozpuszczalności substancji leczniczej stosuje się w zbyt wysokim stężeniu (więcej niż 20% wagowo/wagowych). Niektóre publikacje wspominają układy, które składają się nie wyłącznie ze składników tolerowanych przez skórę. Opisuje się kilka prekoncentratów mikroemulsyjnych, których właściwa struktura ma się wytwarzać in situ dopiero po aplikacji. Ponadto układy istniejące wykazują o wiele większe średnice cząstek.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto opracowanie nowego, koloidalnego układu nośnikowego substancji leczniczej, który zasadniczo składałby się z dermatologicznie tolerowanych składPL 205 818 B1 ników, przy czym ten nośnikowy układ substancji leczniczej równocześnie miałby wykazywać stosunkowo małą zawartość mieszanki surfaktant/kosurfaktant.

Rozwiązuje się to zadanie dzięki preparatowi leczniczemu, wyróżniającemu się według wynalazku tym, że zawiera on:

a) fazę lipofilową w ilości 1-10% wagowych,

b) mieszaninę surfaktanta i kosurfaktanta w ilości 1-50% wagowych, przy czym mieszanina surfaktant-kosurfaktant jest wprowadzana w stosunku wagowym 1,5-2,5 dla surfaktanta i 2,5-3,5 dla kosurfaktanta,

c) fazę hydrofilową w ilości 40-80% wagowych i

d) cyklosporynę i/lub jej pochodne jako substancję czynną w stężeniu 0,1-20% wagowych.

W preparacie leczniczym według wynalazku faza lipofilowa jest korzystnie wybrana spoś ród farmaceutycznych olejów, wosków lub tłuszczów.

I tak faza lipofilowa jest w szczególności wybrana spoś ród triglicerydów, mirystanianu izopropylowego, 2-oktylododekanolu, palmitynianu izopropylowego lub kwasu oleinowego.

W preparacie leczniczym według wynalazku surfaktant jest korzystnie wybrany spoś ród estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenogliceryną i estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenoanhydrosorbitem.

Kosurfaktant w tym preparacie leczniczym jest korzystnie wybrany spośród poloksamerów, kopolimerów blokowych z polioksyetylenu i polioksypropylenu.

I tak mieszanina surfaktant-kosurfaktant korzystnie skł ada się z estru kwasu tł uszczowego z polioksyetylenogliceryną i poloksamerów w stosunku wagowym 2:3.

W preparacie leczniczym wedł ug wynalazku faza hydrofilowa jest korzystnie wybrana spoś ród polioli, wody lub mieszanin poliol-substancja buforowa.

Korzystnie tą fazą hydrofilową jest mieszanina glikolu propylenowego i wody w stosunku od 1:10 do 10:1, korzystnie 2:1.

W preparacie leczniczym wedł ug wynalazku cyklosporyna A i/lub jej pochodne zawarte są korzystnie w stężeniu 0,01-10% wagowych, zwłaszcza 0,5-5% wagowych.

Obok cyklosporyny A i/lub jej pochodnych może w preparacie leczniczym według wynalazku być zawarta dalsza substancja czynna, np. kortykosteryd.

W preparacie leczniczym według wynalazku dodatkowo mogą być zawarte w stężeniu 5-10% wagowych substancje wspomagające penetrację, takie jak sulfotlenek dimetylowy lub krótkołańcuchowe alkohole.

Faza dyspersyjna w preparacie leczniczym według wynalazku korzystnie wykazuje średnicę cząstek rzędu wielkości 5-200 nm.

Odnośnie zastosowania preparatu leczniczego rozwiązuje się zadanie wynalazku dzięki niżej omówionym cechom.

Zastosowanie wyżej omówionego preparatu leczniczego wyróżnia się według wynalazku tym, że preparat ten stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki zapalnych schorzeń skóry i/lub błon śluzowych.

I tak preparat leczniczy stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do

- leczenia i profilaktyki atopowego zapalenia skóry;

- leczenia i profilaktyki ł uszczycy zwykł ej;

- do leczenia i profilaktyki kolagenozy, przewlekłych ran, oparzeń i/lub przewlekle zapalnych schorzeń skóry i błon śluzowych;

- leczenia i profilaktyki przewlekle zapalnych schorze ń jelit;

- leczenia i profilaktyki zapalnych chorób oczu;

- leczenia i profilaktyki reakcji odrzucania po przeszczepach.

Zaletę zgodnego z wynalazkiem, koloidalnego układu nośnikowego substancji leczniczej należy upatrywać zwłaszcza w zestawieniu wyłącznie tolerowanych dermatologicznie składników, w stosunkowo małej zawartości mieszaniny surfaktant/kosurfaktant oraz w małej wielkości zdyspergowanych cząstek.

Z materiałowego punktu widzenia na lipofilową fazę preparatu leczniczego według wynalazku nadają się zwłaszcza oleje, woski lub tłuszcze. W odniesieniu do lipifilowej fazy można właściwie stosować wszystkie, ze stanu techniki dotychczas znane fazy lipofilowe.

Istotnym elementem preparatu leczniczego według wynalazku jest mieszanina surfaktanta i kosurfaktanta, którą stosuje się w ilości 1-50% wagowych, korzystnie 20-30% wagowych. Z materiało4

PL 205 818 B1 wego punktu widzenia sufraktanty są wybrane spośród estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenogliceryną i estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenoanhydrosorbitem. Przykładami kosurfaktanta są poloksamery, kopolimery blokowe z polioksyetylenu i polioksypropylenu.

Szczególnie korzystnym stosunkiem zmieszania jest stosunek wagowy 1,5-2,5 dla surfaktanta i 2,5-3,4 dla kosurfaktanta.

Stwierdzono, że zwłaszcza utrzymanie tego stosunku zmieszania surfaktant/kosurfaktant jest ważne dla stabilności i stosowalności tego preparatu leczniczego.

Jeśli mieszanina surfaktant/kosurfaktant składa się z estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenogliceryną i z poloksamerów o stosunku wagowym 2:3, to można osiągnąć szczególnie dobre wyniki.

Preparat według wynalazku zawiera nadto fazę hydrofilową, która, jak właściwie wiadomo ze stanu techniki, może składać się z polioli, wody lub poliolu lub mieszaniny poliol-substancja buforowa lub tylko substancji buforowej. Stężenie tego składnika wynosi 40-80% wagowych, korzystnie 60-75% wagowych.

Dalsze korzystne ukształtowanie wynalazku przewiduje, że w przypadku fazy hydrofilowej stosuje się mieszaninę glikolu propylenowego i wody w stosunku od 1:10 do 10:1. Szczególnie korzystnym stosunkiem zmieszania jest 2:1.

Zgodnie z wynalazkiem preparat leczniczy jako substancję czynną zawiera cyklosporynę i/lub jej pochodną w stężeniu 0,1-20% wagowych. Szczególnie korzystnym jest, gdy preparat leczniczy zawiera cyklosporynę A i/lub jej pochodne. Korzystne stężenie mieści się w zakresie 0,01-10% wagowych, szczególnie korzystnie w zakresie 0,5-5% wagowych.

Naturalnie jest też możliwe, że w preparacie leczniczym obok cyklosporyny A i/lub jej pochodnych zawarta jest dalsza substancja czynna. Przykładem tego rodzaju substancji czynnych są kortykosterydy, antybiotyki, substancje przeciwgrzybicze i/lub wirusostatyczne.

Jak właściwie wiadomo ze stanu techniki, można do preparatu leczniczego według wynalazku dodawać też zwykłe substancje dodatkowe, takie jak substancje wspomagające penetrację. Jeśli dodaje się substancje wspomagające penetrację, to korzystnymi są sulfotlenek dwumetylowy lub krótkołańcuchowe alkohole w stężeniu 5-10% wagowych.

Leczniczy preparat według wynalazku występuje w postaci koloidalnej. Przy tym korzystne jest, gdy faza dyspersyjna wykazuje średnicę cząstek rzędu wielkości 5-200 nm. Szczególnie korzystnie średnice cząstek mieszczą się w zakresie wielkości 5-100 nm.

Leczniczy preparat według wynalazku jest szczególnie odpowiedni do profilaktyki zapalnych schorzeń skóry i błon śluzowych, do leczenia i profilaktyki atopowego zapalenia skóry, do leczenia i profilaktyki łuszczycy zwykł ej.

Innymi odpowiednimi zastosowaniami są leczenie i profilaktyka kolagenoz, przewlekłych ran, oparzeń i/lub przewlekle zapalnych schorzeń skóry i błon śluzowych oraz leczenie i profilaktyka przewlekle zapalnych schorzeń jelit, leczenie i profilaktyka zapalnych chorób oczu i po przeszczepach.

Niżej opisuje się wynalazek za pomocą różnych zestawów i wyników badań.

Skład i wytwarzanie układów nadających postać lekowi

Opracowano trzy koloidalne układy nośnikowe substancji leczniczej, których skład jest uwidoczniony w tablicy 1.

Układ-IPP		m [g]	% [w/w]
1	2	3	4
Cyklosporyna A 2,0% (w/w)	Cyklosporyna A	0,2	2,0
Tagat® 02/Synperonic® PE/L 101 2:3 20,0% (w/w)	Tagat® 02	0,8	8,0
Palmitynian izopropylowy (IPP) 5,0% (w/w)	Synperonic® PE/L 101	1,2	12,0
Glikol propylenowy/woda 2:1 73,0% (w/w)	Palmitynian izopropylowy	0,5	5,0
	glikol propylenowy	4,87	48,7
	Woda	do 10,0	24,3
Układ-DMSO
Cyklosporyna A 2,0% (w/w)	Cyklospotyna A	0,2	2,0
Tagat® 02/Synperonic® PE/L 121 2:3 20,0% (w/w)	Tagat® 02	0,8	8,0
Kwas oleinowy 5,0% (w/w)	Synperonic® PE/L 121	1,2	12,0
Sulfotlenek dimetylowy (DMSO) 5,0% (w/w)	Kwas oleinowy	0,5	5,0
Glikol propylenowy/woda 2:1 68,0% (w/w)	Sulfotlenek dimetylowy	0,5	5,0
	Glikol propylenowy	4,53	45,3
	Woda	do 10,0	22,7

PL 205 818 B1 cd. tablicy 1

1	2	3	4
Układ-OS
Cyklosporyna A 1,5% (w/w)	Cyklospotyna A	0,15	1,5
Tagat® 02/Synperonic® PE/L 121 2:3	Tagat® 02	0,8	8,0
20,0% (w/w)	Synperonic® PE/L 121	1,2	12,0
Kwas oleinowy 5,0% (w/w)	Kwas oleinowy	0,5	5,0
glikol propylenowy/woda 2:1 73,5% (w/w)	Glikol propylenowy	4,9	49,0
	Woda	do 10,0	24,5

Tablica 1. Opracowane, koloidalne układy nośnikowe substancji leczniczej (skrót w/w = wagowo/wagowych)

Wytwarzanie tych układów następowało drogą konkretnej kolejności następujących etapów:

- odważ enie substancji leczniczej

- dodanie mieszanki surfaktant/kosurfaktant

- staranne rozcieranie

- dodanie potrzebnej iloś ci IPP

- staranne mieszanie

- dodanie wytworzonej mieszaniny glikolu propylenowego i wody

- mieszanie aż do sklarowania, ewentualnie krótkotrwał e traktowanie tego ukł adu koloidalnego za pomocą ultradźwięków.

Jako emulgatory wybrano monooleinian polioksyetylenogliceryny (Tagat® 02) oraz poloksamery (Synperonic® PE/L 101 bądź 121). Do wytwarzania układów nadających postać lekowi jako szczególnie odpowiednia okazała się przy tym kompozycja obu tych substancji w stosunku 2:3 części wagowych.

Mieszanki tych obu surfaktantów i układu glikol propylenowy/woda wytwarzano wcześniej. Najpierw sproszkowaną substancję leczniczą starannie rozcierano z mieszanką surfaktantów, po czym dodawano fazę lipofilową (palmitynian izopropylowy lub kwas oleinowy). Dalej następowało dodawanie fazy hydrofilowej (mieszanina glikol propylenowy/woda) i mieszano aż do sklarowania. Ostatecznie zarabiano DMSO. W razie potrzeby pozostawiano układy w ciągu kilku minut w kąpieli ultradźwiękowej.

Jako składniki lipofilowe stosowano palmitynian izopropylowy bądź kwas oleinowy, funkcjonujące jako rozpuszczalnik dla CsA. Ponadto kwas oleinowy spełnia funkcję substancji wspomagającej penetrację w celu ułatwienia przenikalności CsA poprzez warstwę zrogowaciałą. Sulfotlenek dimetylowy dodawano w celu polepszenia rozpuszczalności CsA w środku nadającym postać lekowi i z uwagi na jego właściwości wspomagające penetrację. Jako mieszankę surfaktant/kosurfaktant wybrano monooleinian polioksyetylenogliceryny, który w 100% stężeniu jest bezodczynowo tolerowany przez ludzką skórę i jest dobrze tolerowany przez błonę śluzową, oraz poloksamery, które są dopuszczone do podawania dożylnego.

Charakteryzowanie układów nadających postać lekowi

Nośnikowe układy substancji leczniczej charakteryzowano m.in. za pomocą dynamicznego rozpraszania światła laserowego. Sposób ten nadaje się do oznaczania wielkości koloidalnych cząstek w środowiskach ciekłych. Dla preparatów bez substancji leczniczej można określać średnicę cząstek około 20 nm. Analityka

Oznaczanie CsA następowało za pomocą metody-HPLC (zmodyfikowanej według Merck KgaA, Darmstadt). Dane techniczne uwidoczniono w tablicy 2.

Urządzenie-HPLC	Merc-Hitachi L-4250 UV-VIS Detektor AS-4000A Intelligent Auto-sampler D-6000A Interface L-6200A Intelligent Pump
Faza nieruchoma	Lichrospher RP select B (Merck), 125x4 mm ID, 5 μιτι
Faza ruchoma	Acetonitryl/woda 70/30 (V/V)
Strumień	1 ml/min, izokratyczny
Temperatura	60°C
Detekcja	UV 210 nm

Tablica 2. Dane analityczne (skrót V/V = objętość/objętość; skrót UV = nadfiolet)

PL 205 818 B1

Badania uwalniania

Za pomocą modelowego układu membrany wielowarstwowej badano in vitro uwalnianie substancji leczniczej z omówionych wyżej preparatów w zależności od czasu.

Poszczególne komórki tego modelu składały się każdorazowo z krążka podstawowego i osłonowego, między którymi umieszczono warstwy membranowe. Poprzez wybranie w krążku osłonowym (4 cm²) aplikuje się zdefiniowaną ilość preparatu (10-20 mg) na te membrany. Jako akceptor służyły membrany dodekanol-kolodium o zawartości 2% dodekanolu, wytworzone za pomocą przyrządu do wytwarzania błon. Poprzez oznaczenie rozpuszczalności pełnego nasycenia CsA w dodekanolu można było określić pojemność chłonną tego akceptora. Jest to ważne dla zapewnienia, że osiągnięcie rozpuszczalności pełnego nasycenia substancją leczniczą w membranach nie jest czynnikiem limitującym uwalnianie. Dzięki zastosowaniu trzech nad sobą ułożonych membran zapewnia się w akceptorze warunki opadania.

Podczas trwania prób (30, 100, 300 i 1000 minut) termostatowano model przy 32 ± 1°C. Po upływie czasu próby ostrożnie usuwano nadmiar preparatu, oddzielano membrany, ekstrahowano mieszaniną etanol-woda (80/20; objętość/objętość) i za pomocą HPLC poddawano oznaczaniu zawartości. W czasie próby przeprowadzano pięciokrotne oznaczanie.

Z fig. 1 wynika, ż e wszystkie trzy preparaty już po upł ywie 30 minut uwalniaj ą ~25% zawartej CsA. W przypadku dłuższych czasów próby podwyższa się uwolniona ilość substancji leczniczej. Na fig. 2 dla lepszego porównania różnie stężonych środków nadających postać lekowi przedstawiono uwolnione ilości substancji leczniczej na 10 mg zaaplikowanego preparatu.

Badania te przeprowadzono w celu zapewnienia, że następuje wystarczające uwalnianie CsA ze środków nadających postać lekowi i tym samym jest spełniona przesłanka dla penetracji w ludzkiej skórze.

Badania penetracji

Stosowano ludzką skórę gruczołu piersiowego, którą uzyskano przez redukcyjną plastykę sutka. Przecięte kawałki skóry składowano w temperaturze -3°C. Po rozmrożeniu usunięto wacikiem ciecz przeczepioną do powierzchni i wykrojono powierzchnię o 3,14 cm². Na tej powierzchni naniesiono około 6 mg radioaktywnie znaczonego preparatu testowego na cm² tak, żeby na powierzchni skóry powstała możliwie równomierna warstewka. Następnie ten kawałek skóry, leżący na gazie, napięto w termostatowanej do 32°C, dyfuzyjnej komórce Franz'schego. Przed rozpoczę ciem próby w napeł nionym stanie poddawano go 30-minutowej fazie równowagowej. Na dolnej stronie skóra bądź gaza graniczyła bezpośrednio ze środowiskiem akceptora, którą stale mieszano w celu zmniejszenia grubości warstwy dyfuzyjnej. W celu symulowania warunków fizjologicznych, stosowano izotoniczny roztwór-NaCl jako ciecz akceptorową. Badania prowadzono każdorazowo na 3 różnych preparatach operacyjnych w potrójnych oznaczeniach. Po upływie czasu trwania oddziaływania wyjmowano kawałki skóry i za pomocą szpilki mocowano na skrzynce styropianowej, osłoniętej folią aluminiową. Następnie preparat testowy ścierano wacikiem gazowym.

Usunięcie warstwy zrogowaciałej następowało dzięki wzornikowi, który zawierał koliste wybranie (d=16 mm). Poprzez to wybranie usuwano 20 oderwań filmu Tesa (Tesa Film® 4 204, 33 m x 19 mm; formy Beiersdorf AG, Hamburg) z powierzchni skóry o wielkości 2,0106 cm². Każdorazowo dwa kolejno uzyskane oderwania mierzono razem.

Z pozostałego kawałka skóry wykrawano za pomocą wykrójnika Kromayer'a (średnica 6 mm; Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach) prawie ze środka obszaru skóry 3 walce o łącznej powierzchni 0,848 cm². Za pomocą mikrotomu do zamrażania te tak uzyskane walce tkankowe kolejno zamrażano do temperatury -40°C i cięto poziomo do powierzchni skóry. Przy tym pobrano 10x20 μm-skrawki w celu usunięcia żywych części naskórka i 15x80 μm-skrawki do obróbki skóry właściwej. Po tym pozostały resztka skóry właściwej (kikut) i środowisko akceptorowe.

Z fig. 3-5 widać, że w przypadku wszystkich trzech preparatów już po upływie 30 minut więcej niż 25% (IPP 35%, OS 32%, DMSO 27%) zawartej CsA wpenetrowało do akceptora. W przypadku dłuższych czasów próby podwyższa się nieznacznie wpenetrowana ilość substancji leczniczej. W fig. 6-8 dla lepszego porównania różnych stężonych środków nadających postać lekowi przedstawiono wpenetrowane ilości substancji leczniczej w μg.

Dotychczas publikowane dane galenowe preparatów, zawierających cyklosporynę, do miejscowego zastosowania wykazują nie wystarczające uwalnianie i/lub penetrację substancji czynnej. Przy tym zbadano hydrofilowe i lipofilowe układy wzorcowe bądź preparaty liposomowe. Wielokroć też w tych publikacjach nie znajdują się żadne dokładne wskazówki o składnikach stosowanych preparatów, o sposobie wytwarzania lub o danych galenowych. Dla nie występującego efektu klinicznego

PL 205 818 B1 podaje się dwa powody. Po pierwsze z powodu silnej lipofilowości CsA wychodzi się ze zbyt małych uwalniania i/lub penetracji tej substancji czynnej w warstwach skóry właściwej. Po drugie w wysokiej masie cząsteczkowej widzi się czynnik wyraźnie inhibitujący penetrację. Niniejsze wyniki wykazują po raz pierwszy szybkość uwalniania i penetracji około 25-30% w pierwszych 30-100 minutach na zdrowej, czyli barierowo nienaruszonej skórze ex vivo. Zasadniczo na naruszonej skórze (np. płytki łuszczycowe) w porównaniu ze zdrową skórą wychodzi się z korzystniejszych warunków penetracji.

Miejscowe aplikowanie CsA w porównaniu z terapią układową daje w wyniku wyraźne korzyści. W przypadku miejscowego aplikowania należy nawet przy wielkopowierzchniowym leczeniu liczyć się z minimalnymi i klinicznie nie istotnymi, uk ładowymi działaniami ubocznymi. Znanych, niepożądanych działań substancji czynnej, zwłaszcza zaburzenia czynności nerek i nadciśnienia tętniczego, nie należy oczekiwać lub tylko w nieznacznej mierze. Zastosowanie może wchodzić w rachubę nawet dla pacjentów, którzy wskutek układowej terapii doznali działań ubocznych i dlatego nie mogą już być leczeni za pomocą CsA. Ponadto dzięki miejscowemu aplikowaniu powstaje rozszerzony zakres działania. Przy mnogości zapalnych dermatoz tworzenie się i działanie tlenku azotu (NO), który z L-argininy tworzy się dzięki enzymowi syntazie-NO, stoi w centrum patogenezy. Wyniki ostatnich badań wykazują, że pośredniczeniu i podtrzymywaniu zapalenia w przypadku łuszczycy zasadniczo służy NO. CsA jest znaną, wystarczającą substancją blokującą syntazę NOS, która poprzez izoenzymy eNOS i iNOS jest także obecna w skórnych, mikronaczyniowych komórkach śródbłonka i którą dzięki wysokiemu stężeniu CsA w tkankach po miejscowym aplikowaniu silniej inhibituje się niż po aplikacji układowej. Przy tym CsA wykazuje też na keratynocytach efekt inhibitujący rozplem, który w przypadku miejscowego aplikowania na skórze łuszczycowej wywiera synergiczny wpływ na działanie. Korzystne też byłoby obniżenie kosztów dzięki mniejszej, potrzebnej ilości CsA.

Niedogodnością miejscowego aplikowania i z nim związanego, obniżonego stężenia układowego widzi się przede wszystkim w nie-występującym oddziaływaniu na węzły chłonne, w których przebiegają zasadnicze procesy aktywowania na płaszczyźnie T-komórkowej. Ponadto nie będzie się oczekiwać terapeutycznego efektu w przypadku łuszczycy ze zmianami stawowymi.

Niniejsze badania dowodzą po raz pierwszy, że udało się opracować układ galenowy, który spełnia warunki dla penetracji CsA w wystarczającym stężeniu aż do górnych warstw skóry właściwej. Występują stabilne układy nadające postać lekowi, w których CsA może być wystarczająco zarobiony. Celowo wybrano bardzo wysokie obładowanie układu, żeby stymulować galenowe właściwości układów i stworzyć korzystne przesłanki dla aplikowania klinicznego. Mniejsze stężenia-CsA można bezproblemowo realizować w przypadku wystarczającej skuteczności klinicznej. Badania uwalniania dowodzą, że w istotnym okresie czasu uwalniają się ilości substancji leczniczej w zakresie 25-40% i pozostają do dyspozycji dla penetracji w skórze.

Z rozstrzygającym znaczeniem dla przedklinicznego opracowania ocenia się badania penetracji w warunkach ex vivo. Wyjaśniają one, że po istotnym trwaniu aplikacji (30-100 minut) następuje penetracja około 25-30% stężenia substancji czynnej w bądź przez warstwy skóry właściwej i tym samym jest do dyspozycji w żądanym miejscu działania.

Składniki tych preparatów wybrano według dermatologicznego punktu widzenia. Nie są zawarte żadne, silnie uczulające substancje a próby własne wykazały, że działanie drażniące lub toksyczne nawet w warunkach zaburzenia czynności barierowej w przypadku różnych dermatoz mogłoby się pojawić tylko z bardzo małym prawdopodobieństwem. Jako główne dziedziny wskazań wynikają łuszczyca zwykła typu przewlekle stacjonarnego bądź atopowe zapalenie skóry. Ponadto w oparciu o terapię układową wynika mnóstwo możliwych wskazań. W szczególności za możliwe uznaje się zastosowanie w przypadku kolagenoz, oparzeń, przeszczepów skóry bądź błony śluzowej i przewlekłych ran.

Zastosowanie tych układów przewidziano nie tylko dla skóry zewnętrznej. Zasadniczo wynika też możliwość aplikowania na oczy po przeszczepie rogówki lub do terapii bliźniejącego pemfigoidu błony śluzowej bądź aplikacji w obrębie błony śluzowej ust w przypadku liszaju czerwonego śluzowego bądź jako enama w przewlekle zapalnych schorzeniach jelit (np. choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy) ewentualnie też przez spienienie wewnątrz światła przewodu.

Claims (19)

1. Preparat leczniczy w postaci koloidalnej do miejscowego zastosowania do leczenia i profilaktyki chorobowych zmian skóry i/lub powłokowych struktur skóry i/lub błon śluzowych, włącznie z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego oraz układu oskrzelowego, i/lub spojówek, znamienny tym, że zawiera

a) fazę lipofilową w ilości 1-10% wagowych,

b) mieszaninę surfaktanta i kosurfaktanta w ilości 1-50% wagowych, przy czym mieszanina surfaktant-kosurfaktant jest wprowadzana w stosunku wagowym 1,5-2,5 dla surfaktanta i 2,5-3,5 dla kosurfaktanta,

c) fazę hydrofilową w ilości 40-80% wagowych i

d) cyklosporynę i/lub jej pochodne jako substancję czynną w stężeniu 0,1-20% wagowych.

2. Preparat leczniczy wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e faza lipofilowa jest wybrana spośród farmaceutycznych olejów, wosków lub tłuszczów.

3. Preparat leczniczy wedł ug zastrz. 2, znamienny tym, ż e faza lipofilowa jest wybrana spośród triglicerydów, mirystanianu izopropylowego, 2-oktylododekanolu, palmitynianu izopropylowego lub kwasu oleinowego.

4. Preparat leczniczy według jednego z zastrz. 1-3, znamienny tym, że surfaktant jest wybrany spośród estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenogliceryną i estrów kwasu tłuszczowego z polioksyetylenoanhydrosorbitem.

5. Preparat leczniczy wedł ug jednego z zastrz. 1-4, znamienny tym, ż e kosurfaktant jest wybrany spośród poloksamerów, kopolimerów blokowych z polioksyetylenu i polioksypropylenu.

6. Preparat leczniczy wed ł ug jednego z zastrz. 1-5, znamienny tym, ż e mieszanina surfaktant-kosurfaktant składa się z estru kwasu tłuszczowego z polioksyetylenogliceryną i poloksamerów w stosunku wagowym 2:3.

7. Preparat leczniczy według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że faza hydrofilowa jest wybrana spośród polioli, wody lub mieszanin poliol-substancja buforowa.

8. Preparat leczniczy wed ług zastrz. 7, znamienny tym, że faza hydrofilowa jest mieszaniną glikolu propylenowego i wody w stosunku od 1:10 do 10:1, korzystnie 2:1.

9. Preparat leczniczy według jednego z zastrz. 1-8, znamienny tym, że cyklosporyna A i/lub jej pochodne zawarte są w stężeniu 0,01-10% wagowych, korzystnie 0,5-5% wagowych.

10. Preparat leczniczy według jednego z zastrz. 1-9, znamienny tym, że obok cyklosporyny A i/lub jej pochodnych zawarta jest dalsza substancja czynna, np. kortykosteryd.

11. Preparat leczniczy według jednego z zastrz. 1-10, znamienny tym, że dodatkowo zawarte są w stężeniu 5-10% wagowych substancje wspomagające penetrację, takie jak sulfotlenek dimetylowy lub krótkołańcuchowe alkohole.

12. Preparat leczniczy według jednego z zastrz. 1-11, znamienny tym, że faza dyspersyjna wykazuje średnicę cząstek rzędu wielkości 5-200 nm.

13. Zastosowanie preparatu leczniczego, określonego w zastrz. 1, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki zapalnych schorzeń skóry i/lub błon śluzowych.

14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że preparat leczniczy stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki atopowego zapalenia skóry.

15. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że preparat leczniczy stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki łuszczycy zwykłej.

16. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że preparat leczniczy stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki kolagenozy, przewlekłych ran, oparzeń i/lub przewlekle zapalnych schorzeń skóry i błon śluzowych.

17. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że preparat leczniczy stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki przewlekle zapalnych schorzeń jelit.

18. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że preparat leczniczy stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki zapalnych chorób oczu.

19. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że preparat leczniczy stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i profilaktyki reakcji odrzucania po przeszczepach.