PL205865B1

PL205865B1 - Plaster zawierający warstwę przeznaczoną do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą oraz zastosowanie wymienionej warstwy do wytwarzania plastra

Info

Publication number: PL205865B1
Application number: PL367515A
Authority: PL
Inventors: Rudy Susilo
Original assignee: Trommsdorff Arzneimittel
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-09-04
Publication date: 2010-06-30
Also published as: EP1423100A1; DE60217880T2; IL160552A; DE60217880D1; WO2003020248A1; MXPA04002085A; CN1575165A; BR0212311A; NZ531404A; JP2005501883A; CA2459399A1; ATE352292T1; DK1423100T3; RU2310441C9; AU2002333799B2; PL367515A1; CY1106459T1; IL160552A0; NO20040934L; CA2459399C

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest plaster zawierający warstwę przeznaczoną do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczająca skórą oraz zastosowanie wymienionej warstwy do wytwarzania plastra.

Wynalazek znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.

Dysfunkcja i choroba paznokci spowodowana np. przez grzybicę paznokci jest coraz powszechniejszą na świecie i oporną grzybiczą infekcją paznokci.

Dysfunkcja i choroba paznokci jest często wywoływana lub powodowana przez infekcje paznokci i/lub łożysk paznokci. Szczególnie w późniejszych stadiach takiej infekcji, omawiane zaburzenia lub choroby są trudne do leczenia. Omawiane dysfunkcje lub choroby paznokci obejmują na przykład grzybicę paznokci, wrastanie paznokci i onychodystrofię. Bakterie takie jak gronkowce lub drożdże mogą powodować bakteryjną infekcję zanokcicę, powierzchniową infekcję wału paznokciowego.

Obecne sposoby leczenia grzybicy paznokci należą z reguły do trzech kategorii:

a) układowego podawania środków przeciwgrzybiczych,

b) chirurgicznego usuwania całości lub części paznokcia z następującym po nim leczeniem eksponowanej tkanki, lub

c) miejscowego podawania na zainfekowany paznokieć tradycyjnych kremów, płynów do przemywania, żeli lub roztworów, często połączonego ze stosowaniem opatrunków w celu utrzymania tych postaci dawkujących na miejscu na paznokciu.

Układowe, na ogół doustne podawanie środka przeciwgrzybiczego w celu leczenia grzybicy paznokci wymaga długiego leczenia (6 miesięcy i dłużej) i podawania dużych dawek (200-400 miligramów dziennie) środka przeciwgrzybiczego. Chirurgiczne usunięcie całego paznokcia lub jego części jest bolesne, wymaga stosowania opatrunku na cały palec nogi lub ręki i powoduje niepożądane zmiany kosmetyczne. Postaci do dawkowania miejscowego takie jak żele, kremy, roztwory, płyny do przemywania, lakiery itp. mają te wadę, że środek farmaceutycznie aktywny nie jest w dostatecznie bliskim kontakcie z paznokciem.

Plastry do leczenia grzybicy paznokci są znane. Na przykład WO-A-99/40955 ujawnia wrażliwą na nacisk, przylepną matrycę w postaci łaty do leczenia grzybicy paznokci. Ten zestaw do leczenia infekcji grzybiczych paznokci palców nóg i rąk jest wykonany ze szczelnej warstwy podkładowej i warstwy wrażliwej na nacisk przylepnej matrycy, w której jest równomiernie rozproszona skuteczna ilość środka przeciwgrzybiczego, ewentualnie z chemicznym środkiem wspomagającym. Warstwa matrycy ma jedną powierzchnię przylegającą do warstwy podkładowej i drugą powierzchnię przystosowaną do dyfuzyjnego kontaktu z zakażonym paznokciem i obszarem otaczającej skóry.

Sposób leczenia grzybicy skóry jest opisany w US-A-5464610. W metodzie tej stosuje się preparat plastrowy zawierający kwas salicylowy lub jego sól, ester lub ich mieszaninę. Omawiany preparat plastrowy jest połączony z nośnikiem, a ilość kwasu salicylowego znajdującego się w preparacie plastrowym wynosi od 10 do 80% preparatu.

Kompozycje do odrywania paznokci i sposoby odrywania paznokci oraz leczenia infekcji paznokci i łożyska paznokci przedstawiono w patencie US-A-5993790. Zastrzeżona została kompozycja lakieru do paznokci do stosowania miejscowego zawierająca oparty na wodzie lakier do paznokci, środek konserwujący, mocznik i dodatek pochodzenia naturalnego. Omawiana kompozycja lakieru do paznokci nadaje się do leczenia infekcji grzybiczych, drożdżowych i bakteryjnych paznokci i łożysk paznokci.

W patencie US-A-5753256 przedstawiono plaster do leczenia grzybic paznokci, który składa się z elastycznej warstewki pokrywają cej, warstwy matrycy z polimeru akrylowego nierozłącznie zwią zanej z omawianą warstewką pokrywającą i który zawiera związek aktywny wybrany spośród mykonazolu, ekonazolu, izokonazolu, tiokonazolu, terkonazolu, oksykonazolu, ketokonazolu, itrakonazolu, tolcyklatu, sulbentyny, haloproginy, gryzeofulwiny, cyklopiroksu, terbinafiny i soli tych związków. Nie wspomniano o stosowaniu jako środka przeciwgrzybiczego sertakonazolu.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie plastra dla zapobiegania i/lub leczenia grzybicy paznokci i innych dysfunkcji i chorób paznokci.

Cel ten osiągnięto przez opracowanie plastra zawierającego warstwę przeznaczoną do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczająca skórą, oraz zastosowanie wymienionej warstwy.

PL 205 865 B1

Plaster według wynalazku, zawierający warstwę przeznaczoną do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczająca skórą, która to warstwa zawiera klej wybrany z grupy obejmującej kleje akrylowe, kleje kauczukowe i/lub kleje silikonowe oraz co najmniej jeden środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci, charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną leczniczo ilość sertakonazolu.

W korzystnym rozwią zaniu omawiana warstwa zawiera ponadto co najmniej jeden dodatek wybrany z grupy obejmującej inne środki aktywne farmaceutycznie, takie jak środki wiążące, środki sieciujące, środki zmiękczające, rozpuszczalniki, wypełniacze i/lub antyutleniacze. Plaster korzystnie może ponadto zawierać warstwę podkładową, przy czym korzystnie jest, gdy ta warstwa podkładowa jest szczelną warstwą podkładową. Korzystnie, gdy plaster zawiera sertakonazol zawarty w kleju w iloś ci mię dzy 0,01-5 mg na cm² plastra.

Dla plastra według wynalazku korzystne jest, gdy środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest wybrany z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe, 2-(2-etoksyetoksy)etanol, estry gliceryny, monolaurynian gliceryny, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, nienasycone poliglikolizowane glicerydy, nasycone poilglicerydy, częściowy gliceryd kwasu rycynowego, a-hydroksykwasy, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfotlenek, pirolidony, kwas salicylowy, kwas mlekowy, mirystynol, mirystynian izopropylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dodecylosulfonian sodu, fosfolipidy oraz enzymy proteolityczne. Jeszcze korzystniej, gdy środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest zawarty w warstwie w iloś ci miedzy 0,7% do 6% wagowych warstwy.

W korzystnym rozwiązaniu plaster zawiera klej w ilości między 80% do 90% wagowych warstwy, oraz dodatki zawarte w warstwie w ilości między 15% do 20% wagowych warstwy.

Dla rozwiązania według wynalazku korzystne jest, gdy dodatkowy aktywny farmaceutycznie środek jest wybrany z grupy: flukonazol, butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftyfidyna, kliochinol, jodochinol, rymoprogina, gryzeofulwina, terbinafina, klotrimazol, itrakonazol, tiokonazol, mykonazol, tolnaftat, pirogalol, ekonazol, izokonazol, terkonazol, oksykonazol, worikonazol, amfoterycyna B, nystatyna, tolciklat, sulbentyna, ketokonazol, cyklopiroks, amorolfina, bifonazol, pirytion sodu, kwas salicylowy i/lub sole tych środków aktywnych farmaceutycznie, najkorzystniej, gdy dodatkowy środek aktywny farmaceutycznie jest zawarty w warstwie w ilości pomiędzy 0,01-5 mg na cm² plastra.

Zastosowanie warstwy przeznaczonej do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą, która to warstwa zawiera klej, co najmniej jeden środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci, oraz skuteczną leczniczo ilość sertakonazolu, charakteryzuje się tym, że wymienioną warstwę stosuje się do wytwarzania plastra do zapobiegania i/lub leczenia dysfunkcji lub chorób paznokci.

Korzystne rozwiązanie omawianej warstwy zawiera ponadto co najmniej jeden dodatek wybrany z grupy obejmującej inne środki aktywne farmaceutycznie, środki wiążące, środki sieciujące, ś rodki zmiękczające, rozpuszczalniki, wypełniacze i/lub antyutleniacze.

Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy plaster zawiera ponadto warstwę podkładową, a jeszcze korzystniej gdy warstwa podkładowa jest szczelną warstwą podkładową. Równie korzystne, gdy zastosowanie obejmuje plaster do przezskórnego i/lub przezpaznokciowego zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń lub chorób paznokci przez przyklejenie do paznokcia i ewentualnie skóry otaczającej omawiany paznokieć, plastra zawierającego warstwę przeznaczoną do pozostawania w ścisłym kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą, która to warstwa zawiera klej wybrany z grupy obejmującej kleje akrylowe, kleje kauczukowe i/lub kleje silikonowe, co najmniej jeden środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci, oraz skuteczną leczniczo ilość sertakonazolu.

Przy zastosowaniu według wynalazku, dysfunkcje lub choroby paznokci obejmują grzybicę paznokci, wrastanie paznokci, łuszczycę paznokci, czarne prążkowane zabarwienie paznokci, chorobę białych linii, egzemę, przewlekłą zanokcicę, odbarwienie paznokci, zgrubiałe paznokcie i onychodystrofię. Dysfunkcja lub choroba paznokci może być wywołana lub spowodowana przez leki, choroby układowe, związki chemiczne, wpływy fizyczne, infekcje grzybicze, drożdżowe lub bakteryjne paznokci i/lub łożysk paznokci lub jest związana z chorobami skóry.

Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy sertakonazol jest zawarty w kleju w ilości między 0,01-5 mg na cm² plastra, a ś rodek zwiększają cy przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest wybrany z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe, 2-(2-etoksyetoksy)etanol, estry gliceryny, monolaurynian

PL 205 865 B1 gliceryny, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, nienasycone poliglikolizowane glicerydy, nasycone poliglicerydy, częściowy gliceryd kwasu rycynowego, α-hydroksykwasy, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfotlenek, pirolidony, kwas salicylowy, kwas mlekowy, mirystynol, mirystynian izopropylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dodecylosulfonian sodu, fosfolipidy oraz enzymy proteolityczne. Korzystnie, gdy środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci zawarty jest w warstwie w ilości między 0,7% do 6% wagowych warstwy.

W korzystnym zastosowaniu klej jest zawarty w plastrze w ilości między 80% do 90% wagowych warstwy, a dodatki są zawarte w warstwie w ilości między 15% do 20% wagowych warstwy.

Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy dodatkowy aktywny farmaceutycznie środek jest wybrany z grupy obejmującej flukonazol, butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftyfidynę, kliochinol, jodochinol, rymoproginę, gryzeofulwinę, terbinafinę, klotrimazol, itrakonazol, tiokonazol, mykonazol, tolnaftat, pirogalol, ekonazol, izokonazol, terkonazol, oksykonazol, worikonazol, amfoterycynę B, nystatynę, tolciklat, sulbentynę, ketokonazol, cyklopiroks, amorolfinę, bifonazol, pirytion sodu, kwas salicylowy i/lub sole tych środków aktywnych farmaceutycznie oraz gdy jest on zawarty w warstwie w ilości między 0,01-5 mg na cm² plastra.

Zastosowanie według wynalazku korzystnie nie wymaga wiercenia otworu w paznokciach i/lub codziennego skrobania paznokcia.

Zastosowanie według wynalazku korzystnie obejmuje plaster do zapobiegania i/lub leczenia dysfunkcji lub chorób paznokci w połączeniu z leczeniem układowym dysfunkcji lub choroby paznokci, zwłaszcza grzybicy paznokci lub innych postaci onychodystrofii. Dysfunkcja lub choroba paznokci obejmuje grzybicę paznokci, wrastanie paznokci, łuszczycę paznokci, czarne prążkowane zabarwienie paznokci, chorobę białych linii, egzemę, przewlekłą zanokcicę, odbarwienie paznokci, zgrubienie paznokci i onychodystrofię. Dysfunkcja lub choroba paznokci może być wywołana lub spowodowana przez leki, choroby układowe, związki chemiczne, wpływy fizyczne, infekcje grzybicze, drożdżowe lub bakteryjne paznokci i/lub łożysk paznokci, lub jest związana z chorobami skóry.

Szczelna elastyczna warstwa podkładowa utrzymuje i dociska plaster do paznokcia i skóry w celu zwiększenia przenoszenia sertakonazolu z warstwy do paznokcia, łożyska paznokcia i otaczającej skóry. Warstwa podkładowa chroni ponadto warstwę przed zanieczyszczeniem. Plaster obejmuje bezbarwną warstwę podkładową lub warstwę podkładową o barwie zbliżonej do bursztynowej. Plaster ma elastyczność wystarczającą dla szczelnego zamknięcia zaatakowanego paznokcia, nawet jeśli ma on nierówną powierzchnię.

Warstwa podkładowa może być wykonana z polietylenu (takiego jak LDPE, Plastotrans®), polipropylenu, poliuretanu, poliestru (takiego jak Revatrans®, TRICON GmbH, Freiburg), folii z PCV NBR Guttagena® (takiej jak Guttagena® WK 68, Kalle Pentaplast, Niemcy), bawełny, bawełny/wiskozy, jedwabiu, tereftalanu polietylenu (takiego jak Hostaphan® RN 36 sil, Hostaphan® RN 100 sil, Loparex, Apeldoorn, Holandia), kopolimeru etylen-kwas metakrylowy i/lub z mieszanin tych tworzyw. Korzystniejsze są polimery i/lub kopolimery silikonowane.

W znaczeniu tu użytym określenie „warstwa” dotyczy biologicznie zgodnego kleju zawierającego sertakonazol i ewentualnie inne składniki i/lub dodatki spełniające określone funkcje biologiczne odpowiednie dla umożliwienia i wspomagania przenoszenia i wnikania sertakonazolu do paznokci, łożysk paznokci i związanej z nimi skóry. W korzystnym rozwiązaniu omawiana warstwa jest nierozłącznie związana z elastyczną szczelną warstwą podkładową.

W celu umożliwienia i podtrzymania przez dłuższy czas, korzystnie przez tydzień, stałego przepływu składnika farmaceutycznie czynnego przez skórę i paznokieć, do omawianego kleju, którym korzystnie jest klej żelopodobny lub gumopodobny, można wprowadzić wystarczająco dużą ilość sertakonazolu i ewentualnie innych środków farmaceutycznie aktywnych.

Będący przedmiotem wynalazku plaster może być wykonywany w dowolnym odpowiednim kształcie, na przykład okrągłym, owalnym, prostokątnym lub kwadratowym. Zalecanymi rozmiarami plastra są 0,5 cm², 0,85 cm², 1,5 cm², 2,3 cm², 2,5 cm² i 4,0 cm².

Dysfunkcja lub choroba paznokci obejmuje grzybicę paznokci, wrastanie paznokci, łuszczycę paznokci, czarne prążkowane zabarwienie paznokci, chorobę białych linii, egzemę, przewlekłą zanokcicę, odbarwienie paznokci, zgrubiałe paznokcie i dystrofię paznokci. Omawiane dysfunkcje lub choroby paznokci są najprawdopodobniej powodowane lub zapoczątkowywane przez grzyby, drożdże i/lub bakterie. Wiadomo, że za większość przypadków grzybicy paznokci są odpowiedzialne dermatofity i drożdże.

PL 205 865 B1

Prążkowane zabarwienie paznokci czyli wzdłużne czernienie paznokci odnosi się do każdego jasnobrązowego, brunatnego lub czarnego zabarwienia w płytce paznokcia wynikającego ze zwiększonego odkładania melaniny.

Grzybica paznokci, jako infekcja grzybicza, jest uważana za podgrupę onychodystrofii. Onychodystrofia obejmuje szereg dysfunkcji i chorób paznokci takich jak wrastanie paznokci, czarne prążkowane zabarwienie paznokci, choroba białych linii, przewlekła zanokcica, odbarwienie paznokci, zgrubiałe paznokcie, zagięte paznokcie, wklęsłość paznokci, stwardnienie paznokci, szponowatość paznokci, przerost paznokci, rozszczepienie paznokci, kruchość paznokci, ciemnienie paznokci, rozszczepione i rozdzielone paznokcie.

Najważniejsza grupa onychodystrofii poza grzybicą jest wywoływana przez choroby skóry takie jak nerwowe zapalenie skóry (wyprysk atopowy) i łuszczycę. Ponadto, onychodystrofię mogą spowodować lub wywołać infekcje bakteryjne lub wirusowe.

Wiadomo również, że powodem onychodystrofii mogą być leki takie jak antybiotyki, środki przeciwdziałające krzepliwości, inhibitory ACE, betablokery, tiazydy, środki cytostatyczne i inne. Innym powodem onychodystrofii są choroby układowe takie jak awitaminozy, niewydolność nerek i niewydolność mięśnia sercowego. Innym powodem onychodystrofii jest kontakt ze związkami chemicznymi takimi jak kwasy, zasady, utleniacze i inne, które powodują oparzenia, kauteryzacje, a także czynniki fizyczne, powodujące uszkodzenie mechaniczne płytki paznokcia. Istnieją wreszcie samoistne przyczyny dysfunkcji i/lub chorób paznokcia.

W znaczeniu tu użytym określenie „paznokieć” dotyczy paznokci rąk i nóg ssaków, zwłaszcza ludzi.

Plaster według wynalazku może zawierać warstwę tak zaprojektowaną, że omawiana warstwa zamyka szczelnie zainfekowany paznokieć w sposób niemal doskonały, co powoduje niemal całkowite odcięcie powietrza. W przypadku grzybiczych infekcji paznokcia wywołanych przez grzyby aerobowe, odcięcie powietrza, co ściślej oznacza odcięcie tlenu atmosferycznego, zwiększa skuteczność plastra według wynalazku. Pozbawienie grzybów aerobowych tlenu atmosferycznego można osiągnąć przez utworzenie bariery dla tlenu nad eksponowaną powierzchnią zainfekowanego paznokcia i otaczającej tkanki. Barierę dla tlenu tworzy warstwa uszczelniająca zainfekowany paznokieć i otaczająca tkankę w sposób niemal doskonały. Plaster według wynalazku może też zawierać dodatkowy środek usuwający tlen. Do odpowiednich środków usuwających tlen należą chelaty lub kompleksy metali przejściowych na przykład z kwasem salicylowym i/lub salicylanem i/lub kwasami polikarboksylowymi, lub ulegające utlenieniu kwasy organiczne lub alkohole w połączeniu z czynnikiem katalizującym.

Warstwa plastra według wynalazku zawiera sertakonazol w skutecznej ilości między 0,005-10 mg na cm² plastra, korzystnie 0,01-5 mg na cm² plastra, korzystniej 0,4-4 mg, a najkorzystniej 1,0-2,0 mg na cm² plastra.

Udowodniono, że w większości przypadków sertakonazol wykazuje wyższą skuteczność wobec takich grzybów jak Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale,

T. schonleinii, T. verrucosum, T. violaceum, T. tonsurans, Trichophyton spp., M. canis, Candida albicans, C. guillermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, Candida spp., Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum audonii, Microsporum gypseum, M. ferrugineum, Trichosporum beigelii, Trichosporum inkiin, Aspergillus niger, Alternaria, Acremonium, Fusarium i Scopulariopsis w porównaniu z innymi farmaceutycznie czynnymi ś rodkami przeciwgrzybiczymi takimi jak ekonazol, ketonazol, mykonazol lub bifonazol.

Korzystne jest stosowanie plastrów według wynalazku do zapobiegania i leczenia infekcji paznokci spowodowanych przez Candida albicans i/lub przebiegających przy ich udziale.

Sertakonazolowi przypisana jest następująca nazwa IUPAC: (R,S)-1-[2-[(7-Chloro-3-benzo[b]tienylo)metoksy]-2-(2,4-dichlorofenylo)ethylo]-1H-imidazol lub (R,S)-7-Chloro-3-[1-(2,4-dichiorofenylo)-2-(1H-imidazol-1-ilo)etoksymetylo]benzo[b]tiofen.

Numer Chemical Abstract Service (CAS) jest 99592-32-2.

PL 205 865 B1

Związek sertakonazol jest zasadowy i tworzy farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładami kwasów odpowiednich do tworzenia takich soli addycyjnych z kwasami są kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas sulfonowy, kwas fosfonowy, kwas nadchlorowy, kwas azotowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas pirogronowy, kwas fenylooctowy, kwas benzoesowy, kwas p-aminobenzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas azotawy, kwas hydroksyetanosulfonowy, kwas etylenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftylosulfonowy, kwas sulfanilowy, kwas kamforosulfonowy, kwas chinowy, kwas migdałowy, kwas o-metylomigdałowy, kwas wodorobenzenosulfonowy, kwas pikrynowy, kwas adypinowy, kwas D-o-tolilowinowy, kwas tartronowy, kwas α-toluilowy, kwas (o,m,p)-toluilowy, kwas naftyloaminosulfonowy i inne kwasy nieorganiczne lub karboksylowe, a także kwasy tłuszczowe i ich pochodne dobrze znane specjalistom. Sole otrzymuje się kontaktując wolną zasadę z wystarczającą ilością pożądanego kwasu w celu otrzymania w zwykły sposób soli. Jako składnik aktywny zalecany jest monoazotan sertakonazolu lub jego postać wolnej zasady.

Postać wolnej zasady można odzyskać przez działanie na sól odpowiednim rozcieńczonym wodnym roztworem zasady takim jak rozcieńczony wodny roztwór wodorotlenku sodu, węglanu potasu, amoniaku i kwaśnego węglanu sodu. Postać wolnej zasady różni się od postaci jej odpowiedniej soli pod względem niektórych właściwości fizycznych, takich jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, lecz z drugiej strony dla celów niniejszego wynalazku sole są równoważne odpowiadającym im wolnym zasadom.

Odpowiednie środki zwiększające przepuszczalność skóry i/lub paznokcia są dobrze znane specjaliście i mogą być wybrane z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe, 2-(2-etoksyetoksy)etanol, estry gliceryny, monolaurynian gliceryny, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, nienasycone poliglikolizowane glicerydy (Labrafil M1944CS® Gattefosse), nasycone poliglicerydy (Labrasol®, Gattefosse), częściowy gliceryd kwasu rycynowego (Softigen® Huls), Labrafac Hydro WL1219® (Gattefosse), Estasan® (Gattefosse), α-hydroksykwasy, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfo-tlenek, pirolidony, kwas salicylowy, kwas mlekowy, mirystynol, mirystynian izopropylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dodecylosulfonian sodu, fosfolipidy, Transcutol® (Gattefosse), Eutanol® (Henkel), a także mieszaniny zawierające kwas olejowy/2-(2-etoksyetoksy)etanol, kwas olejowy/Labrafil® i kwas olejowy/Labrafac® (Gattefosse), korzystnie w stosunku około 1:1, i inne. Jako środki zwiększające przenikanie mogą być użyte również składniki enzymatyczne, takie jak enzymy proteolityczne, które ułatwiają przenikanie substancji chemicznych przez stwardniały paznokieć czy tkankę keratynową.

Przykładami najpospolitszych kwasów tłuszczowych są kwasy kapronowy, laurylowy, mirystynowy, palmitynowy, margarynowy, stearowy, arachidowy, behenowy, lignocerowy, mirystolejowy, palmitolejowy, petroselinowy, olejowy, wakcenowy, gadolejowy, gondowy, urukowy, nerwonowy, linolowy, linolenowy, dihomo-Y-linolenowy, arachidonowy, 7,10,13,16-dokozatetraenowy, 4,7,10,13,16-dokozapentaenowy, α-linolenowy, stearydonowy, 18,11,14,17-eikozatetraenowy, 5,8,11,14,17-eikozapentaenowy,7,10,13,16,19-dokozapentaenowy, 4,7,10,13,16,19-dokozaheksaenowy, 5,8,11-eikozatrienowy, taryrowy, santalbinowy,

PL 205 865 B1 stearolowy, 6,9-oktadecenoinowy, pirulowy, krepeninowy, heisterowy, E8,E10-oktadekadieno-12-inowy, 5,8,11,14-eikozatetrainowy, cerebronowy, hydroksynerwonowy, brasylowy i tapsowy. Użyteczne są również estry niższych alkili i amidy omawianych kwasów tłuszczowych lub odpowiadające im alkohole. Estry gliceryny mogą również zawierać jeden lub więcej omawianych kwasów tłuszczowych.

Środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokcia wspomaga i zwiększa wnikanie i przenikanie sertakonazolu przez skórę i do paznokci i ł o ż ysk paznokci. Okreś lenie „zwi ę kszanie wnikania” i „zwiększanie przenikania” odnosi się do wzrostu przepuszczalności błon biologicznych lub skóry i paznokci. Środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest przeważnie używany w celu zwiększenia szybkości z jaką aktywny farmaceutycznie składnik przenika przez omawiane błony. Efekt zwiększenia przenikalności można określić przy użyciu aparatu z komórką dyfuzyjną w sposób opisany przez Merrit i in. (Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. Controlled Release, 1984, 1, 161-162), mierząc szybkość dyfuzji środka aktywnego farmaceutycznie, na przykład sertakonazolu, przez skórę człowieka lub zwierzęcia.

Skuteczna ilość środka zwiększającego przepuszczalność skóry i/lub paznokci oznacza ilość wystarczającą dla zapewnienia pożądanego wzrostu przenikalności błony i, w wyniku tego, uzyskania żądanej głębokości wnikania i wniknięcia wystarczającej ilości sertakonazolu.

Plaster według wynalazku może zawierać w warstwie środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci w ilości między 0,1% do 30% wagowych kleju, korzystnie 0,1% do 15% wagowych kleju, korzystniej 0,5% do 10%, a najkorzystniej 0,7% do 6% wagowych warstwy.

Dodatek lub dodatki, jeśli są obecne, znajdują się w warstwie w ilości między 2% do 80% wagowych warstwy kontaktowej, korzystniej 5% do 40% wagowych warstwy kontaktowej, korzystniej między 8% do 30%, jeszcze korzystniej między 12% do 25%, a najkorzystniej w ilości między 15% do 20% wagowych warstwy kontaktowej.

Środki wiążące oznaczają substancje które wiążą lub „zlepiają” razem proszki i powodują, że stają sie one spójne przez utworzenie warstwy kleju, służąc w ten sposób jako dodatkowy „klej” w formulacji. Odpowiednie środki wiążące obejmują cukry sztuczne, cukry naturalne takie jak sacharoza, skrobie pochodzące z pszenicy, kukurydzy, ryżu i ziemniaka; gumy syntetyczne i naturalne takie jak akacjowa, żelatyna i tragakanta; produkty pochodzące z wodorostów takie jak kwas alginowy, alginian sodu i alginian amonowo-wapniowy; materiały celulozowe takie jak metyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodowa oraz hydroksypropylometyloceluloza; poliwinylopirolidon; oraz związki nieorganiczne takie jak glinokrzemian magnezu, glikol polietylenowy i woski.

Ilość środka wiążącego w kleju, jeśli jest obecny, może wynosić od około 1 do 50% wagowych kleju, korzystnie od około 10 do około 50% wagowych kleju, korzystniej od około 20 do około 50% wagowych, jeszcze korzystniej od około 30 do około 40% wagowych.

Środki sieciujące mogą być wybrane z grupy obejmującej takie czynniki sieciujące jak acetyloacetonian glinu, kopolimer akrylan-octan winylu, acetonian glinu, acetyloacetonian tytanu, acetonian tytanu i kwas bursztynowy.

Ilość środków sieciujących w kleju, jeśli są obecne, może wynosić od około 0,01 do 30% wagowych kleju, korzystnie od około 0,1 do około 50% wagowych kleju, korzystniej od około 10 do około 50% wagowych, jeszcze korzystniej od około 30 do około 40% wagowych.

Środek zmiękczający może być wybrany z grupy obejmującej sebacynian dibutylu (DBS), Macrogol® (Clariant, Frankfurt, Niemcy) i inne.

Ilość środka sieciującego w kleju, jeśli jest obecny, może wynosić od około 0,001 do 25% wagowych kleju, korzystnie od około 0,01 do około 10% wagowych kleju, korzystniej od około 0,1 do około 6% wagowych, jeszcze korzystniej od około 0,5 do około 3% wagowych.

Odpowiednie rozpuszczalniki do plastra według wynalazku mogą być wybrane spośród oczyszczonej wody; ketonów takich jak aceton, butanon, 2-pentanon, 3-pentanon; alkoholi takich jak etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, sec-butanol, tert-butanol; estrów takich jak ester etylowy kwasu octowego, ester propylowy kwasu octowego i innych. Mogą być ponadto stosowane mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Wraz z wymienionymi wyżej rozpuszczalnikami lub mieszaninami rozpuszczalników mogą być użyte odpowiednie współrozpuszczalniki, omawiane współrozpuszczalniki mogą być wybrane z grupy obejmującej kwas mlekowy, kwas salicylowy, kwas bursztynowy, mocznik,

Miglyol® 812 (Chemische Werke H^s, Marl, Niemcy), triglicerydy, oleinian etylu, monododekanonian gliceryny, oleinę, oleinian, Macrogol® 6000 i lecytynę.

Ilość rozpuszczalników lub łączna ilość rozpuszczalników i współrozpuszczalników w kleju, jeśli są obecne, może wynosić od około 0,5 do 70% wagowych kleju, korzystnie od około 3 do około 60%

PL 205 865 B1 wagowych kleju, korzystniej od około 10 do około 50% wagowych, jeszcze korzystniej od około 20 do około 40% wagowych, a najkorzystniej od około 10 do około 30% wagowych kleju.

Wypełniacze mogą być wybrane z grupy obejmującej krzemionkę, kwas krzemowy, korzystnie krzemionkę koloidalną i koloidalny kwas krzemowy, laktozę, Aerosil® taki jak Aerosil® 200 (DegussaH^s, Frankfurt, Niemcy), skrobię, Bentonit® (Siidchemie, Mannheim, Niemcy) i inne.

Ilość wypełniaczy w kleju, jeśli są obecne, może wynosić od około 0,01 do 15% wagowych kleju, korzystnie od około 0,1 do około 10% wagowych kleju, korzystniej od około 0,3 do około 6% wagowych, jeszcze korzystniej od około 0,5 do około 3% wagowych.

Jako przykład odpowiedniego antyutleniacza można wymienić butylohydroksytoluen (BHT). Antyutleniacze są dobrze znane specjaliście i mogą być wybrane spośród antyutleniaczy według stanu wiedzy.

Ilość antyutleniaczy w kleju, jeśli są obecne, może wynosić od około 0,001 do 10% wagowych kleju, korzystnie od około 0,005 do około 6% wagowych kleju, korzystniej od około 0,01 do około 3% wagowych, jeszcze korzystniej od około 0,05 do około 1% wagowego.

Plaster według wynalazku może ewentualnie zawierać farmaceutycznie skuteczną ilość dodatkowego środka przeciwgrzybiczego, takiego jak fluonazol (Diflucan®), butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftyfidyna, kliochinol, jodochinol, rymoprogina, gryzeofulwina, terbinafina (Lamisil®, Novartis Pharma), klotrimazol, itrakonazol (Sempera®, Janssen Pharmaceutical), tiokonazol, mykonazol, tolnaftat, pirogalol, ekonazol, izokonazol, terkonazol, oksykonazol, worikonazol, amfoterycyna B, nystatyna, tolciklat, sulbentyna, ketokonazol, cyklopiroks (Batrafen®, Aventis Pharma), amorolfina, bifonazol, pirytion sodu, kwas salicylowy i/lub sole tych środków przeciwgrzybiczych.

Wymienione dodatkowe środki aktywne farmaceutycznie można podzielić z grubsza na pięć grup zawierających polieny takie jak amfoterycyna B i nystatyna; azole, zwłaszcza imidazole takie jak mykonazol i sertakonazol; triazole takie jak itrakonazol, flukonazol i worikonazol; alliloaminy takie jak naftyfidyna i terbinafina; morfoliny takie jak amorolfina; oraz benzofurany takie jak gryzeofulwina.

Dodatkowy środek aktywny farmaceutycznie, jeśli jest obecny, znajduje się w warstwie w ilości między 0,005-10 mg na cm² plastra, korzystnie w ilości 0,01-5,0 mg, korzystniej w ilości 0,5-2,0 mg i najkorzystniej w ilości 1,3-1,5 mg na cm² plastra.

Odpowiednie kleje do plastra według wynalazku mogą obejmować kopolimery akrylowe, znane również jako „kleje akrylowe”, takie jak National Starch Durotak® 80-1196, National Starch Durotak® 387-2825, lub Monsanto Gelva 737; poliakryloamid; kleje oparte na kauczuku, zwane również „klejami kauczukowymi”, takie jak poliizobutylen (PIB) (np. Adhesive Research MA-24), poliizopren, kopolimery styren-izopren lub kauczuki uretanowe; oraz kleje oparte na silikonie, tak zwane „kleje silikonowe”, takie jak Dow Bio-PSA.

Kleje które można zastosować według wynalazku są polimerem, korzystnie kopolimerem akrylanowym. Do monomerów lub mieszanin momomerów odpowiednich do wytwarzania omawianego polimeru akrylanowego należą akrylan metylu, metakrylan metylu, akrylan butylu, akrylan izooktylu, metakrylan izooktylu, akrylan aminoalkilu, metakrylan aminoalkilu, kopolimery metakrylanu aminoalkilu (takie jak EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, EUDRAGIT® NE 30 D dostępne w handlu z grupy Rohm, Degussa-H^s), akrylan hydroksyetylu, metakrylan hydroksyetylu, akrylan 2-etyloheksylu, metakrylan 2-etyloheksylu, kwas akrylowy, kwas metakrylowey, octan winylu i metakrylan glicydylu. Oparte na akrylanach kleje są dostępne w handlu z National Starch Chemical B. V., Zutphen, NL, pod nazwą Durotak®. Przykładami omawianych wyrobów są Durotak® 280-2287 (roztwór 51% lub substancja stała), Durotak® 326-1753 (roztwór 37% lub substancja stała), Durotak® 280-1753 (roztwór 33% lub substancja stała), Durotak® 901-1052 (roztwór 48% lub substancja stała), Durotak® 80-1196 (substancja stała), oraz Durotak® 387-2825 (roztwór 50%).

Klej znajduje się w plastrze według niniejszego wynalazku w ilości między 40% do 95% wagowych plastra, korzystnie między 60 do 90%, korzystniej między 70% do 90% i najkorzystniej między 80% do 90% wagowych plastra.

W znaczeniu tu użytym określenie „plaster” odnosi się do dowolnego środka, który można zastosować na paznokieć i który obejmuje warstwę zawierającą sertakonazol dociskaną do powierzchni paznokcia. Odpowiednie rozwiązania plastra obejmują plastry lub przetworzone filmy oparte na kauczukach, tworzywach akrylowych, uretanowych, silikonowych, eterach poliwinyloalkilowych, żelach i impregnowanych błonach mikroporowatych. Omawiane rozwiązanie plastra może być również połączone lub włączone lub uformowane do kształtu sztucznego paznokcia lub jego atrapy w celu poprawienia wyglądu pod względem estetycznym.

PL 205 865 B1

Ważnym aspektem niniejszego wynalazku jest to, że stosowanie plastra nie wymaga czynności wiercenia przynajmniej jednego otworu w paznokciu i/lub codziennego skrobania paznokcia. Inna zaletą niniejszego wynalazku jest to, że plaster jest łatwy w użyciu, wygodny i przyjazny dla użytkownika.

Wynalazek zostanie bliżej objaśniony na poniższych przykładach przedstawiających szczegółowo niektóre wybrane rozwiązania.

Plastry lub łatki do paznokci mogą korzystnie zawierać warstwę podkładową i/lub wykładzinę do zdejmowania. Warstwa podkładowa, jeśli jest obecna, jest korzystnie wykonana z PVC takiego jak folia Guttagena PVC NBR, a wykładzina do zdejmowania jest korzystnie wykonana z PET, takiego jak folia z PET silikonizowana po obu stronach (100 μm).

P r z y k ł a d 1

Plaster 1: Związki dla warstwy stykającej się na 1,0 cm² powierzchni plastra

Nr	Związek	Stężenie
1	sertakonazol	1,65 mg
2	durotak 387-2825	8,80 mg
3	kwas mlekowy	0,11 mg
4	aerosil 200	0,33 mg
5	acetyloacetonian glinu	0,11 mg

Losowe, wieloośrodkowe próby kliniczne z powtórzeniami przeprowadzono u 23 pacjentów dotkniętych grzybiczą infekcją paznokci palców rąk.

Po sześciomiesięcznym okresie leczenia z następującym po nim trwającym jeden miesiąc okresie obserwacji, 70,6% pacjentów leczonych plastrem według wynalazku wykazało zmniejszenie ostrości infekcji grzybiczej i ujemny wynik hodowli mykologicznej po 24 tygodniach leczenia.

Jedynie 5,3% leczonych pacjentów wykazało niewielkie skutki uboczne w okresie leczenia. Te skutki uboczne przejawiały się jako łuszczenie skóry na tkance otaczającej zainfekowany paznokieć.

Jedną z zalet przedstawionych tu plastrów jest to, że plaster musi być wymieniany tylko raz w tygodniu, a nie na przykład codziennie. W związku z tym stosuje się nadmiar sertakonazolu dla uzyskania pewności, że dostateczna jego ilość jako środka grzybobójczego będzie jeszcze obecna po tygodniu w warstwie klejowej plastra. Ilość sertakonazolu pozostająca w plastrze działa profilaktycznie i zapobiega rozwojowi grzybic wtórnych oraz zmniejsza ryzyko zakażenia przez pacjenta osób trzecich.

Plastry 2-6 według przykładów 2-6 dają podobne wyniki, natomiast plaster według składu z przykładu 1 jest najkorzystniejszy.

Okres leczenia może w odosobnionych przypadkach trwać rok lub dłużej. Zwykle okres leczenia wynosi jeden do kilku miesięcy pod warunkiem, że plaster wymienia się co tydzień.

P r z y k ł a d 2:

₂

Plaster 2: Kompozycja do wykonania 1 cm² plastra

Nr	Związek	Ilość
1	sertakonazol	1-2 mg
2	Durotak 87-2852 roztwór (36,1%)	22,2 mg
3	Alkohol etylowy (96%)	2 mg

Związki odważa się i miesza do uzyskania jednorodności. Mieszaninę nakłada się na pokryty silikonem arkusz poliestru (grubość 75 μm, z Loparex, Apeldorn, Holandia). Grubość warstwy lepu wynosi na mokro 400 μm. Po 15 minutach suszenia w suszarce w 60°C i przechowywaniu przez 12 godzin w 25°C, warstwę lepu pokrywa się warstewką poliolefiny o grubości 50 μm (Cotran No. 9722, Z 3M-Medica, Borken, Niemcy).

Na koniec z arkusza wytłacza się plastry samoprzylepne o wymiarze paznokcia palca.

PL 205 865 B1

P r z y k ł a d 3:

Plaster 3: Kompozycja do wykonania 1 cm² plastra

Nr	Związek	Ilość
1	sertakonazol	1,8 mg
2	Durotak 36-6172 roztwór (57,1%)	14 mg
3	n-Heptan	2 mg

P r z y k ł a d 4:

₂

Plaster 4: Kompozycja do wykonania 1 cm² plastra

Nr	Związek	Ilość
1	sertakonazol	1,5 mg
2	Durotak 87-2100 (52,9%)	15,1 mg
3	Alkohol etylowy (96%)	3 mg

Związki odważa się i miesza do uzyskania jednorodności. Mieszaninę nakłada się na pokryty silikonem arkusz poliestru (grubość 75 μm, z Loparex, Apeldorn, Holandia). Grubość warstwy lepu wynosi na mokro 400 μm. Po 15 minutach suszenia w suszarce w 70°C i przechowywaniu przez 12 godzin w 25°C, warstwę lepu pokrywa się warstewką poliolefiny o grubości 50 μm (Cotran No. 9722, Z 3M-Medica, Borken, Niemcy).

P r z y k ł a d 5:

₂

Plaster 5: Kompozycja do wykonania 1 cm² plastra

Nr	Związek	Ilość
1	sertakonazol	1,7 mg
2	Durotak 387-2516 roztwór (42,5%)	18,8 mg
3	Alkohol etylowy (96%)	3 mg

Związki odważa się i miesza do uzyskania jednorodności. Mieszaninę nakłada się na pokryty silikonem arkusz poliestru (grubość 75 μm, z Loparex, Apeldorn, Holandia). Grubość warstwy lepu wynosi na mokro 400 nm. Po 15 minutach suszenia w suszarce w 60°C i 10 minutach w 80°C i przechowywaniu po oziębieniu, warstwę lepu pokrywa się warstewką poliolefiny o grubości 50 μm (Cotran No. 9722, Z 3M-Medica, Borken, Niemcy).

P r z y k ł a d 6:

₂

Plaster 6: Związki warstwy stykającej się na 1,0 cm² plastra

Nr	Związek	Stężenie
1	2	3
1	EUDRAGIT® E 100	42,2 g
2	sertakonazol	17,7 g

PL 205 865 B1 cd. tabeli

1	2	3
3	sebacynian dibutylu	19,0 g
4	kwas bursztynowy	3,8 g
5	aceton	21,0 g
6	izopropanol	2,3 g
7	etanol	11,7 g

Roztwór sporządza się w zbiorniku z wysokoobrotowym mieszadłem. Mieszadłem może być na przykład tarcza dysolwująca, która zapewnia dobre wymieszanie również przy wzroście lepkości. W skali laboratoryjnej powlekanie i suszenie przeprowadza się w laboratoryjnym urządzeniu powlekającym połączonym z suszarką (LTSV/LTF z W. Mathis AG, Szwajcaria).

W zbiorniku z mieszadł em umieszcza się aceton, izopropanol i etanol i porcjami, w cią gu 90 minut dodaje się EUDRAGIT® E 100. Mieszadło ustawia się na szybkość wykluczającą przy rozpuszczaniu EUDRAGIT® E 100 sedymentację. Szybko dodaje się sebacynian dibutylu i kontynuuje się mieszanie przez kolejnych 20 minut. Następnie do roztworu polimeru dodaje się porcjami przy intensywnym mieszaniu sertakonazol i kwas bursztynowy. Po zakończeniu dodawania kwasu bursztynowego roztwór polimeru miesza się przez dodatkowych 20 minut.

Powlekanie gotowym roztworem polimeru przeprowadza się w ten sposób, że w przybliżeniu 100 g omawianego roztworu polimeru nanosi się na folię warstwy podkładowej (grubość 15 μm, Revatrans MN, Tricon GmbH Freiburg) za pomocą obrotowej listwy zgarniającej przy prześwicie 200 μm, po czym suszy się.

Suszenie prowadzi się w następujących warunkach: czas suszenia: 10 minut, temperatura: 60°C, 33 obieg powietrza: 1500 m³/h, wydmuch powietrza: 80 m³/h.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Plaster zawierający warstwę przeznaczoną do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczająca skórą, która to warstwa zawiera:

a) klej, wybrany z grupy obejmującej kleje akrylowe, kleje kauczukowe i/lub kleje silikonowe,

b) co najmniej jeden środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci; znamienny tym, że zawiera

c) skuteczną leczniczo ilość sertakonazolu.
2. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że omawiana warstwa zawiera ponadto co najmniej jeden dodatek wybrany z grupy obejmującej inne środki aktywne farmaceutycznie, środki wiążące, środki sieciujące, środki zmiękczające, rozpuszczalniki, wypełniacze i/lub antyutleniacze.
3. Plaster według zastrz. 1 i 2, znamienny tym, że zawiera ponadto warstwę podkładową.
4. Plaster według zastrz. 3, znamienny tym, że warstwa podkładowa jest szczelną warstwą podkładową.
5. Plaster według zastrz. 1-4, znamienny tym, że sertakonazol jest zawarty w kleju w ilości ₂ między 0,01-5 mg na cm² plastra.
6. Plaster według zastrz. 1-5, znamienny tym, że środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest wybrany z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe, 2-(2-etoksyetoksy)etanol, estry gliceryny, monolaurynian gliceryny, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, nienasycone poliglikolizowane glicerydy, nasycone poliglicerydy, częściowy gliceryd kwasu rycynowego, α-hydroksykwasy, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfotlenek, pirolidony, kwas salicylowy, kwas mlekowy, mirystynol, mirystynian izopropylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dodecylosulfonian sodu, fosfolipidy oraz enzymy proteolityczne.
7. Plaster według zastrz. 1-6, znamienny tym, że środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest zawarty w warstwie w ilości miedzy 0,7% do 6% wagowych warstwy.
8. Plaster według zastrz. 1-7, znamienny tym, że klej jest zawarty w plastrze w ilości między 80% do 90% wagowych warstwy.

PL 205 865 B1
9. Plaster według zastrz. 1-8, znamienny tym, że dodatki są zawarte w warstwie w ilości między 15% do 20% wagowych warstwy.
10. Plaster według zastrz. 1-9, znamienny tym, że dodatkowy aktywny farmaceutycznie środek jest wybrany z grupy: flukonazol, butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftyfidyna, kliochinol, jodochinol, rymoprogina, gryzeofulwina, terbinafina, klotrimazol, itrakonazol, tiokonazol, mykonazol, tolnaftat, pirogalol, ekonazol, izokonazol, terkonazol, oksykonazol, worikonazol, amfoterycyna B, nystatyna, tolciklat, sulbentyna, ketokonazol, cyklopiroks, amorolfina, bifonazol, pirytion sodu, kwas salicylowy i/lub sole tych środków aktywnych farmaceutycznie.
11. Plaster według zastrz. 1-10, znamienny tym, że dodatkowy środek aktywny farmaceutycznie jest zawarty w warstwie w ilości między 0,01-5 mg na cm² plastra.
12. Zastosowanie warstwy przeznaczonej do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą, która to warstwa zawiera

a) klej wybrany z grupy obejmującej kleje akrylowe, kleje kauczukowe i/lub kleje silikonowe;

b) co najmniej jeden środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci; oraz

c) skuteczną leczniczo ilość sertakonazolu do wytwarzania plastra do zapobiegania i/lub leczenia dysfunkcji lub chorób paznokci.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że warstwa zawiera ponadto co najmniej jeden dodatek wybrany z grupy obejmującej inne środki aktywne farmaceutycznie, środki wiążące, środki sieciujące, środki zmiękczające, rozpuszczalniki, wypełniacze i/lub antyutleniacze.
14. Zastosowanie według zastrz. 12 i 13, znamienne tym, że plaster zawiera ponadto warstwę podkładową.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że warstwa podkładowa jest szczelną warstwą podkładową.
16. Zastosowanie według zastrz. 12-15, znamienne tym, że obejmuje plaster do przezskórnego i/lub przezpaznokciowego zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń lub chorób paznokci przez przyklejenie do paznokcia i ewentualnie skóry otaczającej omawiany paznokieć plastra zawierającego warstwę przeznaczoną do pozostawania w ścisłym kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą, która to warstwa zawiera

a) klej wybrany z grupy obejmującej kleje akrylowe, kleje kauczukowe i/lub kleje silikonowe;

b) co najmniej jeden środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci; oraz

c) skuteczną leczniczo ilość sertakonazolu.
17. Zastosowanie według zastrz. 12-16, znamienne tym, że dysfunkcje lub choroby paznokci obejmują grzybicę paznokci, wrastanie paznokci, łuszczycę paznokci, czarne prążkowane zabarwienie paznokci, chorobę białych linii, egzemę, przewlekłą zanokcicę, odbarwienie paznokci, zgrubiałe paznokcie i onychodystrofię.
18. Zastosowanie według zastrz. 12-17, znamienne tym, że dysfunkcja lub choroba paznokci jest wywołana lub spowodowana przez leki, choroby układowe, związki chemiczne, wpływy fizyczne, infekcje grzybicze, drożdżowe lub bakteryjne paznokci i/lub łożysk paznokci, lub jest związana z chorobami skóry.
19. Zastosowanie według zastrz. 12-18, znamienne tym, że sertakonazol jest zawarty w kleju w ilości między 0,01-05 mg na cm² plastra.
20. Zastosowanie według zastrz. 12-19, znamienne tym, że środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest wybrany z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe, 2-(2-etoksyetoksy)etanol, estry gliceryny, monolaurynian gliceryny, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, nienasycone poliglikolizowane glicerydy, nasycone poliglicerydy, częściowy gliceryd kwasu rycynowego, α-hydroksykwasy, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfotlenek, pirolidony, kwas salicylowy, kwas mlekowy, mirystynol, mirystynian izopropylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dodecylosulfonian sodu, fosfolipidy oraz enzymy proteolityczne.
21. Zastosowanie według zastrz. 12-20, znamienne tym, że środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest zawarty w warstwie w ilości między 0,7% do 6% wagowych warstwy.
22. Zastosowanie według zastrz. 12-21, znamienne tym, że klej jest zawarty w plastrze w ilości między 80% do 90% wagowych warstwy.
23. Zastosowanie według zastrz. 12-22, znamienne tym, że dodatki są zawarte w warstwie w ilości między 15% do 20% wagowych warstwy.

PL 205 865 B1
24. Zastosowanie według zastrz. 12-23, znamienne tym, że dodatkowy aktywny farmaceutycznie środek jest wybrany z grupy obejmującej flukonazol, butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftyfidynę, kliochinol, jodochinol, rymoproginę, gryzeofulwinę, terbinafinę, klotrimazol, itrakonazol, tiokonazol, mykonazol, tolnaftat, pirogalol, ekonazol, izokonazol, terkonazol, oksykonazol, worikonazol, amfoterycynę B, nystatynę, tolciklat, sulbentynę, ketokonazol, cyklopiroks, amorolfinę, bifonazol, pirytion sodu, kwas salicylowy i/lub sole tych środków aktywnych farmaceutycznie.
25. Zastosowanie według zastrz. 12-24, znamienne tym, że dodatkowy środek aktywny farmaceutycznie jest zawarty w warstwie w ilości między 0,01-5 mg na cm² plastra.
26. Zastosowanie według zastrz. 12-25, znamienne tym, że omawiane zastosowanie nie wymaga wiercenia otworu w paznokciach i/lub codziennego skrobania paznokcia.
27. Zastosowanie według zastrz. 12-26, znamienne tym, że obejmuje plaster do zapobiegania i/lub leczenia dysfunkcji lub chorób paznokci w połączeniu z leczeniem układowym dysfunkcji lub choroby paznokci, zwłaszcza grzybicy paznokci lub innych postaci onychodystrofii.
28. Zastosowanie według zastrz. 27, znamienne tym, że dysfunkcja lub choroba paznokci obejmuje grzybicę paznokci, wrastanie paznokci, łuszczycę paznokci, czarne prążkowane zabarwienie paznokci, chorobę białych linii, egzemę, przewlekłą zanokcicę, odbarwienie paznokci, zgrubienie paznokci i onychodystrofię.
29. Zastosowanie według zastrz. 27 i 28, znamienna tym, że dysfunkcja lub choroba paznokci jest wywołana lub spowodowana przez leki, choroby układowe, związki chemiczne, wpływy fizyczne, infekcje grzybicze, drożdżowe lub bakteryjne paznokci i/lub łożysk paznokci, lub jest związana z chorobami skóry.