PL205881B1 - Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego i sposób jego wytwarzania, preparat galenowy oraz zastosowanie stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego - Google Patents

Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego i sposób jego wytwarzania, preparat galenowy oraz zastosowanie stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego

Info

Publication number
PL205881B1
PL205881B1 PL370450A PL37045002A PL205881B1 PL 205881 B1 PL205881 B1 PL 205881B1 PL 370450 A PL370450 A PL 370450A PL 37045002 A PL37045002 A PL 37045002A PL 205881 B1 PL205881 B1 PL 205881B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ginger extract
ginger
extract
stable
preparation
Prior art date
Application number
PL370450A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370450A1 (pl
Inventor
Frauke Gaedcke
Björn Feistel
Original Assignee
Finzelberg Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Finzelberg Gmbh & Co Kg filed Critical Finzelberg Gmbh & Co Kg
Publication of PL370450A1 publication Critical patent/PL370450A1/pl
Publication of PL205881B1 publication Critical patent/PL205881B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9068—Zingiber, e.g. garden ginger
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stabilny preparat z ekstraktu imbirowego i sposób jego wytwarzania, preparat galenowy oraz zastosowanie stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego, preparaty z ekstraktu imbirowego.
Preparaty te w dłuższym okresie czasu, tj. w okresie do 18 miesięcy i dłużej, wykazują cechy stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego, takiego jak kapsułki, drażetki i tabletki.
Imbir (Zingiber officinale), którego właściwość, jako rośliny leczniczej i korzennej jest znana od wieków, uzyskał w ostatnich latach rosnące znaczenie w przemyśle farmaceutycznym i w dziedzinie środków uzupełniających dietę.
Preparaty z kłącza imbiru (Rhizoma Zingiberis), takie jak sam proszek lekowy i z niego uzyskane ekstrakty stosuje się do leczenia dolegliwości dotyczących zaburzenia trawienia oraz objawów choroby lokomocyjnej (porównaj w tym celu streszczenie literaturowe w in Langner, E. i współpracownicy: Balance 1,5-16, Oktober 1997). Mnogość badań farmakologicznych wzięła w rachubę również Komisja E wcześniejszego Federalnego Urzędu Zdrowia, publikując pozytywną monografię „Zingiberis Rhizoma” (Bundesanzeiger nr 85 z dnia 05.05.1988r oraz Bundesanzeiger nr 50 z dnia 13.03. 1990 r). Średnia dawka dzienna wynosi 2-4 g leku. Jako składniki współodpowiedzialne za skuteczność uważa się olejek eteryczny a zwłaszcza substancje ostre (gingerole, shogaole i dehydrogingerodiony). Dostępne na rynku, zgodne z monografią preparaty dotychczas proszkami lekowymi i skrawkami ziółkowymi o zgodnym z monografią dawkowaniu rzędu 2-4 g oraz odpowiednimi ekstraktami, które wytwarza się za pomocą mieszanin alkohol/woda. Ekstrakty, wytworzone za pomocą nadkrytycznego, CO2, natomiast nie są objęte monografią Komisji E z uwagi na niewystarczająco udokumentowaną skuteczność i nieszkodliwość. Ekstrakty te jednak są rozpowszechnione w przemyśle spożywczym, jako ekstrakty korzenne.
Wśród tych substancji ostrych gingerole tworzą ilościową zawartość główną. Shogaole i dehydrogingerodiony występują w dość małych ilościach, ponieważ biogenetycznie stanowią one tylko produkty uboczne tych gingeroli (Schuhbaum, H., Franz,G.: Zeitschrift mr Phytotherapie 21,203-209,
2000).
Gingerole wykazują łańcuchy boczne o różnej długości (6-, 8- i 10-C-atomów, patrz fig. 1), przy czym das [6]-gingerol stanowi składnik główny (Falch, B. Reichling.J., Salier, R.: Dtsch. Apotheker Zeitung 137, 47-60). Obok gingeroli są opisane też farmakologiczne efekty dla [6]-shogaolu (Suekawa M. i współpracownicy: J. Pharm. Dyn. 7, 836-848,1984).
Wiadomo, że shogaole powstają z gingeroli podczas składowania całych a zwłaszcza rozdrobnionych kłączy imbiru (Zhang, X. i współpracownicy: J. Food Science, 59, 1338-1343, 1994). Również dla sproszkowanych kłączy imbiru opisano ciągłe przekształcanie gingeroli w shogaole podczas składowania (Steinegger. E., Stucki, K.: Pharm. Acta. Helv. 57, 3, 1982) patrz fig. 2 - mechanizm A.
Dalej opisano, że zawartość gingeroli w alkoholowo-wodnie wytworzonych ekstraktach obniża się na rzecz tworzenia się shogaoli (Rozprawa doktorska, Germer S., Universitat Regensburg 1996); patrz fig. 2 - mechanizm B. Stosunek [6]-gingerolu do [6]-shogaolu stanowi zatem ważny jakościowo parametr dla oceny wytwarzania ekstraktów imbirowych i ich dalszego przetwarzania (Feistel, B., Gaedcke, F. i współpracownicy: Analytische Charakterisierung von Ingwer-Zubereitungen, Poster-Nr. P19, Finzelberg-Symposium 2000).
W celu zapewnienia niezmiennej, jakości terapeutycznej preparatów imbirowych, zagwarantowana musi być, jakość odtwarzalna. Podstawową przesłanką w tym celu jest to, żeby przekształcenie gingeroli w shogaole było możliwie wstrzymane (stały stosunek [6]-gingerolu do [6]-shogaolu).
Godnym polecenia jest, zatem postawienie do dyspozycji preparatów imbirowych, w przypadku, których uniknęłoby się znanej reakcji przegrupowania gingeroli i zapewniłoby się możliwie niezmienny stosunek gingerol/shogaol. Jako stabilne w sensie farmaceutycznym uznaje się w przypadku farmaceutycznie ważnych składników takie preparaty, w których wahania składników podczas obiegu wynosi nie więcej niż ± 10%.
Z opisu DE 198 59 499 A1 wiadomo, że ekstrakty imbirowe można stabilizować przez dodanie co najmniej jednej galenowej substancji pomocniczej tak, żeby zawartość substancji ostrych (tu jedynie suma substancji głównej * 6-gingerolu i jego produktu rozkładu * 6-shogaolu) w okresie 18 miesięcy obniżyła się co najwyżej o 10%. Jako substancje pomocnicze wspomina się przy tym oleje, półstałe triglicerydy, kwasy tłuszczowe i alkohole tłuszczowe. Na tej drodze udaje się, że 6-gingerol obniża
PL 205 881 B1 się tylko, o co najwyżej 20%, natomiast 6-gingerol w rodzimym ekstrakcie imbirowym w takich samych warunkach rozkłada się aż do około 32%.
Parametr zawartości substancji ostrych (podany, jako suma 6-gingerolu i jego produktu rozkładu 6-shogaolu) naturalnie pozostaje przy tym stały (patrz przekształcenie według fig. 2), tak, więc nie jest on odpowiedni dla wyrażania, jakości. Wymownym tu jest tylko stosunek 6-gingerolu do
6-shogaolu w powiązaniu z zawartością substancji ostrej (suma 6-, 8- i 10-gingerolu oraz 6-shogaolu).
Lipofilowe substancje pomocnicze, cytowane w opisie patentowym DE 198 59 499 A1, powodują, że gingerole stabilizuje się na drodze fizycznej przez podwyższenie lepkości. Niekorzystnym jednak jest to, że tu stosowane, galenowe substancje pomocnicze (oleje, tłuszcze) nie są w stanie zapobiec utracie stabilności gingeroli powodowanej dehydratacją. Oznacza to też, że według tego sposobu powstają oleiste preparaty pastowate, którymi z reguły można napełniać tylko miękkie kapsułki żelatynowe tak, jak to dotychczas jest znane też dla lipofilowego imbiru zagęszczonego lub oleistego. Stabilne, stałe galenowe postacie aplikacyjne oleistych ekstraktów imbirowych, takie jak tabletki, kapsułki lub drażetki, nie były dotychczas znane.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest, zatem postawienie do dyspozycji preparatów z ekstraktu imbirowego, które zapewniałyby długotrwałą stabilność gingeroli oraz stosunku gingerol/shogaol i które ponadto można byłoby na łatwej drodze przetwarzać w różne stałe, stabilne postacie aplikacyjne.
Zgodnie z wynalazkiem zadanie to rozwiązuje się dzięki stabilnemu preparatowi z ekstraktu imbirowego, wyróżniającego się tym, że zawiera on ekstrakt imbirowy i co najmniej jedną, stabilizującą substancję pomocniczą ze zbioru poliwinylopirolidonów, i że stanowi suchy preparat z ekstraktu.
Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego wyróżnia się według wynalazku tym, że zawartość substancji ostrych i stosunek [6]-gingerolu do [6]-shogaolu pozostają stabilne.
Zgodny z wynalazkiem, stabilny preparat z ekstraktu imbirowego korzystnie wyróżnia się tym, że stosunek substancji pomocniczej do rodzimego ekstraktu, obejmującego tylko czyste substancje ekstrakcyjne leku, jest większy niż 1:1.
Korzystnie stabilny preparat z ekstraktu imbirowego wyróżnia się według wynalazku tym, że stosunek substancji pomocniczej do rodzimego ekstraktu, obejmującego tylko czyste substancje ekstrakcyjne leku, wynosi od 1,5:1 do 9:1, a korzystnie 3:1.
Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego według wynalazku wyróżnia się korzystnie tym, że zawiera
- co najmniej 1% substancji ostrych, korzystnie 3-12% substancji ostrych,
- [6]-gingerol do [6]-shogaolu w stosunku co najmniej 2:1, korzystnie w zakresie od 3:1 do 8:1,
- co najmniej 1% olejku eterycznego, korzystnie 5-15% [objętościowo/wagowych], oraz
- śladowe ilości aflatoksyny.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnego, wyżej określonego preparatu z ekstraktu imbirowego, obejmujący etapy:
- łagodnej ekstrakcji pierwotnej rozdrobnionych kłączy imbiru,
- łagodnego zatężania dalszego, zwłaszcza na drodze ekstrakcji nadkrytycznym dwutlenkiem węgla,
- dodania, co najmniej jednego roztworu stabilizującej substancji pomocniczej do ciekłego roztworu ekstraktu o 20% substancji suchej,
- zamykającego, łagodnego odparowania i suszenia tak otrzymanego preparatu z ekstraktu, polega na tym, że etapy postępowania przeprowadza się w temperaturze, co najwyżej 45°C.
W sposobie według wynalazku etapy postępowania przeprowadza się korzystnie w temperaturze 35-40°C.
Sposób wytwarzania stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego według wynalazku korzystnie polega na tym, że w tym wytwarzaniu stosuje się co najmniej jedną, stabilizującą substancję pomocniczą ze zbioru poliwinylopirolidonów.
Korzystnie sposób wytwarzania stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego według wynalazku polega na tym, że stosowane do ekstracji kłącza imbirowego środki ekstrakcyjne pochodzą ze zbioru alkoholi o 1-4 atomach węgla, ze zbioru alifatycznych ketonów o 1-20 atomach węgla, ze zbioru alifatycznych węglowodorów, ze zbioru wodno-alkoholowych mieszanin rozpuszczalnikowych rzędu 1-99% (objętościowo/objętościowych), ze zbioru rozpuszczalnikowych mieszanin wody i ketonów rzędu 1-99% (objętościowo/objętościowych) bądź stanowią czystą wodę lub nadkrytyczny gaz, taki jak dwutlenek węgla.
PL 205 881 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest preparat galenowy, wyróżniający się tym, że zawiera on stabilizowany, wyżej określony preparat z ekstraktu imbirowego, oraz zawiera on dalsze substancje pomocnicze, takie jak krzemionki, maltodekstryny, stearyniany magnezu, celulozy lub karboksymetyloskrobie.
Korzystnie preparat galenowy według wynalazku wyróżnia się tym, że jest zawarty we wszelkiej postaci kapsułek, tabletek i drażetek.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie stabilizowanego, wyżej określonego preparatu z ekstraktu imbirowego, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia dolegliwości dotyczących zaburzenia trawienia, objawów choroby lokomocyjnej, środka przeciwwymiotnego, środka przeciwcukrzycowego, środka przeciwbólowego, środka leczniczego do zwalczania wymiotów uwarunkowanych ciążą lub wywołanych chemoterapeutycznie, środka leczniczego do leczenia schorzeń reumatycznych albo środka uzupełniającego dietę.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że dzięki dodatkowi takich substancji powstrzymuje się w daleko idącym stopniu reakcje rozkładu gingeroli, otrzymując tak preparaty z ekstraktu imbirowego, które w cią gu wielu miesię cy wykazują w istocie stabilną zawartość [6]-gingerolu oraz niezmienny stosunek
[6]-gingerolu do [6]-shogaolu. Protonowaniu składników imbiru, które powoduje dehydratację a tym samym rozkład tych substancji, zapobiega się dzięki temu, że wychwytująca protony substancja pobiera istniejące wolne protony bądź chroni przed atakiem istniejących wolnych protonów.
Zgodne z wynalazkiem preparaty z ekstraktu imbirowego nie są oleiste, jak to jest znane z dotychczasowych preparatów. Raczej chodzi o suche, sypnę preparaty ekstraktu, które nawet bezpośrednio są tabletkowalne. Ponadto podatność gingeroli na temperaturę w porównaniu z dostępnymi w handlu preparatami z esktraktu imbirowego jest silnie obniż ona. I tak test stresowy zgodnych z wynalazkiem preparatów z ekstratu imbirowego daje w wyniku brak zmian w zawartości-gingerolu (patrz załączona tablica).
Wynalazek Próbka 9101.1100 Stan techniki (DE 198 59 499 A1)
Wyjściowa wartość 6-gingerolu 4 tygodnie 40°C 2,29% (2,6 : 1) 2,23% (2,6 : 1) 8,11% (2,0 : 1) 6,80% (1,3 : 1)
T a b l i c a 1. Porównawcza stabilność preparatów z ekstraktu imbirowego w ciągu 4 tygodni w temperaturze 40°C. (W nawiasach podano każdorazowo istniejący stosunek 6-gingerolu do 6-shogaolu, jako miarę stabilności).
Szczególnie korzystnymi są takie substancje pomocnicze ze zbioru substancji wychwytujących protony, w przypadku, których substancja wychwytująca protony nadaje się do ponownego ilościowego uwolnienia substancji ostrych z kompleksu ekstrakt-substancja pomocnicza, w przypadku, których zatem stosowane substancje pomocnicze nie ograniczają uwalniania farmaceutycznie ważnych składników z postaci aplikacyjnej (brak tworzenia się nieodwracalnych związków włączeniowych). I tak można zapewnić niezmienną, jakość farmaceutyczną.
Szczególnie korzystnymi substancjami pomocniczymi do stabilizowania ze zbioru substancji wychwytujących protony, które równocześnie zapewniają ilościowe uwolnienie ważnych składników, okazały się poliwinylopirolidony (kolidony, polimeryczne N-winylopirolidony).
Stosowanie poliwinylopirolidonów jako substancji pomocniczej do wytwarzania postaci galenowych jest znane od wielu lat. Stosuje się je, jako galenowy środek kruszący a w szczególności służą do podwyższenia rozpuszczalności leków trudnorozpuszczalnych. Również w przypadku ekstraktów roślinnych stosuje się poliwinylopirolidony. I tak z publikacji WO 99/32130 znane jest stosowanie poliwinylopirolidonów w celu polepszenia uwalniania nadających wartość składników z leczniczych, suchych ekstraktów roślinnych. W tym celu stosuje się półstały lub stały kompleks z ekstraktu roślinnego i nośnika, w przypadku, którego nadające wartość składniki ekstraktu występują tak rozproszone mikrodyspersyjnie, że ich uwalnianie zarówno pod względem stopnia jak i szybkości są normalizowalne na wysokim poziomie. Obok innych substancji, takich jak glikole polietylenowe, octany poliwidonu i glikole poliwinylowe, cytowane poliwinylopirolidony, pochodne celulozy lub skrobi powodują polepszoną rozpuszczalność w wodzie a dzięki powiększeniu powierzchni powodują również polepszone uwalnianie składników. Tak jak w innych przypadkach, w przypadku stosowania według publikacji
PL 205 881 B1
WO 99/32130 wykorzystuje się, zatem wpływ poliwinylopirolidonów na fizyczne właściwości leczniczych, suchych ekstraktów roślinnych.
W ramach niniejszego wynalazku nieoczekiwanie okazał o się , ż e w przypadku preparatów z ekstraktu imbirowego poliwinylopirolidony ponadto mają chemiczny wpływ i oddziaływują stabilizująco na składniki. Działając, jako substancja wychwytująca protony, zapobiegają one protonowaniu i z niego wynikają cej dehydratacji gingeroli. Ten efekt chemiczny jest aktywny podczas procesu wytwarzania preparatów z ekstraktu imbirowego (w środowisku ciekłym) jak i w przypadku długotrwałego składowania (w postaci stałej).
Do zbioru substancji wychwytujących protony zaliczają się zwłaszcza wszystkie farmaceutyczne substancje pomocnicze ze związkami azotowymi z uwagi na wolną parę elektronów. Wychwytująco protony mogą też działać substancje, takie jak zeolity lub cykliczne oligosacharydy, w których wskutek tworzenia się włączeniowego kompleksu ekstrakt-substancja pomocnicza zapobiega się reakcji protonów z gingerolami. Te substancje pomocnicze okazały się wprawdzie jakościowo odpowiednie do stabilizowania preparatów z ekstraktu imbirowego, jednakże równocześnie nie zapewniają one ilościowej dysponowalności ostrymi substancjami imbiru, tak jak to są w stanie uczynić np. poliwinylopirolidony.
Zwłaszcza o cyklodekstrynach, np. o β-cyklodekstrynie, wiadomo, że są one w stanie przestrzennie oddzielić stabilizowane składniki imbirowe od matrycy ekstraktu i tak zapobiegać ich protonowaniu. Efekt ten stosuje się np. w celu maskowania ostrego smaku imbirowego np. w tabletkach do żucia (porównaj opis wzoru użytkowego DE-Gbm. 201 02 817). Ten kompleks włączeniowy jednak nie jest w stanie następnie uwalniać ponownie ilościowo substancje ostre (częściowo nieodwracalne kompleksy włączeniowe). Ta substancja pomocnicza, przeto nie jest odpowiednia do leczniczego stosowania preparatów z ekstraktu imbirowego.
W celu zapewnienia stabilizowania jest stosunek ilościowy wychwytującej protony substancji pomocniczej do rodzimego ekstraktu korzystnie większy niż 50%, zwłaszcza mieści się on w zakresie 60-90%, przy czym szczególnie korzystną okazała się wartość około 75%.
Niekorzystnymi okazały się dotychczas znane sposoby wytwarzania preparatów z ekstraktu imbirowego również, dlatego, że w ich przypadku w wynikowym ekstrakcie zmniejszają się ilości ostrych substancji i olejku eterycznego.
Dalszą zaletą niniejszego wynalazku jest, przeto postawienie do dyspozycji sposobu wytwarzania stabilnych preparatów z ekstraktu imbirowego, w którym ponadto zapewnia się, że możliwie największe ilości substancji ważnych farmaceutycznie przeprowadza się do preparatu z ekstraktu.
Zadanie to zgodnie z wynalazkiem rozwiązuje się dzięki sposobowi, w którym etapy postępowania przeprowadza się w temperaturze, co najwyżej 45°C.
W tej łagodnej temperaturze procesy, które prowadziły do zmniejszenia składników imbirowych, ulegają zredukowaniu i tak otrzymuje się preparaty z ekstraktu imbirowego o wyraźnie zwiększonej zawartości składników ważnych farmaceutycznie. Szczególnie korzystnym zakresem temperaturowym okazał się zakres 35-45°C, gdyż temperatury te są po pierwsze dostatecznie wysokie, by zapewnić wystarczającą szybkość reakcji, a po drugie są dość niskie, by zapewnić łagodne prowadzenie procesu.
Dzięki tego rodzaju łagodnemu prowadzeniu procesu zapewnia się, że stosunek [6]-gingerolu do [6]-shogaolu, który, jak już wspomniano we wstępie opisu, stanowi ważny jakościowo parametr oceny wytwarzania ekstraktów imbirowych i ich dalszego przetwarzania, jest wyraźnie wyższy i stabilniejszy niż w przypadku tradycyjnych sposobów wytwarzania.
Korzystnie w sposobie wytwarzania stosuje się, co najmniej jedną stabilizującą substancję pomocniczą ze zbioru substancji wychwytujących protony. Zastosowanie, co najmniej jednej substancji ze zbioru substancji wychwytujących protony zapewnia to, że uwarunkowane protonowaniem reakcje rozkładu minimalizują się.
Stosowane do ekstrakcji kłącza imbirowego środki ekstrakcyjne wywodzą się korzystnie ze zbioru alkoholi o 1-4 atomach węgla, ze zbioru alifatycznych ketonów o 1-5 atomach węgla, ze zbioru alifatycznych węglowodorów, ze zbioru wodno-alkoholowych mieszanin rozpuszczalnikowych rzędu 1-99% (objętościowo/objętościowych), ze zbioru rozpuszczalnikowych mieszanin wody i ketonów rzędu 1-99% (objętościowo/objętościowych) bądź stanowią czystą wodę lub nadkrytyczny gaz, taki jak dwutlenek węgla.
Pierwotna ekstrakcja kłącza imbirowego za pomocą korzystnie polarnej mieszaniny środka ekstrakcyjnego dzięki łagodnej perkolacji wyczerpującej zapewnia możliwie najwyższą wydajność składników farmaceutycznie ważnych, takich jak substancje ostre lub olejek eteryczny. W tym celu kłącze suche stosuje się z 10-12 krotnem nadmiarem rozpuszczalników w temperaturze, co najwyżej 45°C.
PL 205 881 B1
Otrzymane eluaty łączy się i łagodnie zatęża pod próżnią. Otrzymane ekstrakty pastowate nastawia się za pomocą etanolu na zawartość około 20% substancji suchej. Rozcieńczone roztwory etanolowe starannie miesza się w temperaturze pokojowej drogą mieszania z również czysto etanolowymi roztworami stabilizujących substancji pomocniczych o udziale około 10% substancji suchej. Dalej następuje łagodne zatężenie tej mieszaniny pod próżnią w temperaturze produktu 35-45°C. Wytwarzanie to zapewnia otrzymanie pastowego ekstraktu bez zmniejszonej zawartości substancji ostrych i olejku eterycznego. Ostateczne suszenie znów następuje łagodnie w suszarce próżniowej w temperaturze 35-45°C wobec dodatków suszących substancji pomocniczych, takich jak maltodekstryna, lub dwutlenków krzemu. Powstaje suchy, sypny i stabilny preparat z ekstraktu imbirowego.
Dalsze łagodne zatężanie i suszenie ma tę zaletę, że wynikowe preparaty z ekstraktu imbirowego stanowią sypny proszek, który jest praktycznie wolny od zanieczyszczeń aflatoksyną.
Szczególnie korzystną postacią zatężania okazała się przy tym ekstrakcja nadkrytycznym dwutlenkiem węgla, przy czym do pomyślenia i możliwe są także inne sposoby, takie jak przykładowo sposób chromatografii kolumnowej lub sposób ciecz-ciecz.
Preparaty galenowe według wynalazku mogą zapewnić niezmienną, jakość nawet w ciągu dłuższego okresu czasu i dla różnych szarż.
Dzięki wynalazkowi stało się po raz pierwszy możliwe otrzymanie suchego, stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego. Z opisu DE 198 59 4 99 wynika, że etanolowo-wodnie wytworzony ekstrakt, który za pomocą adsorbującej galenowej substancji pomocniczej (krzemionka) przeprowadza się w suchy preparat z ekstraktu imbirowego, już po upływie 2 miesięcy wykazuje spadek 6-gingerolu o okoł o 37%. Odpowiednio jest po raz pierwszy dzię ki temu wynalazkowi moż liwe sprasowywanie tabletek z preparatów ekstraktu imbirowego bez utraty stabilności. Ponieważ dzięki niniejszemu wynalazkowi ponadto podwyższa się wyraźnie stabilność preparatów z ekstraktu imbirowego, można też zagwarantować znacznie dłuższą trwałość niż w przypadku niestabilizowanych preparatów galenowych.
Zgodny z wynalazkiem preparat z ekstraktu imbirowego można stosować, jako środek leczniczy do leczenia dolegliwości dotyczących zaburzenia trawienia, objawów choroby lokomocyjnej, jako środek przeciwwymiotny, jako środek przeciwcukrzycowy, jako środek przeciwbólowy, w przypadku wymiotów uwarunkowanych ciążą lub wywołanych chemoterapeutycznie, w przypadku stwardnienia tętnic, do leczenia schorzeń reumatycznych lub jako środek uzupełniający dietę.
Dalsze zalety i ukształtowania wynikają z niżej opisanych przykładów i prób. W celu unaocznienia są ponadto załączone dwie fig, z których fig. 1 przedstawia najważniejszych przedstawicieli substancji ostrych w kłączu imbirowym a fig. 2 odtwarza reakcje na przykładzie głównego związku substancji ostrych * 6-gingerolu.
P r z y k ł a d porównawczy 1 - próbka A: niestabilizowany, zagęszczony ekstrakt imbirowy (Extr. Zingiberis e rhiz. spir. spiss.) kg kłącza imbirowego, pociętego i przesianego na cząstkowe kawałeczki rzędu 6-8 mm, poddaje się wyczerpującej perkolacji za pomocą 500 kg etanolu 96%-owego [objętość/objętość]. Temperatura produktu nie przekracza przy tym 45°C. Przesączone, etanolowe odcieki łączy się i łagodnie pod próżnią w temperaturze 45°C zatęża do postaci pastowatych ekstraktów.
P r z y k ł a d 2 - próbka B: preparat imbirowy, stabilizowany kolidonem 25
45,5 g ekstraktu wyjściowego, wytworzonego jak próbka A (Ex-tractum Zingiberis e rhiz. spir. spiss. o zawartości substancji suchej 33%), odpowiadającego 15 g ekstraktu suchego rozcieńcza się etanolem > 99% do 20% zawartości substancji suchej. Intensywnie miesza się w ciągu 15 minut * roztwór 1.
99,75 g kolidonu 25 w warunkach mieszania z etanolem > 99% rozcieńcza się do 10% zawartości substancji suchej. Intensywnie miesza się w ciągu 30 minut * roztwór 2.
W warunkach mieszania w temperaturze pokojowej łączy się porcjami oba roztwory, przy czym powstaje czerwonobrunatno zabarwiony, klarowny roztwór. Całość miesza się w ciągu 30 minut i na wyparce obrotowej łagodnie zatęża w temperaturze łaźni wodnej, co najwyżej 45°C. Otrzymany preparat ekstraktu odparowuje się aż do usunięcia rozpuszczalnika i pod próżnią suszy w suszarce w temperaturze 45°C. Jako substancję pomocniczą dodaje się 5% krzemionki.
W próbkach A i B na początku (=wartość wyjściowa) oraz po upływie 11 i 15 miesięcy każdorazowo zbadano metodą-HPLC zawartości substancji ostrych (6-, 8-, 10-gingerolu i 6-shogaolu). Dane odtworzono w niżej podanej tablicy 2.
PL 205 881 B1
Próbka Parametry analityczne Początek (wartość wyjściowa) 11 miesię cy 15 miesięcy
A Zawartość substancji ostrych Stosunek 6gingerol : 6-shogaol 20% (3,4:1) 15,9% (1:1) 15,4% (0,7:1)
B Zawartość substancji ostrych Stosunek 6gingerol : 6-shogaol 15,6% (1,9:1) 15,6% (1,9:1) 15,6% (1,9:1)
T a b l i c a 2. Stabilność preparatów wedł ug wynalazku w porównaniu z niestabilizowanym ekstraktem wyjściowym A. Zawartość substancji ostrych w preparatach A i B ekstraktu liczono odnośnie ekstraktu rodzimego dla celów porównawczych. (W nawiasach podano stosunek 6-gingerolu do 6-shogaolu jako miarę stopnia zaszłego przegrupowania).
Okazuje się, że w przypadku niestabilizowanego ekstraktu A zawartość substancji ostrej obniża się o prawie 25% a zwłaszcza odwraca się też stosunek 6-gingerolu do 6-shogaolu; natomiast stabilizowany według wynalazku preparat B ekstraktu wykazuje wyraźnie polepszoną stabilność odnośnie zawartości substancji ostrych jak i też, zwłaszcza w zakresie tolerancji błędu analitycznego, stały stosunek 6-gingerolu do 6-shogaolu.
Ponadto przeprowadzono badania stabilnościowe na próbkach o różnej zawartości ekstraktu rodzimego, otrzymując niżej podane wyniki (tablica 3).
Czas [miesiące]
13% udziału ekstraktu rodzimego Start 6 12 18 Zmiany
Zawartość substancji ostrych [%] 3,14 3,12 3,16 3,09 - 1,9%*
6-gingerol : 6-shogaoa 4,9:1 4,5:1 4,5:1 4,6:1 stały*
6-gingerol [%] 1,82 1,78 1,78 1,79 -1,7%*
6-shogaol [%] 0,37 0,40 0,40 0,38 +2,5%*
Czas [miesiące]
30% udziału ekstraktu rodzimego Start 2 8 16 Zmiany
Zawartość substancji ostrych [%] 4,34 4,29 4,19 4, 18 - 3,7 %
6-gingerol : 6-shogaol 2,6:1 2,6:1 2,6:1 2,6:1 stabil
6-gingerol [%] 2,29 2,16 2,12 2,18 -4,8%
6-shogaol [%] 0,88 0,83 0,82 0,81 -8,0%
Czas [miesiące]
49% udziału ekstraktu rodzimego Start 2 8 16 Zmiany
Zawartość substancji ostrych [%j 9,00 8,80 8,77 8,74 - 2,9%
6-gingerol : 6-shogaol 2,7:1 2,8:1 2,8:1 2,9:1 stabil
6-gingerol [%] 4,77 4,68 4,58 4,67 -2,1%
6-shogaol [%] 1,78 1,67 1,61 1,66 -6,7%
* Relatywne zmiany niektórych zawartości częściowo mieszczą się w wewnątrz zakresu błędu analitycznego i dlatego są marginalne.
PL 205 881 B1
T a b l i c a 3. Dane stabilności preparatów z ekstraktu imbirowego z kolidonem 25 jako substancją pomocniczą (w temperaturze pokojowej)
Okazuje się, że preparaty z ekstraktu imbirowego pozostają stabilne w ciągu długiego okresu. W przeciwień stwie do tego w przypadku nietraktowanego ekstraktu imbirowego otrzymuje się wł a ś ciwości zastawione w tablicy 4.
Czas [tygodnie]
Ekstrakt wyjściowy Start 8 Zmiany
Zawartość substancji ostrych [%] 11,2 9,0 - około 20%
Stosunek 6-ingerol : 6-shogaol 3,1:1 0,8:1 Odwrócenie stosunku; przegrupowanie
T a b l i c a 4. Dane stabilności niestabilizowanego ekstraktu imbirowego; w obliczu wyników kontynuowanie po upływie 8 tygodni nie było sensowne.
Stabilizowane preparaty z ekstraktu imbirowego o różnych udziałach ekstraktu rodzimego poza tym badano pod względem stabilności cieplnej w ciągu 6 miesięcy. Wynik zastawiono w tablicy 5.
Nazwa próbki Temperatura Zawartość substancji ostrych (stosunek 6-gingeroli : 6-shogaol) Wygląd po 6 miesiącach
Wartość wyjściowa Wartość 2-tygodniowa Wartość 6-miesięczna
30% ekstrakt rodzimy (Spir. Spiss.) 25°C/60% rF 30°C/60% rF 40°C/75% rF 4,34 (2,6:1) 4,26 (2,6:1) 4,23 (2,6:1) 4,18 (2,4:1) 4,19 (2,6:1) 4,17 (2,5:1) 4,16 (2,2:1) proszkowy proszkowy lekko zbrylony
49% ekstrakt rodzimy (Spir. Spiss.) 25°C/60% rF 30°C/60% rF 40°C/75% rF 9,00 (2,7:1) 8,59 (2,7:1) 8,44 (2,6:1) 8,61 (2,7:1) 8,70 (2,8:1) 8,61 (2,7:1) 8,24 (2,3:1) zbrylony spieczony spieczony
23% ekstrakt rodzimy (Oleosum*) 25°C/60% rF 30°C/60% rF 40°C/75% rF 4,90 (6,1:1) 4.94 (5,9:1) 4.95 (5,8:1) 4,81 (5,6:1) 4,94 (5,8:1) 5,05 (5,7:1) 4,91 (4,6:1) proszkowy proszkowy lekko zbrylony
* wytworzony na drodze ekstrakcji nadkrytycznym dwutlenkiem wę gla
T a b l i c a 5. Wyniki zawartości substancji ostrych podczas stresowego badania stabilizowanych preparatów z ekstraktu imbirowego w ciągu 6 miesięcy. (W nawiasach podano stosunek 6-gingerolu do 6-shogaolu, jako miarę stopnia zaszłego przegrupowania.
Zmiany stabilności w obrębie od ± 5% do ± 10% w przypadku farmaceutycznie ważnych składników są w sensie farmaceutycznym uznawane za stabilne. Niezależnie od właściwego badania w podwyższonej temperaturze i wilgotności stwierdzono według wytycznych-ICH, że już optycznie preparat o podwyższonym udziale ekstraktu rodzimego rzędu 49% jest skłonny do zbrylania. Wrażenie to jeszcze potęguje się wskutek podwyższenia temperatury. Ten preparat z ekstraktu, zatem nie nadaje się do oceny długotrwałego badania stresowego. W przypadku dwóch innych preparatów z ekstraktu imbirowego zawartość substancji ostrych pozostała, nawet w podwyższonej temperaturze, w obrębie granicy ± 5% aż do wartości 6-miesięcznej. Tym samym stwierdzono stabilizowanie uwieńczone powodzeniem.
PL 205 881 B1
W niżej podanej tablicy 6 przedstawiono stabilność cieplną nietraktowanego ekstraktu i stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego.
Temperatura Extr. Zingiberis e rhiz. spir. spiss. Extrakt rodzimy, niestabilizowany Preparat z ekstraktu imbirowego, stabilizowany kolidonem 25 Udział ekstraktu rodzimego 10,5% (Dane liczone na udział ekstraktu rodzimego)
Suma 6-, 8- i 10-gingerolu Suma 6-, 8- i 10-gingerolu
Temperatura pokojowa 13,3% 13,3%
40°C 13,2% 13,2%
50°C 13,2% 13,2%
60°C 12,3% 13,1%
70°C 11,5% 12,2%
Stosunek 6-gingerol/6-shogaol Stosunek 6-gingerol/6-shogaol
Temperatura pokojowa 1,7:1 1,7:1
40°C 1,7:1 1,7:1
50°C 1,6:1 1,6:1
60°C 1,4:1 1,6:1
70°C 1,2:1 1,4:1
T a b l i c a 6. Badanie stabilności termicznej w ciągu 24 godzin (ekstrakt nietraktowany kontra stabilizowany)
Wyniki wskazują, że stabilizowany preparat ekstraktu nawet w podwyższonej temperaturze wykazuje wyraźnie polepszone właściwości stabilnościowe w porównaniu z dotychczas znanymi, niestabilizowanymi ekstraktami imbirowymi. Jest to dokumentowane mniejszą tendencją rozkładu gingeroli oraz mniejszym obniżeniem stosunku 6-gingerol/6-shogaol. Temperatury do 40-50°C okazują się po tym bezproblemowymi. Również zbadane równocześnie, niestabilizowane ekstrakty imbirowe jeszcze opierają się krótkotrwałemu obciążeniu w tym zakresie temperaturowym tak, że maksymalne obciążenie temperaturowe dla łagodnej ekstrakcji pierwotnej może wywodzić się z około 45°C. Znane temperatury ekstrakcji kłączy imbirowych sięgają od temperatury pokojowej do temperatury 90°C, przy czym aż do tej ostatniej wartości nie opisano żadnych uszczerbków jakościowych tego ekstraktu (Govindarajan, V.S.: Crit. Rev.Food Sei. Nutr. 17, 189-258, 1982). Nowo uzyskane wyniki dowodzą jednak, że dotychczas rozpowszechnione w przemyśle warunki ekstrakcyjne powyżej 50°C, przeto już przy ekstrakcji pierwotnej kłącza imbirowego prowadzą do ubytków substancji ostrych i tym samym do ekstraktu małowartościowego farmaceutycznie.
Jak łącznie wskazują wyniki badań, zgodne z wynalazkiem preparaty ekstraktu pozostają stabilne w ciągu długiego okresu aż do 18 miesięcy i dłużej. Nieoczekiwanie są one również cieplnie wyraźnie stabilniejsze niż ekstrakty nietraktowane. Dla łagodnego prowadzenia procesu podczas wytwarzania ekstraktów imbirowych można zwłaszcza dla ekstrakcji pierwotnej, która jeszcze zachodzi bez dodatku stabilizującej substancji pomocniczej, określić graniczną wartość temperatury rzędu, co najwyżej 45°C. Zachodzi ona łagodnie, ale też i wyczerpująco (wysoka wydajność składników ważnych farmaceutycznie). Również dla dalszego przebiegu procesu wytwarzania preparatu z ekstraktu imbirowego należy wyróżnić stosowanie odpowiednio z wynalazkiem temperatury, co najwyżej 45°C, gdyż dzięki temu można zmniejszyć rozkład lub ubytek substancji ważnych farmaceutycznie.
Temperaturowo łagodne przetwarzanie stanowi również ekstrakcja nadkrytycznym dwutlenkiem węgla. Kombinacja etanolowo/wodnie wytworzonego ekstraktu pierwotnego (ekstrakt gęsty) i dołączonej jego ekstrakcji nadkrytycznym dwutlenkiem węgla prowadzi do ekstraktu imbirowego, bardzo wysoko wzbogaconego w substancje ostre i olejek eteryczny. Równocześnie usuwa się w daleko idącym stopniu nie istotne pod względem skuteczności, koekstrahowane składniki ekstraktu i dalej wzbogaca ekstrakt.
PL 205 881 B1
Wydajność tych sprzęgniętych etapów postępowania 4- ekstrakcji pierwotnej i ekstrakcji-CO2 wynosi tylko około 2-3% w odniesieniu do stosowanej ilości kłącza, co odpowiada rodzimemu DEV (Droge-ExtraktVerhaltnis 4- stosunek kłącze-ekstrakt) około 33-50:1. Zwykła, bezpośrednia ekstrakcja-CO2 kłącza imbirowego prowadzi natomiast do wydajności, około 4%, co odpowiada rodzimemu DEV około 25:1.
Z tym wysoko wzbogaconym ekstraktem, który w porównaniu ze zwykłą ekstrakcją rozpuszczalnikami organicznymi i bezpośrednią ekstrakcją-CO2 stanowi całkowicie nową substancję, prowadzi dodanie substancji wychwytującej protony do wysokodawkowego, stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego.
P r z y k ł a d 3. Zagęszczony ekstrakt imbirowy, wytworzony analogicznie do przykładu porównawczego 1, zawiera 15,8% łącznie substancji ostrych i 15,1% olejku eterycznego (rodzimy DEV 12:1). Z tego 10,0 kg ekstraktu zagęszczonego nanosi się na 10,0 kg ziemi okrzemkowej i ekstrahuje za pomocą natężenia przepływu-CO2 rzędu 10 kg/kg mieszanki. Bezwodna wydajność oleistego ekstraktu imbirowego wynosi 34% w odniesieniu do ekstraktu wsadowego. Wynikowy, oleisty ekstrakt imbirowy (Oleosum) zawiera 22,7% łącznie substancji ostrych i 39,0% olejku eterycznego (rodzimy DEV 35:1).
g Oleosum imbirowego rozcieńcza się etanolem > 99% do zawartości 20% substancji suchej. Całość miesza się w ciągu 30 minut aż do otrzymania jednorodnego roztworu 4- roztwór 1. W warunkach mieszania 85 g kolidonu rozcieńcza się etanolem > 99% do zawartości 10% substancji suchej. Intensywnie miesza się w ciągu 30 minut 4- roztwór 2.
W warunkach mieszania w temperaturze pokojowej łączy się porcjami oba roztwory, przy czym powstaje czerwonobrunatno zabarwiony, klarowny roztwór. Całość miesza się w ciągu 30 minut i na wyparce obrotowej łagodnie zatęża w temperaturze łaźni wodnej co najwyżej 45°C. Otrzymany preparat ekstraktu odparowuje się aż do usunięcia rozpuszczalnika i pod próżnią suszy w suszarce w temperaturze 45°C. Otrzymuje się jasnożółto zabarwiony, sypny proszek o zawartości około 3% substancji ostrych.
P r z y k ł a d 4. Wytwarza się stabilizowany preparat z ekstraktu imbirowego według przykładu 2, zawierający 28% rodzimego ekstraktu imbirowego, 63% kolidonu 25 i 9% wysokodyspersyjnej krzemionki. Z tej, zgodnie z wynalazkiem wytworzonej stałej postaci stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego sprasowuje się drażetki.
Receptura rdzenia drażetki imbirowej:
preparat z ekstraktu imbirowego 303,57 mg
siarczan dodecylowo-sodowy 8,80 mg
maltodekstryna 79,23 mg
krzemionka 8,80 mg
sproszkowana celuloza 11,00 mg
sól sodowa karboksymetyloskrobi 22,00 mg
kwas stearynowy 6,60 mg
sól sodowa poprzecznie usieciowanej karmelozy 13,00 mg .
T a b l i c a 7 podaje informację o stabilności preparatów z ekstraktu imbirowego i wytworzo-
nych z nich rdzeni drażetek.
Nazwa próbki Parametry analityczne Wartość wyjściowa 6 miesięcy
Stosowany preparat z eks- Zawartość ostrych substancji 7,12% 7,18%
traktu imbirowego Stosunek 6-gingerol : 6-shogaol (6,9:1) (7,0:1)
Drażetka imbirowa (67% Zawartość ostrych substancji 4,82% 4,74%
preparatu imbirowego) Stosunek 6-gingerol : 6-shogaol (6,9:1) (6,9:1)
T a b l i c a 7. Porównawcza stabilność preparatów z ekstraktu imbirowego i rdzeni drażetek w ciągu 6 miesięcy w temperaturze 25°C. (W nawiasach podano każdorazowo istniejący stosunek 6-gingerolu do 6-shogaolu jako miarę stabilności.)
Zgodny z wynalazkiem preparat z ekstraktu dostarcza dla imbiru po raz pierwszy wysokodawkowy, stabilny środek fitofarmakologiczny, który także w tej stałej postaci galenowej zapewnia niezmienną jakość terapeutyczną.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego, znamienny tym, że zawiera ekstrakt imbirowy i co najmniej jedną, stabilizującą substancję pomocniczą ze zbioru poliwinylopirolidonów, i że stanowi suchy preparat z ekstraktu.
  2. 2. Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że zawartość substancji ostrych i stosunek [6]-gingerolu do [6]-shogaolu pozostają stabilne.
  3. 3. Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego według jednego z zastrzeżeń 1-2, znamienny tym, że stosunek substancji pomocniczej do rodzimego ekstraktu, obejmującego tylko czyste substancje ekstrakcyjne leku, jest większy niż 1:1.
  4. 4. Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego według zastrzeżenia 3, znamienny tym, że stosunek substancji pomocniczej do rodzimego ekstraktu, obejmującego tylko czyste substancje ekstrakcyjne leku, wynosi od 1,5:1 do 9:1, a korzystnie 3:1.
  5. 5. Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego według jednego z zastrzeżeń 1-4, znamienny tym, że zawiera
    - co najmniej 1% substancji ostrych, korzystnie 3-12% substancji ostrych,
    - [6]-gingerol do [6]-shogaolu w stosunku co najmniej 2:1, korzystnie w zakresie od 3:1 do 8:1,
    - co najmniej 1% olejku eterycznego, korzystnie 5-15% [objętościowo/wagowych], oraz
    - śladowe ilości aflatoksyny.
  6. 6. Sposób wytwarzania stabilnego preparatu z ekstraktu imbirowego, określonego w jednym z zastrzeżeń 1-5, obejmujący etapy:
    - łagodnej ekstrakcji pierwotnej rozdrobnionych kłączy imbiru,
    - łagodnego zatężania dalszego, zwłaszcza na drodze ekstrakcji nadkrytycznym dwutlenkiem węgla,
    - dodania co najmniej jednego roztworu stabilizującej substancji pomocniczej do ciekłego roztworu ekstraktu o 20% substancji suchej,
    - zamykającego, łagodnego odparowania i suszenia tak otrzymanego preparatu z ekstraktu, znamienny tym, że etapy postępowania przeprowadza się w temperaturze, co najwyżej 45°C.
  7. 7. Sposób według zastrzeżenia 6, znamienny tym, że etapy postępowania przeprowadza się korzystnie w temperaturze 35-40°C.
  8. 8. Sposób wytwarzania stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego według jednego z zastrzeżeń 6-7, znamienny tym, że w tym wytwarzaniu stosuje się, co najmniej jedną, stabilizującą substancję pomocniczą ze zbioru poliwinylopirolidonów.
  9. 9. Sposób wytwarzania stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego według jednego z zastrzeżeń 6-8, znamienny tym, że stosowane do ekstracji kłącza imbirowego środki ekstrakcyjne pochodzą ze zbioru alkoholi o 1-4 atomach węgla, ze zbioru alifatycznych ketonów o 1-20 atomach węgla, ze zbioru alifatycznych węglowodorów, ze zbioru wodno-alkoholowych mieszanin rozpuszczalnikowych rzędu 1-99% (objętościowo/objętościowych), ze zbioru rozpuszczalnikowych mieszanin wody i ketonów rzędu 1-99% (objętościowo/objętościowych) bądź stanowią czystą wodę lub nadkrytyczny gaz, taki jak dwutlenek węgla.
  10. 10. Preparat galenowy, znamienny tym, że zawiera stabilizowany preparat z ekstraktu imbirowego, określony w jednym z zastrzeżeń 1-5 albo otrzymany według jednego z zastrzeżeń 6-9, oraz zawiera dalsze substancje pomocnicze, takie jak krzemionki, maltodekstryny, stearyniany magnezu, celulozy lub karboksymetyloskrobie.
  11. 11. Preparat galenowy według zastrzeżenia 10, znamienny tym, że jest zawarty we wszelkiej postaci kapsułek, tabletek i drażetek.
  12. 12. Zastosowanie stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego, określonego w jednym z zastrzeżeń 1-5, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia dolegliwości dotyczących zaburzenia trawienia, objawów choroby lokomocyjnej, środka przeciwwymiotnego, środka przeciwcukrzycowego, środka przeciwbólowego, środka leczniczego do zwalczania wymiotów uwarunkowanych ciążą lub wywołanych chemo-terapeutycznie, środka leczniczego do leczenia schorzeń reumatycznych albo środka uzupełniającego dietę.
PL370450A 2001-11-26 2002-11-23 Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego i sposób jego wytwarzania, preparat galenowy oraz zastosowanie stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego PL205881B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10159077 2001-11-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370450A1 PL370450A1 (pl) 2005-05-30
PL205881B1 true PL205881B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=7707719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370450A PL205881B1 (pl) 2001-11-26 2002-11-23 Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego i sposób jego wytwarzania, preparat galenowy oraz zastosowanie stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20050031772A1 (pl)
EP (1) EP1448214B1 (pl)
JP (1) JP4666916B2 (pl)
CN (1) CN1615146A (pl)
AT (1) ATE468126T1 (pl)
AU (1) AU2002364380B2 (pl)
BR (1) BR0214431A (pl)
CA (1) CA2468135A1 (pl)
DE (1) DE50214447D1 (pl)
MX (1) MXPA04005001A (pl)
PL (1) PL205881B1 (pl)
RU (1) RU2289420C2 (pl)
WO (1) WO2003045411A2 (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7945674B2 (en) * 2003-04-02 2011-05-17 Aol Inc. Degrees of separation for handling communications
WO2005072064A2 (en) 2004-01-28 2005-08-11 Merina Benny Antony A preparation, process and a regenerative method and technioue for prevention, treatment and glycemic control of diabetes melletus
JP4863327B2 (ja) * 2004-07-08 2012-01-25 独立行政法人産業技術総合研究所 アディポネクチン産生増強剤
JP4834824B2 (ja) * 2004-07-08 2011-12-14 独立行政法人産業技術総合研究所 アディポネクチン産生増強剤
DE102004041716A1 (de) * 2004-08-28 2006-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung einer Ingwer-Fraktion und deren Verwendung zur Inhibierung humaner CYP Enzyme
GB0501654D0 (en) * 2005-01-26 2005-03-02 Veritron Ltd Stabilised plant extract
CN100395549C (zh) * 2005-12-16 2008-06-18 暨南大学 利用6-姜酚肟测定生姜及其制品中6-姜酚的方法
DE102005062145A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ingwerextrakt zur Inhibierung humaner Arzneistofftransporter
DE102005062144A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ingwerfraktion zur Inhibierung humaner CYP Enzyme
JP5086590B2 (ja) * 2006-08-29 2012-11-28 池田食研株式会社 ジンゲロールの保存安定化方法
FR2910322B1 (fr) * 2006-12-22 2009-10-30 Mer Soc Par Actions Simplifiee Utilisation d'oligo-b-(1,3)-glucanes modifies pour le traite traitement de maladies du systeme immunitaire, oligo-b-(1,3) glucane-(1,3)-mannose, oligo-b-(1,3)-glucane-(1,3)-mannitol et leurs derives, ...
JP5375050B2 (ja) * 2008-11-28 2013-12-25 ユーハ味覚糖株式会社 ショウガ加工食品組成物及びその製造方法
RU2395967C1 (ru) * 2009-01-15 2010-08-10 Светлана Андреевна Глазунова Стимулятор роста и развития растений
CN101862312A (zh) * 2009-04-14 2010-10-20 中国中医科学院中药研究所 6-姜酚的新用途
KR101324926B1 (ko) 2011-01-28 2013-11-01 계명대학교 산학협력단 생강 추출물 제조방법 및 이에 따른 생강 추출물
CN102423309B (zh) * 2011-12-09 2013-01-16 南京中医药大学 一种治疗呕吐的药物组合物
JP5906541B2 (ja) * 2011-12-22 2016-04-20 国立大学法人高知大学 ジンゲロール含有組成物
CN102657841A (zh) * 2012-06-08 2012-09-12 桂林三金药业股份有限公司 一种生姜酚类提取物制剂及其制备方法
JP2015520225A (ja) 2012-06-22 2015-07-16 アントニー, マリア, ベニーANTONY, Merina, Benny コスツス・ピクツスｄ．ｄｏｎ植物の抽出物から得られるものおよび同抽出物を調製する方法
RU2540508C1 (ru) * 2013-11-26 2015-02-10 Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Средство для профилактики тошноты и рвоты при беременности
CA2935204A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Innovative Herbal Products (Aust) Pty Ltd Treatment of pain
CN104436144B (zh) * 2014-12-11 2018-03-13 渤海大学 一种具有辅助降血糖活性的生姜提取物及制备方法
CN105616442A (zh) * 2016-03-04 2016-06-01 青岛黄海学院 一种治疗呕吐的药物组合物及其制备方法和应用
CN106344895A (zh) * 2016-09-21 2017-01-25 四川易创生物科技有限公司 一种用于治疗晕动病的中药组合物及其制备方法
RU2626565C1 (ru) * 2016-10-24 2017-07-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Восточно-Сибирский государственный университет технологий и управления" Способ получения сухого экстракта из выжимок ягод брусники или клюквы
CN109043403A (zh) * 2018-08-29 2018-12-21 海南春光食品有限公司 一种姜粉及其制备方法
CN109294732A (zh) * 2018-11-09 2019-02-01 贵阳学院 一种从生姜中提取姜油的方法及按摩用姜油配方
CN109645394A (zh) * 2018-12-20 2019-04-19 株洲千金药业股份有限公司 一种水溶性姜粉的制备方法及其保健应用
CN110075257A (zh) * 2019-05-30 2019-08-02 中国人民解放军西部战区总医院 制剂及其在制备治疗湿疹药物中的用途
KR102194210B1 (ko) * 2019-10-02 2020-12-22 최원순 애완동물의 멀미, 오심 및 구토의 예방 또는 치료용 방향 조성물 및 그 제조방법
RU2740997C1 (ru) * 2019-11-05 2021-01-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ выделения полифенолов из корневищ имбиря
CN110878014B (zh) * 2019-12-18 2022-06-24 保定冀中药业有限公司 一种姜辣素的快速提取方法
JP7678402B2 (ja) * 2020-04-02 2025-05-16 大正製薬株式会社 飲用組成物
CN113925948B (zh) * 2020-07-14 2023-10-10 香港大学 生姜总提取物或其活性成分的用途、药物组合物和制法
CN113040147B (zh) * 2021-03-22 2022-02-11 江苏康巴特生物工程有限公司 一种安全性高的增效型兽用消毒剂
CN117562954B (zh) * 2024-01-16 2024-04-26 江西汇仁药业股份有限公司 一种肾宝片制剂及其评价方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1875135A (en) * 1931-01-28 1932-08-30 Fantail Boat Corp Speed boat
US2832304A (en) * 1955-08-30 1958-04-29 Donald A Elyosius Stern-mounted hydrofoil device
US3002485A (en) * 1960-07-22 1961-10-03 Gerald J Curtis Adjustable stabilizer for boats
US4487152A (en) * 1974-06-24 1984-12-11 Wilfred Larson Boat stabilizer
JP2629844B2 (ja) * 1988-06-23 1997-07-16 株式会社ツムラ 抗寄生虫剤
US6126399A (en) * 1993-09-14 2000-10-03 Bartley; Bryan Allen Feathering propeller
JPH0952844A (ja) 1995-08-10 1997-02-25 Amano Pharmaceut Co Ltd 酵素含有内服液剤
US5860381A (en) * 1996-01-26 1999-01-19 Fernandini; Alberto Alvarez-Calderon Variable draft tandem appendages for yachts
RU2105500C1 (ru) * 1996-03-20 1998-02-27 Кубанский государственный технологический университет Способ получения экстракта из растительного сырья
RU2157226C2 (ru) * 1996-07-04 2000-10-10 Дж.Б. Кемикалс Энд Фармасьютикалс Лимитед Препарат от кашля и способ его получения
JP3658878B2 (ja) * 1996-08-05 2005-06-08 大正製薬株式会社 内服液剤
CH690817A5 (de) 1996-09-03 2001-01-31 Flachsmann Ag Emil Verfahren zur Herstellung eines stabilen, homogenen, von Folgeprodukten freien oder nahezu freien Extraktes.
DE19859499C2 (de) * 1998-12-22 2002-10-24 Schwabe Willmar Gmbh & Co Stabile Ingwerextraktzubereitung
AR031473A1 (es) * 2000-11-20 2003-09-24 Lundbeck & Co As H Intensificadores de gaba en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una reducida actividad neuroesteroide
US20020115729A1 (en) * 2000-11-27 2002-08-22 Yang Robert K. Stabilization method and composition utilizing an amphoteric polymer
US6592896B2 (en) * 2001-08-06 2003-07-15 The Quigley Corporation Medicinal composition and method of using it

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003045411A3 (de) 2004-02-19
AU2002364380B2 (en) 2008-04-03
JP4666916B2 (ja) 2011-04-06
CA2468135A1 (en) 2003-06-05
EP1448214B1 (de) 2010-05-19
EP1448214A2 (de) 2004-08-25
PL370450A1 (pl) 2005-05-30
JP2005511641A (ja) 2005-04-28
AU2002364380A1 (en) 2003-06-10
WO2003045411A2 (de) 2003-06-05
CN1615146A (zh) 2005-05-11
MXPA04005001A (es) 2005-04-08
RU2004116072A (ru) 2005-05-20
RU2289420C2 (ru) 2006-12-20
ATE468126T1 (de) 2010-06-15
BR0214431A (pt) 2004-11-03
DE50214447D1 (de) 2010-07-01
US20050031772A1 (en) 2005-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205881B1 (pl) Stabilny preparat z ekstraktu imbirowego i sposób jego wytwarzania, preparat galenowy oraz zastosowanie stabilizowanego preparatu z ekstraktu imbirowego
JP2020512322A (ja) 回復されたアントラージュ効果を有する組成物の迅速な制御された送達
EP0982990B1 (en) Stable liquid calcium ascorbate compositions and methods of manufacture and use
AU2016273929B2 (en) Composition comprising a diindolylmethane and a retinoid to treat a skin condition
CN103096907A (zh) 可用于减轻炎症和外周疼痛的含有狭叶紫锥菊和姜的提取物的制剂
KR20040074052A (ko) 증가된 용해도를 갖는 플라바노리그난 제제
JPH032154B2 (pl)
JPH0465051B2 (pl)
US12053438B2 (en) Formulation of curcuminoids with enhanced bioavailability of curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin and method of preparation and uses thereof
EA013243B1 (ru) Способ приготовления композиции из лекарственных трав с маскированным горьким вкусом и композиция, полученная по этому способу
CA2550186A1 (en) Antiaging composition
KR101881908B1 (ko) 실리마린을 함유하는 약학적 조성물, 이를 포함하는 경질 캡슐제 및 이의 제조 방법
KR100235896B1 (ko) 고체상의엘-무스콘및그제조방법
RU2832908C1 (ru) Пероральная лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана в виде жевательного мармелада
JP2009280573A (ja) 内服用体臭抑制剤
JP2008074838A (ja) グルコシルヘスペリジン含有組成物
RU2792628C1 (ru) Жидкая фармацевтическая композиция габапентина (варианты)
KR101609105B1 (ko) 용출성 및/또는 흡수성이 개선된 경구 투여용 의약 조성물
JP5992307B2 (ja) 経口体臭改善用組成物
Degala et al. Development and Evaluation of Ginger Oil-Enriched Medicated Ointment
KR100504021B1 (ko) 난용성 약물의 고체분산체 및 이를 함유하는 경구용 항진균제 조성물
RU2243781C1 (ru) Биологически активная добавка для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
TR2021015689A2 (tr) Serenoa repens ekstrakti içeren bir toz bileşim.
WO2025144342A2 (en) A powder composition of serenoa repens extract
CN116585263A (zh) 一种兽用乳酸环丙沙星注射液及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131123