PL206023B1

PL206023B1 - Kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej i jej zastosowanie

Info

Publication number: PL206023B1
Application number: PL355965A
Authority: PL
Inventors: William Michael Glandorf; Lori Ann Bacca; Donald James White Jr.; Henk J. Busscher
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2010-06-30
Also published as: CN1200685C; US6555094B1; EP1227788A1; US6821507B2; JP3860471B2; US20050112070A1; JP2003513899A; EP2238965A1; ATE476955T1; RU2002115627A; AU1479301A; ES2350177T3; US20030152527A1; WO2001034108A1; CN1420757A; RU2219902C1; CA2389174A1; CA2389174C; DE60044819D1; EP1227788B1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej i jej zastosowanie.

Kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej zawiera jony cyny(II), takie jak fluorek cyny(II). Kompozycje zapewniają osiągnięcie szeregu korzyści wynikających z obecności fluorku cyny(II) i/lub innych soli cyny(II), w tym działanie przeciwdrobnoustrojowe, zwalczanie nieprzyjemnego zapachu oddechu, zwalczanie powstawania płytki nazębnej i związanego z tym metabolizmu, zmniejszanie zapalenia dziąseł, zmniejszanie rozprzestrzeniania się choroby okołozębowej, zmniejszanie nadwrażliwości zębów i zmniejszanie próchnicy korony i korzeni zębów. Kompozycje zapewniają osiągnięcie wymienionych wyżej korzyści, znacznie wyższych w porównaniu z tradycyjnymi kompozycjami zawierającymi jony cyny(II), w tym: 1) zmniejszony poziom przebarwień zębów; 2) zmniejszone działanie ściągające, a przez to poprawę kosmetycznej charakterystyki kompozycji; oraz 3) zmniejszenie powstawania kamienia nazębnego. Kompozycje zawierające jony cyny(II) zapewniają uzyskanie tych korzyści głównie przez połączone działanie jonów cyny(II) i mineralnych polimerowych środków powierzchniowo czynnych, korzystnie polimerów anionowych, takich jak skondensowane polifosforany lub polifosfoniany. Wynalazek zapewnia co najmniej utrzymywanie skuteczności terapeutycznej, przy zmniejszaniu przebarwień zębów i poprawieniu pożądanych cech kosmetycznych kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej zawierających jony cyny(II), takich jak fluorek cyny(II).

Skuteczność działania fluorku cyny(II) w produktach doustnych jest powszechnie znana. Fluorek cyny(II) był pierwszym źródłem fluorków wprowadzonym do past do zębów, ze względu na skuteczność terapeutyczną przy zwalczaniu próchnicy zębów. Od tego czasu wykazano, że zawierające fluorek cyny(II) żele, płukanki i środki do czyszczenia zębów zapewniają kliniczną skuteczność w zmniejszaniu próchnicy i nadwrażliwoś ci zębów, kamienia nazębnego i zapalenia dziąseł. Oprócz tych działań klinicznych, preparaty zawierające fluorek cyny(II) mogą również być pomocne przy zwalczaniu nieprzyjemnego zapachu oddechu, wskutek działania chemicznego i przeciw-bakteryjnego. Preparaty zawierające fluorek cyny(II) zazwyczaj zawierają również układy stabilizujące, których zadaniem jest utrzymywanie biodostępnych (to znaczy rozpuszczalnych i reaktywnych) poziomów jonów cyny(II) podczas przechowywania preparatów, przez zapobieganie utracie tych jonów wskutek ich utleniania lub wytrącania. Z tego powodu preparaty zawierające fluorek cyny(II) mogą zawierać inne dodatkowe składniki zawierające cynę(II), które mogą zapewniać ważne stabilizujące korzyści dla skuteczności tych preparatów. Wysokie stężenia cyny(II) w preparatach dentystycznych przyczyniają się do zapewnienia trwałości fluorku cyny(II), a zatem i klinicznej skuteczności preparatów zawierających ten fluorek. Niestety, mimo że wiadomo, iż kompozycje zawierające fluorek cyny(II) są wysoce skuteczne, to handlowe ich wykorzystanie jest skomplikowane ze względu na złożoność preparatów zapewniających odpowiednią trwałość fluorku cyny(II) oraz działania uboczne cyny(II). Preparaty zapewniające zwiększoną lub polepszoną skuteczność, zazwyczaj mają większe działanie uboczne. Ogranicza to ich zastosowania kliniczne i handlowe.

Jednymi z najbardziej zauważalnych efektów ubocznych działania fluorku cyny(II) są żółtobrązowe przebarwienia zębów. Plamy te są wynikiem reakcji błonki substancji zaadsorbowanych na powierzchni zębów, płytki nazębnej i składników spożywczych z jonami cyny(II) osadzonymi na powierzchniach zębów, podczas stosowania skutecznych preparatów zawierających fluorek cyny(II).

Drugim działaniem ubocznym rutynowo napotykanym podczas stosowania skutecznych preparatów zawierających jony cyny(II) jest ich niedopuszczalne działanie ściągające. Środkami ściągającymi są miejscowo stosowane środki strącające białko, których mała przepuszczalność komórkowa ogranicza ich działanie do powierzchni komórek i przestrzeni śródmiąższowych. Silne czynniki strącające mogą wywoływać skurcze i zmarszczenia tkanek, a także mogą powodować wytrącanie lub zmniejszenie wydzieliny błony śluzowej. Powyższe działania chemiczne czynników strącających stosowanych w środkach doustnych stwarzają nieprzyjemne odczucie „suchości w jamie ustnej, na przykład na języku, tkankach dziąsłowych lub nabłonkach policzkowych. Preparaty cyny(II) zawierające wystarczającą ilość jonów cyny(II) dla zapewnienia ich dostępności biologicznej, są rutynowo opisywane przez pacjentów i konsumentów jako ściągające i właściwość ta jest niepożądana. Działanie ściągające jest najbardziej zauważalne po zastosowaniu produktu.

Trzecim ubocznym skutkiem regularnego stosowania kompozycji do czyszczenia zębów zawierających fluorek cyny(II) jest obniżona skuteczność takich kompozycji w zmniejszaniu kamienia nazębnego. Stwierdzono, że środki do czyszczenia zębów zawierające fluorek cyny(II), które okazały się skuteczne przeciwdrobnoustrojowo, skutecznie przeciwdziałały zapaleniu dziąseł i miały inne oczekiPL 206 023 B1 wane zalety, nie zawsze wykazywały odtwarzalne działanie kliniczne zapobiegające nagromadzaniu się niepożądanego naddziąsłowego kamienia nazębnego. Zwalczanie tworzenia się naddziąsłowego kamienia nazębnego wraz z innymi korzyściami klinicznymi jest pożądane przez fachowców, pacjentów i konsumentów. Wielofunkcyjne działanie kompozycji doustnych może uprościć higienę i zapewnić holistyczne podejście do utrzymania zdrowia jamy ustnej.

W dotychczasowych próbach opracowania skutecznych i akceptowalnych przez konsumenta doustnych kompozycji zawierających fluorek cyny(II) usiłowano rozwiązać te kumulujące się mankamenty, jednakże żadna z nich nie była w pełni skuteczna. W opisie patentowym US 5004597 (Majeti i in.) ujawniono doustne kompozycje zawierające fluorek cyny(II) i sole glukonianowe. Rezultatem wprowadzenia glukonianu cyny(II) jest polepszona skuteczność i trwałość preparatu. Chociaż preparat ten jest skuteczny, powoduje niepożądany poziom przebarwień zębów. Ponadto, ma nieakceptowalne właściwości kosmetyczne, głównie wskutek ściągających właściwości jonów cyny(II). Podobnie, w opisie patentowym US 5578293 (Prencipe i in.) ujawniono stosowanie zwią zków typu organicznych kwasów do stabilizacji stężenia jonów cyny(II). W połączeniu z fluorkiem cyny(II) i cytrynianem jako kwasem organicznym, preparaty zawierają również rozpuszczalne pirofosforany. W opisie patentowym US 4323551 (Parran i in.) ujawniono zastosowanie pirofosforanów dla uzyskania działania przeciw kamieniowi nazębnemu. Badania kliniczne wykazały zdolność anionowych mineralnych inhibitorów powierzchniowo czynnych, takich jak pirofosforany, w zapobieganiu rozwojowi naturalnych i wywołanych środkami przeciwbakteryjnymi przebarwień zębów (Grossman, Bollmer, Sturzenberger i Vick; Journal of Clinical Dentistry 6(4): 185-187, 1995). W opisie patentowym Prencipe i in. we wszystkich przykładach stosowano wystarczającą ilość kwasu cytrynowego i/lub dihydratu cytrynianu sodu w celu stabilizacji jonów cyny(II) i zapobiegania ich wytrącaniu. Taka ilość zapobiega również łączeniu się jonów cyny(II) z pirofosforanami. Jeżeli jony cyny(II) wiążą się z pirofosforanami wówczas, jak potwierdzają badania, zmniejsza się przeciwdrobnoustrojowe działanie fluorku cyny(II). Poziom cytrynianów potrzebny do skutecznej stabilizacji jonów cyny(II) przeciw wytrącaniu i wiązaniu się z pirofosforanami również znacznie zmniejsza kosmetyczne zalety kompozycji zawierającej jony cyny(II). Kompozycja ma posmak słony, cierpki, a jony cyny(II) związane z cytrynianami w dalszym ciągu działają jako czynnik ściągający, co zmniejsza ogólną akceptowalność smaku. W opisie patentowym US 5213790 (Lukacovic i in.) również ujawniono zastosowanie źródła jonów cytrynianowych w kompozycji zawierają cej jony cyny(II). W opisie patentowym US 5780015 (Fisher i in.) ujawniono zastosowanie dwufazowego środka do czyszczenia zębów, zawierającego sól potasu i sól cyny(II), w którym do zmniejszenia wł a ś ciwoś ci ś cią gają cych stosowany jest uwodorniony olej rycynowy. Sól cyny(II) jest stabilizowana związkiem typu kwasu organicznego, tak jak opisano to w publikacji Prencipe i in.. Inną próbę wytworzenia skutecznej kompozycji zawierającej jony cyny(II) opisano w opisie patentowym US 5716600 (Zhrandik i in.). W opisie tym ujawniono preparaty o niskiej zawartości wody, co ułatwia zapobieganie rozkładowi fluorku cyny(II) w miarę upływu czasu. Nie było żadnych prób zmniejszenia przebarwień wywoływanych przez preparat.

W opisie patentowym US 5017363 (Suhonen) ujawniono chelatują cy jony cyny(II) kopolimer eteru alkiIowo-winylowego i bezwodnika lub kwasu maleinowego, w ilościach skutecznie stabilizujących jony cyny(II). Suhonen ujawnił również, że kompozycje zasadniczo nie zawierają krzemionki, rozpuszczalnych fosforanów, takich jak rozpuszczalne pirofosforany (np. pirofosforan tetrasodowy i pirofosforan tetrapotasowy) oraz zwią zków zawierają cych grupy aldehydowe, gdyż dział anie polimeru chelatującego jony cyny(II) nie jest skuteczne w obecności tych składników.

W opisie patentowym US 5338537 (White Jr. i in.) ujawniono zastosowanie kwasu difosfonowego o niskiej masie cząsteczkowej, wykorzystywanego jako środek wiążący jony cyny(II), w celu zmniejszenia skłonności do wywoływania przez kompozycję przebarwień zębów. Chociaż preparaty są skuteczne w zmniejszaniu przebarwień, to badania laboratoryjne wykazały, że przeciwdrobnoustrojowa aktywność preparatów zawierających jony cyny(II) skompleksowane kwasem difosfonowym o małej masie cząsteczkowej jest bardzo mała. Jak opisano powyżej, podobne rezultaty otrzymano w przypadku preparatów zawierają cych rozpuszczalne sole pirofosforanowe, przy braku silnego chelatowania cytrynianami.

Biorąc pod uwagę powyżej omówione fakty okazuje się, że te same chemiczne i biochemiczne miejsca wiązania mogą uczestniczyć zarówno w aktywności przeciwbakteryjnej/przeciwdziałającej powstawaniu płytek nazębnych, jak i w stabilizacji i zmniejszaniu działania fluorku cyny(II) wywołującego przebarwienia zębów. Zatem przy osiągnięciu stabilizacji i/lub zmniejszenia przebarwień zębów, może ulec zmniejszeniu działanie przeciwbakteryjne/przeciwdziałanie powstawaniu płytek nazębnych.

PL 206 023 B1

Utrudnia to opracowywanie optymalnych doustnych kompozycji zawierających fluorek cyny(II) i wyjaśnia ograniczoną liczbę występujących obecnie na rynku kompozycji zawierających fluorek cyny(II). W celu zwię kszenia akceptacji i podatnoś ci konsumentów na stosowanie doustnych kompozycji zawierających jony cyny(II), potrzebna jest kompozycja zawierająca jony cyny(II), odznaczająca się wysoką skutecznością, ale niskim poziomem przebarwień i innych negatywnych właściwości kosmetycznych, takich jak właściwości ściągające. Ponadto pożądane jest, aby preparaty te jednocześnie zapewniały skuteczne zmniejszanie i zwalczanie powstawania kamienia nazębnego.

Wynalazek dotyczy kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej, o skutecznej aktywności przeciwdrobnoustrojowej w zmniejszaniu płytki nazębnej i zapalenia dziąseł, charakteryzującej się tym, że zawiera

a) źródło jonów cyny(II) zawierające fluorek cyny(II), w ilości dostarczającej 3000 - 15000 ppm jonów cyny(II) w przeliczeniu na masę kompozycji;

b) rozpuszczalne źródło jonów fluorkowych w ilości dostarczającej 50 - 3000 ppm jonów fluorkowych, włącznie z jonami dostarczanymi przez fluorek cyny(II), w przeliczeniu na masę kompozycji;

c) liniowy polifosforan o długości łańcucha 4 lub powyżej; oraz

d) nie więcej niż 20% wody w przeliczeniu na masę kompozycji.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera 5 - 25% polifosforanu.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako źródło jonów fluorkowych zawiera fluorek cyny(II). Korzystnie kompozycja według wynalazku jako źródło jonów fluorkowych zawiera połączenie fluorku cyny(II) i dihydratu chlorku cyny(II).

Korzystnie kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera sól glukonianową.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, w której stosunek molowy anionu fosforanowego do jonu cyny(II) wynosi od 0,2:1 do 5:1.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jest wolna od pirofosforanu metalu alkalicznego.

Korzystnie kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera poloksamer.

Korzystnie kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera środek przeciwdrobnoustrojowy wybrany spośród bisglicynianu miedzi, glicynianu miedzi, cytrynianu cynku i mleczanu cynku.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera 5 - 12% wagowych wody w przeliczeniu na masę kompozycji.

Zazwyczaj kompozycja według wynalazku ma pH 4 - 7, korzystnie 4,5 - 6,5, a zwłaszcza 5 - 6.

Wynalazek dotyczy również zastosowania kompozycji zdefiniowanej powyżej do wytwarzania leku do zmniejszania płytki nazębnej i zapalenia dziąseł.

Wynalazek dotyczy doustnych kompozycji zawierających źródło jonów cyny(II), źródło jonów fluorkowych i mineralny polimerowy środek powierzchniowo czynny wiążący jony cyny(II), przy czym kompozycje te zapewniają odpowiednią skuteczność terapeutyczną, z minimalnymi działaniami ubocznymi w postaci przebarwienia zębów i właściwości ściągających. Kompozycje te zapewniają jednocześnie zmniejszenie i zwalczanie naddziąsłowego kamienia zębowego. Zgodne z wynalazkiem kompozycje do pielęgnacji jamy ustnej mogą mieć postać kompozycji jednofazowych lub dwufazowych.

Kompozycje według wynalazku zawierające jony cyny(II), wyróżniające się minimalnymi skutkami ubocznymi w postaci przebarwień zębów lub działania ściągającego oraz skutecznym zwalczaniem kamienia nazębnego można podawać pacjentowi w postaci trwałej kompozycji do czyszczenia zębów, zawierającej klinicznie skuteczną ilość fluorku cyny(II) i/lub innych soli cyny(II), w połączeniu z mineralnym polimerowym ś rodkiem powierzchniowo czynnym, korzystnie polimerem zawierającym fosforany lub fosfoniany.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie udziały procentowe podane w opisie odnoszą się do masy kompozycji środka do czyszczenia zębów. Jeśli nie zaznaczono inaczej, podane stosunki są stosunkami molowymi w odniesieniu do całej kompozycji. Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie pomiary wykonywano w temperaturze 25°C.

Stosowane w opisie określenie „zawiera oznacza, że mogą być dodawane inne etapy i inne składniki niewpływające na rezultat końcowy. Określenie to obejmuje określenia „składa się z i „zasadniczo składa się z.

Kompozycja według wynalazku może mieć postać pasty do zębów, środka do czyszczenia zębów, proszku do zębów, doustnego żelu do stosowania miejscowego, płukanki do ust, produktu dentystycznego, sprayu do ust, pastylek do ssania, tabletek doustnych i gumy do żucia.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, stosowane w opisie określenie „środek do czyszczenia zębów oznacza pastę, żel lub preparat płynny. Kompozycja w postaci środka do czyszczenia zębów może

PL 206 023 B1 mieć dowolną żądaną postać, taką jak postać głęboko prążkowana, powierzchniowo prążkowana, wielowarstwowa, z żelem otaczającym pastę lub kombinacja tych postaci.

Jeśli pożądana jest kompozycja dwufazowa, to każda kompozycja umieszczona jest w fizycznie oddzielonym przedziale dozownika i dawkowana wspólnie. Stosowane w opisie określenie „dozownik oznacza dowolną pompkę, tubkę lub pojemnik nadający się do dawkowania pasty do zębów.

Kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej może być doustną kompozycją jednofazową albo może być kombinacją dwóch lub większej liczby doustnych kompozycji. Kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej jest produktem, który przy zwykłym sposobie stosowania nie jest celowo połykany, w celu podawania ogólno-ustrojowego poszczególnych środków terapeutycznych, ale jest utrzymywana w jamie ustnej przez czas wystarczający do styczności z zasadniczo wszystkimi powierzchniami zębów i/lub tkankami jamy ustnej, w celu wykorzystania jej doustnej aktywności. Stosowane w opisie określenie „kompletna kompozycja oznacza kompletną kompozycję dostarczaną do jamy ustnej, niezależnie od tego czy zawiera pojedynczą fazę, czy też wiele faz.

Stosowane w opisie określenie „wodny nośnik oznacza dowolne bezpieczne i skuteczne materiały stosowane w kompozycjach według wynalazku. Do takich materiałów należą środki zwalczające kamień nazębny, środki przeciwbakteryjne, polerujące materiały ścierne, źródła nadtlenków, wodorowęglany metali alkalicznych, materiały zagęszczające, środki zwilżające, woda, środki buforujące, środki powierzchniowo czynne, ditlenek tytanu, środki smakowo/zapachowe, środki słodzące, środki barwiące i mieszaniny tych substancji.

Określenia „kamień i „kamień nazębny stosowane wymiennie odnoszą się do biowarstewek w postaci zmineralizowanych pł ytek nazę bnych.

Stosowane w opisie określenie „jony cyny(II) oznacza jony cyny(II) znajdujące się w kompozycji do czyszczenia zębów lub w innych produktach doustnych, dostarczane przez takie źródło jak sole cyny(II), w tym fluorek cyny(II). Określenie to może odnosić się do jonów cyny(II) dostarczanych przez sól cyny(II) inną niż fluorek cyny(II), dodawaną dla stabilizacji kompozycji.

Wynalazek dotyczy kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej zawierających źródło jonów cyny(II), źródło jonów fluorkowych i mineralny polimerowy środek powierzchniowo czynny wiążący jony cyny(II), przy czym kompozycje te zapewniają odpowiednią skuteczność terapeutyczną, z minimalnymi skutkami ubocznymi w postaci przebarwień zębów i właściwości ściągających. Kompozycje zapewniają jednocześnie zmniejszenie i zwalczanie naddziąsłowego kamienia zębowego. Korzyści kosmetyczne i zmniejszanie właściwości ściągających wynikających z połączenia jonów cyny(II) i mineralnych polimerowych środków powierzchniowo czynnych są zwiększane przez współdziałające sformowanie składu preparatu, włącznie z wykorzystaniem odpowiednich składników poloksamerowych.

Mineralny polimerowy środek powierzchniowo czynny stanowi korzystnie polifosforan o średniej długości łańcucha około 4 lub powyżej, polifosfonian, albo inny anionowy polimer zawierający grupy fosforanowe lub fosfonianowe. Fachowiec mający podstawowy zasób wiedzy mógłby przyjąć, że polimerowy środek wiążący, taki jak polifosforan o średniej długości łańcucha około 4 lub powyżej, będzie się zachowywał podobnie jak pirofosforany lub tripolifosforany w układach do czyszczenia zębów zawierających jony cyny(II). Stwierdzono, że chemiczne wiązanie jonów cyny(II) przez pirofosforany, difosfoniany lub tripolifosforany, w celu zapobieżenia przebarwieniom zębów, powoduje również niedopuszczalną utratę działania terapeutycznego. Jednakże nieoczekiwany rezultat osiągnięto po zastosowaniu polifosforanów i innych polimerów zawierających fosforany lub fosfoniany, gdyż są one zdolne do zmniejszania skutków ubocznych, takich jak przebarwienia zębów i wykazywanie właściwości ściągających, bez znaczącego zmniejszenia skuteczności jonów cyny(II). W rzeczywistości stwierdzono, że włączenie tych mineralnych polimerowych środków powierzchniowo czynnych do doustnych kompozycji zawierających sole cyny(II), takie jak fluorek cyny(II), zapewnia uzyskanie znacznej skuteczności terapeutycznej, ze zmniejszonym poziomem przebarwień zębów i działania ściągającego, przy jednoczesnym zmniejszeniu powstawania naddziąsłowego kamienia nazębnego, w porównaniu do znanych kompozycji zawierających sam fluorek cyny(II) lub fluorek cyny(II) ze środkiem stabilizującym, takim jak cytrynian.

Kompozycje do pielęgnacji jamy ustnej mogą mieć postać kompozycji jednofazowych lub dwufazowych. W jednej postaci wynalazku kompozycja dwufazowa składa się z pierwszej kompozycji zawierającej źródło jonów fluorkowych i źródło jonów cyny(II) oraz z drugiej kompozycji zawierającej liniowy polifosforan o średniej długości łańcucha około 4 lub powyżej, przy czym całkowita zawartość wody w drugiej kompozycji wynosi do około 20%.

PL 206 023 B1

W kolejnej postaci wynalazek dotyczy jednofazowej kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej zawierającej źródło jonów fluorkowych, źródło jonów cyny(II) i liniowy polifosforan o średniej długości łańcucha około 4 lub powyżej, przy czym liniowy polifosforan jest stabilizowany przed rozkładem hydrolitycznym.

Kompozycja jednofazowa lub dwufazowa zawiera źródło jonów fluorkowych, źródło jonów cyny(II) i anionowy polimer o masie cząsteczkowej 500 lub powyżej, zawierający ugrupowania kwasu fosfonowego lub kwasu difosfonowego, same lub w połączeniu z grupami karboksylowymi, przy czym doustna kompozycja zapewnia odpowiednią skuteczność terapeutyczną, z minimalnymi skutkami ubocznymi w postaci przebarwiania zębów i działania ściągającego, przy jednoczesnym kosmetycznym zmniejszaniu tworzenia się naddziąsłowego kamienia nazębnego.

Kompozycje według wynalazku zawierające jony cyny(II), wyróżniające się minimalnymi skutkami ubocznymi w postaci przebarwień zębów lub działania ściągającego oraz skutecznym zwalczaniem kamienia nazębnego można podawać w postaci trwałej kompozycji do czyszczenia zębów, zawierającej klinicznie skuteczną ilość fluorku cyny(II) i/lub innych soli cyny(II), w połączeniu z mineralnym polimerowym środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak polimer zawierający grupy fosforanowe lub fosfonianowe.

Jeden ze sposobów podawania kompozycji zawierającej jony cyny(II) obejmuje stosowanie środka do czyszczenia zębów, składającego się z dwóch kompozycji do czyszczenia zębów, umieszczonych w fizycznie oddzielonych komorach. Inny sposób obejmuje stosowanie jednofazowej trwałej kompozycji do czyszczenia zębów. W jednej z postaci wynalazku jednofazowa trwała kompozycja zawiera polifosforany, albo inny anionowy polimer zawierający grupy fosforanowe lub fosfonianowe, źródło jonów cyny(II) inne niż fluorek cyny(II); i źródło jonów fluorkowych, przy czym kompozycja może mieć ograniczoną całkowitą zawartość wody, w zależności od wymagań dotyczących trwałości.

Sposób podawania kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej zawierającej jony cyny(II) obejmuje stosowanie środka do czyszczenia zębów, składającego się z dwóch kompozycji do czyszczenia zębów, umieszczonych w fizycznie oddzielonych komorach. Oddzielenie fizyczne zezwala na odpowiednią stabilizację każdej fazy środka do czyszczenia zębów i składników znajdujących się w nich. Przy połączeniu ze sobą w trakcie stosowania, chemiczne oddziaływanie jonów cyny(II) (z fluorku cyny(II) i/lub innych soli cyny(II)) z jednej fazy środka do czyszczenia zębów z polimerowym środkiem wiążącym z oddzielnej fazy środka do czyszczenia zębów umożliwia właściwe dostarczanie obu składników, zapewniając w ten sposób pełne działanie terapeutyczne, ze znaczną skutecznością zmniejszania kamienia nazębnego i z wyraźnym zmniejszeniem niepożądanych skutków ubocznych w postaci przebarwiania zębów i działania ściągającego. Pierwsza kompozycja zawiera polifosforan, albo inne anionowe polimery zawierające grupy fosforanowe lub fosfonianowe, i może mieć ograniczoną całkowitą zawartość wody, podczas gdy druga faza kompozycji zawiera jony cyny(II).

Kompozycje według wynalazku zawierają składniki podstawowe oraz składniki dodatkowe. Składniki podstawowe i dodatkowe kompozycji według wynalazku opisano poniżej.

Źródła jonów cyny(II)

Kompozycja według wynalazku zawiera źródło jonów cyny(II) jako składnik podstawowy. Jony cyny(II) są dostarczane z fluorku cyny(II) i/lub innych soli cyny(II) dodawanych do kompozycji doustnej. Stwierdzono, że fluorek cyny(II) pomaga zmniejszać próchnicę, zapalenie dziąseł, płytki nazębne, wrażliwość i zwalcza nieprzyjemny zapach z ust. Jony cyny(II) dostarczane w doustnej kompozycji zapewniają skuteczność u osób stosujących tę kompozycję. Innymi solami cyny(II) są dihydrat chlorku cyny(II), octan cyny(II), glukonian cyny(II), szczawian cyny(II), siarczan cyny(II), mleczan cyny(II) i winian cyny(II). Korzystnymi ź ródł ami jonów cyny(II) są fluorek cyny(II) i dihydrat chlorku cyny(II). Łączna zawartość soli cyny(II) wynosi około 0,1 - 11% wag. całej kompozycji. Korzystnie zawartość soli cyny(II) wynosi około 0,5 - 7%, korzystniej około 1 - 5%, zwłaszcza około 1,5 - 3% wag. całej kompozycji. Skuteczne preparaty zwykle zawierają jony cyny(II) na poziomie wynikającym z obecności fluorku cyny(II) i stabilizujących związków cyny(II), mieszczącym się w zakresie około 3000 - 15000 ppm jonów cyny(II). Poniżej 3000 ppm jonów cyny(II) skuteczność działania kompozycji nie jest wystarczająca. Korzystnie jony cyny(II) są obecne w ilości około 4000 - 12000 ppm, a zwłaszcza 5000 - 10000 ppm.

Środki do czyszczenia zębów zawierające sole cyny(II), w szczególności fluorek cyny(II) i chlorek cyny(II) opisano w opisie patentowym US 5004597 (Majeti i in.). Inne publikacje dotyczące soli cyny(II) wymieniono w opisach patentowych US 5578293 (Prencipe i in.) i US 5281410 (Lukacovic i in.). Oprócz źródła jonów cyny(II) do kompozycji mogą być włączone inne składniki potrzebne do stabilizacji jonów cyny(II), takie jak składniki opisane w US 5004597 i US 5578293.

PL 206 023 B1

Źródła jonów fluorkowych

Kompozycja według wynalazku zawiera jako drugi podstawowy składnik rozpuszczalne źródło jonów fluorkowych, zdolne do dostarczania dostępnych biologicznie i skutecznych jonów fluorkowych. Rozpuszczalnymi źródłami jonów fluorkowych są fluorek sodu, fluorek cyny(II), fluorek indu i monofluorofosforan sodu. Najkorzystniejszym źródłem rozpuszczalnych jonów fluorkowych jest fluorek cyny(II). Składnik ten może służyć jako źródło jonów cyny(II) i fluorków. W opisach patentowych US 2946725 z 26 lipca 1960 r. (Norris i in.) i 3678154 z 18 lipca 1972 r. (Widder i in.) ujawniono takie i inne źródła jonów fluorkowych.

Kompozycje według wynalazku zawierają rozpuszczalne źródło jonów fluorkowych, zdolne do dostarczania wolnych jonów fluorkowych w ilości około 50 - 3500 ppm, korzystnie około 500 - 3000 ppm. Dla dostarczenia pożądanej ilości jonów fluorkowych, źródła jonów fluorkowych są obecne w kompletnej kompozycji doustnej w ilości około 0,1 - 5%, korzystnie około 0,2 - 1%, a zwłaszcza około 0,3 0,6% wag., kompletnej kompozycji dostarczanej do jamy ustnej.

Mineralne polimerowe środki powierzchniowo czynne

Niniejszy wynalazek obejmuje polimerowe środki powierzchniowo czynne (MSA). Środki te wykazują powinowactwo do wiązania jonów cyny(II), w szczególności przez chelatowanie jonów cyny(II), o czym ś wiadczy uwalnianie fluorków z fluorku cyny(II) (SnF2) i zwię kszanie iloś ci wolnej postaci fluorków przy wiązaniu jonów cyny(II). Skuteczne środki wykazują również powierzchniową reaktywność w stosunku do minerał ów zawierających fosforan wapnia, a zatem należ y się spodziewać , ż e bę d ą spowalniać powstawanie kamienia nazębnego. Środki te mogą również zapewniać zwalczanie przebarwień zębów i kondycjonowanie powierzchni. Środki te będą wiązać jony cyny(II), ale w dalszym ciągu zapewniają pożądane zwalczanie kamienia nazębnego, przebarwień zębów i uzyskiwanie kondycjonowania powierzchni przez połączoną mieszaninę, bez negatywnego wpływu na skuteczność działania fluorku cyny(II) przy zwalczaniu próchnicy, nieprzyjemnego zapachu z ust i chorób okołozębowych, włącznie z zapaleniem dziąseł.

Mineralne polimerowe środki powierzchniowo czynne stosowane zgodnie z wynalazkiem silnie wiążą jony cyny(II) i zachowują ich biologiczną aktywność, hamując przy tym niepożądane powstawanie przebarwień zębów. Badania wykazały, ze wiązanie na ogół następuje przy końcowych grupach funkcyjnych skondensowanych polimerów fosforanowych. Wiązanie może różnić się w przypadku innych polimerów lub kopolimerów zawierających grupy fosforanowe lub fosfonianowe. Korzystne są mineralne polimerowe środki powierzchniowo czynne z końcowymi grupami fosforanowymi stwarzającymi większość miejsc wiązania. Jeszcze korzystniejsze są mineralne polimerowe środki powierzchniowo czynne, mające więcej niż jedną wewnętrzną grupę fosforanową, oprócz końcowych grup fosforanowych.

Mineralnymi polimerowymi środkami powierzchniowo czynnymi stosowanymi zgodnie z wynalazkiem są polielektrolity, takie jak kondensowane fosforylowane polimery; polifosfoniany; kopolimery monomerów lub polimerów zawierających grupy fosforanowe lub fosfonianowe z innymi monomerami, takimi jak etylenowo nienasycone monomery i aminokwasy lub z innymi polimerami, takimi jak białka, polipeptydy, polisacharydy, poli(akrylan), poli(akryloamid), poli(metakrylan), poli(etakrylan), poli(metakrylan hydroksyalkilu), poli(alkohol winylowy), poli(bezwodnik maleinowy), poli(maleinian), poli(amid), poli(etylenoamina), poli(glikol etylenowy), poli(glikol propylenowy), poli(octan winylu) i poli(chlorek winylobenzylu); polimery podstawione grupami karboksylowymi; oraz mieszaniny tych związków. Odpowiednie polimerowe środki powierzchniowo czynne obejmują podstawione grupami karboksylowymi polimery alkoholi, opisane w opisach patentowych US 5292501, 5213789, 5093170, 5009882 i 4939284 (Degenhardt i in.) oraz polimery podstawione difosfonianami opisane w opisie patentowym US 5011913 (Benedict i in.). Odpowiednie struktury obejmują kopolimery kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego z fosfonianami. Korzystnym polimerem jest polikwas akrylowy modyfikowany difosfonianem.

Odpowiednie polimery zawierające grupy fosfonianowe, takie jak przedstawiono poniżej, opisano w opisie patentowym US 5980776 (Zakikhani i in.).

1. Kopolimer kwasu akrylowego i kwasu difosfonowego o budowie:

n....

COO COO' COO' o I I I II

PO

PL 206 023 B1

2. Kopolimer kwasu akrylowego i kwasu winylofosfonowego o budowie:

3. Kopolimer kwasu metakrylowego i kwasu winylofosfonowego o budowie:

4. Kopolimer kwasu akrylowego i kwasu winylodifosfonowego o budowie:

Korzystny mineralny polimerowy środek powierzchniowo czynny jest trwały w obecności jonów fluorkowych i nie hydrolizuje w preparatach o dużej zawartości wody, co umożliwia formułowanie jednofazowych środków do czyszczenia zębów i płukanek do ust. Jeśli mineralny polimerowy środek powierzchniowo czynny nie ma takich właściwości odnośnie trwałości, to jest duże prawdopodobieństwo konieczności wytwarzania dwufazowych preparatów, z mineralnym polimerowym środkiem powierzchniowo czynnym oddzielonym od źródła jonów fluorkowych.

Korzystnym mineralnym polimerowym środkiem powierzchniowo czynnym są polifosforany. Polifosforany ogólnie składają się z dwóch lub większej liczby cząsteczek fosforanów uporządkowanych głównie w konfiguracji liniowej, chociaż mogą być obecne pewne pochodne cykliczne. Chociaż pirofosforany i tripolifosforany są z technicznego punktu widzenia polifosforanami, to pożądanymi polifosforanami są związki zawierające około czterech lub jeszcze większą liczbę cząsteczek fosforanów, tak że obecna jest jedna lub większa liczba wewnętrznych grup fosforanowych, wskutek czego powierzchniowa adsorpcja przy skutecznych stężeniach pozostawia wystarczającą ilość niezwiązanych grup fosforanowych, co zwiększa anionowy ładunek powierzchniowy oraz hydrofilowy charakter powierzchni. Pirofosforany omówiono oddzielnie jako dodatkowe środki przeciw kamieniowi nazębnemu. Pożądane nieorganiczne sole polifosforanowe obejmują pośród innych tetrapolifosforany i heksametafosforany. Polifosforany wyższe niż tetrapolifosforany zazwyczaj występują jako szkliste materiały bezpostaciowe. Korzystne są liniowe „szkliste polifosforany o wzorze:

XO(XPO3)nX gdzie X oznacza atom sodu lub potasu, a n oznacza średnio około 6 - 125. Korzystne polifosforany są wytwarzane przez FMC Corporation, znane w handlu jako Sodaphos (n « 6), Hexaphos (n « 13) i Glass H (n « 21). Najkorzystniejszym polifosforanem jest Glass H. Polifosforany mogą być stosowane pojedynczo lub w postaci mieszanin.

Wiadomo również, że polifosforany o średniej długości łańcucha większej niż około 4 reagują z jonowymi fluorkami w doustnych kompozycjach w temperaturze otoczenia i tworzą jony monofluorofosforanowe, oprócz zmieniania pH kompozycji. Reakcja ta jest powodem kompromisu pomiędzy skutecznością doustnej kompozycji i jej zdolnością dostarczania trwałych jonów fluorkowych i polifosforanowych do powierzchni jamy ustnej. Wiadomo również, że aby zapewnić trwałość polifosforanów całkowita zawartość wody w środkach do czyszczenia zębów musi być regulowana, w celu zmniejszenia hydrolizy polifosforanów. W opisie patentowym US (White Jr. i in.) znajdują się uzupełniające informacje o polifosforanach. Źródła fosforanów są również opisane szczegółowo w Kirk & Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, czwarte wydanie, tom 18, Wiley-Interscience Publishers (1996).

Wymaganą ilością mineralnego polimerowego środka powierzchniowo czynnego jest skuteczna ilość wiążąca jony cyny(II), umożliwiająca odpowiednie działanie przeciwdrobnoustrojowe, zmniejszająca przebarwienia zębów i działanie ściągające preparatu i zdolna do zmniejszenia tworzenia się kamienia nazębnego. Skuteczna ilość polimerowego środka powierzchniowo czynnego zwykle wynosi około 1 - 35%, korzystnie około 2 - 30%, korzystniej około 5 - 25%, a najkorzystniej około 6 - 20% wagowych całkowitej masy kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej.

PL 206 023 B1

Obecność wystarczającej ilości mineralnego polimerowego środka powierzchniowo czynnego, jonów fluorkowych i jonów cyny(II) jest konieczna dla skuteczności kompozycji. W kompozycjach zawierających fosforany musi być również kontrolowany stosunek całkowitej liczby moli anionu fosforanowego do całkowitej liczby moli jonów cyny(II). Stwierdzono, że w przypadku skondensowanych polifosforanów mających średnio 21 merów fosforanowych idealny molowy stosunek anionów fosforanowych do jonów cyny(II) wynosi około 0,2:1 - 5:1, korzystnie około 0,5:1 - 3:1, korzystniej około 0,6:1 2:1, a zwłaszcza około 0,7:1 - 1:1.

Stwierdzono, że oprócz skutecznego wiązania jonów cyny(II) mineralny polimerowy środek powierzchniowo czynny rozpuszcza nierozpuszczalne sole. Przykładowo polifosforan Glass H rozpuszcza nierozpuszczalne sole cyny(II) oraz tlenki i wodorotlenki cyny(II).

Nośniki wodne

Przy wytwarzaniu kompozycji według wynalazku pożądane jest dodanie jednego lub większej liczby wodnych nośników. Materiały takie są dobrze znane i są łatwo dobierane przez fachowca, w oparciu o żądane fizyczne i estetyczne właściwości wytwarzanej kompozycji. Wodne nośniki mogą być włączone do kompozycji w ilości, która nie przeciwdziała oddziaływaniu pomiędzy jonami cyny(II) i mineralnym polimerowym środkiem powierzchniowo czynnym. Ilość mineralnego polimerowego środka powierzchniowo czynnego, jonów cyny(II) i fluorków może być zwiększona, jeśli jest to konieczne, w celu skompensowania obecności dodatkowych nośników. Wodne nośniki zwykle stanowią około 50 - 99%, korzystnie około 70 - 98%, a zwłaszcza około 90 - 95% wag. doustnej kompozycji.

Całkowita zawartość wody

Woda stosowana przy wytwarzaniu przeznaczonych na rynek kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej korzystnie powinna mieć niską zawartość jonów i nie zawierać zanieczyszczeń organicznych. W kompozycjach doustnych woda stanowi ogólnie okoł o 5 -95%, korzystnie okoł o 10 - 50% wagowych kompozycji. Ta ilość wody może występować w jednofazowej kompozycji doustnej lub może być całkowitą zawartością wody w dwufazowej kompozycji doustnej. Jeśli doustna kompozycja zawiera polifosforan o średniej długości łańcucha 4 lub więcej, to kompozycja lub faza zawierająca polifosforan zawiera mniej wody, ogólnie do około 20% wody. Korzystnie całkowita ilość wody wynosi około 2 20%, korzystniej około 4 - 15%, zwłaszcza około 5 - 12% wag. kompozycji doustnej. Ta ilość wody obejmuje dodawaną wodę niezwiązaną plus wodę wprowadzaną z innymi materiałami, takimi jak sorbit, krzemionka, roztwory środków powierzchniowo czynnych i/lub roztwory barwiące.

Środki buforujące

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać środek buforujący. Określenie środki buforujące odnosi się do środków, które mogą być stosowane do nastawiania pH kompozycji w zakresie około 3-10. Faza doustnej kompozycji zawierająca jony cyny(II) ma zazwyczaj pH zawiesiny w zakresie około 3,0 - 7,0, korzystnie 3,25 - 6,0, a zwłaszcza około 3,5 - 5,5. Faza zawierająca mineralny polimerowy środek powierzchniowo czynny ma zazwyczaj odczyn zawiesiny o pH w zakresie około 4 - 10, korzystnie około 4,5 - 8, a zwłaszcza około 5 - 7. Kompozycja doustna zawierająca w pojedynczej fazie zarówno jony cyny(II), jak i mineralny polimerowy środek powierzchniowo czynny, ma zwykle pH około 4 - 7, korzystnie około 4,5 - 6,5, a zwłaszcza około 5 - 6.

Środkami buforującymi są wodorotlenki, węglany, seskwiwęglany, borany, krzemiany, fosforany metali alkalicznych, imidazol i mieszaniny tych związków. Konkretnymi środkami buforującymi są fosforan monosodowy, fosforan trisodowy, benzoesan sodu, kwas benzoesowy, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglany metali alkalicznych, węglan sodu, imidazol, pirofosforany, kwas cytrynowy i cytrynian sodu. Korzystnymi buforami są te bufory, które regulują pH w ustalonym zakresie, bez kompleksowania jonów cyny(II). Korzystnymi środkami buforującymi są kwas octowy, octan sodu, kwas cytrynowy, cytrynian sodu, kwas benzoesowy i benzoesan sodu. Środki buforujące są stosowane w ilości około 0,1 - 30%, korzystnie około 1 - 10%, zwłaszcza około 1,5 - 3% wag. kompozycji według wynalazku.

Dodatkowe środki przeciwdziałające kamieniowi nazębnemu

Ewentualnymi środkami jakie mogą być stosowane w połączeniu z fluorkiem cyny(II) są materiały, o których wiadomo, że skutecznie zmniejszają osadzanie się mineralnych osadów, związane z tworzeniem się kamienia nazębnego. Środki te mogą być włączone do kompozycji w ilości, która nie zapobiega tworzeniu się kompleksu fluorku cyny(II) z wiążącym fluorek cyny(II) mineralnym środkiem powierzchniowo czynnym. Środkami takimi są pirofosforany, tripolifosforany i syntetyczne anionowe polimery, włącznie z poliakrylanami i kopolimerami bezwodnika maleinowego lub kwasu maleinowego i eteru metylowowinylowego, takimi jak Gantrez, jak na przykł ad opisano to w opisie patentowym

PL 206 023 B1

US 4627977 (Gaffar i in.), jak również kwas poliaminopropanosulfonowy (AMPS). Do kompozycji może być włączony trihydrat cytrynianu cynku, difosfoniany, takie jak EHDP i AHP, oraz polipeptydy, takie jak polikwas asparaginowy i glutaminowy, a także ich mieszaniny.

Polerujące materiały ścierne

Do kompozycji do pielęgnacji jamy ustnej może być także włączony polerujący materiał ścierny. Polerujący materiał ścierny brany pod uwagę do stosowania w kompozycji według wynalazku może być dowolnym materiałem, który nie ściera nadmiernie zębiny. Dodatkowo, polerujący materiał ścierny nie może szkodzić trwałości fluorku cyny(II). Przykładowo w dwufazowej kompozycji doustnej, polerujący materiał ścierny korzystnie znajduje się w fazie oddzielonej od źródła jonów fluorkowych i od źródła jonów cyny(II).

Typowymi polerującymi materiałami ściernymi są żele krzemionkowe i krzemionka strącana; tlenki glinu; fosforany, w tym ortofosforany, polimetafosforany i pirofosforany; oraz mieszaniny tych związków. Konkretnymi przykładami są dihydrat ortofosforanu diwapnia, pirofosforan wapnia, fosforan triwapnia, polimetafosforan wapnia, nierozpuszczalny polimetafosforan sodu, uwodniony tlenek glinu, β-pirofosforan wapnia, węglan wapnia oraz żywiczne materiały ścierne, takie jak rozdrobnione produkty kondensacji mocznika i formaldehydu, oraz inne materiały ujawnione w opisie patentowym US 3070510 z 25 grudnia 1962 r. (Cooley i in.). Mogą być również stosowane mieszaniny materiałów ściernych. Jeśli doustna kompozycja lub jakaś jego faza zawiera polifosforan o średniej długości łańcucha około 4 lub powyżej, korzystnymi materiałami ściernymi nie są materiały ścierne zawierające wapń i tlenki glinu. Najkorzystniejszym materiałem ściernym jest krzemionka.

Korzystne są różne krzemionkowe dentystyczne materiały ścierne, ze względu na ich unikatowe zalety czyszczenia i polerowania powierzchni dentystycznych, bez zbędnego ścierania emalii zębów lub zębiny. Ogólnie, średnia wielkość cząstek krzemionkowych ściernych materiałów polerujących, jak również innych materiałów ściernych, mieści się w zakresie około 0,1 - 30 μm, korzystnie około 5 - 15 μm. Materiałem ściernym może być strącana krzemionka lub żele krzemionkowe, takie jak kserożele krzemionkowe opisane w opisach patentowych US 3538230 z 2 marca 1970 r. (Pader i in.) i US 3862307 z 21 stycznia 1975 r. (DiGiulio). Korzystne są kserożele krzemionkowe rozprowadzane pod nazwą handlową „Syloid przez W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division. Korzystne są również strącane materiały krzemionkowe, takie jakie są rozprowadzane przez J. M. Huber Corporation pod nazwą handlową „Zeodent, zwłaszcza krzemionka oznaczona jako „Zeodent 119. Rodzaje krzemionkowych materiałów ściernych użytecznych w pastach do zębów według wynalazku opisane są szczegółowiej w opisie patentowym US 4340583 z 29 lipca 1982 r. (Wason). Krzemionkowe materiały ścierne opisano również w opisach patentowych US 5589160, 5603920, 5651958, 5658553 i 5716601 (Rice). Ilość materiału ściernego w opisywanych tutaj kompozycjach pasty do zębów wynosi około 6 - 70% wag. kompozycji. Korzystnie doustne kompozycje zawierają około 10 - 50% materiału ściernego, względem wagi kompozycji.

Źródło nadtlenków

W kompozycji według wynalazku może znajdować się źródło nadtlenków. Źródło nadtlenków wybrane jest z grupy obejmującej nadtlenek wodoru, nadtlenek wapnia, nadtlenek mocznika i mieszaniny tych związków. Korzystnym źródłem nadtlenków jest nadtlenek wapnia. Korzystnie, dla maksymalizacji trwałości kompozycji źródło nadtlenków nie znajduje się w tej samej fazie co jony cyny(II). Poniższe ilości reprezentują ilość surowego materiału nadtlenkowego, chociaż źródło nadtlenków może zawierać inne składniki, a nie tylko surowy materiał nadtlenkowy. Kompozycja według wynalazku może zawierać źródło nadtlenków w ilości około 0,01 - 10%, korzystnie około 0,1 - 5%, korzystniej około 0,2 - 3%, a zwłaszcza około 0,3 - 0,8% wag. doustnej kompozycji.

Wodorowęglany metali alkalicznych

W kompozycji według wynalazku może znajdować się wodorowęglan metalu alkalicznego. Wodorowęglany metali alkalicznych są rozpuszczalne w wodzie i jeśli nie są stabilizowane, to w układzie wodnym mają skłonność do uwalniania ditlenku węgla. Wodorowęglan sodu, znany również jako soda oczyszczona, jest korzystnym wodorowęglanem metalu alkalicznego. Wodorowęglany metali alkalicznych odgrywają również rolę środka buforującego. Ze względu na pH, przy którym wodorowęglany metali alkalicznych są buforami, wodorowęglany korzystnie znajdują się w innej fazie niż jony cyny(II). Kompozycja według wynalazku może zawierać wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości około 0,5 - 50%, korzystnie około 0,5 - 30%, korzystniej około 2 - 20%, a zwłaszcza około 5 - 18% wag. doustnej kompozycji.

PL 206 023 B1

Dodatkowe wodne nośniki

Kompozycja według wynalazku może mieć postać pasty do zębów, środka do czyszczenia zębów, doustnego żelu do stosowania miejscowego, płukanki do jamy ustnej, produktu dentystycznego, sprayu do jamy ustnej, pastylek do ssania, tabletek doustnych lub gumy do żucia i zazwyczaj zawiera pewną ilość materiału zagęszczającego lub środki wiążące dla uzyskania żądanej konsystencji. Ilość i rodzaj materiału zagęszczającego zależy od postaci produktu. Korzystnymi środkami zagęszczającymi są polimery karboksywinylowe, karagenina, hydroksyetyloceluloza i rozpuszczalne w wodzie sole eterów celulozy, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy i sól sodowa hydroksyetylocelulozy. Mogą być stosowane naturalne żywice, takie jak żywica karaya, żywica ksantanowa, guma arabska i żywica tragakantowa. Jako część środka zagęszczającego i poprawiającego teksturę może być stosowany koloidalny glinokrzemian magnezu i drobnoziarnista krzemionka. Środki zagęszczające mogą być stosowane w ilości około 0,1 - 15% wag. doustnej kompozycji.

Innym ewentualnie stosowanym składnikiem kompozycji jest środek zwilżający. Środki zwilżające służą do zapobiegania twardnieniu doustnej kompozycji po wystawieniu na działanie powietrza, a pewne środki zwilżające mogą również nadawać paście do zębów pożądany słodkawy posmak. Odpowiednimi środkami zwilżającymi stosowanymi zgodnie z wynalazkiem są gliceryna, sorbit, poliglikol etylenowy, glikol propylenowy i inne spożywcze alkohole wielowodorotlenowe. Środek zwilżający ogólnie stanowi około 0 - 70%, korzystnie około 15 - 55% wag. doustnej kompozycji.

Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać środki powierzchniowo czynne, pospolicie określane także jako środki pieniące. Odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi są takie związki, które są w miarę trwałe i pienią się w szerokim zakresie pH. Środek powierzchniowo czynny może mieć charakter anionowy, niejonowy, amfoteryczny, dwubiegunowy, kationowy lub być ich mieszaniną. Anionowe środki powierzchniowo czynne obejmują rozpuszczalne w wodzie sole alkilosiarczanów, zawierające 8 - 20 atomów węgla w grupie alkilowej (np. alkilosiarczan sodu) i rozpuszczalne w wodzie sole sulfonowanych monoglicerydów kwasów tłuszczowych zawierających 8 - 20 atomów węgla. Przykładami anionowych środków powierzchniowo czynnych tego typu są laurylosiarczan sodu i sól sodowa sulfonowanego monoglicerydu kokosowego. Innymi odpowiednimi anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi są sarkozyniany, takie jak laurolosarkozynian sodu, tauryniany, laurylosulfooctan sodu, lauroiloizetionian sodu, lauretokarboksylan sodu i dodecylobenzenosulfonian sodu. Mogą być również stosowane mieszaniny anionowych środków powierzchniowo czynnych. Wiele odpowiednich anionowych środków powierzchniowo czynnych ujawniono w opisie patentowym US 3959458 (Agricola i in.) z 25 maja 1976 r. Niejonowe środki powierzchniowo czynne, jakie mogą być stosowane w kompozycji według wynalazku, mogą być ogólnie zdefiniowane jako związki wytwarzane przez kondensację grup tlenku alkilenu (z natury hydrofilowych) z organicznymi związkami hydrofobowymi, które mogą mieć charakter alifatyczny lub alkilowo-aromatyczny. Przykładami odpowiednich niejonowych środków powierzchniowo czynnych są poloksamery (sprzedawane pod nazwą handlową Pluronic), polioksyetylen, estry polioksyetylenowanego sorbitanu (sprzedawane pod nazwą handlową Tweens), uwodorniony olej rycynowy PEG 40, oksyetylenowane alkohole tłuszczowe, kondensaty politlenku etylenu z alkilofenolami, produkty pochodzące z kondensacji tlenku etylenu z produktami reakcji tlenku propylenu i etylenodiaminy, kondensaty tlenku etylenu i alkoholi alifatycznych, tlenki trzeciorzędowych amin o długim łańcuchu, tlenki trzeciorzędowych fosfin o długim łańcuchu, dialkilosulfotlenki o długim łańcuchu oraz mieszaniny takich materiałów. Niejonowy środek powierzchniowo czynny poloxamer 407 jest jednym z najkorzystniejszych środków powierzchniowo czynnych, ponieważ odkryto, że pomaga on zmniejszyć działanie ściągające jonów cyny(II). Amfoteryczne środki powierzchniowo czynne użyteczne w kompozycjach według wynalazku mogą być ogólnie zdefiniowane jako pochodne drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, w których grupa alifatyczna może mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i w których jeden z alifatycznych podstawników zawiera około 8 - 18 atomów węgla, drugi zawiera anionową grupę nadającą im rozpuszczalność w wodzie, taką jak np. grupa karboksylowa, sulfonianowa, siarczanowa, fosforanowa lub fosfonianowa. Innymi odpowiednimi amfoterycznymi środkami powierzchniowo czynnymi są betainy, w szczególności kokosoamidopropylobetaina. Mogą być również stosowane mieszaniny amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych. Wiele z tych odpowiednich niejonowych i amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych ujawniono w opisie patentowym US 4051234 z 27 września 1977 r. (Gieske i in.). Kompozycja według wynalazku zwykle zawiera jeden lub większą liczbę środków powierzchniowo czynnych, każdy w ilości około 0,25 - 12%, korzystnie około 0,5 - 8%, zwłaszcza około 1 - 6% wag. kompozycji.

PL 206 023 B1

Ditlenek tytanu może być także dodawany do kompozycji według wynalazku. Ditlenek tytanu jest białym proszkiem nadającym kompozycjom nieprzezroczystość. Ogólnie ditlenek tytanu stanowi około 0,25 - 5% wag. kompozycji.

Do kompozycji według wynalazku mogą być również dodawane środki barwiące. Środek barwiący może mieć postać wodnego roztworu, korzystnie 1% roztworu środka barwiącego w wodzie. Roztwory barwiące ogólnie stanowią około 0,01 - 5% wag. kompozycji.

Do kompozycji może być także dodawany układ smakowo/zapachowy. Odpowiednimi środkami smakowo/zapachowymi są olejek strzęślowy, olejek z mięty pieprzowej, olejek z mięty ogrodowej, olejek z pączków goździków, mentol, anetol, salicylan metylu, eukaliptol, olejek kasjowy, octan 1-mentylu, olejek szałwiowy, eugenol, olejek pietruszkowy, oksanon, α-iryzon, olejek majerankowy, olejek cytrynowy, olejek pomarańczowy, propenyloguaetol, olejek cynamonowy, wanilina, etylowanilina, heliotropina, 4-cis-heptenal, diacetyl, octan metylo-p-t-butylofenylu oraz mieszaniny tych związków. Częścią układu smakowo/zapachowego mogą być również środki chłodzące. Korzystnymi środkami chłodzącymi w kompozycjach według wynalazku są środki p-mentanokarboksyamidowe, takie jak N-etylo-p-mentano-3-karboksyamid (znany w handlu jako „WS-3) i mieszaniny tych związków. Układ smakowo/zapachowy jest stosowany w kompozycji w ilościach około 0,001 - 5% wag. kompozycji.

Do kompozycji mogą być dodawane środki słodzące. Środki te obejmują sacharynę, dekstrozę, sacharozę, laktozę, ksylit, maltozę, lewulozę, aspartam, cyklaminian sodu, D-tryptofan, dihydrochalkony, acesulfam i mieszaniny tych związków. Według wynalazku wprowadzać można również rozmaite środki barwiące. Środki słodzące i środki barwiące są stosowane w pastach do zębów w ilości około 0,005 - 5% wag. kompozycji.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać inne, oprócz jonów cyny(II), środki przeciwdrobnoustrojowe. Środki te mogą być wprowadzone do kompozycji w ilości, przy której nie zapobiegają oddziaływaniu pomiędzy jonami cyny(II) i mineralnym polimerowym środkiem powierzchniowo czynnym. Wśród takich środków przeciwdrobnoustrojowych są nierozpuszczalne w wodzie niekationowe środki przeciwdrobnoustrojowe, takie jak chlorowcowane etery difenylowe, związki fenolowe włącznie z fenolem i jego homologami, mono- i polialkilowane oraz aromatycznie podstawione chlorowcofenole, rezorcyna i jej pochodne, związki bisfenolowe i chlorowcowane salicyloanilidy, estry kwasu benzoesowego i chlorowcowane karbanilidy. Rozpuszczalne w wodzie środki przeciwdrobnoustrojowe obejmują między innymi czwartorzędowe sole amoniowe i sole bis-biguanidowe. Dodatkowym środkiem przeciwdrobnoustrojowym rozpuszczalnym w wodzie jest monofosforan triklozanu. Środki o charakterze czwartorzędowych soli amoniowych obejmują takie sole, w których jeden lub dwa podstawniki przy czwartorzędowym atomie azotu są łańcuchem węglowym (zwykle grupą alkilową) o długości około 8 - 20, zwykle około 10 - 18 atomów węgla, podczas gdy pozostałe podstawniki (zwykle grupy alkilowe lub benzylowe) zawierają mniej atomów węgla, np. około 1 - 7 atomów węgla i zwykle są grupami metylowymi lub etylowymi. Przykładami typowych środków przeciwdrobnoustrojowych o charakterze czwartorzędowych soli amoniowych są bromek dodecylotrimetyloamoniowy, chlorek tetradecylopirydyniowy, bromek domifenu, chlorek N-tetradecylo-4-etylopirydyniowy, bromek dodecylodimetylo(2-fenoksyetylo)amoniowy, chlorek benzylodimetylostearyloamoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, przeprowadzona w sól czwartorzędową 5-amino-1,3-bis(2-etyloheksylo)-5-metyloheksahydropirymidyna, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy i chlorek metylobenzetoniowy. Innymi związkami są bis[4-(R-amino)-1-pirydynio]alkany, jakie ujawniono w opisie patentowym US 4206215 z 3 czerwca 1980 r. (Bailey). Włączone do kompozycji mogą być również inne środki przeciwdrobnoustrojowe, takie jak bisglicynian miedzi, glicynian miedzi, cytrynian cynku i mleczan cynku. Użyteczne są również enzymy, włącznie z endoglikozydazą, papainą, dekstranazą, mutanazą i mieszaniną tych enzymów. Środki takie ujawniono w opisach patentowych US 2946725 z 26 lipca 1960 r. (Norris i in.) i US 4051234 z 27 września 1977 r. (Gieske i in.). Konkretnymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi są chloroheksydyna, triklozan, monofosforan triklozanu oraz olejki zapachowe, takie jak tymol. Triklozan i inne środki tego typu ujawniono w opisach patentowych US 5015466 (Parran Jr. i in.) i 4894220 (Nabi i in.). Nierozpuszczalne w wodzie środki przeciwdrobnoustrojowe, środki rozpuszczalne w wodzie i enzymy mogą być obecne albo w pierwszej, albo w drugiej doustnej kompozycji, jeśli ma ona postać dwufazową. Środki te mogą być obecne w ilości 0,01 - 1,5% wag. doustnej kompozycji.

Kompozycja do czyszczenia zębów może mieć postać pasty, żelu lub ich dowolnej konfiguracji albo kombinacji. Jeśli pożądany jest dwufazowy środek do czyszczenia zębów, to pierwsza i druga kompozycja do czyszczenia zębów jest fizycznie rozdzielona w dozowniku środka do czyszczenia zębów. Na ogół korzystna jest pierwsza kompozycja w postaci pasty i druga kompozycja w postaci

PL 206 023 B1 żelu. Dozownik może być tubką, pompką lub dowolnym innym pojemnikiem nadającym się do dozowania pasty do zębów. Opakowania z podwójnymi komorami nadającymi się do tego celu opisano w opisach patentowych US 4528180, 4687663 i 4849213 (Shaeffer). Dozownik dostarcza przez otwór w przybliżeniu równe ilości każdej kompozycji do czyszczenia zębów. Kompozycja po dozowaniu może być wymieszana. Alternatywnie, preparat doustny może być dostarczany z zestawu, zawierającego dwa oddzielne urządzenia dozujące, które są wykorzystywane do dostarczania dwóch kompozycji do czyszczenia zębów, które są stosowane jednocześnie.

Pomiary skuteczności

Ogólną skuteczność kompozycji według wynalazku można zdefiniować stosunkiem, wynik testu skuteczności/wynik testu przebarwienia zębów, gdzie skuteczność jest mierzona in vitro w teście glikolizy płytki nazębnej i ponownego jej narastania (Plaque Glycolysis and Regrowth Model) (i-PGRM), a przebarwienia zębów mierzy się in vitro za pomocą testu zabarwiania herbatą błonki substancji zaadsorbowanych na powierzchni (Pellicle Tea Stain Model (i-PTSM)). Kompozycje według wynalazku zapewniają uzyskanie wartości co najmniej 1,2 dla stosunku oceny skuteczności do oceny przebarwienia zębów, co oznacza realną poprawę, polegającą na utrzymywaniu wystarczającej skuteczności terapeutycznej przy zmniejszeniu przebarwień zębów. Poprawa właściwości ściągających preparatu jest określona jako 50% wzrost parametrów wrażeń odczuwanych w ustach, takich jak wskaźniki suchości ust i czystości ust, tak jak je zdefiniowano w kontrolowanych testach przeprowadzanych na konsumentach. Skuteczność zwalczania naddziąsłowego kamienia zębowego jest określona aktywnością zapobiegania zwapnieniu płytki nazębnej, przy stosowaniu testu modyfikowanego wzrostu i mineralizacji płytki nazębnej (Modified Plaque Growth and Mineralization assay).

Działanie przeciwdrobnoustrojowe

Stężenie jonów Sn(II) i dostępność biologiczna wymagana dla zapewnienia działania terapeutycznego może różnić się dla różnych działań klinicznych, na przykład próchnicy w porównaniu z zapaleniem dziąseł. Jednakże krytyczne znaczenie ma ustalenie minimalnego poziomu działania przeciwdrobnoustrojowego, ponieważ aktywność terapeutyczna jonów Sn(II) może ulec pogorszeniu poniżej tego poziomu. Szczególnie ważne jest utrzymanie skuteczności w kompozycjach, w których zachodzi wiązanie jonów Sn(II), ponieważ wiązanie tych jonów może łatwo prowadzić do utraty aktywności przeciwdrobnoustrojowej. Minimalna skuteczność zapewniana przez źródło jonów Sn(II) zdefiniowana jest w kategoriach efektów w hamowaniu metabolizmu bakteryjnej biowarstewki płytki nazębnej, która jest odpowiedzialna za liczne niepożądane stany jamy ustnej. Skuteczność jest w ten sposób zdefiniowana w kategoriach zauważalnego i znaczącego zmniejszenia in situ metabolizmu płytki nazębnej, tak jak jest on mierzony przy stosowaniu in vitro testu glikolizy płytki nazębnej i ponownego jej narastania (i-PGRM), opracowanego w laboratoriach zgłaszającego. Wykazano, że test i-PGRM zapewnia doskonałą korelację z dostępnością biologiczną fluorku Sn(II) wymaganą w doustnych kompozycjach zawierających jony Sn(II), do wytwarzania klinicznego działania przeciwdrobnoustrojowego oraz przeciwdziałania zapaleniu dziąseł i tworzeniu się płytki nazębnej. Skuteczność kompozycji zawierających jony cyny(II) w stosunku do zapalenia dziąseł może być bezpośrednio porównana do skuteczności preparatów do czyszczenia zębów zawierających jony cyny(II), takich jakie opisano w opisie patentowym US 5004597 (Majeti i in.) i przedstawiono jako porównawczy przykład w zamieszczonym poniżej przykładzie II, albo do obecnie znajdującego się na rynku środka do czyszczenia zębów zawierającego cynę(II), Crest Gum Care.

Test i-PGRM to metoda, w której płytka nazębna narasta z ludzkiej śliny i jest traktowana środkami przeznaczonymi do wytwarzania przeciwdrobnoustrojowej aktywności na różnych poziomach. Celem tej metody jest dostarczenie prostego i szybkiego sposobu określania, czy dane związki mają bezpośredni wpływ na szlak metaboliczny, który drobnoustroje płytki nazębnej wykorzystują do wytwarzania toksyn niekorzystnie wpływających na stan zdrowotny dziąseł. W szczególności model ten skupia się na wytwarzaniu kwasów organicznych, w tym kwasu mlekowego, octowego, propionowego i masł owego. W metodzie tej wykorzystuje się narastanie pł ytki na wypolerowanych szklanych prę cikach, zanurzonych na noc do śliny, a następnie na 6 godzin do pożywki sojowej i sacharozy, po czym ponownie przez noc do śliny. Narosłą na szklanym pręcie płytkę traktuje się następnie przez 1 minutę zawiesiną wody i środka do czyszczenia zębów w stosunku 3:1. Masę płytki umieszcza się następnie na 6 godzin w roztworze pożywki sojowej i sacharozy i po 6 godzinach mierzy się pH inkubowanego roztworu. W ten sposób dokonuje się pomiarów pH przed inkubacją i po inkubacji zarówno testowanych preparatów, jak i preparatów kontrolnych. Testy przeprowadza się zazwyczaj kilkakrotnie dla zminimalizowania błędów doświadczalnych i z tych powtarzanych pomiarów oblicza się średnią war14

PL 206 023 B1 tość pH. Ze względu na dużą reaktywność z organizmami rozkładającymi cukier, kompozycje zawierające wysoki poziom dostępnej biologicznie cyny(II) wykazują znaczne hamowanie wytwarzania kwasów w płytce podczas testu i-PGRM. Umożliwia to stosunkowo łatwe porównanie wariantów preparatów, pod względem trwałości i dostępności biologicznej cyny(II).

Fluorek cyny(II) i/lub inne sole cyny(II) znajdują się w opisanych tutaj kompozycjach do pielęgnacji jamy ustnej w skutecznych ilościach zapewniających uzyskanie pożądanych ocen i-PGRM. Pożądaną ocenę i-PGRM mierzy się względem preparatów nie zawierających cyny(II) (ujemna grupa kontrolna) i preparatów zawierających cynę(II) (dodatnia grupa kontrolna), tak jak to opisano w opisie patentowym US 5004597 (Majeti i in.). Najkorzystniejsze wyniki testu i-PGRM są znacząco różne od kontrolnych placebo i idealnie podobne do wyników tradycyjnych kompozycji zawierających fluorek cyny(II), które okazały się skuteczne w zmniejszaniu tworzenia się płytki nazębnej i zmniejszaniu zapalenia dziąseł. Badania wykazały, że efektywna skuteczność w stosunku do zapalenia dziąseł może być spodziewana w przypadku kompozycji zapewniających co najmniej około 60%, korzystnie co najmniej około 70%, a zwłaszcza co najmniej około 80% skuteczności skutecznego preparatu do czyszczenia zębów zawierającego cynę(II), takiego jaki przedstawiono w porównawczym przykładzie zamieszczonego poniżej przykładu II.

Wynik testu i-PGRM oblicza się ze wzoru:

100% x (średnie pH testowanego produktu - średnie pH kontrolnego produktu bez Sn(II))

Ocena i-PGRM = _ (średnie pH kontrolnego produktu z Sn(II) - średnie pH kontrolnego produktu bez Sn(II))

Średnie wartości pH odnoszą się do pH inkubowanego środowiska po potraktowaniu preparatem i działaniu sacharozą. Próbki płytki potraktowane kontrolnym produktem nie zawierającym cyny(II) wytwarzają dużą ilość kwasów i stąd ich pH jest niższe niż próbek płytek potraktowanych dodatnim produktem kontrolnym (stabilizowanym środkiem do czyszczenia zębów zawierającym fluorek cyny(II), jak pokazano w przykładzie porównawczym przykładu II). Skuteczność preparatu wytworzonego z połączenia źródła jonów cyny(II) i mineralnego polimerowego środka powierzchniowo czynnego jest w idealnym przypadku porównywalna z kontrolnym produktem zawierającym cynę(II) i stąd idealny wynik testu i-PGRM powinien zbliżać się do 100%.

Zmniejszanie przebarwienia zębów

Przebarwienia zębów są pospolitym niepożądanym efektem ubocznym stosowania kompozycji zawierających fluorek cyny(II). Opisywane środki do czyszczenia zębów zawierające fluorek cyny(II) zapewniają zmniejszone powstawanie przebarwień, będące rezultatem wydajniejszego dostarczania jonów cyny(II) z cyny(II) związanej z mineralnym polimerowym środkiem powierzchniowo czynnym. Przebarwianie powierzchni zębów zwykle powodowane przez jony cyny(II) mierzone jest w sytuacji klinicznej przez stosowanie wskaźnika plamistości, takiego jak wskaźniki Lobene lub Meckel opisane w literaturze. Twórcy również opracowali model plamistości in vitro, który zapewnia ilościową ocenę zdolności preparatów zawierających fluorek cyny(II) do przebarwiania zębów i dobrze koreluje z obserwacjami klinicznymi. Stosując te metody można badać preparaty przed badaniami klinicznymi.

Model in vitro zabarwiania herbatą błonki substancji zaadsorbowanych na powierzchni (i-PTSM) to metoda, w której biomasa płytki narasta w ciągu trzech dni na szklanym pręciku zanurzonym w zebranej ludzkiej stymulowanej ślinie. Biomasę płytki traktuje się supernatantem mieszaniny wody i środka do czyszczenia zębów w stosunku 3:1, z której ścierne i nierozpuszczalne substancje stałe usunięto przez odwirowanie. Celem tej metody jest dostarczenie prostego i szybkiego sposobu określania, czy dane związki mają bezpośredni wpływ na stopień przebarwienia zębów. W sposobie tym wykorzystuje się płytki narosłe z zebranej ludzkiej śliny na wypolerowanych szklanych pręcikach do potraktowania ich przez 5 minut preparatem, a następnie przez 10 minut herbatą. Takie działanie powtórzone jest co najmniej trzy razy, przed zebraniem biomasy płytki z pręcików, którą następnie sączy się i wykonuje pomiar absorbancji przy 380 nm. Testy przeprowadza się zazwyczaj kilkakrotnie dla zminimalizowania błędów doświadczalnych i z tych powtarzanych pomiarów wylicza się średnią absorbancję.

Stwierdzono, że przebarwienia zazwyczaj powodowane przez skuteczne ilości fluorku cyny(II) są zmniejszane w wyniku połączenia fluorku cyny(II) z jednym z wyżej przedstawionych polimerowych środków powierzchniowo czynnych lub z ich mieszaniną. Korzyść zmniejszenia przebarwień powodowanych przez jony cyny(II) jest osiągana w przypadku kompozycji według wynalazku bez znaczącego pogorszenia skuteczności jonów cyny(II), fluorków i polimerowego środka powierzchniowo czynnego.

PL 206 023 B1

Stopień zaplamienia będący rezultatem działania kompozycji według wynalazku jest znacząco niższy niż stopień zaplamienia powodowany przez typowe środki do czyszczenia zębów zawierające jony cyny(II). Określenie „zmniejszenie stosowane w tym kontekście oznacza zmniejszenie statystycznie znaczące. Z tego powodu zmniejszenie przebarwień powodowanych przez jony cyny(II) oznacza stopień zaplamienia zmniejszony statystycznie znacząco, względem dodatnich kontrolnych preparatów zawierających jony cyny(II). Niezmniejszanie skuteczności jonów cyny(II) oznacza, że skuteczność tych jonów nie zmniejsza się statystycznie znacząco, względem kontrolnych preparatów pozytywnych zawierających jony cyny(II). Alternatywnie, przebarwienia mogą być mierzone względem typowej kompozycji doustnej nie zawierającej fluorku cyny(II) lub innego środka przeciwdrobnoustrojowego powodującego powstawanie plam. Dlatego pomiary kompozycji mogą być przeprowadzane względem preparatów powodujących bardzo mały stopień zaplamienia lub wcale niepowodujących powstawania plam.

Wynik testu i-PTSM na przebarwienia zębów można obliczyć ze wzoru:

Ocena i-PTSM = 100% x

Średnia absorbancja testowanego produktu_ (Średnia absorbancja kontrolnego produktu z Sn(II))

Wartości średniej absorbancji odnoszą się do kolorymetrycznych wartości strawionej płytki, otrzymane po potraktowaniu jej środkiem do czyszczenia zębów i płukaniem w herbacie. Stosowany preparat kontrolny zawierający cynę(II) jest zazwyczaj preparatem zawierającym fluorek cyny(II), charakteryzującym się wywoływaniem dużych przebarwień, takim jaki pokazano w przykładzie porównawczym poniżej zamieszczonego przykładu II. Próbki potraktowane preparatem kontrolnym zawierającym cynę(II) cechują się dużą absorpcją herbaty, a zatem i zwiększoną absorbancją kolorymetryczną. W ten sposób ocena i-PTSM jest miarą względnego poziomu przebarwień. Im niższa jest ocena, tym niższy poziom przebarwień. Połączenie źródła jonów cyny(II) i polimerowego mineralnego środka powierzchniowo czynnego zapewnia zmniejszenie przebarwień i w idealnym przypadku ocena i-PTSM wynosi poniżej około 75%, korzystnie poniżej 60%, korzystniej poniżej 50%, a zwłaszcza poniżej 25%.

Stosunek oceny i-PGRM do oceny i-PTSM

Kluczowym wskaźnikiem poprawy kompozycji zawierającej cynę(II) jest stosunek skuteczności jonów cyny(II) do zdolności do wywoływania przebarwień, co głównie interesuje konsumenta. Skuteczność doustnej kompozycji według wynalazku mierzona jest stosunkiem oceny i-PGRM do oceny i-PTSM. Stosunek oceny i-PGRM do oceny i-PTSM oblicza się zgodnie ze wzorem:

Stosunek = ocena i-PGRM / ocena i-PTSM

Zgodnie z wynalazkiem, stosunek zmierzony tymi metodami powinien wynosić co najmniej około 1,2 w przypadku znaczącej poprawy skuteczności działania preparatu jonów cyny(II), względem ubocznych skutków wywoływania przebarwień zębów. Stosunek ten korzystnie wynosi powyżej około 1,3, korzystniej powyżej około 1,5, a zwłaszcza powyżej około 2,0. Jeśli pojawia się mało lub w ogóle nie pojawiają się przebarwienia, to stosunek zbliża się do nieskończoności, co jest sytuacją korzystną.

Wiązanie jonów cyny(II)

Jak to omówiono powyżej, skuteczne zapewnienie zwiększonej reaktywności jonów cyny(II) i fluorku cyny(II) (skuteczności przy zmniejszonych skutkach ubocznych) wymaga znaczącego in situ wiązania lub kompleksowania jonów cyny(II) przez mineralny polimer powierzchniowo czynny (MSA). W mieszanych kompozycjach zawierających fluorek cyny(II), dowody znacznego wiązania jonów cyny(II) są łatwe do zaobserwowania przez potencjometryczne wykrywanie dostępnych jonów fluorkowych. Przykładowo, rezultatem wiązania jonów cyny(II) z polifosforanowym ligandem MSA jest uwalnianie do roztworu jonów fluorkowych z fluorku cyny(II). Stosowne pomiary wiązania jonów cyny(II) mogą być oszacowane tą metodą, gdyż fluorki są najsilniejszym ligandem w tym układzie, po środku wiążącym MSA. Tak więc uwalnianie fluorków świadczy w tych warunkach o wiązaniu jonów cyny(II) przez polimerowy MSA.

Zachodzące chemiczne reakcje wiązania są zilustrowane w następującym doświadczeniu ze stosowaniem kompozycji do czyszczenia zębów opisanej w przykładzie I. W tym doświadczeniu z fazy pasty do zębów zawierającej fluorek cyny(II)/chlorek cyny(II) (druga kompozycja do czyszczenia zębów) wytworzono zawiesinę w wodzie destylowanej w stosunku 1:2,5 (reprezentującą rozcieńczenie ½ przy rzeczywistym szczotkowaniu). W podobny sposób wytworzono zawiesinę z fazy pasty (pierwsza kompozycja do czyszczenia zębów). Faza pasty zawierała albo kontrolne placebo (tradycyjne) nie zawierające polifosforanu MSA, albo zawierała polifosforan Glass H, zgodnie z przykładem I, pierwszy preparat do czyszczenia zębów A. Dwie zawiesiny zmieszano i zmie16

PL 206 023 B1 rzono zawartość jonów fluorkowych, z użyciem elektrody fluorkowej ISE i pehametru cyfrowego. Po pomiarze, do mieszaniny zawiesin dodano standardowy dodatek 10 i 100-krotnego nadmiaru jonowych fluorków (z obojętnego NaF), umożliwiając kalibrację pomiarów standardową metodą dodawania. Wyniki podane poniżej ilustrują wiązanie jonów cyny(II) przez polifosforany dodawane do pasty w tych mieszanych kompozycjach.

Preparat	Wolne jony fluorkowe w 20% w zmieszanej zawiesinie
Teoretyczny F uwolniony z kompletnego układu zawierającego 1100 ppm fluorków	~190 ppm
Kontrolna pasta zawierająca NaF (całość F w postaci jonowej) Łączna ilość fluorków = 1100 ppm	185 ppm
Zawiesina SnF2 (przykład porównawczy mieszaniny fazy 1 i fazy 2) Łączna ilość fluorków = 1100 ppm	42 ppm
Mieszany układ polifosforan - fluorek cyny(II) Łączna ilość fluorków = 1100 ppm	195 ppm

Wyniki pokazują znaczne i całkowite wiązanie jonów cyny(II) przez MSA w preparatach według wynalazku. Należy zauważyć, że w kompozycjach konwencjonalnych tylko około 25% fluorków jest dostępne w postaci jonowej, co demonstruje siłę wiązania jonów cyny(II) z jonami fluorkowymi.

Podobnie mogą być zademonstrowane dowody znaczącego wiązania jonów cyny(II) w kompozycjach jednofazowych, chociaż w tym przypadku wiązanie może następować in situ, wewnątrz kompozycji przed jej rozcieńczeniem. W znaczący sposób wiązanie jonów cyny(II) z mineralnymi polimerowymi środkami powierzchniowo czynnymi zachodzi w jamie ustnej przy szczotkowaniu, to jest wtedy, gdy kompozycja rozcieńczana jest śliną w czasie szczotkowania zębów.

Zmniejszanie działania ściągającego

Działanie ściągające jest dodatkowym efektem ubocznym wielu kompozycji zawierających jony Sn(II), znacznie osłabionym w przypadku kompozycji według wynalazku zawierającej mineralne polimerowe środki powierzchniowo czynne w połączeniu z jonami cyny(II) i fluorkami. Działanie ściągające preparatów może być zmierzone w badaniach panelowych wnętrza jamy ustnej, w których osoby poddawane badaniom oceniają stan jamy ustnej przed i po szczotkowaniu zębów testowanymi preparatami. W badaniach tych mogą być przeprowadzone zależne od czasu pomiary wpływu środka do czyszczenia zębów na subiektywną reakcję konsumenta. W jednym z badań, osoby badane zaczęły serię kondycjonowania czyszczeniem zębów przez energiczne własne zabiegi higieniczne, włącznie ze szczotkowaniem przez dwa trzyminutowe okresy, stosowanie nici dentystycznych i odsłanianie, w celu całkowitego usunięcia płytki nazębnej. Osobom badanym przypisano następnie produkt do testowania i poinstruowano szczotkować nim zęby dwa razy dziennie, tak jak czynili to zwykle. Dla przeprowadzenia tych testów osoby badane stawiały się w klinice, przed przeprowadzeniem jakichkolwiek zabiegów higienicznych w jamie ustnej i przed spożyciem posiłku i napojów. Osoby badane poproszono następnie o wypełnienie kwestionariusza dotyczącego subiektywnej oceny odczucia w ustach, włącznie z pytaniami o odczucie czystości zębów, odczucie gładkości zębów i odczucie czystości jamy ustnej, jak również o ocenę wilgotności ust. Osoby badane następnie szczotkowały zęby przez jedną minutę przydzielonym doustnym produktem. W tym momencie, oraz przed lunchem i przed obiadem (późne popołudnie) osoby badane ponownie wypełniły kwestionariusz subiektywnej oceny odczucia w ustach. Rezultaty tych testów pokazują, że preparaty według wynalazku zawierające jony cyny(II) w połączeniu z mineralnym polimerowym środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak polifosforan Glass H, wyraźnie osłabiają właściwości ściągające po szczotkowaniu. Działanie ściągające jest zmniejszone, w porównaniu do konwencjonalnych preparatów zawierających jony cyny(II), bez polimerowego środka powierzchniowo czynnego. Akceptowalność preparatów według wynalazku jest porównywalna do akceptowalności tradycyjnych środków do czyszczenia zębów odpowiednio zawierających fluorek sodu (NaF) i zwalczających kamień nazębny.

Zmniejszanie i zwalczanie kamienia nazębnego.

Zapewnienie przeciwdziałania kamieniowi nazębnemu jest innym pożądanym aspektem preparatów według wynalazku zawierających fluorek cyny(II). Działanie przeciw kamieniowi nazębnemu można przewidzieć z pomiarów aktywności mineralnej powierzchni i zastosowania testów narastania

PL 206 023 B1 i mineralizacji płytki nazębnej. Kompozycje według wynalazku zawierają pewne mineralne polimerowe środki powierzchniowo czynne, takie jak polifosforany, które wiążą jony cyny(II). Korzystne kompozycje zawierają mineralne powierzchniowo czynne polimery fosforanowe, ze znaczącym powinowactwem do powierzchni dentystycznych, składających się z hydroksyapatytów wapnia. Korzystnymi polimerowymi środkami powierzchniowo czynnymi są polimery fosforanowe, powodujące znaczne zmniejszenie mineralizacji fosforanu wapnia, jak ustalono to w kontrolowanych testach mineralizacji. Stwierdzono, że polifosforany (w szczególności liniowe polifosforany o średniej długości łańcucha większej niż około 4) wykazują niezwykłą aktywność i substantywność w stosunku do powierzchni jamy ustnej, w porównaniu do pirofosforanów i pewnych innych powszechnie stosowanych składników dentystycznych środków czyszczących. Zwiększona aktywność i substantywność przekłada się na znaczącą poprawę w zapobieganiu powstawania przebarwień zębów i naddziąsłowego kamienia nazębnego i w nieścieralnym usuwaniu plam na zębach. Bez wiązania się jakąkolwiek teorią, należy sądzić, że polifosforany zapobiegają powstawaniu kamienia nazębnego przez zasadnicze przerwanie procesu mineralizacji, który jest tworzeniem osadu twardego fosforanu wapnia na szkliwie zębów. Przez związanie się z powierzchnią zębów, polifosforany przerywają proces nawarstwiania się minerału, ponieważ ich budowa nie pasuje dokładnie do powstającej sieci krystalicznej minerału, stającego się później kamieniem nazębnym.

Sposób stosowania

Kompozycje można stosować również w sposobie przeciwdziałania zapaleniu dziąseł i płytce nazębnej, przy zmniejszeniu przebarwień zębów, przez stosowanie kompozycji według wynalazku zawierających źródło jonów cyny(II), źródło jonów fluorkowych i konkretne mineralne polimerowe środki powierzchniowo czynne. Korzyści wynikające ze stosowania kompozycji mogą zwiększać się w miarę upływu czasu, przy powtarzającym się jej stosowaniu. W szczególności sposób stosowania obejmuje zmniejszanie zapalenia dziąseł i przeciwdziałanie płytce nazębnej, mierzone testem i-PGRM, z jednoczesnym zmniejszaniem przebarwień powodowanych przez doustne kompozycje zawierające cynę(II), mierzonym testem i-PTSM. Stosunek oceny i-PGRM do oceny i-PTSM wynosi powyżej około 2.

Kompozycje można stosować również w sposobach zmniejszenia częstości występowania kamienia na szkliwie zębów i sposobach zapewniania pożądanych korzyści kosmetycznych jamy ustnej, włącznie ze zmniejszonym działaniem ściągającym i działanie kondycjonującym powierzchnię jamy ustnej. Korzyści ze stosowania kompozycji mogą zwiększać się w miarę upływu czasu przy powtarzającym się jej używaniu.

Sposoby stosowania kompozycji obejmują wytwarzanie doustnej kompozycji zawierającej źródło jonów cyny(II), źródło jonów fluorkowych i mineralny polimerowy środek powierzchniowo czynny, oraz podawanie tej kompozycji osobnikowi. Podawanie kompozycji doustnej osobnikowi może być zdefiniowane jako doprowadzenie do styczności z powierzchnią zębów osobnika przez szczotkowanie kompozycją do czyszczenia zębów lub płukanie zawiesiną do czyszczenia zębów. Podawanie może polegać również na doprowadzeniu do styczności doustnego żelu do stosowania miejscowego, płukanki doustnej, produktu dentystycznego, sprayu doustnego, tabletek doustnych, pastylek do ssania lub gumy do żucia z powierzchnią zębów. Osobnikiem w ten sposób traktowanym może być dowolna osoba lub zwierzę, których powierzchnie zębów styka się z doustną kompozycją.

Należy zdawać sobie sprawę, że opisano tutaj nie tylko sposoby dostarczania kompozycji zawierających polimerowy środek powierzchniowo czynny do jamy ustnej ludzi, ale także sposoby dostarczania tych kompozycji do jamy ustnej innych istot żywych/osobników, np. zwierząt domowych lub innych oswojonych zwierząt, albo zwierząt trzymanych w niewoli.

Przykładowo, sposób leczenia może obejmować szczotkowanie przez człowieka zębów psa jedną z kompozycji do czyszczenia zębów. Innym przykładem jest płukanie jamy ustnej kota doustną kompozycją, przez czas wystarczający do uzyskania korzystnych wyników. Produkty do pielęgnacji dla zwierząt domowych, takie jak przedmioty do żucia i zabawki mogą być uformowane w ten sposób, aby zawierały doustne kompozycje według wynalazku. Kompozycję zawierającą polimerowy środek powierzchniowo czynny wprowadza się do stosunkowo miękkiego, ale mocnego i wytrzymałego materiału, takiego jak surowa skóra, powrozy wykonane z naturalnych lub syntetycznych włókien i polimerowe przedmioty wykonane z nylonu, poliestru lub termoplastycznego poliuretanu. W momencie, w którym zwierze żuje, liże lub gryzie ten produkt, zawarte w nim składniki aktywne są uwalniane do jamy ustnej zwierzęcia i do śliny, co jest porównywalne do skutecznego szczotkowania lub płukania.

PL 206 023 B1

Przykłady i sposób wytwarzania

Następujące przykłady opisują i objaśniają postacie objęte zakresem wynalazku.

P r z y k ł a d I

Przykład I ilustruje dwufazową kompozycję do czyszczenia zębów, zawierającą polifosforan sodu (Glass H dostarczany przez FMC Corporation, kondensacyjny polimer fosforanowy o n=21 merach) w pierwszej kompozycji do czyszczenia zębów oraz zawierającą fluorek cyny(II) i inne sole cyny(II) w drugiej kompozycji do czyszczenia zę bów.

Pierwsza kompozycja do czyszczenia zębów

Składnik	Preparat 1a	Preparat 2a	Preparat 3a	Preparat 4a
Karboksymetyloceluloza	0,500	0,200	0,200	0,300
Woda	2,210	-	-	1,400
Środek smakowo/zapachowy	1,500	1,100	1,100	1,100
Gliceryna	29,890	45,550	43,550	39,850
Poli(glikol etylenowy)	1,500	-	-	6,000
Polioksyetylen	0,200	-	-	-
Glikol propylenowy	8,000	-	-	-
Laurylosiarczan sodu^(a)	10,000	8,000	10,000	6,000
Krzemionka	15,000	18,150	18,150	26,000
Uwodorniony olej rycynowy PEG 40	2,500	-	-	-
Kwas benzoesowy	0,600	-	-	0,300
Benzoesan sodu	0,600	-	-	0,300
Sacharynian sodu	0,400	0,400	0,400	0,350
Ditlenek tytanu	1,000	0,500	0,500	0,400
Polifosforan Glass H	25,800	26,000	26,000	18,000
Żywica ksantanowa	0,300	0,100	0,100	-
Całość	100,000	100,000	100,000	100,000

^(a) roztwór 27,9%

Druga kompozycja do czyszczenia zębów

Składnik	Preparat 1 b	Preparat 2b	Preparat 3b	Preparat 4b
1	2	3	4	5
Polioksyetylen	-	0,200	-	-
Woda	21,840	49,0388	56,348	12,000
Środek smakowo/zapachowy	1,500	1,300	1,200	1,100
Barwnik-Blue FD&C #1 (roztw)	0,300	0,300	0,100	0,500
Gliceryna	30,550	22,000	22,000	-
Poliglikol etylenowy	-	-	-	6,000
Poloxamer 407	15,500	17,500	16,500	7,000
Laurylosiarczan sodu^(a)	-	2,500	-	7,500
Krzemionka	23,000	-	-	20,000
Glukonian sodu	3,290	2,940	1,840	4,135
Fluorek cyny(II)	0,908	1,062	1,062	-
Chlorek cyny(II)	-	1,510	0,370	-

PL 206 023 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5
Siarczan cyny(II)	2,016	-	-	2,851
Wodorotlenek sodu^(b)	0,746	0,600	0,280	0,900
Sacharynian sodu	0,350	0,400	0,300	0,400
Fluorek sodu	-	-	-	0,486
Sorbit^(c)	-	-	-	35,528
Żywica ksantanowa	-	0,850	-	1,100
Hydroksyetyloceluloza	-	-	-	0,500
Całość	100,000	100,000	100,000	100,000

^(a) roztwór 27,9% ^(b) roztwór 50% ^(c) roztwór 70%

Pierwsze kompozycje do czyszczenia zębów wytwarza się w następujący sposób. Do głównego naczynia mieszalnika dodać wodę i/lub roztwór laurylosiarczanu sodu i rozpuszczalnych soli. W oddzielnym naczyniu zdyspergować w glicerynie środki zagęszczające. Do naczynia mieszalnika dodać glicerynową zawiesinę i powstałą mieszaninę dobrze wymieszać. Do naczynia mieszalnika dodać glikol propylenowy i poliglikol etylenowy i mieszaninę tę mieszać do uzyskania dobrego zdyspergowania. Następnie dodać ditlenek tytanu i krzemionkę. Mieszać intensywnie. Ochłodzić naczynie mieszalnika do temperatury poniżej 30°C i dodać polifosforan. Mieszać do uzyskania jednorodności mieszaniny.

Drugie kompozycje do czyszczenia zębów wytwarza się w następujący sposób. Do głównego zbiornika mieszalnika dodać glicerynę i/lub sorbit/PEG. Dodać do tego zbiornika środki zagęszczające, niejonowe środki powierzchniowo czynne, środki smakowo/zapachowe, sól cyny(II) i/lub fluorki. Mieszaninę mieszać/homogenizować do uzyskania dyspersji i jednorodności mieszaniny. Do głównego zbiornika mieszalnika dodać wodę i mieszaninę mieszać/homogenizować do rozpuszczenia soli i środków powierzchniowo czynnych, uwodnienia środków zagęszczających i ujednorodnienia mieszaniny. Dodać wodorotlenek sodu i barwnik, po czym mieszaninę dobrze wymieszać. Dodać roztwór laurylosiarczanu sodu i mieszać do ujednorodnienia mieszaniny. Ochłodzić wytworzoną partię kompozycji do temperatury poniżej 30°C.

Poniżej przedstawiono zmierzone oceny i-PGRM, oceny i-PTSM i stosunki i-PGRM/i-PTSM dla różnych kombinacji dwufazowych preparatów, zawierających jony cyny(II), źródło jonów fluorkowych i mineralny polimerowy ś rodek powierzchniowo czynny.

Metoda badań	1a + 1b	2a + 2b	3a + 3b	4a + 4b
Ocena i-PGRM	77,9	78,1	92,2	135,6
Ocena i-PTSM	51	50	69	66
Stosunek ocena skuteczności/ocena przebarwień	1,53	1,56	1,34	2,05

P r z y k ł a d II

Przykład II ilustruje jednofazową kompozycję do czyszczenia zębów zawierającą sole cyny(II), dyspersję zawiesiny polifosforanów Glass H lub polimeru polifosfonianowego i różnych źródeł jonów fluorkowych, wszystkie sformułowane w podstawie zawierającej niewiele wody w celu ułatwienia utrzymania trwałości polimerowego MSA i trwałości jonów cyny(II). W przykładzie przedstawiono również środek do czyszczenia zębów zawierający cynę(II), taki jaki opisano w opisie patentowym US 5004597 (Majeti i in.).

Kompozycje w przykładzie II (preparaty A-D) wytwarza się w następujący sposób. Do głównego zbiornika mieszalnika dodać glicerynę i środki zagęszczające i mieszać je do ujednorodnienia. Jeśli jest stosowany, to do głównego zbiornika mieszalnika dodać glukonian sodu i mieszać do ujednorodnienia mieszaniny. Do głównego zbiornika mieszalnika dodać laurylosiarczan sodu i środek smakowo/zapachowy i mieszać je do uwodnienia/rozpuszczenia środków zagęszczających. Do głównego zbiornika mieszalnika dodać krzemionkę i ditlenek tytanu i mieszać je do ujednorodnienia. Do głównego zbiornika mieszalnika dodać sól cyny(II) i fluorki i mieszać je do ujednorodnienia mieszaniny. Na

PL 206 023 B1 zakończenie do głównego zbiornika mieszalnika dodać polimerowy środek powierzchniowo czynny (Glass H lub polifosfonian) i mieszać je do ujednorodnienia mieszaniny.

Porównawczy przykładowy środek do czyszczenia zębów zawierający jony cyny(II) wytworzono w sposób opisany w opisie patentowym US 5004597 (Majeti i in.). Sorbit i połowę potrzebnej wody dodano do zbiornika mieszalnika i rozpoczęto ogrzewanie do 77°C. Sacharyny, ditlenku tytanu i krzemionki można dodać do mieszaniny podczas ogrzewania. Utrzymuje się wystarczające mieszanie dla zapobieżenia osadzaniu się składników nierozpuszczalnych. Glicerynę dodaje się do oddzielnego zbiornika i ogrzewa ją także do 77°C. Gdy oba roztwory osiągnęły wymaganą temperaturę, powoli w trakcie intensywnego mieszania do gliceryny dodaje się karboksymetylocelulozę (CMC). Kiedy CMC ulegnie wystarczającemu zdyspergowaniu w glicerynie, dodaje się ją do mieszaniny sorbit/woda. Utworzoną mieszaninę następnie miesza się przez okres wystarczający do całkowitego uwodnienia środków wiążących (około 15 minut). Kiedy pasta osiągnie akceptowalną teksturę, dodaje się środek smakowo/zapachowy, alkilosiarczan sodu i barwnik. Następnie dodaje się pozostałą połowę ilości wody do oddzielnego zbiornika mieszalnika i ogrzewa ją do 77°C. Po osiągnięciu koniecznej temperatury, do wody dodaje się glukonian sodu przy umiarkowanym mieszaniu i doprowadza do jego całkowitego rozpuszczenia. Następnie do roztworu glukonianu dodaje się dihydrat chlorku cyny(II) i również doprowadza do jego rozpuszczenia. Mieszaninę tę dodaje się do głównego zbiornika mieszalnika. Do pozostałej wody (także w 77°C) dodaje się fluorek cyny(II) i powstały roztwór dodaje się do głównego zbiornika mieszalnika i doprowadza do dokładnego wymieszania, przed nastawieniem końcowego pH za pomocą wodorotlenku sodu. Kompletną pastę miesza się przez około 20 minut przed jej roztarciem i odpowietrzeniem.

Składnik	Preparat A	Preparat B	Preparat C	Preparat D	Przykład porównawczy
Środek smakowo/zapachowy	1,000	1,200	1,500	1,150	1,000
Gliceryna	53,166	54,300	52,872	9,000	14,425
Poloxamer 407	5,000	3,000	8,000	-	-
Chlorek cyny(II)	0,680	-	-	1,500	1,500
Siarczan cyny(II)	-	1,460	-	-	-
Fluorek cyny(II)	0,454	-	-	0,454	0,454
Fluorek sodu	-	0,320	-	-	-
Monofluorofosforan sodu	-	-	1,128	-	-
Laurylosiarczan sodu^(a)	7,500	6,000	4,000	4,000	5,000
Krzemionka	20,000	18,000	22,000	22,000	20,000
Karboksymetyloceluloza	0,200	0,200	0,400	0,350	0,600
Glukonian sodu	-	1,470	-	-	2,100
Sacharynian sodu	0,400	0,350	0,500	0,460	0,300
Ditlenek tytanu	0,500	0,500	0,500	-	0,525
Guma ksantanowa	0,100	0,200	0,100	0,350	0,700
Glass H	11,000	13,000	9,000	-	-
Polifosfonian	-	-	-	5,000	-
Wodorotlenek Na^(b)				-	0,600
Błękit FD&C #1^(c)				-	0,300
Sorbit^(d)				30,430	37,496
Woda				25,306	15,000

^(a) roztwór 27,9% ^(b) roztwór 50% ^(c) roztwór 1% ^(d) roztwór 70%

PL 206 023 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja do pielę gnacji jamy ustnej, o skutecznej aktywności przeciwdrobnoustrojowej w zmniejszaniu pł ytki nazę bnej i zapalenia dzią seł , znamienna tym, ż e zawiera

a) źródło jonów cyny(II) zawierające fluorek cyny(II), w iloś ci dostarczającej 3000 - 15000 ppm jonów cyny(II) w przeliczeniu na masę kompozycji;

b) rozpuszczalne ź ródł o jonów fluorkowych w iloś ci dostarczają cej 50 - 3000 ppm jonów fluorkowych, włącznie z jonami dostarczanymi przez fluorek cyny(II), w przeliczeniu na masę kompozycji;

c) liniowy polifosforan o długoś ci ł a ń cucha 4 lub powyż ej; oraz

d) nie więcej niż 20% wody w przeliczeniu na masę kompozycji.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 5 - 25% polifosforanu.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako źródło jonów fluorkowych zawiera fluorek cyny(II).
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako źródło jonów fluorkowych zawiera połączenie fluorku cyny(II) i dihydratu chlorku cyny(II).
5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że dodatkowo zawiera sól glukonianową.
6. Kompozycja wedł ug zastrz. 1-5, znamienna tym, ż e stosunek molowy anionu fosforanowego do jonu cyny(II) wynosi od 0,2:1 do 5:1.
7. Kompozycja wedł ug zastrz. 1-6, znamienna tym, ż e jest wolna od pirofosforanu metalu alkalicznego.
8. Kompozycja według zastrz. 1-7, znamienna tym, ż e dodatkowo zawiera poloksamer.
9. Kompozycja według zastrz. 1-8, znamienna tym, ż e dodatkowo zawiera środek przeciwdrobnoustrojowy wybrany spośród bisglicynianu miedzi, glicynianu miedzi, cytrynianu cynku i mleczanu cynku.
10. Kompozycja według zastrz. 1-9, znamienna tym, że zawiera 5 - 12% wagowych wody w przeliczeniu na masę kompozycji.
11. Kompozycja według zastrz. 1-10, znamienna tym, że ma pH 4 - 7, korzystnie 4,5 - 6,5, a zwłaszcza 5 - 6.
12. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1-11 do wytwarzania leku do zmniejszania płytki nazębnej i zapalenia dziąseł.