PL206522B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca winorelbinę w miękkich kapsułkach i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca winorelbinę w miękkich kapsułkach i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL206522B1 PL206522B1 PL374965A PL37496503A PL206522B1 PL 206522 B1 PL206522 B1 PL 206522B1 PL 374965 A PL374965 A PL 374965A PL 37496503 A PL37496503 A PL 37496503A PL 206522 B1 PL206522 B1 PL 206522B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- vinorelbine
- composition
- pharmaceutical composition
- ethanol
- capsule
- Prior art date
Links
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 title claims abstract 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 35
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 claims description 16
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 claims description 16
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 13
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 13
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 12
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 11
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 13
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical group 0.000 abstract 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 75
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- -1 tartrate Chemical class 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206522 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 374965 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 28.05.2003 A61K 9/48 (2006.01)
A61K 31/4745 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
28.05.2003, PCT/US03/016732 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
11.12.2003, WO03/101383
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca winorelbinę w mię kkich kapsułkach i jej zastosowanie (73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
31.05.2002, US, 10/161,454 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
14.11.2005 BUP 23/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.08.2010 WUP 08/10
R.P. SCHERER TECHNOLOGIES, LLC, Carson City, US (72) Twórca(y) wynalazku:
JOEL BOUGARET, Francarville, FR ELIE LEVERD, Castres, FR MARIE-MADELEINE BOHN, Auenheim, FR NORBERT HEINTZ, Forstfeld, FR (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Heliodor Stypułkowski
PL 206 522 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej winorelbinę w miękkich kapsułkach i jej zastosowania w leczeniu raka. W szczególności, wynalazek dotyczy kompozycji i jej doustnej dawki, zawierającej winca alkaloid winorelbiny jako aktywny składnik.
Winorelbina lub 3',4'-didehydro-4'-deoksy-C'-norwinkaleukoblastyna jest pochodną winca alkaloidu, która wykazuje cytostatyczne działanie i hamuje polimeryzację kanalikową.
Winorelbina hamuje mitozę na G2 + faza M.
Winorelbina i jej farmaceutyczne sole, w tym winian, znane są zarówno jako mające właściwości przeciwnowotworowe i przeciwmitotyczne oraz mają zastosowanie w leczeniu dużych komórek raka płuc oraz przerzutów raka piersi.
Powszechnie, pacjentom chorym na raka, jako część chemoterapii podaje się winorelbinę pozajelitowo poprzez dożylny wlew lub wstrzyknięcie. Chociaż lek można podawać na różne sposoby, podawanie dożylne jest najbardziej powszechnie stosowanie do podawania winorelbiny, ponieważ wiąże się ono ze wzrostem bioużyteczności. Winian winorelbiny jest obecnie wytwarzany w fabryce Plantes et Industrie, Gaillac, Francja.
Doustne dawki, w tym w miękkich kapsułkach, zawierające winorelbinę badano celem doustnego podawania leku. Ewentualne zastosowanie miękkich kapsułek, do podawania winorelbiny w płynnej postaci w leczeniu raka opisują Rowiński i inni w Rowinsky et al., „Pharmacokinetic, Bioavailability, and Feasibility Study of Oral Vinorelbine in Patients with Soild Tumors”, J. Clin. Oncol., tom 12 (9) (wrzesień 1994), strony 1754-63; Zhou i inni., Zhou et al., „Relative Bioavailability of Two Oral Formulations of Navelbine in Cancer Patients”, Biopharmaceutics & Drug Disposition, tom 15 (1994), strony 577-86; oraz Janssem i inni, Jassem et al., „A Multicenter Randomized Phase II Study of Oral vs. Intravenous Vinorelbine in Advanced Non-small-cell Lung Cancer Patients”, Annals of Oncology, tom 12, (2001), strony 1375-81.
Jednakże, otrzymanie płynnych kompozycji do miękkich kapsułek sprawiało trudności. W kompozycjach do napełniania miękkich kapsułek, składnik aktywny musi być w formie rozpuszczonej w mieszaninie rozpuszczalnika. Ponadto, cała kompozycja do napełniania kapsułek musi być dostosowana pod względem chemicznym do materiału kapsułki, aby uniknąć rozkładu kapsułki po jej zamknięciu, jak też powinna być obojętna lub zmniejszać oddziaływanie chemiczne z jej aktywnym składnikiem. Ostatecznie, korzystnie byłoby, gdyby biologiczna aktywność składnika aktywnego nie została pominięta. W związku z tym, powstała potrzeba dostosowania wszystkich tych właściwości, mając na uwadze chemiczną naturę składnika aktywnego.
Dlatego też w farmakologii powstała potrzeba na otrzymanie doustnych dawek leku, zawierających winorelbinę jako składnik aktywny. Co więcej, powstało zapotrzebowanie na związki do napełniania kapsułek, zawierające winorelbinę, charakteryzujące się ulepszoną rozpuszczalnością i stabilnością oraz wykazujące skuteczną bioużyteczność po podaniu.
Celem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca winorelbinę jako składnik aktywny, która nadaje się do kapsułkowania w miękkich kapsułkach.
Wynalazek niniejszy dotyczy także zastosowania kompozycji do napełniania kapsułek podawanych doustnie w leczenia raka.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca winorelbinę w miękkich kapsułkach, mająca postać płynną, charakteryzuje się tym, że zawiera:
a. winian winorelbiny w ilości od około 5 mg do około 100 mg na kapsułkę,
b. etanol, w ilości od około 0,3% wag. do około 7,5% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej,
c. wodę, w ilości od około 1% wag. do około 15% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej,
d. glicerol w ilości od około 0,1% wag. do około 20% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej,
e. glikol polietylenowy 400. w ilości od około 66% wag. do około 78% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej.
Miękka kapsułka korzystnie jest kapsułką z miękkiej żelatyny, najkorzystniej z mieszaniny żelatyny wieprzowej i wołowej.
Stosunek wagowy wody do etanolu korzystnie wynosi od około 2:1 do około 3:1, od około 2,3:1 do około 2,7:1, około 2,5:1.
PL 206 522 B1
Kompozycja farmaceutyczna, korzystnie zawiera:
a. około 15,8 % wag. winianu winorelbiny,
b. około 2,9 % wag. etanolu,
c. około 7,1 % wag. wody,
d. około 1,1 % wag. glicerolu,
e. około 73,1 % wag. glikolu polietylenowego 400.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie farmaceutycznej kompozycji opisanej w zastrz. 1 do 8 do napełniania miękkich kapsułek stosowanych doustnie w leczeniu raka.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” w odniesieniu do winorelbiny oznacza, że aktywny składnik winorelbiny może być obecny w farmaceutycznej kompozycji w postaci soli odpowiedniej do podawania doustnego, to jest w postaci różnego rodzaju znanych soli winorelbiny oraz innych pochodnych winca alkaloidów, przy czym według wynalazku korzystnie stosuje się winian winorelbiny Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość” w odniesieniu do winorelbiny oznacza, że zawartość winorelbiny, jako składnika aktywnego występuje w minimalnej leczniczej ilości, ale poniżej ilości toksycznej dla pacjenta jak również poniżej poziomu tolerancji pacjenta i jego kondycji. Farmaceutyczną skuteczność dla winorelbiny określa się w metodzie in vivo na podstawie przeciwnowotworowej i przeciwmitotycznej aktywności leku.
Wynalazek dotyczy ulepszonej, doustnej, farmaceutycznej kompozycji zawierającej winorelbinę nadającą się do kapsułkowania w miękkich kapsułkach. Nieoczekiwanie okazało się, że płynna kompozycja do napełniania kapsułek, zawierająca winorelbinę jako składnik aktywny może być otrzymywana w taki sposób, że posiada zwiększoną rozpuszczalność i bioużyteczność przy jej doustnym podawaniu, przy jednoczesnym zachowaniu chemicznych właściwości różnych składników nadających się do kapsułkowania w miękkich kapsułkach.
Winorelbinę i jej sole do otrzymywania kompozycji wypełniającej, według niniejszego wynalazku otrzymuje się w wyniku syntez organicznych, wychodząc z naturalnych materiałów lub kupuje się bezpośrednio.
Ilość winorelbiny, to jest farmaceutycznie skuteczna ilość winorelbiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosowana w farmaceutycznej kompozycji według wynalazku jest różna pod względem ilości i stężenia składnika aktywnego, który rozpuszcza się w kompozycji wypełniającej tak, aby zachować całą objętość dawki nadającej się do podania doustnego. Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może zawierać w miękkiej kapsułce winorelbinę w ilości od około 5 mg i okoł o 100 mg, korzystnie w iloś ci pomię dzy 20 mg i okoł o 80 mg. Jeż eli chodzi o zawartość procentową, kompozycja według niniejszego wynalazku może korzystnie zawierać winian winorelbiny w farmaceutycznie skutecznej ilości od około 14% do około 18% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej.
W kompozycji wypełniającej według niniejszego wynalazku, etanol występuje jako rozpuszczalnik współpracujący z glikolem polietylenowym i decyduje o stabilności oraz rozpuszczalności winorelbiny oraz stabilności otoczki kapsułki. Ilość oraz stosunek etanolu i glikolu polietylenowego w kompozycji wypełniającej według niniejszego wynalazku mogą być optymalne przy otrzymywaniu miękkich kapsułek. Podczas składowania kapsułek zawierających etanol ma on tendencję do wyparowywania z pł ynnej kompozycji wypeł niają cej tworzą c tzw. „wgłębienia” na kapsułce.
Korzystnie, ilość etanolu stosowana w kompozycji wypełniającej jest stosunkowo mała. W zwią zku z tym etanol wystę puje w iloś ci od okoł o 0,3% do około 7,5 % wag. w stosunku do ca ł kowitej masy kompozycji wypełniającej.
Korzystnie, etanol występuje w ilości od około 1,6% do około 5% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej.
Stosunek wagowy wody do etanolu w kompozycji według wynalazku może wynosić od około 2:1 do około 3:1.
Korzystnie, stosunek wagowy wody do etanolu wynosi od około 2,3:1 do około 2,7:1, korzystniej 2,5:1. Woda, korzystnie destylowana, występuje w kompozycji w ilości od około 1% do około 15% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej.
Kompozycja według niniejszego wynalazku może także zawierać glicerol, sorbitol i glikol propylenowy oraz ich mieszaniny. Całkowita ilość glicerolu, sorbitolu i/lub glikolu propylenowego stosowana w kompozycji wedł ug wynalazku wynosi od okoł o 0,1 % do oko ł o 20% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji, a korzystnie wynosi od około 0,2% do około 12%.
PL 206 522 B1
Najkorzystniej, całkowita ilość glicerolu, sorbitolu i/lub glikolu propylenowego wynosi od około 0,8%) do około 1,4% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej.
Glikol polietylenowy stosowany w kompozycji według niniejszego wynalazku jest w postaci płynnej i ma średnią masę cząsteczkową od około 200 do około 600. Korzystnie, średnia masa cząsteczkowa glikolu polietylenowego wynosi od około 300 do około 400, najkorzystniej 400. Zawartość procentowa glikolu polietylenowego w kompozycji według niniejszego wynalazku wynosi od około 66% do około 78% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
W dalszym korzystnym wykonaniu, materia ł z którego wykonane są kapsuł ki mię kkie zawiera mieszaninę żelatyny wieprzowej i wołowej w stosunku wagowym od 2:1 do 1:2. Wynalazek został pokazany poniżej w przykładach wykonania, w których zawartość procentowa dotyczy wagowej zawartości procentowej, chyba, że podaje się inaczej. Kompozycja winorelbiny w miękkich kapsułkach.
P r z y k ł a d 1
Kompozycja winorelbiny do kapsułkowania w miękkich kapsułkach
Winian winorelbiny rozpuszcza się w mieszance zaróbek: destylowanej wodzie, etanolu, glicerolu i glikolu polietylenowym 400, stosując mikser, Becomix lub podobny. Alternatywnie, najpierw rozpuszcza się winian winorelbiny w destylowanej wodzie i etanolu, potem dodaje się powoli glicerol i glikol polietylenowy 400. Otrzymuje się następującą kompozycję wypełniającą według wynalazku do miękkich kapsułek. Jest to również najlepszy sposób według niniejszego wynalazku.
| Sposób 1 | |
| Składnik: | Ilość: |
| Winian winorelbiny | 15,8% |
| Etanol | 2,9% |
| Woda destylowana | 7,1% |
| Glicerol | 1,1% |
| Glikol polietylenowy 400 | 73,1% |
| Całość | 100% |
| Otoczka miękkiej kapsułki może być otrzymana z każdego polimeru lub mieszaniny polimerów, |
odpowiednich do zastosowania w farmaceutycznych miękkich kapsułkach do podawania doustnego. Stosuje się różnego rodzaju materiały do miękkich kapsułek i są one znane znawcy w tej dziedzinie na przykład z amerykańskiego patentu nr 6 340 473. Są to materiały, które mogą mieć zastosowanie do wytwarzania miękkich kapsułek, ale nie tylko te opisane w w/w patencie. Materiały, z których wykonane są miękkie kapsułki mogą ponadto zawierać plastyfikatory, takie jak: glicerol, sorbitol i glikol propylenowy. W dalszym wykonaniu według niniejszego wynalazku, materiały do miękkich kapsułek mogą ponadto zawierać inhibitor kruchości. Taki inhibitor opisuje europejski patent nr 121 321, którego tekst został zamieszczony w niniejszym opisie.
Stosując inhibitor kruchości w materiale kapsułki, można także zastosować inne polialkohole w połączeniu z sorbitolem oraz mieszaniny sorbitanów. Jednym z przykł adów polialkoholu, który moż e być tak połączony są uwodornione polisacharydy. W innym wykonaniu według niniejszego wynalazku, materiał, z którego wykonana jest kapsułka zawiera pomiędzy od około 4% i około 25% wag. mieszaniny, sorbitol/sorbitan, korzystnie pomiędzy około 9% i około 15% wag. w stosunku do całkowitej masy kapsułki. Kiedy jako materiał kapsułki stosuje się żelatynę, korzystnie stosuje się mieszaninę żelatyny wieprzowej i wołowej.
W dalszym, korzystnym wykonaniu, kapsułka zawiera 2 części żelatyny wieprzowej na każdą część żelatyny wołowej. Stosuje się także inne dodatki, takie jak barwniki i rozpuszczalniki.
Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można otrzymywać na drodze tradycyjnych metod produkcji i urządzeń do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych. Miękkie kapsułki zawierające kompozycję według niniejszego wynalazku można również otrzymywać na drodze tradycyjnych metod produkcji i urządzeń stosowanych do kapsułkowania oraz otrzymywania kapsułek. Metody kapsułkowania są dobrze znane fachowcom z tej dziedziny.
P r z y k ł a d 2
Dane porównawcze dotyczące zawartości etanolu i stosunku pomiędzy zawartością wody i etanolu
Otrzymuje się dwie kompozycje do napełniania stosując różne ilości etanolu. Kompozycję 1 i kompozycj ę 2 otrzymuje się tym samym sposobem. Najpierw, winian winorelbiny rozpuszcza się w mieszaninie wody destylowanej i etanolu, nastę pnie dodaje się powoli glicerol i glikol polietylenowy 400 i wszystko miesza do uzyskania homogenicznej mieszaniny. Skład kompozycji wypełniającej przedstawia tabela 1.
PL 206 522 B1
T a b e l a 1 Kompozycje winorelbiny (dla teoretycznego stosunku wagowego winian winorelbiny/winorelbina wynoszącego 1,385)
| Składnik | Kompozycja 1 | Kompozycja 2 | ||
| (mg) | % | (mg) | (%) | |
| Winian winorelbiny (winorelbina) | 55,40 (40,00) | 15,8 | 55,40 (40,00) | 26,6 |
| Etanol | 10,00 | 2,9 | 20,60 | 9,9 |
| Woda destylowana | 25,00 | 7,1 | 12,40 | 6,0 |
| Glicerol | 4,00 | 1,1 | 8,80 | 4,2 |
| PEG 400 | 255,60 | 73,1 | 110,80 | 53,3 |
| Całość | 350 | 100 | 208,00 | 100,0 |
Otrzymuje się kompozycje, które różnią się 7% wag. zawartością etanolu i dalej porównuje się te kompozycje. W kompozycji 1 stosunek zawartości wody do etanolu wynosi jak 2,5:1, podczas gdy w kompozycji 2 stosunek zawartości wody do etanolu wynosi 0,6:1. Następnie kompozycje wypełniające kapsułkuje się w kapsułkach zawierających mieszaninę składającą się z 2 porcji żelatyny wieprzowej i 1 porcji żelatyny wołowej. Po 18 miesiącach składowania w 50 cc szklanych brunatnych pojemnikach zaobserwowano, że 100% „wgłębienia” powstają w 20 kapsułkach zawierających kompozycję 2. Zjawisko „wgłębienia” kapsułki było spowodowane wyparowaniem etanolu z kompozycji wypełniającej. Otrzymane wyniki pokazują, że zarówno etanol jak i stosunek zawartości wody do etanolu w kompozycji wypełniającej według wynalazku są bardzo ważne, aby zachować odpowiednie właściwości zarówno kompozycji farmaceutycznej, jaki i materiału, z którego wykonana jest kapsułka.
P r z y k ł a d 3
Dane porównawcze dotyczące kompozycji winorelbiny w miękkich kapsułkach
Otrzymuje się pięć różnych płynnych kompozycji zawierających winorelbinę i bada pod względem rozpuszczalności. Każdą z porównywanych kompozycji otrzymuje się stosując taką samą ilość aktywnego winianu winorelbiny i jednocześnie zmienną ilość innych składników. Każdą z kompozycji przygotowuje się w ilości od 50 do 100 g, stosując laboratoryjny wagowy talerzowy mieszalnik, dodając winorelbinę do różnych składników. Następnie określa się rozpuszczalność w wyniku obserwacji klarowności każdej z kompozycji. Składniki kompozycji i ich ilości podaje tabela 2.
T a b e l a 2 Kompozycje winorelbiny (dla teoretycznego stosunku wagowego winian winorelbiny/ winorelbina wynoszącego 1,385)
| Składnik | Kompozycja 3 | % | Kompozycja 4 | % | Kompozycja 5 | % | Kompozycja 6 | % | Kompozycja 7 | % |
| Winian winorelbiny | 27,7 mg | 73,5 | 27,7 mg | 19,1 | 27,7 mg | 73,5 | 27,7 mg | 62,7 | 27,7 mg | 26,6 |
| (Winorelbina) | (20,0 mg) | (20,0 mg) | (20,0 mg) | (20,0 mg) | (20,0 mg) | |||||
| Etanol | 0 | 0 | 10,0 mg | 26,5 | 10,3 mg | 23,3 | 10,3 mg | 9,9 | ||
| Woda destylowana | 10,0 mg | 26,5 | 11,2 mg | 7,7 | 0 | 6,2 mg | 14,0 | 6,2 mg | 6,0 | |
| Glikol polietylenowy 400 | 0 | 104,6 mg | 72,1 | 0 | 0 | 55,4 mg | 53,3 | |||
| Razem | 37,7 mg | 100 | 145,1 mg | 100 | 37,7 mg | 100 | 44,2 mg | 100 | 104,0 mg | 100 |
Wyniki badań przedstawia tabela 3.
PL 206 522 B1
T a b e l a 3
Dane dotyczące rozpuszczalności
| Kompozycja 3 | Kompozycja 4 | Kompozycja 5 | Kompozycja 6 | Kompozycja 7 | |
| Obserwa- cja | Winorelbina nie rozpuszcza się całkowicie | Winorelbina nie rozpuszcza się całkowicie | Wysoka lepkość | Winorelbina rozpuszczona | Winorelbina rozpuszczona |
Ponieważ winorelbina nie rozpuszcza się całkowicie w kompozycjach 3 i 4, dlatego też nie zostawia się ich do dalszych badań. Kompozycję 5 odrzuca się ze względu na jej wysoką lepkość i bark możliwości przepompowania jej do maszyny do kapsułkowania. Kompozycja 7 jest bardziej korzystna w stosunku do kompozycji 6, ponieważ korzystniej pł ynna kompozycja wypeł niają ca powinna zawierać glikol polietylenowy 400, w celu zachowania dobrej kompatybilności z materiałem kapsułki. Ponadto, wysoka zawartość procentowa etanolu w kompozycji 6 może powodować niedopuszczalny efekt wgniecenia otoczki kapsułki.
Wyniki pokazują, że woda i etanol muszą występować z glikolem polietylenowym, w odpowiednich ilościach/stosunku wagowym, aby zapewnić żądaną rozpuszczalność winorelbiny w kompozycji. Kompozycja według niniejszego wynalazku, ma zwiększoną zawartość rozpuszczonej winorelbiny, a jednocześnie zredukowaną zawartość zarówno wody jak i etanolu. Jak opisuje tabela 2, 20 mg winorelbiny nie rozpuszcza się całkowicie w 10 mg wody, a próba rozpuszczenia 20 mg winorelbiny w 10 mg etanolu, daje lepki produkt. Nieoczekiwanie okazał o się , ż e 20 mg winorelbiny rozpuszcza się w mieszaninie składającej się z tylko z 6,20 mg wody i 10,30 mg etanolu, przed dodaniem glikolu polietylenowego, bez widocznego wytrącania się winorelbiny. Dlatego też, kompozycja według niniejszego wynalazku, nadaje się przede wszystkim do kapsułkowania w miękkich kapsułkach.
P r z y k ł a d 4
Dane dotyczące trwałości winorelbiny
Trwałość winorelbiny w 1) w postaci proszku (farmaceutycznie, aktywny składnik) w pojemniku zawierającym aluminiową butelkę z lakierem epoksydowym wewnątrz i 2) rozpuszczoną w kompozycji do napełniania miękkich kapsułek, umieszczoną w pęcherzykowym opakowaniu, bada się na zawartość zanieczyszczeń oraz zabarwienie, ze względu na czas przechowywania. Zawartość zanieczyszczeń bada się za pomocą HPLC, poprzez określenie ilości aktywnej winorelbiny i mierzy w przedziałach czasowych wynoszących 3, 6, 9, 12, 18 i 24 miesięcy. Chromatograf HPLC zawiera zestaw wyposażony w automatyczny wtryskiwacz i zmienny długofalowy detektor UV ustawiony na długość fali wynoszą 267 nm. Stosuje się kolumnę ze stali nierdzewnej o długości 150 mm i średnicy 3,9 mm, wypełnioną oktadecylosylilo sylikażelem - 300 A - sferycznym, 5 μm. Faza ruchoma przenoszona jest z dekanosulfonianem sodu (1,2217 g), oraz z 380 ml 0,05 M (pH = 4,2) buforu fosforowego i 620 ml metanolu. Termostatycznie kontrolowana temperatura kolumny wynosi +40°C, a szybkość przepływu fazy ruchomej wynosi 1 ml/min. Po skończonej analizie każdą partię przechowuje się w temperaturze 5°C ± 3°. Średnie wahania wylicza się z różnicy pomiędzy średnimi wynikami otrzymanymi w zadanym czasie badania i średnimi wynikami otrzymanymi czasie początkowym (to) dla kilku partii (3 partie zawierające proszek winorelbiny, 3 partie z 20 mg miękkich kapsułek, 4 partie z 30 mg miękkich kapsułek, 3 partie z 40 mg miękkich kapsułek, 3 partie z 80 mg miękkich kapsułek). Uzyskane wyniki podaje tabela 5.
T a b e l a 5
Względna procentowa zawartość zanieczyszczeń
| Czas analizy (w miesiącach) | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
| Winorelbina (proszek): | ||||||
| Średnie wahania (to czas analizy) | n.b. | 0,12 | n.b. | 0,39 | 0,78 | 1,13 |
| Max. wahania (to czas analizy) | n.b. | 0,21 | n.b. | 0,44 | 0,85 | 1,32 |
| Winorelbina (płynna): | ||||||
| Średnie wahania (to czas analizy) | 0,08 | 0,15 | 0,12 | 0,15 | 0,16 | 1,10 |
| Max. wahania (to czas analizy) | 0,25 | 0,36 | 0,32 | 0,42 | 0,42 | 0,32 |
n.b.= nie badano
PL 206 522 B1
Jak widać z tabeli 5, płynna kompozycja do napełniania zawierająca rozpuszczoną winorelbinę w miękkiej kapsułce wykazuje o wiele mniejszą zawartość zanieczyszczeń w przedziałach czasowych wynoszących 12, 18 i 24 miesięcy. Otrzymane wyniki pokazują, że płynna kompozycja winorelbiny, według niniejszego wynalazku wykazuje wzrost żywotności podczas przechowywania w stosunku do proszkowej postaci winorelbiny.
P r z y k ł a d 5
Porównywanie ewolucji zabarwienia
Analizę porównawczą ewolucji zabarwienia przeprowadza się dla każdej próbki i odpowiedniego przedziału czasowego jak opisuje przykład 4. W analizie tej, czysty proszek winorelbiny porównuje się z miękkimi kapsułkami zawierającymi płynną kompozycję wypełniającą winorelbiny, według niniejszego wynalazku (kompozycja 1). Zabarwienie wodnej winorelbiny przy 10 mg/ml, wyrażonej, jako winorelbina zasadowa, mierzy się w temperaturze 5°C ± 3°C, przy absorpcji ultrafioletu 420 nm. Dane dotyczące zabarwienia wskazują na degradację winorelbiny - utleniające nie chromatograficzne zanieczyszczenia. Średnie wahania otrzymuje się z różnicy pomiędzy średnią wyników w zadanym czasie analizy i średnią w czasie początkowym (to) dla kilku partii (3 partie z proszku winorelbiny), 3 partie z 20 mg miękkich kapsułek, 4 partie z 30 mg miękkich kapsułek, 3 partie z 40 mg miękkich kapsułek, 3 partie z 80 mg mię kkich kapsułek). Uzyskane wyniki podaje tabela 6.
T a b e l a 6
Dane dotyczące ewolucji zabarwienia
| Czas analizy (w miesiącach) | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
| Winorelbina (proszek): | ||||||
| Średnie wahania (to czas analizy) | n.b. | 0,006 | n.b. | 0,013 | 0,017 | 0,029 |
| Max. wahania (to czas analizy) | n.b. | 0,012 | n.b. | 0,015 | 0,025 | 0,041 |
| Winorelbina (płynna): | ||||||
| Średnie wahania (to czas analizy) | 0,000 | 0,002 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,006 |
| Max. wahania (to czas analizy) | 0,015 | 0,006 | 0,011 | 0,006 | 0,021 | 0,017 |
n.b.= nie badano
Powyższe dane pokazują, że płynne kompozycje winorelbiny wykazują wyższą czystość po upływie 6, 12, 18 i 24 miesięcy analizy w porównaniu do winorelbiny w postaci proszku, gdzie zabarwienie jest wskaźnikiem trwałości przy przechowywaniu.
P r z y k ł a d 6
Dane porównawcze dotyczące materiału kapsułki
Wielorakie próbki dwóch typów kapsułek zawierające identyczne kompozycje wypełniające przygotowuje się i bada na kruchość. Przygotowuje się kompozycję dla następujących dwóch różnych kapsułek.
T a b e l a 7
Kompozycja miękkiej kapsułki
| Składniki wypełniające: | Kapsułka 1 | Kapsułka 2 |
| Winian winorelbiny | 55,40 mg | 55,40 mg |
| (winorelbina) | (40,00 mg) | 40,00 mg) |
| etanol | 10,00 mg | 10,00 mg |
| woda destylowana | 25,00 mg | 25,00 mg |
| glicerol | 4,00 mg | 4,00 mg |
| glikol polietylenowy 400 | 255,60 mg | 255,60 mg |
| Rodzaj kapsułki żelatynowej: | ||
| Wieprzowa | 2 części | żadna |
| Wołowa | 1 część | całość |
PL 206 522 B1
Następnie, miękkie kapsułki przechowuje się przez okres 2 lat w temperaturze 5°C ± 3°C. Po dziesięć kapsułek każdego rodzaju poddaje się badaniu na kruszenie, stosując dynamometryczne kleszcze i oblicza się wielkości siły średniej. Średnia siła dla kapsułki 1 wynosi 160 N, podczas gdy średnia siła dla kapsułki 2 wynosi 98 N. W związku z tym, kapsułka 2 wykazuje większą kruchliwość w stosunku do kapsułki 1.
Jak widać z powyższych danych, materiał, z jakiego wykonana jest kapsułka może mieć wpływ na strukturalną jej integralność, nawet wtedy, kiedy znajdują się w niej identyczne kompozycje wypełniające. Kapsułka 1 zawiera mieszaninę wieprzowej i wołowej żelatyny i wykazuje większą wytrzymałość na siłę kruszącą w stosunku do kapsułki 2, która jako źródło żelatyny zwiera samą żelatynę wołową.
Doustne administrowanie miękkich kapsułek zawierających winorelbinę, otrzymaną według niniejszego wynalazku może mieć zastosowanie do leczenia raka, poprzez zahamowanie wzrostu komórek rakowych. Przeciwrakowe i przeciwmitotyczne działanie winorelbiny poprzez zahamowanie polimeryzacji kanalikowej odbywa się poprzez połączenie systematycznej bioużyteczności leku w wyniku jego doustnego podawania, co opisuje niniejszy wynalazek.
Kompozycja według niniejszego wynalazku ma zastosowanie w chemioterapii, u pacjentów chorych na raka, u których doustne podawanie winorelbiny w połączeniu z jej przeciwrakowym i przeciwmitotycznym działaniem jest widoczne. Kompozycja według niniejszego wynalazku ma przede wszystkim zastosowanie w sytuacji, kiedy administrowanie doustne jest wskazane lub bardziej korzystne od podawania dożylnego. Każdy patent i publikacja zostały przedstawione w opisie za pomocą odniesień dotyczących całego tekstu. Wynalazek opisuje różne korzystne techniczne wykonania. Przez co należy rozumieć, że racjonalne modyfikacje i odmiany takich technicznych wykonań mogą mieć zastosowanie bez zasadniczego odbiegania od zakresu ochrony wynalazku, opisanej w zastrzeżeniach.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca winorelbinę w miękkich kapsułkach, mająca postać płynną, znamienna tym, że zawiera:a) winian winorelbiny w ilości od około 5 mg do około 100 mg na kapsułkę,b) etanol, w ilości od około 0,3% wag. do około 7,5 % wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej,c) wodę, w ilości od około 1% wag. do około 15% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej,d) glicerol w ilości od około 0,1% wag. do około 20% wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej,e) glikol polietylenowy 400 w ilości od około 66% wag. do około 78 % wag. w stosunku do całkowitej masy kompozycji wypełniającej.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że miękka kapsułka jest kapsułką z miękkiej żelatyny.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że żelatyna jest mieszaniną żelatyny wieprzowej i wołowej.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek wagowy wody do etanolu wynosi od około 2:1 do około 3:1.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że stosunek wagowy wody do etanolu wynosi od około 2,3:1 do około 2,7:1.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że stosunek wagowy wody do etanolu wynosi około 2,5:1.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna, według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:a) około 15,8 % wag. winianu winorelbiny,b) około 2,9 % wag. etanolu,c) około 7,1 % wag. wody,d) około 1,1% wag. glicreolu,e) około 73,1 % wag. glikolu polietylenowego 400.
- 8. Zastosowanie farmaceutycznej kompozycji opisanej w zastrz. 1 do 7, do napełniania miękkich kapsułek stosowanych doustnie w leczeniu raka.Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/161,454 US6890558B2 (en) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL374965A1 PL374965A1 (pl) | 2005-11-14 |
| PL206522B1 true PL206522B1 (pl) | 2010-08-31 |
Family
ID=29583441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL374965A PL206522B1 (pl) | 2002-05-31 | 2003-05-28 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca winorelbinę w miękkich kapsułkach i jej zastosowanie |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6890558B2 (pl) |
| IL (3) | IL162716A0 (pl) |
| PL (1) | PL206522B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200405992B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6890558B2 (en) * | 2002-05-31 | 2005-05-10 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment |
| US20050266031A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Jay Dickerson | Pharmaceutical suspension composition |
| US7871632B2 (en) * | 2004-07-12 | 2011-01-18 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering highly water soluble drugs |
| FR2918567B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2012-08-03 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine. |
| FR2918566B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2009-10-09 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine. |
| JP2017526638A (ja) * | 2014-06-30 | 2017-09-14 | ミトコンドリアル サブストレート インベンション リミテッドＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 認知機能向上のための栄養素溶液 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
| US4307100A (en) | 1978-08-24 | 1981-12-22 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Nor bis-indole compounds usable as medicaments |
| US4623629A (en) | 1983-10-31 | 1986-11-18 | Daniel Kerschensteiner | Solid-phase immunoassay support and method of use thereof |
| US4708834A (en) * | 1986-05-01 | 1987-11-24 | Pharmacaps, Inc. | Preparation of gelatin-encapsulated controlled release composition |
| FR2623089B1 (fr) | 1987-11-13 | 1990-04-27 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique pour l'administration parenterale de navelbine |
| LU87410A1 (fr) | 1988-12-20 | 1990-07-10 | Cird | Composition cosmetique ou pharmaceutique contenant des microspheres de polymeres ou de corps gras chargees d'au moins un produit actif |
| US5114919A (en) * | 1990-02-26 | 1992-05-19 | Merck & Co., Inc. | Adjuncts in cancer chemotherapy |
| GB9303719D0 (en) | 1993-02-24 | 1993-04-14 | Wellcome Found | Antiviral therapy |
| FR2707988B1 (fr) | 1993-07-21 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant. |
| US5447936A (en) | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| US6262093B1 (en) * | 1995-04-12 | 2001-07-17 | The Proctor & Gamble Company | Methods of treating cancer with benzimidazoles |
| US6011041A (en) | 1995-07-28 | 2000-01-04 | University Of British Columbia | Use of anhydrovinblastine |
| AU3294097A (en) * | 1996-06-03 | 1998-01-05 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Pyridine derivative, composition and method for treating cancer |
| DE19636889A1 (de) | 1996-09-11 | 1998-03-12 | Felix Dr Kratz | Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel |
| FR2761990B1 (fr) | 1997-04-10 | 1999-06-25 | Pf Medicament | Derives halogenes antimitotiques d'alcaloides de vinca |
| WO2000059473A1 (en) | 1999-04-01 | 2000-10-12 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Compositions and methods for treating lymphoma |
| DE60007120T2 (de) | 1999-05-24 | 2004-09-16 | Southern Research Institute, Birmingham | Isophosphoramide-senfgasanalogen und deren verwendung |
| US6890558B2 (en) * | 2002-05-31 | 2005-05-10 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment |
-
2002
- 2002-05-31 US US10/161,454 patent/US6890558B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-28 PL PL374965A patent/PL206522B1/pl unknown
- 2003-05-28 IL IL16271603A patent/IL162716A0/xx unknown
-
2004
- 2004-06-24 IL IL162716A patent/IL162716A/en active IP Right Grant
- 2004-07-27 ZA ZA2004/05992A patent/ZA200405992B/en unknown
-
2005
- 2005-03-18 US US11/082,720 patent/US7658943B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-04-28 IL IL238491A patent/IL238491A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL374965A1 (pl) | 2005-11-14 |
| US6890558B2 (en) | 2005-05-10 |
| US7658943B2 (en) | 2010-02-09 |
| US20030224042A1 (en) | 2003-12-04 |
| IL162716A (en) | 2015-08-31 |
| ZA200405992B (en) | 2005-12-28 |
| IL238491A0 (en) | 2015-06-30 |
| IL162716A0 (en) | 2005-11-20 |
| US20050163834A1 (en) | 2005-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0977562B1 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
| ES2930663T3 (es) | Formulación oral solida que contiene irinotecán y método para preparar la misma | |
| US7201913B1 (en) | Oral formulations for anti-tumor compounds | |
| HUP0500843A2 (hu) | Fokozott biológiai hasznosulású, szájon át hatásos taxánszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP5334937B2 (ja) | ビノレルビンを含むソフトカプセルのための経口製薬組成物及び治療方法 | |
| KR20160048040A (ko) | 조합된 ａｐｉ를 위한 안정한 경구 용액 | |
| RS53201B (sr) | Oralni oblici doziranja bendamustina | |
| US6569452B1 (en) | Pharmaceutical formulations in hydroxypropylmethylcellulose capsules | |
| PL206522B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca winorelbinę w miękkich kapsułkach i jej zastosowanie | |
| RU2279873C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция для мягких капсул, содержащая винорелбин, и способ лечения | |
| CA2388431C (en) | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment | |
| KR102913992B1 (ko) | 올라파립 및 라파마이신이 봉입된 TPGS-Soluplus 마이셀 및 이의 용도 | |
| HK1079421B (en) | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment | |
| TW200815455A (en) | Organic compounds | |
| KR100299942B1 (ko) | 비페닐디메칠디카르복실레이트의액제 | |
| KR20240053626A (ko) | 강화된 sn-38 용해성 및 경구 흡수성을 갖는 제형 | |
| CN100998591A (zh) | 含埃坡霉素和血管抑制剂的抗癌组合物 | |
| CN101292954A (zh) | 抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN101161234A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的埃罗替尼缓释植入剂 |