PL206683B1 - Sposób wytwarzania 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A - Google Patents
Sposób wytwarzania 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny AInfo
- Publication number
- PL206683B1 PL206683B1 PL361225A PL36122501A PL206683B1 PL 206683 B1 PL206683 B1 PL 206683B1 PL 361225 A PL361225 A PL 361225A PL 36122501 A PL36122501 A PL 36122501A PL 206683 B1 PL206683 B1 PL 206683B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solvent
- reaction
- pyridine
- reduction
- deoxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 11
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 238000006675 Beckmann reaction Methods 0.000 claims description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidin-4-one Chemical compound CN1CN(C)C(=O)C1 YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 CHO aldehyde Chemical class 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206683 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 361225 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 23.03.2001 C07H 17/08 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
23.03.2001, PCT/FR01/000897 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
04.10.2001,WO01/72763 (54) Sposób wytwarzania 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A
| (73) Uprawniony z patentu: MERIAL, Lyon, FR | |
| (30) Pierwszeństwo: | |
| 24.03.2000, FR, 00/03807 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| PATRICK LEON, Tassin La Demi Lune, FR | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | FREEERIC LHERMITTE, |
| 20.09.2004 BUP 19/04 | Saint Symphorien D'ozon, FR GILLES ODDON, Lyon, FR DENIS PAUZE, Solaize, FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.09.2010 WUP 09/10 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Anna Grzelak |
PL 206 683 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A i jej pochodnych 8a-alkilowych z 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A.
Wynalazek dotyczy zwłaszcza dziedziny antybiotyków makrolidowych typu erytromycyny, a zwłaszcza ich pochodnych aza-makrolidowych, które są przedmiotem patentu EP 508 699 i odpowiadają następującemu ogólnemu wzorowi:
Ξ ΝΗ2 ch3 w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-C10alkilową, C2-C10alkenylową C6-C12arylosulfonylową, które mogą być ewentualnie podstawione.
Związki te uzyskuje się z erytromycyny A i ich synteza obejmuje dwa główne etapy:
- wytwarzanie makrocyklu 8a-azalidowego, wychodzą c z 9-(E)-oksymu erytromycyny A izomeryzowanego do 9-(Z)-oksymu, który ulega stereospecyficznemu przegrupowaniu Beckmanna, i - modyfikację grupy kladynozy w pozycji 4 złożonej z przekształcenia 4(S)-OH do 4(R)-NH2. Niniejszy wynalazek dotyczy zwłaszcza pierwszego etapu i ma na celu zaproponowanie nowego sposobu pozwalającego na wytworzenie 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A, ewentualnie 8a-alkilowanej, bezpośrednio wychodząc z 9-(Z)-oksymu erytromycyny A o wzorze II podanym poniżej.
Klasyczny schemat syntezy można przedstawić następująco:
PL 206 683 B1
NMe
PL 206 683 B1
W rzeczywistoś ci obecne warunki reakcji nie nadają się do ekstrapolacji do skali przemysł owej.
Po pierwsze, wymagają one izolacji imidanowych związków pośrednich III i IV. W rezultacie, uzyskanie redukcji z wykorzystaniem borowodorku sodu bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej zawierającej te imidanowe związki pośrednie jest bezskuteczne ze względu na charakter inhibitorowy pirydyny. Ponadto, te związki pośrednie są mało stabilne i łatwo ulegają dehydratacji podczas izolacji. Wynika z tego znaczący spadek wydajności.
Z drugiej strony, imidan o wzorze IV jest wraż liwy na epimeryzację w pozycji 10, prowadzą c w ten sposób do dodatkowej straty produktu.
W koń cu, warunki redukcji obecnie utrzymywane, to znaczy borowodorek sodu w glikolu etylenowym lub metanolu nie są dostatecznie skuteczne w stosunku do imidanu o wzorze III.
W konsekwencji trudno jest w obecnych warunkach doświadczalnych uzyskać całkowitą wydajność tych dwóch etapów, to znaczy przegrupowania Beckmanna i redukcji bromowodorkiem sodu przez pośrednią izolację tych dwóch imidanów, która by była wyższa niż 30%.
Obecny wynalazek ma właśnie na celu zaproponowanie skutecznej alternatywy dla szlaku syntezy przedyskutowanego powyżej.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A o wzorze ogólnym V
przez stereospecyficzne przegrupowanie Beckmanna związku o ogólnym wzorze II, w środowisku reakcji, stosując pirydynę jako główny rozpuszczalnik,
CH, NMe,
ch3
PL 206 683 B1 z wytworzeniem dwóch imidanowych związków pośrednich III i IV
a następnie redukcję tych związków III i IV, charakteryzującego się tym, ż e wymienione związki III i IV wytworzone w mieszaninie reakcyjnej przegrupowania Beckmanna nie są izolowane z tej mieszaniny i są bezpośrednio stosowane w etapie redukcji z zastosowaniem wystarczającej ilości borowodorku, po ekstrakcji pirydyny z wykorzystaniem węglowodoru mieszającego się z nią, przy czym te dwa imidany III i IV w postaci soli są nierozpuszczalne. Korzystnie przegrupowanie Beckmanna prowadzi się z wykorzystaniem chlorku sulfonylu, korzystnie wybranego z chlorku tosylu, chlorku benzenosulfonylu i chlorku mesylu.
Korzystnie w sposobie stosuje się węglowodór, który jest wybrany spośród węglowodorów o łańcuchu liniowym, rozgałęzionym lub cyklicznym, obejmującym 5 do 15 atomów węgla, a zwłaszcza spośród takich jak pentan, cykloheksan, metylocykloheksan i heptan, przy czym węglowodór korzystnie obejmuje heptan.
Rozpuszczalniki organiczne obecne w środowisku do przegrupowania Beckmanna, włączając pirydynę korzystnie usuwa się przez dekantację.
Po usunięciu rozpuszczalników organicznych, w tym pirydyny, ze środowiska reakcji Beckmanna, do pozostałości korzystnie dodaje się rozpuszczalnik do reakcji redukcji, którym jest woda.
PL 206 683 B1
Po usunięciu rozpuszczalników organicznych, w tym pirydyny, ze środowiska reakcji Beckmanna, do pozostałości korzystnie dodaje się rozpuszczalnik do reakcji redukcji, którym jest rozpuszczalnik organiczny wybrany spośród C1-C10 alkoholi, korzystnie taki jak metanol lub izopropanol, lub którym jest mieszanina wymienionego rozpuszczalnika i wody.
Równie korzystnie po usunięciu rozpuszczalników organicznych, w tym pirydyny, ze środowiska reakcji Beckmanna, do pozostałości dodaje się rozpuszczalnik do reakcji redukcji, którym jest rozpuszczalnik amidowy korzystnie, taki jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid, lub którym jest mieszanina wymienionego rozpuszczalnika i wody.
Po usunięciu rozpuszczalników organicznych, w tym pirydyny, ze środowiska reakcji Beckmanna, do pozostałości korzystnie dodaje się rozpuszczalnik reakcji redukcji, który jest typu cykliczny mocznik korzystnie, taki jak 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon (DMPU) lub 1,3-dimetylo-2-imidazolinon (DMEU), lub którym jest mieszanina wymienionego rozpuszczalnika i wody.
Reakcję redukcji korzystnie prowadzi się z wykorzystaniem borowodorku sodu lub borowodorku potasu.
W korzystnym sposobie, zwią zku o wzorze V wytworzonego w wyniku reakcji redukcji nie izoluje się ze środowiska reakcji. Związek o wzorze V bezpośrednio przekształca się w tym środowisku przez poddanie działaniu wystarczającej ilości aldehydu R'CHO z wytworzeniem związku o wzorze VII:
w którym R' oznacza atom wodoru, grupę C1-C9 alkilową lub grupę C2-C9 alkenyIową , przy czym jako aldehyd korzystnie stosuje się C1 do C4 aldehyd, korzystniej stosuje się formaldehyd z wytworzeniem 9-deokso-8a-aza-8a-metylo-8a-homoerytromycyny A o następującym wzorze VI:
PL 206 683 B1
Nieoczekiwanie stwierdzono, że możliwe jest uzyskanie, z bardzo zadawalającą wydajnością redukcji pośrednich imidanów III i IV bez przeprowadzania ich uprzedniej izolacji z tego środowiska przegrupowania Beckmanna, pod warunkiem wyekstrahowania pirydyny z tego środowiska reakcji, z zastosowaniem węglowodoru mieszającego się z pirydyną, i w którym imidany III i IV protonowane przy grupie 3'-dimetyloaminowej są nierozpuszczalne.
Chodzi, więc o sposób odwrotny do procedury klasycznej, która polega na ekstrakcji imidanów z mieszaniny reakcyjnej z zastosowaniem dichlorometanu, po oddzieleniu pozostał oś ci z przegrupowania w mieszaninie woda/dichlorometan zawierającej te związki.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie węglowodoru pozwala na ekstrakcję i usunięcie pirydyny z mieszaniny bez znaczącego rozkładu imidanu IV i pozwala w ten sposób, z jednej strony, na skuteczne uwolnienie się od etapu izolacji imidanowych związków pośrednich, co jest szkodliwe ze względu na wydajność i możliwość stosowania na skalę przemysłową, a z drugiej strony umożliwia przeprowadzenie bardziej efektywnie ich redukcji z wykorzystaniem borowodorku metalu alkalicznego w wodzie i/lub rozpuszczalniku organicznym. Zaletą tego sposobu jest poprawa całkowitej wydajno ś ci w stosunku do uprzednio wymienionej 30% wydajnoś ci.
Ponadto wykazano także, że można przeprowadzić N-alkilowanie zredukowanego związku otrzymanego bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej przez dodanie aldehydu, bez konieczności jego izolacji.
Zaletą tego procesu, w szczególności w przypadku N-metylowania, jest uniknięcie stosowania chloroformu i kwasu mrówkowego, jak w metodzie Eschweiler'a-Clarke'a stosowanej zwłaszcza w cytowanym uprzednio europejskim zgł oszeniu patentowym EP 508 699 i moż liwość prowadzenia reakcji w warunkach uproszczonych wziąwszy pod uwagę temperaturę i czas trwania reakcji.
Sposób według wynalazku będzie opisany poniżej bardziej szczegółowo w odniesieniu do następujących schematów reakcji:
PL 206 683 B1
Schemat reakcji 1
PL 206 683 B1
PL 206 683 B1
W odniesieniu do schematu reakcji 1, 9-(Z)-oksym o wzorze II jest najpierw poddawany przegrupowaniu Beckmanna w środowisku na bazie pirydyny, prowadząc do wytworzenia pośrednich imidanów III i IV, które nie są izolowane.
To przegrupowanie jest prowadzane z wykorzystaniem chlorku sulfonylu, korzystnie wybranego z chlorku tosylu, chlorku benzenosulfonylu i chlorku mesylu.
Według korzystnego rozwiązania, 9-(Z)-oksym o wzorze II jest traktowany bezwodną pirydyną, z chlorkiem tosylu w postaci stał ej lub w roztworze, w rozpuszczalniku organicznym, na przykład, w toluenie. Ilość chlorku tosylu na ogół wynosi od 1 do 10 równoważników w stosunku do 9-(Z)-oksymu, korzystnie od 1,5 do 4 równoważników. Rozpuszczalnik organiczny jest na ogół obecny w ilości wystarczającej dla rozpuszczenia chlorku tosylu. Reakcja jest przeprowadzana korzystnie w temperaturze między 0 i 5°C.
Po reakcji do mieszaniny dodaje się węglowodór, który miesza się z pirydyną i innymi rozpuszczalnikami organicznymi obecnymi w tej mieszaninie reakcyjnej, i w którym te imidanowe związki pośrednie, protonowane przy grupie dimetyloaminowej w pozycji 3' są nierozpuszczalne. Węglowodór korzystnie wybrany jest z węglowodorów o łańcuchu liniowym, rozgałęzionym lub cyklicznym, zawierającym 5 do 15 atomów węgla. Jako reprezentatywne przykłady można podać pentan, cykloheksan, metylocykloheksan i heptan, a korzystniej węglowodorem jest heptan.
Następnie dekantuje się środowisko reakcji i usuwa się górną fazę zawierającą rozpuszczalniki organiczne, w tym pirydynę.
Następnie do pozostałości dodaje się rozpuszczalnik do reakcji redukcji, który może składać się z wody i/lub rozpuszczalnika organicznego wybranego spośród takich jak C1-C10 alkohole, korzystnie metanol lub izopropanol, rozpuszczalniki typu amidowego, korzystnie N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid lub też rozpuszczalniki typu cyklicznego mocznika, korzystnie 1,3-dimetylo-3,4, 5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon (DMPU) lub 1,3-dimetylo-2-imidazolinon (DMEU).
Następnie dodaje się borowodorek, korzystnie borowodorek sodu lub borowodorek potasu, a temperaturę reakcji utrzymuje się korzystnie mię dzy 0 i 5°C. Ilość borowodorku na ogół wynosi od 3 do 15 równoważników w stosunku do redukowanych związków, korzystnie od 4 do 5 równoważników.
Po reakcji, amina o wzorze V jest albo izolowana według schematu reakcji 1 albo jest bezpośrednio N-alkilowana w pozycji 8a według schematu reakcji 2.
Amina V może być izolowana ze środowiska reakcji konwencjonalnym sposobem, który na ogół obejmuje operacje ekstrakcji, płukania i następnie suszenia.
Aminę o wzorze V można przekształcić bezpośrednio w redukcyjnym środowisku reakcji przez dodanie do niego wystarczającej ilości aldehydu o wzorze R'CHO, w którym R' oznacza atom wodoru, grupę C1-C9 alkilową lub C2-C9 alkenylową, aby uzyskać związek o ogólnym wzorze VII
z R' zdefiniowanym jak powyż ej.
PL 206 683 B1
Stosowanym aldehydem korzystnie jest C1 do C4 aldehyd, a korzystniej formaldehyd, etanal lub propanal.
W szczególnym wariancie wykonania sposobu, formaldehyd dodaje się bezpoś rednio do redukcyjnej mieszaniny reakcyjnej zawierającej aminę V bez jej izolowania. Temperatura reakcji zawarta jest między -10 a +30°C. Czas reakcji wynosi na ogół 2 godziny.
W ten sposób wytworzona 8a-N-metylowana amina o wzorze VI
może być wyizolowana z zastosowaniem konwencjonalnego sposobu, który na ogół obejmuje operacje ekstrakcji, płukania i następnie suszenia.
Sposób według wynalazku ma więc tę zaletę, że pozwala na kolejne przeprowadzanie reakcji przegrupowania Beckmanna 9-(Z)-oksymu erytromycyny A w środowisku na bazie pirydyny i reakcji redukcji tak wytworzonych pośrednich związków imidanowych z wykorzystaniem borowodorku, bez konieczności izolowania tych związków.
Stosownie do innego wykonania sposobu, umożliwione jest przeprowadzenie reakcji alkilowania, takiej jak metylowanie, zredukowanego związku bezpośrednio w redukcyjnym środowisku reakcji, w warunkach uproszczonych.
Przykłady podane poniżej przedstawione są jedynie jako ilustracja i nie ograniczają zakresu niniejszego wynalazku.
Wszystkie eksperymenty przeprowadzano w atmosferze obojętnej.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A (V) przez dodanie stałego chlorku tosylu i redukcję w wodzie, według schematu reakcji 1:
Do suchej okrągłodennej kolby w obojętnej chemicznie atmosferze argonu wprowadzono 2 g (9Z)-9-deokso-9-hydroksyiminoerytromycyny A (2,67 mmola), a następnie 16 ml pirydyny. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C, a następnie wprowadzono małymi partiami 1,32 g chlorku tosylu (6,9 mmola, 2,6 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i 30 minut, a następnie dodano w tej temperaturze 20 ml heptanu. Mieszanie zatrzymano i następnie dekantowano mieszaninę reakcyjną. Fazę górną usunięto przez odessanie, ponownie dodawano 20 ml heptanu bez mieszania i usunięto fazę górną przez odessanie.
Mieszając nadal w temperaturze 0°C dodano 10 ml wody destylowanej, a następnie małymi porcjami 0,4 g borowodorku sodu (10,5 mmola, 4 równ.). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez jedną godzinę w tej temperaturze. Następnie dodano 10 ml metanolu i po ½ godziny mieszaninę reakcyjną zakwaszono z zastosowaniem wodnego 2N roztworu kwasu solnego do pH = 3. Fazę wodną ekstrahowano dwa razy 10 ml dichlorometanu, usunięto fazy organiczne, a następnie fazę wodną zalkalizowano z zastosowaniem 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu do pH = 11. Po dwóch ekstrakcjach z wykorzystaniem 20 ml dichlorometa12
PL 206 683 B1 nu, fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskano 1,73 g białego ciała stałego o czystości oznaczonej ilościowo z wykorzystaniem HPLC równej 69% 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A, tj. z wydajnością wynoszącą 60%.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A (V) przez dodanie roztworu chlorku tosylu w toluenie i redukcję w mieszaninie woda/izopropanol, według schematu reakcji 1:
Do suchej okrągłodennej kolby w obojętnej chemicznie atmosferze argonu wprowadzono 10 g (9Z)-9-deokso-9-hydroksyiminoerytromycyny A (13,35 mmola), a następnie 70 ml pirydyny. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C, a następnie wprowadzono 6,6 g chlorku tosylu (34,5 mmola, 2,6 równ.) w roztworze w 40 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i 30 minut, a nastę pnie dodano w tej temperaturze 80 ml heptanu. Mieszanie zatrzymano i nastę pnie dekantowano mieszaninę reakcyjną. Fazę górną usunięto przez odessanie.
Mieszając nadal w 0°C dodano 70 ml wody destylowanej i 30 ml izopropanolu, a małymi porcjami następnie 2 g borowodorku sodu (53 mmole, 4 równ.). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez jedną godzinę w tej temperaturze. Następnie dodano 10 ml metanolu i po ½ godziny zakwaszono mieszaninę reakcyjną z wykorzystaniem 2N wodnego roztworu kwasu solnego do pH = 3. Fazę wodną ekstrahowano dwa razy 40 ml dichlorometanu, usunięto fazy organiczne, a następnie fazę wodną zalkalizowano z zastosowaniem 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu do pH = 11. Po dwóch ekstrakcjach z wykorzystaniem 40 ml dichlorometanu fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskano 8,6 g białego ciała stałego o czystości określonej za pomocą HPLC równej 75,5% 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny, tj. z ilościowo oznaczoną wydajnością wynoszącą 65%.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A (V) przez dodanie roztworu chlorku tosylu w toluenie i redukcję w N,N-dimetyloformamidzie, według schematu reakcji 1:
Do suchej okrągłodennej kolby w obojętnej chemicznie atmosferze argonu wprowadzono 20 g (9Z)-9-deokso-9-hydroksyiminoerytromycyny A (26,7 mmola), a następnie 160 ml pirydyny. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C, a następnie wprowadzono 10,5 g chlorku tosylu (53,4 mmola, 2 równ.) w roztworze w 60 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzin ę i 30 minut, a nastę pnie dodano w tej temperaturze 260 ml heptanu. Mieszanie zatrzymano i nastę pnie dekantowano mieszaninę reakcyjną. Fazę górną usunięto przez odessanie.
Mieszając nadal w temperaturze 0°C dodano 200 ml DMF, a następnie małymi porcjami 4 g borowodorku sodu (106 mmoli, 4 równ.). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez jedną godzinę w tej temperaturze. Następnie dodano 20 ml metanolu i po ½ godziny zakwaszono mieszaninę reakcyjną z zastosowaniem 2N wodnego roztworu kwasu solnego do pH = 3. Fazę wodną ekstrahowano dwa razy 50 ml dichlorometanu, usunięto fazy organiczne, a fazę wodną zalkalizowano z zastosowaniem 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu do pH = 11. Po dwóch ekstrakcjach z wykorzystaniem 100 ml dichlorometanu fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią.
Uzyskano 18,25 g białego ciała stałego o czystości oznaczonej z wykorzystaniem HPLC równej 64,6% 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A, tj. z ilościowo oznaczoną wydajnością wynoszącą 59%.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 9-deokso-8a-aza-8a-metylo-8a-homoerytromycyny A (VI) przez dodanie roztworu chlorku tosylu w toluenie i redukcję w mieszaninie woda/izopropanol, według schematu reakcji 2:
Do suchej okrągłodennej kolby w obojętnej chemicznie atmosferze argonu wprowadzono 20 g (9Z)-9-deokso-9-hydroksyiminoerytromycyny A (26,7 mmoli), a następnie 160 ml pirydyny. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C i wprowadzono 10,5 g chlorku tosylu (53,4 mmola, 2 równ.) w roztworze w 60 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i 30 minut, a nastę pnie dodano w tej temperaturze 240 ml heptanu. Mieszanie zatrzymano i nastę pnie dekantowano mieszaninę reakcyjną. Fazę górną usunięto przez odessanie.
Mieszając nadal w temperaturze 0°C dodano 140 ml wody i 60 ml izopropanolu, a następnie małymi porcjami 5 g borowodorku sodu (132,5 mmoli, 5 równ.). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez jedną godzinę.
Następnie dodano 22,8 g wodnego formaldehydu 35% (267 mmoli, 10 równ.) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i 30 minut. Następnie dodano 20 ml
PL 206 683 B1 metanolu i po ½ godziny zakwaszono mieszaninę reakcyjną z zastosowaniem 2N wodnego roztworu kwasu solnego do pH = 3. Fazę wodną ekstrahowano dwa razy po 50 ml dichlorometanu, usunięto fazy organiczne i fazę wodną zalkalizowano z wykorzystaniem 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu do pH = 11. Po dwóch ekstrakcjach z wykorzystaniem 100 ml octanu etylu, fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią.
Uzyskano 18,4 g białego ciała stałego o czystości oznaczonej z wykorzystaniem HPLC równej 69% 9-deokso-8a-aza-8a-metylo-8a-homoerytromycyny A, tj. z ilościowo oznaczoną wydajnością wynoszącą 68%.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 9-deokso-8a-aza-8a-metylo-8a-homoerytromycyny A (VI) przez dodanie roztworu chlorku tosylu w toluenie i redukcję w mieszaninie woda/1,3-dimetylo-2-imidazolinon (DMEU), według schematu reakcji 2:
Do suchej okrągłodennej kolby w obojętnej chemicznie atmosferze argonu wprowadzono (9Z)-9-deokso-9-hydroksyiminoerytromycynę A (150 g, 0,19 mola; czystość 94% wag./wag.), a następnie pirydynę (1089 g). Roztwór oziębiono do temperatury -10°C, a następnie wprowadzano przez 30 minut roztwór chlorku tosylu (76,7 g, 0,4 mola, 2,1 równ.) w toluenie (281 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze między -8 a -4°C przez 1 godzinę i 30 minut, a następnie dodano w tej temperaturze heptan (1011 g). Mieszanie zatrzymano i dekantowano mieszaninę reakcyjną. Fazę górną usunięto przez odessanie. Dolną lepką fazę rozcieńczono drugi raz heptanem (393 g) bez mieszania. Fazę górną następnie odciągnięto przez odessanie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DMEU (140,4 g), a następnie do tego roztworu dodano roztwór borowodorku sodu (49,1 g, 1,28 mola, 6,85 równ.) w wodzie (1227 g). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym w tej temperaturze mieszano przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano metanol (351,1 g), a następnie 37% wodny roztwór formaldehydu (140 g, 1,73 mola, 9,2 równ.). Całość utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono przez dodanie 36% wodnego roztworu kwasu solnego do pH = 4. Fazę wodną ekstrahowano toluenem (355 g). Następnie fazę wodną zalkalizowano z zastosowaniem 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu do pH = 10. Po dwóch ekstrakcjach toluenem (2 x 355 g) przeprowadzonych w temperaturze 50°C, fazy organiczne połączono, przemyto w temperaturze 50°C wodą (322 g) i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Tak uzyskaną fazę organiczną kilka razy rozpuszczano w heptanie w celu oddestylowania azeotropu heptan/pirydyna pod próżnią.
Uzyskano 151 g białego ciała stałego o czystości oznaczonej za pomocą HPLC równej 65% 9-deokso-8a-aza-8a-metylo-8a-homoerytromycyny A, tj. z ilościowo oznaczoną wydajnością wynoszącą 60%.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowePL 206 683 B1 przez stereospecyficzne przegrupowanie Beckmanna związku o ogólnym wzorze II, w środowisku reakcji, stosując pirydynę jako główny rozpuszczalnik,CH, NMe, ch3 z wytworzeniem dwóch imidanowych zwią zków poś rednich III i IV,PL 206 683 B1 a następnie redukcję tych związków III i IV, znamienny tym, ż e wymienione związki III i IV wytworzone w mieszaninie reakcyjnej przegrupowania Beckmanna nie są izolowane z tej mieszaniny i są bezpośrednio stosowane w etapie redukcji z zastosowaniem wystarczającej ilości borowodorku, po ekstrakcji pirydyny z wykorzystaniem węglowodoru mieszającego się z nią, przy czym te dwa imidany III i IV w postaci soli są nierozpuszczalne.
- 2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e przegrupowanie Beckmanna prowadzi się z wykorzystaniem chlorku sulfonylu, korzystnie wybranego z chlorku tosylu, chlorku benzenosulfonylu i chlorku mesylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że węglowodór jest wybrany spośród węglowodorów o łańcuchu liniowym, rozgałęzionym lub cyklicznym, obejmującym 5 do 15 atomów węgla, a zwłaszcza spośród pentanu, cykloheksanu, metylocykloheksanu i heptanu, a korzystniej jest heptanem.
- 4. Sposób według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że rozpuszczalniki organiczne obecne w środowisku do przegrupowania Beckmanna, włączając pirydynę, usuwa się przez dekantację.
- 5. Sposób według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, ż e po usunięciu rozpuszczalników organicznych, w tym pirydyny, ze środowiska reakcji Beckmanna, do pozostałości dodaje się rozpuszczalnik do reakcji redukcji, którym jest woda.
- 6. Sposób wedł ug zastrz. 1 do 4, znamienny tym, ż e po usunię ciu rozpuszczalników organicznych, w tym pirydyny, ze środowiska reakcji Beckmanna, do pozostałości dodaje się rozpuszczalnik do reakcji redukcji, którym jest rozpuszczalnik organiczny wybrany spośród C1-C10 alkoholi, korzystnie taki jak metanol lub izopropanol, lub którym jest mieszanina wymienionego rozpuszczalnika i wody.
- 7. Sposób według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, ż e po usunięciu rozpuszczalników organicznych, w tym pirydyny, ze środowiska reakcji Beckmanna, do pozostałości dodaje się rozpuszczalnik do reakcji redukcji, którym jest rozpuszczalnik amidowy korzystnie, taki jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid, lub którym jest mieszanina wymienionego rozpuszczalnika i wody.
- 8. Sposób według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, ż e po usunięciu rozpuszczalników organicznych, w tym pirydyny, ze środowiska reakcji Beckmanna, do pozostałości dodaje się rozpuszczalnik reakcji redukcji, którym jest typ cyklicznego mocznika, korzystnie, taki jak 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon (DMPU) lub 1,3-dimetylo-2-imidazolinon (DMEU), lub którym jest mieszanina wymienionego rozpuszczalnika i wody.
- 9. Sposób według zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że reakcję redukcji prowadzi się z wykorzystaniem borowodorku sodu lub borowodorku potasu.
- 10. Sposób według zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że związek o wzorze V wytworzony w wyniku reakcji redukcji nie jest izolowany ze środowiska reakcji i jest on bezpośrednio przekształcany w tym ś rodowisku przez poddanie działaniu wystarczającej ilości aldehydu R'CHO z wytworzeniem związku o wzorze VII:PL 206 683 B1 w którym R' oznacza atom wodoru, grupę C1-C9 alkilową lub grupę C2-C9 alkenylową.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako aldehyd stosuje się C1 do C4 aldehyd.
- 12. Sposób według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że jako aldehyd stosuje się formaldehyd z wytworzeniem 9-deokso-8a-aza-8a-metylo-8a-homoerytromycyny A o następującym wzorze VI:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0003807A FR2806724B1 (fr) | 2000-03-24 | 2000-03-24 | Procede pour la preparation de derives 9-deoxo-8a-aza- (8a-alkyl)-8a-homoerythromycine a a partir de la 9-deoxo-9 (z)-hydroxyiminoerythromycine a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361225A1 PL361225A1 (pl) | 2004-09-20 |
| PL206683B1 true PL206683B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=8848497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361225A PL206683B1 (pl) | 2000-03-24 | 2001-03-23 | Sposób wytwarzania 9-deokso-8a-aza-8a-homoerytromycyny A |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1265908B1 (pl) |
| JP (1) | JP4975933B2 (pl) |
| CN (1) | CN1174992C (pl) |
| AR (1) | AR027706A1 (pl) |
| AT (1) | ATE281463T1 (pl) |
| AU (2) | AU4663601A (pl) |
| BR (1) | BRPI0109413B8 (pl) |
| CA (1) | CA2399634C (pl) |
| DE (1) | DE60106882T2 (pl) |
| DK (1) | DK1265908T3 (pl) |
| ES (1) | ES2232609T3 (pl) |
| FR (1) | FR2806724B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ520878A (pl) |
| PL (1) | PL206683B1 (pl) |
| PT (1) | PT1265908E (pl) |
| WO (1) | WO2001072763A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200207443B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0920621A8 (pt) * | 2008-10-24 | 2022-08-16 | Merial Ltd | Processo para síntese de compostos macrolidos |
| CN103833807B (zh) * | 2012-11-21 | 2016-12-07 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 一种加米霉素中间体的制备方法 |
| CN103965273B (zh) | 2013-08-23 | 2016-05-25 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
| WO2015098716A1 (ja) * | 2013-12-26 | 2015-07-02 | 住友化学株式会社 | ハロゲン置換フタリドの製造方法 |
| CN109970827A (zh) * | 2017-12-27 | 2019-07-05 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 加米霉素中间体化合物i的晶型及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| CA2062932A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-09-16 | Robert R. Wilkening | 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a and o-derivatives thereof |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
| CA2065222A1 (en) * | 1991-04-09 | 1992-10-10 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| CA2065674A1 (en) * | 1991-04-10 | 1992-10-11 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| CA2065218A1 (en) * | 1991-04-11 | 1992-10-12 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives |
| CA2068951A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-21 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic lactams |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| FR2791680B1 (fr) * | 1999-03-29 | 2001-06-29 | Merial Sas | Procede utile pour reduire les intermediaires imidates issus d'un rearrangement de beckmann d'un macrocycle 8a-azalide |
-
2000
- 2000-03-24 FR FR0003807A patent/FR2806724B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-23 JP JP2001571694A patent/JP4975933B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 WO PCT/FR2001/000897 patent/WO2001072763A1/fr not_active Ceased
- 2001-03-23 EP EP01919556A patent/EP1265908B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 BR BRPI0109413A patent/BRPI0109413B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 DE DE60106882T patent/DE60106882T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 DK DK01919556T patent/DK1265908T3/da active
- 2001-03-23 CN CNB018064728A patent/CN1174992C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 PT PT01919556T patent/PT1265908E/pt unknown
- 2001-03-23 AU AU4663601A patent/AU4663601A/xx active Pending
- 2001-03-23 AU AU2001246636A patent/AU2001246636C1/en not_active Expired
- 2001-03-23 PL PL361225A patent/PL206683B1/pl unknown
- 2001-03-23 AT AT01919556T patent/ATE281463T1/de active
- 2001-03-23 AR ARP010101371A patent/AR027706A1/es active IP Right Grant
- 2001-03-23 CA CA2399634A patent/CA2399634C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 ES ES01919556T patent/ES2232609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 NZ NZ520878A patent/NZ520878A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-17 ZA ZA200207443A patent/ZA200207443B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2232609T3 (es) | 2005-06-01 |
| BR0109413A (pt) | 2002-12-10 |
| CN1425022A (zh) | 2003-06-18 |
| AR027706A1 (es) | 2003-04-09 |
| AU4663601A (en) | 2001-10-08 |
| CN1174992C (zh) | 2004-11-10 |
| FR2806724A1 (fr) | 2001-09-28 |
| CA2399634A1 (en) | 2001-10-04 |
| FR2806724B1 (fr) | 2003-12-05 |
| DE60106882D1 (de) | 2004-12-09 |
| AU2001246636C1 (en) | 2006-02-23 |
| JP4975933B2 (ja) | 2012-07-11 |
| BRPI0109413B1 (pt) | 2015-08-04 |
| DE60106882T2 (de) | 2005-12-01 |
| PT1265908E (pt) | 2005-03-31 |
| EP1265908B1 (fr) | 2004-11-03 |
| PL361225A1 (pl) | 2004-09-20 |
| JP2003528882A (ja) | 2003-09-30 |
| ZA200207443B (en) | 2003-10-17 |
| AU2001246636B2 (en) | 2005-04-21 |
| WO2001072763A1 (fr) | 2001-10-04 |
| NZ520878A (en) | 2004-05-28 |
| BRPI0109413B8 (pt) | 2021-05-25 |
| EP1265908A1 (fr) | 2002-12-18 |
| CA2399634C (en) | 2011-05-24 |
| DK1265908T3 (da) | 2005-03-14 |
| ATE281463T1 (de) | 2004-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100633835B1 (ko) | 2-플루오로 3-데[(2,6-디데옥시 3-Ｃ-메틸 3-Ｏ-메틸-α-Ｌ-리보헥소피라노실) 옥시] 6-Ｏ-메틸 3-옥소 에리트로마이신의 신규유도체, 그의 제조 방법 및 약제의 활성 성분 합성을 위한 그의용도 | |
| HU215158B (hu) | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására | |
| WO1995029929A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| JP2992575B2 (ja) | ギンクゴライドｃからギンクゴライドｂの製造方法 | |
| KR102698832B1 (ko) | 엑토인의 제조방법 | |
| JP4975933B2 (ja) | ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−（８ａ−アルキル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体を製造する方法 | |
| HUT70638A (en) | Substituted guanidine derivatives and process for producing them | |
| US6482931B2 (en) | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-(8a-alkyl)-8a-homoerythromycin A derivatives from 9-deoxo-9 (Z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| EP3717452B1 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
| EP0998470B1 (fr) | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes | |
| US6504017B1 (en) | Erthromycin a oxime solvates | |
| EP3833666B1 (en) | Processes for the preparation of boc-linagliptin | |
| WO1998041532A1 (en) | Erythromycin a oxime dihydrate | |
| CA2263692C (en) | Synthesis of cisapride | |
| US6353096B1 (en) | Process of use in converting the 4″(S)-OH functional group of the cladinose unit of an azamacrolide to 4″(R)-NH2 | |
| JP2003518133A (ja) | ９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａを製造、単離する方法 | |
| ES2232414T3 (es) | Metodo para preparar un aza-macrolido con 4" (r)-nh2. | |
| CZ338297A3 (cs) | Nové polyhydroderiváty tylosinu a způsob jejich přípravy | |
| NZ563995A (en) | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside | |
| RU2000111018A (ru) | Способ получения 8-циклопентил-6-этил-3-[замещенных]-5,8-дигидро-4н-1,2,3а,7,8-пентааза-ас- индаценов и промежуточные соединения, полезные для него | |
| UA64695C2 (en) | 2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and a method for preparing the same | |
| IE904174A1 (en) | New agroclavine and elymoclavine derivatives, process for¹their production and their use in pharmaceutical agents |