PL206695B1 - Cykloheksylo(alkilo)propanoloaminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie - Google Patents

Cykloheksylo(alkilo)propanoloaminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL206695B1
PL206695B1 PL364746A PL36474601A PL206695B1 PL 206695 B1 PL206695 B1 PL 206695B1 PL 364746 A PL364746 A PL 364746A PL 36474601 A PL36474601 A PL 36474601A PL 206695 B1 PL206695 B1 PL 206695B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
cyclohexyl
alkyl
trans
product
Prior art date
Application number
PL364746A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364746A1 (pl
Inventor
Philippe R. Bovy
Roberto Cecchi
Gilles Courtemanche
Ambrogio Oliva
Nunzia Viviani
Tiziano Croci
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL364746A1 publication Critical patent/PL364746A1/pl
Publication of PL206695B1 publication Critical patent/PL206695B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe cykloheksylo(alkilo)propanoaminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie.
W WO 99/65895 opisano fenoksypropanoloaminy, w których grupa aminowa jest podstawiona ugrupowaniem piperydyny, które to związki wykazują działanie agonistyczne względem receptora adrenergicznego β-3.
Receptor adrenergiczny β-3 był przedmiotem wielu badań mających na celu wytworzenie związków, które są agonistami względem tego receptora i wywierają znaczące działanie przeciw otyłości i przeciwcukrzycowe u ludzi, jak to opisali np. Weyer C. i in., Diabetes Metab., 1999, 25(1): 11-21.
Obecnie stwierdzono, że pewne propanoloaminy zawierające cykloheksylo(alkil) przy grupie aminowej wykazują silne działanie agonistyczne względem receptorów adrenergicznych β-3.
Tak więc wynalazek dotyczy cykloheksylo(alkilo)propanoloamin o ogólnym wzorze (I):
w którym
A oznacza ugrupowanie o wzorze (a) lub (b)
gdzie
R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, -SO2(C1-C4)alkil, -NHSO2(C1-C4)alkil, -NHSO2-fenylo-(C1-C4)alkil lub -NHSO2fenyl;
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil lub fenylo-(C1-C4)alkil;
R2 oznacza -SO2(C1-C4)alkil;
X oznacza -CO- lub -(CH2)3-;
R3 oznacza atom wodoru, -COO(C1-C4)alkil, -CO(C1-C4)alkil, -CN, -CONR4R5, -COOH lub 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-il; a
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)alkil; albo
R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą tworzyć pierścień pirolidyny; oraz ich soli.
W niniejszym opisie określenia „(C1-C4)alkil i „(C1-C6)alkil oznaczają jednowartościowe grupy utworzone z odpowiednio C1-C4 i C1-C6 węglowodorów zawierających prosty lub rozgałęziony, nasycony łańcuch.
W niniejszym opisie określenie „atom chlorowca oznacza atom wybrany spoś ród atomów chloru, bromu, jodu i fluoru.
Korzystnymi związkami są te, w których R1 oznacza atom wodoru.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których R oznacza -NHSO2(C1-C4)alkil, -NHSO2fenylo(C1-C4)alkil lub -NHSO2fenyl.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których R3 oznacza -COO(C1-C4)alkil, -CO(C1-C4)alkil lub CONR4R5.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których R3 znajduje się w pozycji 4 pierścienia benzenowego.
Korzystnym -NHSO2fenylo-(C1-C4)alkilem jest grupa benzylosulfonyloaminowa.
PL 206 695 B1
Ponadto szczególnie korzystnymi związkami są:
4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu oraz jego sole, oraz
4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu oraz jego sole.
Ponadto innymi szczególnie korzystnymi związkami są:
chlorowodorek trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesanu etylu, cis-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek, trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(n-butylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek, trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonylo)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu, kwas trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesowy i trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan tert-butylu.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zdefiniowanych powyżej cykloheksylo(alkilo)propanoloamin o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze (II):
w którym A ma powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze (III):
w którym R3 ma powyż ej podane znaczenie i ewentualnie tak otrzymany związek o ogólnym wzorze (I) przeprowadza się w jego sól.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden zdefiniowany powyżej związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zdefiniowanych powyżej cykloheksylo(alkilo)propanoloamin o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków obniżających zawartość tłuszczu, przeciw otyłości, przeciwcukrzycowych, ułatwiających gojenie się ran i leków stosowanych w położnictwie, a także leków, które są czynne w zespole nadwraż liwego jelita (IBD).
Solami związków o wzorze (I) według wynalazku są zarówno sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, cytrynian, maleinian, winian, fumaran, glukonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, itd., jak i sole addycyjne, które umożliwiają odpowiednie rozdzielanie lub krystalizację związków o wzorze (I), takie jak pikrynian lub szczawian, albo sole addycyjne z optycznie czynnymi kwasami, np. kwasami kamforosulfonowymi i kwasem migdał owym lub podstawionymi kwasami migdałowymi.
Gdy związki o wzorze (I) mają wolną grupę karboksylową, tymi solami są również sole z zasadami nieorganicznymi, korzystnie sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód lub potas, albo sole z zasadami organicznymi.
Optycznie czyste stereoizomery, jak również mieszaniny izomerów związków o wzorze (I), ze względu na asymetryczny atom węgla, w dowolnych stosunkach, są również częścią niniejszego wynalazku.
PL 206 695 B1
Korzystnymi związkami o wzorze (I) są te związki, w których konfiguracja atomu węgla w ugrupowaniu propanoloaminy podstawionego grupą OH jest konfiguracją (S).
Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci izomerów geometrycznych „cis lub „trans, w zależności od wzajemnej pozycji podstawników w pozycjach 1 i 4 pierścienia cykloheksylowego (oznaczonych gwiazdką). Te czyste izomery i ich mieszaniny w dowolnych stosunkach są częścią niniejszego wynalazku.
Mieszaniny powyższych optycznych i geometrycznych stereoizomerów w dowolnych stosunkach są również częścią niniejszego wynalazku.
Jak podano powyżej, związki o wzorze (I) można wytworzyć działając na związek o powyżej podanym wzorze (II), w którym A ma wyżej podane znaczenie, aminą o powyżej podanym wzorze (III), w którym R3 ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadzając tak otrzymany związek o wzorze (I) w jego sól.
W szczególności reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III) prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak niższy alkohol, np. metanol, etanol, izopropanol i tert-butanol; sulfotlenek dimetylu; liniowy lub cykliczny eter; amid, taki jak dimetyloformamid lub dimetyloacetamid, albo w mieszaninach tych rozpuszczalników; korzystnie stosując co najmniej równomolowe ilości reagentów.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Gdy R1 oznacza atom wodoru, korzystnie jest zabezpieczyć grupę funkcyjną grupą zabezpieczającą w celu zwiększenia wydajności reakcji. Jako grupy zabezpieczające można stosować grupy zabezpieczające zwykle stosowane dla grup fenolowych, takie jak np. metoksyetoksymetyl (MEM), trimetylosililoetoksymetyl (SEM), benzyl, ewentualnie podstawiony benzoil, zgodnie z dobrze znanymi metodami.
Ewentualnie obecne grupy funkcyjne (np. grupy aminowe) można również zabezpieczać odpowiednimi grupami zabezpieczającymi, dobrze znanymi zwykłymi metodami.
Związki o wzorze (II) są związkami znanymi z literatury albo można je wytworzyć sposobami podobnymi do sposobów opisanych.
Związki o wzorze (III) można wytworzyć z użyciem związku pośredniego o wzorze (IX) wytworzonego zgodnie z następującym schematem 1.
PL 206 695 B1
We wzorach na schemacie 1 Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, natomiast R'3 oznacza 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-il.
Są to reakcje dobrze znane fachowcom; etap kondensacji można prowadzić np. sposobem podobnym do opisanego przez Meyersa i in., J. Org. Chem., 1974, 39: 2787. Związek pośredni, alkohol (VI) przeprowadza się w pochodną (VII), np. zgodnie ze sposobem opisanym w A.M. Gonzales-Cameno i in., Tetrahedron, 1994, 50: 10971 lub z użyciem POCI3 jak opisano w Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27: 122, a następnie w nasyconą pochodną (VIII) drogą zwykłej reakcji redukcji. Hydrolizę grupy acetalowej można prowadzić podobnie do reakcji opisanej przez C. Szantay i in., Tetrahedron, 1996, 52(33): 11053.
Związek pośredni o wzorze (IX) można stosować do wytwarzania związków o wzorze (III) drogą przeprowadzenia np. grupy karbonylowej cykloheksanu w grupę aminową przez redukcję odpowiedniego oksymu, zgodnie z dobrze znanymi reakcjami.
PL 206 695 B1
Gdy R'3 oznacza 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-il, związek o wzorze (III) w którym R3 oznacza -COOH, można łatwo wytworzyć drogą hydrolizy.
Większość związków o wzorze (III), takich jak np. te, w których R3 oznacza -CN, -CO(C1-C4)alkil lub -COO(C1-C4)alkil, można następnie otrzymać przekształcając związek o wzorze (III), w którym R3 oznacza -COOH, drogą reakcji dobrze znanych fachowcom, po zabezpieczeniu grupy NH2 grupą zabezpieczającą, taką jak np. BOC i/lub benzyl.
Alternatywnie, możliwe jest zastosowanie jako związku wyjściowego związku o wzorze (V), w którym R'3 oznacza -CN; w tym przypadku reakcję kondensacji z etapu (a) prowadzi się jak opisano np. w J. Med. Chem., 1992, 35: 320 i produkt (III) otrzymany powyższym sposobem można łatwo przeprowadzić w pochodne, w których R3 oznacza -COOH, -CO(C1-C4)alkil lub -CONR4R5, po zabezpieczeniu grupy NH2 grupą zabezpieczającą, taką jak np. BOC (tert-butoksykarbonyl) i/lub benzyl.
Izomery „cis i „trans można otrzymać drogą rozdzielania mieszanin, np. metodą chromatografii lub drogą selektywnej krystalizacji zwykłymi sposobami.
Aktywność związków według wynalazku jako aktywność względem β-3 wykazano z użyciem testów in vitro na ludzkiej okrężnicy zgodnie ze sposobem opisanym przez T. Croci i in., Br. J. Pharmacol., 1997, 122: 139P, przez L. Manara i in., Gut, 2000, 47: 337-342 i w EP-B-436435.
W szczególności stwierdzono, że związki o wzorze (I) są znacznie aktywniejsze w przypadku wyizolowanej okrężnicy niż w przypadku przedsionka lub tchawicy.
Te nieoczekiwane właściwości związków o wzorze (I) stwarzają możliwość rozważania ich zastosowania jako produktów medycznych o działaniu agonisty β-3.
Ponadto związki o wzorze (I) są stosunkowo nietoksyczne; w szczególności ich toksyczność ostra jest zgodna z ich zastosowaniem jako produktów medycznych do leczenia chorób, w których mają zastosowanie związki wykazujące powinowactwo do receptora β-3, a zwłaszcza agoniści β-3. Takie choroby są opisane w literaturze. Związki o wzorze (I), jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą zatem być wskazane np. w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak choroby zapalne jelit, takie jak zespół nadwrażliwego jelita (IBS), jako modulatory ruchliwości jelit, środki lipolityczne, środki przeciw otyłości, środki przeciwcukrzycowe, środki psychotropowe, środki przeciw jaskrze, środki ułatwiające gojenie się ran, środki przeciwdepresyjne, inhibitory skurczów macicy, środki stosowane w położnictwie do opóźniania przedwczesnego porodu lub jemu zapobiegania, środki do leczenia i/lub profilaktyki bolesnego miesiączkowania. Ponadto związki o wzorze (I) można stosować w leczeniu niektórych chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak np. depresja, oraz niektórych chorób układu moczowego, takich jak nietrzymanie moczu.
Jak podano powyżej, zastosowanie powyższych związków o wzorze (I), jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania powyższych produktów medycznych, stanowi dalszy aspekt niniejszego wynalazku.
W przypadku takiego zastosowania ssakowi potrzebującemu takiego leczenia podaje się skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu.
Powyższe związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty można stosować w dawkach dziennych 0,01 - 20 mg na kg mas ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dziennych 0,1 - 10 mg/kg. W przypadku człowieka dawka może korzystnie wynosić 0, 5 - 1500 mg na dzień, a korzystniej 2,5 - 500 mg, w zależności od wieku danego pacjenta i rodzaju leczenia: profilaktycznego lub terapeutycznego i nasilenia zaburzenia. Związki o wzorze (I) zazwyczaj podaje się w postaci jednostki dawkowanej zawierają cej 0,1 - 500 mg, korzystnie 0,5 - 100 mg substancji czynnej, 1 do 5 razy dziennie.
Takie postacie dawkowane korzystnie formułuje się jako środki farmaceutyczne, w których substancja czynna jest zmieszana z zaróbką farmaceutyczną.
Jak podano powyżej, środki farmaceutyczne stanowiące przedmiot wynalazku, zawierają jako substancję czynną powyższy związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, transdermalnego lub doodbytniczego, powyższe substancje czynne o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty można podawać w postaciach dawkowanych, w których są one zmieszane ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi, zwierzętom i ludziom do leczenia wyżej wymienionych zaburzeń. Odpowiednie jednostkowe postacie dawkowane obejmują postacie doustne, takie jak tabletki, kapsułki żelowe, proszki, granulaty i doustne roztwory lub zawiesiny, postacie do podawania podję zykowego i podpoliczkowego, postacie
PL 206 695 B1 do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, postacie do stosowania miejscowego i postacie do podawania doodbytniczego.
Gdy stały środek farmaceutyczny wytwarza się w postaci tabletek, główny składnik czynny miesza się z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, taką jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub tym podobne. Tabletki mogą być zwykłe lub powleczone cukrem lub innymi odpowiednimi substancjami, albo mogą być tak sformułowane, aby wykazywały przedłużone lub opóźnione działanie oraz aby uwalniały w sposób ciągły ustaloną ilość substancji czynnej.
Preparat w postaci kapsułek żelowych otrzymuje się przez zmieszanie substancji czynnej z rozcieńczalnikiem i umieszczenie otrzymanej mieszaniny w miękkich lub twardych kapsułkach żelowych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie z bezkalorycznym środkiem słodzącym, estrem metylowym i propylowym kwasu p-hydroksybenzoesowego jako środkami antyseptycznymi, a także środkiem smakowo-zapachowym i odpowiednim ś rodkiem barwią cym.
Proszki lub granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi albo ze środkami suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również ze środkami słodzącymi lub polepszającymi smak i zapach.
Do podawania miejscowego substancję czynną miesza się z zaróbką w celu wytworzenia kremów lub maści, albo rozpuszcza się ją w zaróbce do podawania wewnątrzgałkowego np. w postaci płynu do przemywania oczu.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które wytwarza się z użyciem środków wiążących, topiących się w temperaturze odbytu, takich jak np. masło kakaowe lub poliglikole etylenowe.
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, fizjologiczne roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji zawierające farmakologicznie dopuszczalne środki dyspergujące i/lub środki zwilżające, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub środków pomocniczych.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobach leczenia stanów patologicznych, w których uzyskuje się poprawę dzięki działaniu agonisty β-3, polegających na podawaniu związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu.
Związki o wzorze (I), a zwłaszcza znakowane izotopami związki (I) mogą być również stosowane jako narzędzie laboratoryjne w badaniach biochemicznych.
Związki o wzorze (I) wiążą się z receptorem adrenergicznym β-3. Związki te mogą być zatem stosowane w zwykłej próbie wiązania, gdzie stosuje się tkankę organiczną, w której receptor ten licznie występuje i dokonuje się pomiaru ilości związku (I) wypartego przez badany związek, w celu oszacowania powinowactwa tego związku w odniesieniu do miejsc wiązania tego konkretnego receptora.
Innym szczególnym przedmiotem wynalazku jest zatem reagent, który może być stosowany w próbach biochemicznych, zawierają cy co najmniej jeden odpowiednio znakowany zwią zek o wzorze (I).
Wynalazek dokładniej ilustrują następujące przykłady, w których mogą być stosowane następujące skróty:
Ph = fenyl; Bn = benzyl; Me = metyl; Et = etyl; Bu = butyl; Ox = 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-il.
Przepis 1
4-(4-Oksocykloheksylo)benzoesan etylu (i) 8-[4-(4,4-Dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo]-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-ol
Roztwór 8 g 2-(4-bromofenylo)-4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazolu (31,5 mmola) w 15 ml bezwodnego THF wkroplono do 956 mg Mg (39,3 mmola), utrzymując mieszaninę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszaninę ogrzewano w tej temperaturze przez 2,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wkroplono roztwór 5,41 g acetalu monoetylenowego 1,4-cykloheksanodionu (34,65 mmola) w 20 ml bezwodnego THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do 500 ml 10% roztworu NH4CI i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu. Produkt tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej.
T.t. 146-148°C.
PL 206 695 B1 (ii) 2-[4-(1,4-Dioksaspiro[4,5]dec-7-en-8-ylo)fenylo]-4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol
Do roztworu 34 g produktu z poprzedniego etapu (102,6 mmola) w 250 ml chlorku metylenu dodano 73,5 ml pirydyny; tę mieszaninę ochłodzono do 0°C i wkroplono 15 ml chlorku tionylu (205 mmoli) w ciągu 15 minut. Po 1 godzinie łaźnię chłodzącą usunięto i w 1 godzinę później mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, dodano 400 ml wody i 250 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, połączone fazy organiczne wysuszono i po przesą czeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Produkt tytuł owy otrzymano w postaci białej substancji stałej, którą poddano krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan.
T.t. 109-111°C.
(iii) 2-[4-(1,4-Dioksaspiro[4,5]dec-8-ylo)fenylo]-4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol
Roztwór 33,1 g produktu z poprzedniego etapu (105,6 mmola) w 350 ml absolutnego etanolu uwodorniono w obecności 4,0 g 10% Pd/C, pod ciśnieniem 0,10 MPa i w temperaturze 30°C, przez 5 godzin. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostał o ść rozprowadzono w heksanie i białą substancję stałą odsączono. W ten sposób otrzymano związek tytułowy.
T.t. 128-140°C.
(iv) 4-(4-Oksocykloheksylo)benzoesan etylu
Produkt z etapu (iii) (3 g, 9,51 mmola) rozpuszczono w 60 ml etanolu, dodano 4,0 ml 96% kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 22 godziny. Rozpuszczalnik częściowo odparowano, a pozostałą mieszaninę rozprowadzono w mieszaninie 300 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 150 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 8/2 heksan-octan etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej.
T.t. 60-62°C.
Przepis 2
4-[4-(4,4-Dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo]cykloheksanon
Produkt z etapu (iii) przepisu 1 (2 g, 6,34 mmola) rozpuszczono w 70 ml acetonu i dodano 4 ml 6N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie 250 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu i 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 6/4 heksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
T.t. 118-120°C.
Przepis 3
4-(4-Aminocykloheksylo)benzoesan etylu (cis i trans) i chlorowodorek izomeru trans (i) 4-[4-(Metoksyimino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Produkt z przepisu 1 (2,88 g, 11,7 mmola) rozpuszczono w 25 ml etanolu i dodano 1,17 g O-metylohydroksyloaminy (14 mmoli) i 5 ml pirydyny. Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie 50 ml wody i 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 90/10 heksan/octan etylu. Otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci biał ej substancji stałej.
T.t. 74-76°C.
(ii) 4-(4-Aminocykloheksylo)benzoesan etylu (cis i trans) i chlorowodorek izomeru trans
Produkt z poprzedniego etapu (1,42 g, 5,16 mmola) rozpuszczono w 5 ml THF, w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodano 11,3 ml 1M roztworu wodorku boru w THF (11,3 mmola) w ciągu 10 minut. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 30 ml etanolu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, dodano 3 ml etanolu nasyconego chlorowodorem, a następnie mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. RozPL 206 695 B1 puszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie 40 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 40 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 94/6/0,6 chlorek metylenu/metanol/NH4OH. Tytuł owy zwią zek „trans otrzymano w postaci białej substancji stałej.
T.t. 98-103°C.
Chlorowodorek tego związku otrzymano podziaławszy roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.
T.t. 305-308°C.
Związek tytułowy „cis otrzymano w postaci substancji stałej.
T.t. 46-48°C.
Przepis 4
4-Benzyloksy-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)-3-(N-fenylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)benzen (i) Octan 4-benzyloksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenylu
Mieszaninę 5,0 g (0,0194 mola) octanu 4-benzyloksy-3-aminofenylu, 3,3 ml (0,0236 mola) trietyloaminy i 3,0 ml (0,0236 mola) chlorku benzenosulfonylu w 150 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę następnie przemyto wodą i fazę organiczną wysuszono, po czym oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 7/3 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy.
T.t. 109-111°C.
(ii) Octan 4-benzyloksy-3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-fenylosulfonyloamino)fenylu
Mieszaninę 5,4 g (0,0136 mola) produktu z poprzedniego etapu, 3,6 g (0,0163 mola) diwęglanu di-tert-butylu i 0,33 g (0,00272 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 100 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik nastę pnie odparowano, a tak otrzymany produkt tytułowy poddano rekrystalizacji z octanu etylu.
T.t. 172-174°C.
(iii) 4-Benzyloksy-3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-fenylosulfonyloamino)fenol
Mieszaninę 3,8 g (0,0076 mola) produktu z poprzedniego etapu w 200 ml metanolu i 9,1 ml 1M roztworu NaOH mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Następnie dodano kwasu cytrynowego aż do osiągnięcia pH = 6 i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu i mieszaninę przemyto wodą, fazę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik odparowano i produkt potraktowano eterem izopropylowym. Otrzymano zwią zek tytuł owy.
T.t. 170-172°C.
(iv) 4-Benzyloksy-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)-3-(N-fenylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)benzen
Mieszaninę 2,9 g (0,0063 mola) produktu z poprzedniego etapu, 2,9 g rozdrobnionego węglanu potasu i 2,0 g (0,0078 mola) 3-nitrobenzenosulfonianu (2S)-(+)-glicydylu w 150 ml acetonu mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę odsączono, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 8/2 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy, który poddano rekrystalizacji z octanu etylu.
T.t. 152-154°C.
Przepis 5
4-Benzyloksy-3-(N-n-butylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzen
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4, z tym, że użyto chlorku n-butylosulfonylu zamiast chlorku benzenosulfonylu.
T.t. 88-90°C.
Przepis 6
4-Benzyloksy-3-(N-benzylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzen
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4, z tym, że użyto chlorku benzylosulfonylu zamiast chlorku benzenosulfonylu.
T.t. 123-125°C.
PL 206 695 B1
Przepis 7
4-Benzyloksy-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)-3-(N-metylosulfonylo-N-benzyloamino)benzen (i) Octan 4-benzyloksy-3-(N-metylosulfonylo-N-benzyloamino) fenylu
Mieszaninę 7,7 g (0,023 mola) octanu 4-benzyloksy-3-(N-metylosulfonyloamino)fenylu, 4,75 g (0,035 mola) rozdrobnionego węglanu potasu i 3,3 ml (0,0276 mola) bromku benzylu w 150 ml bezwodnego acetonu mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano związek tytułowy, który poddano rekrystalizacji z octanu etylu.
T.t. 143-145°C.
(ii) 4-Benzyloksy-3-(N-benzylo-N-metylosulfonyloamino)fenol
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iii), z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu.
T.t. 156-158°C.
(iii) 4-Benzyloksy-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)-3-(N-benzylo-N-metylosulfonyloamino)benzen Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iv), z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu.
T.t. 112-113°C.
Przepis 8 trans-4-(4-Aminocykloheksylo)-N,N-dietylobenzamid (i) trans-4-(4-(N-benzyloksykarbonyloamino)cykloheksylo)benzoesan etylu
Mieszaninę 2,0 g (0,0008 mola) trans-4-(4-aminocykloheksylo)benzoesanu etylu, 1,25 ml trietyloaminy i 1,26 ml (0,0084 mola) 95% chloromrówczanu benzylu w 40 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę wlano do wody, ca ł ość wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakt wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 8/2 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy.
T.t. 158-160°C.
(ii) Kwas trans-4-(4-(N-benzyloksykarbonyloamino)cykloheksylo)benzoesowy
Ester z poprzedniego etapu poddano hydrolizie z użyciem roztworu etanol/tetrahydrofuran w obecnoś ci NaOH. Otrzymano związek tytuł owy.
T.t. 249-251°C (iii) trans-4-(4-(N-benzyloksykarbonyloamino)cykloheksylo)-N,N-dietylobenzamid
Mieszaninę 650 mg (1,84 mmola) produktu z poprzedniego etapu, 814 g (1,84 mmola) BOP,
0,190 ml (1,84 mmola) dietyloaminy i 0,258 ml (1,84 mmola) trietyloaminy w 30 ml chlorku metylenu ogrzewano w temperaturze 40°C przez 5 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodnym roztworem kwasu octowego; fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 1/1 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy.
T.t. 122-125°C.
(iv) trans-4-(4-Aminocykloheksylo)-N,N-dietylobenzamid
Roztwór 610 mg produktu z poprzedniego etapu w 20 ml etanolu mieszano w temperaturze
40°C w atmosferze wodoru przez 7 godzin w obecności 70 mg 10% Pd/C. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt potraktowano eterem etylowym. Otrzymano związek tytułowy.
T.t. 180-182°C.
Przepis 9 trans-4-(4-Aminocykloheksylo)-N-butylobenzamid
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 8 (iii) i (iv), z tym, że użyto n-butyloaminy zamiast dietyloaminy.
T.t. 108-110°C.
Przepis 10 trans-(4-N-Benzyloaminocykloheksylo)benzen
Zmieszano 5,0 g 4-fenylocykloheksanonu (0,028 mola), 3,32 g benzyloaminy (0,031 mola), 2,14 g
NaBH3CN (0,034 mola) (dodano w temperaturze 0°C) i 3,75 g kwasu octowego w 100 ml etanolu
PL 206 695 B1 i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 1N roztworu wodorowęglanu sodu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, etanol odparowano, pozostałość wyekstrahowano octanem etylu i rozpuszczalnik odparowano. Produkt rozpuszczono w etanolu, dodano 3N roztworu HCl/etanol i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę doprowadzono do odczynu alkalicznego z użyciem 1N roztworu wodorowęglanu sodu, etanol odparowano i, po wyekstrahowaniu octanem etylu, fazę organiczną wysuszono, a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano mieszaninę izomerów cis i trans, które rozdzielono metodą chromatografii rzutowej, z elucją mieszaniną 98/2/0,2 chlorek metylenu/metanol/NH4OH. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wartość R.f. niższa niż dla izomeru cis).
Przepis 11 trans-1-(4-N-Benzyloaminocykloheksylo)benzonitryl
Mieszaninę izomerów cis i trans otrzymano sposobem opisanym w przepisie 10, z tym, że użyto
4-(4-cyjanofenylo)cykloheksanonu zamiast 4-fenylocykloheksanonu, mieszaninę tę rozdzielono metodą chromatografii rzutowej, z elucją mieszaniną 9/1 chloroform/metanol. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wartość R.f. niższa niż dla izomeru cis - półstały).
T.t. 117-119°C.
Przepis 12 trans-4-(4-N-Benzyloaminocykloheksylo)benzamid
Zmieszano 1,1 g (3,90 mmola) produktu z przepisu 11, 1 ml 20% NaOH i 1 ml 30% H2O2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie powoli dodano 5 ml metanolu. Otrzymany żółty roztwór intensywnie mieszano przez 5 godzin. Tak otrzymany biały roztwór rozcieńczono 50 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt potraktowano eterem dietylowym. Otrzymano produkt tytułowy.
T.t. 207-210°C.
Przepis 13
4-Metoksy-3-[(N-metylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonylo)amino]-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzen
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (ii), (iii) i (iv), z tym, że użyto octanu 4-metoksy-3-(metylosulfonyloamino)fenylu zamiast octanu 4-benzyloksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenylu.
T.t. 133-135°C.
Przepis 14 trans-1-(4-N-benzyloaminocykloheksylo)benzoesan etylu
Mieszaninę izomerów cis i trans otrzymano sposobem opisanym w przepisie 10, z tym, że użyto
4-(4-etoksykarbonylofenylo)cykloheksanon zamiast 4-fenylocykloheksanonu, mieszaninę tę rozdzielono metodą chromatografii rzutowej, z elucją mieszaniną 7/3 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wartość R.f. niższa niż dla izomeru cis, półstały).
T.t. 74-76°C.
Przepis 15
3-(Metylosulfonylo)-5-[(2S)-oksiranylometoksy]-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (i) 5-Metylokarbonylo-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Do mieszaniny 4,2 g (0,0277 mola) 2-amino-4-metylokarbonylofenolu w 100 ml THF w 0°C dodano 7,8 ml trietyloaminy i 2,75 g (0,0093 mola) tiofosgenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wlano do 100 ml 0,5N roztworu HCl i całość wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano związek tytułowy.
T.t. 231-234°C.
(ii) 3-Metylosulfonylo-5-metylokarbonylo-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Produkt z poprzedniego etapu (1,7 g, 0,0096 mola) rozpuszczono w 60 ml bezwodnego chlorku metylenu i dodano 1,35 ml trietyloaminy, a następnie w temperaturze 0°C 0,75 ml (0,0096 mola) chlorku metylenosulfonylu pod strumieniem azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wlano ją do wody, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii, z elucją mieszaniną 6/4 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy.
T.t. 140-143°C.
(iii) Octan 3-metylosulfonylo-1,3-benzoksazol-2(3H)-on-5-ylu
PL 206 695 B1
Mieszaninę 3,3 g (0,013 mola) produktu z poprzedniego etapu i 16,1 g (0,065 mola) kwasu 3-chloronadbenzoesowego (MCPBA) w 200 ml chlorku metylenu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę ochł odzono, przemyto 20% roztworem Na2S2O5, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, roztworem jodku sodu i wodą. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii, z elucją mieszaniną 75/25 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
T.t. 159-162°C.
(iv) 5-Hydroksy-3-(metylosulfonylo)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Produkt z poprzedniego etapu (735 mg, 2,71 mmola) rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano 2,06 g (10,84 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono 100 ml chlorku metylenu. Mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano związek tytułowy.
T.t. 129-130°C.
(v) 3-(Metylosulfonylo)-5-[(2S)-oksiranylometoksy]-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iv), z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu zamiast 4-benzyloksy-3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-fenylosulfonyloamino)fenolu.
T.t. 100-102°C.
Przepis 16
5-(Metylosulfonylo)-7-[(2S)-oksiranylometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepina (i) 7-Hydroksy-5-(metylosulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepina
Porcję 0,568 g (2,32 mmola) octanu 4-hydroksy-3-metylosulfonyloaminofenylu (otrzymanego drogą uwodorniania odpowiedniej benzyloksy-pochodnej), 0,672 g węglanu potasu w 20 ml DMF zmieszano pod strumieniem azotu, a następnie dodano 0,259 ml 1,3-dibromopropanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano purpurowy olej, który rozprowadzono w 8 ml metanolu i 1,88 ml 1M NaOH. Dodano wody, a następnie kwasu pikrynowego, aż do uzyskania odczynu obojętnego. Metanol odparowano, a pozostałą mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii, z elucją mieszaniną 7/3 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy.
(ii) 5-(Metylosulfonylo)-7-[(2S)-oksiranylometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepina
Związek tytułowy w postaci białej substancji stałej otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iv), z tym, ż e uż yto produktu z poprzedniego etapu zamiast produktu z etapu 4 (iii).
Przepis 17
4-(2-Trimetylosililoetoksymetoksy)-3-chloro-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzen (i) 3-Chloro-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzaldehyd
Porcję 5 g (31,93 mmola) 5-chloro-4-hydroksybenzaldehydu rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu i dodano 6,7 ml (38,3 mmola) N,N-diizopropylo-N-etyloaminy i 5,9 ml (33,52 mmola) chlorku 2-trimetylosililoetoksymetylu (SEMCl) w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawiono by ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Następnie dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano produkt tytułowy, który oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5, a nastę pnie 9/1 heptan/octan etylu.
(ii) 3-Chloro-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)fenol
Do mieszaniny 7,5 g (26,14 mmola) produktu z poprzedniego etapu w 260 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C dodano 10,6 g 70% kwasu meta-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę pozostawiono by ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Następnie dodano roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano produkt tytułowy, który oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 9/1 cykloheksan/octan etylu.
(iii) 4-(2-Trimetylosililoetoksymetoksy)-3-chloro-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzen
Związek tytułowy w postaci białej substancji stałej otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iv), z tym, ż e uż yto produktu z poprzedniego etapu zamiast produktu z etapu 4 (iii).
Przepis 18 trans-N-[4-(4-Aminocykloheksylo)benzoilo]pirolidyna
PL 206 695 B1
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 8 (iii) i (iv), z tym, że użyto pirolidyny zamiast dietyloaminy.
Przepis 19 cis- i trans-4-[4-(4,4-Dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo]cykloheksanoamina Mieszaninę cis i trans produktu tytułowego otrzymano w proporcji 3/7, sposobem opisanym w przepisie 3, z tym, ż e uż yto 4-[4-(4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo]cykloheksanonu, bez dodawania do mieszaniny etanolu nasyconego chlorowodorem.
Izomery rozdzielono metodą HPLC w następujących warunkach:
Kolumna: CHROMOLITH RP 18
Eluent: KH2PO4 (0,05M), pH 3,5/acetonitryl = 80/20
Prędkość przepływu: 1 ml/min λ: 254 nm
TRR1: 1,00 (izomer trans)
TRR2: 1,08 (izomer cis)
Przepis 20 trans-1-(4-N-Benzyloaminocykloheksylo)-4-etylokarbonylobenzen (i) trans-1-(4-(N-Benzyloamino-N-tert-butoksykarbonylo)cykloheksylo)benzonitryl
Porcję 380 mg (1,3 mmola) produktu z przepisu 11 rozpuszczono w 4,5 ml THF i do roztworu dodano 343 mg (1,5 mmola) diwęglanu di-tert-butylu i 0,220 ml trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, dodano 40 ml wody, fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. W ten sposób otrzymano produkt tytułowy.
(ii) trans-1-(4-(N-Benzyloamino-N-tert-butoksykarbonylo)cykloheksylo)-4-etylokarbonylobenzen Porcję 1,06 g (2,72 mmola) produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 40 ml bezwodnego toluenu i dodano w temperaturze 0-5°C 5,4 ml (5,43 mmola) bromku etylomagnezu (EtMgBr) pod strumieniem azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, dodano 50 ml wody, fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. W ten sposób otrzymano produkt tytułowy.
(iii) trans-1-(4-N-Benzyloaminocykloheksylo)-4-etylokarbonylobenzen
Mieszaninę 1,17 g (2,77 mola) produktu z poprzedniego etapu i 30,7 ml 15% roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodano octanu etylu i mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. W ten sposób otrzymano produkt tytułowy.
Przepis 21 trans-1-(4-N-Benzyloaminocykloheksylo)benzoesan tert-butylu
Produkt tytułowy wytworzono metodą transestryfikacji produktu z przepisu 14, zgodnie ze sposobem opisanym w J.O.C., 1997, 62:8240.
P r z y k ł a d 1 trans-4-[4-((2S)-3-(4-Benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)-2-hydroksypropyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Wzór (I): A = (a); R1 = BnO; R = -NHSO2-Me; n,m = 0; R3 = 4-COOEt
Mieszaninę 818 mg 4-benzyloksy-3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metylosulfonyloamino)-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzenu (1,82 mmola) i 450 mg produktu „trans otrzymanego zgodnie z przepisem 3 w postaci zasady (1,82 mmola) w 15 ml absolutnego etanolu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono, dodano 3 ml roztworu etanolu nasyconego chlorowodorem i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5/0,5 chlorek metylenu/metanol/NH4OH. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
T.t. 132-134°C.
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesanu etylu
PL 206 695 B1
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
Roztwór 500 mg produktu z przykładu 1 (838 mmoli) w 25 ml mieszaniny etanolu i THF mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 7 godzin, w obecności 400 mg 10% Pd/C. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5/0,5 chlorek metylenu/metanol/NH4OH. Otrzymano związek tytułowy w postaci zasady. Chlorowodorek tej zasady otrzymano podziaławszy roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.
T.t. 183-185°C.
Tak otrzymany produkt następnie oczyszczono przez krystalizację z izopropanolu.
T.t. 188-190°C.
P r z y k ł a d 3 cis-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n,m = 0; R3 = 4-COOEt
3a. cis-4-[4-((2S)-3-(4-Benzyloksy-3-(N-metylosulfonyloamino)fenoksy)-2-hydroksypropyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano w postaci szklistej, białej substancji stałej, sposobem opisanym w przykł adzie 1, z tym, ż e uż yto produktu cis z przepisu 3.
3b. cis-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu zamiast produktu z przykł adu 1.
T.t. 135-138°C (chlorowodorek)
P r z y k ł a d 4 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Ph; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
4a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 4.
T.t. 113-115°C.
4b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykładu 4a zamiast produktu z przykładu 1.
T.t. 172-174°C (chlorowodorek).
P r z y k ł a d 5 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(n-butylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-nBu; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
5a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(n-butylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 5.
T.t. 108-110°C.
5b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(n-butylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykł adu 5a zamiast produktu z przyk ł adu 1.
T.t. 149-151°C (chlorowodorek).
P r z y k ł a d 6 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(benzylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Bn; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
PL 206 695 B1
6a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(benzylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano w postaci szklistej, białej substancji stałej, sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 6.
6b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(benzylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Porcję 430 mg produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 7,5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszanin ę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i octanu etylu. Dodano 300 mg węglanu potasu i dwie fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z ż elem krzemionkowym, z elucj ą mieszaniną 95/5/05 CH2Cl2/MeOH/NH3. W ten sposób otrzymano związek tytułowy. Jego chlorowodorek wytworzono z użyciem roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu.
T.t. 170-172°C (chlorowodorek).
P r z y k ł a d 7 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonylo)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -SO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
7a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonylo)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto 4-benzyloksy-3-metylosulfonylo-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzenu (opisanego w WO 99/65895) i nie dodano do mieszaniny roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu.
T.t. 142-144°C.
7b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonylo)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 6b, z tym, że użyto produktu z przykł adu 7a zamiast produktu z przyk ł adu 6a.
T.t. 173-175°C.
P r z y k ł a d 8 trans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-Dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo)cykloheksylo)amino)2-hydroksypropylo]oksy]-2-hydroksyfenylo]metanosulfonoamid
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-Ox
8a. trans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-Dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo)cykloheksylo)amino)-2-hydroksypropylo]oksy]-2-benzyloksyfenylo]-N-benzylo-N-metanosulfonoamid
Związek tytułowy, wolny od izomeru cis, w postaci szklistej substancji stałej otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że nie dodano do mieszaniny etanolowego roztworu nasyconego HCl i użyto epoksydu z przepisu 7 i produktu z przepisu 19.
8b. trans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-Dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo)cykloheksylo)amino)-2-hydroksypropylo]oksy]-2-hydroksyfenylo]metanosulfonoamid
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykł adu 8a zamiast produktu z przyk ł adu 1.
T.t. 75-78°C.
P r z y k ł a d 9 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]-N,N-dietylobenzamid
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONEt2
9a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]-N,N-dietylobenzamid
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 8 zamiast produktu z przepisu 3.
T.t. 48-50°C
9b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]-N,N-dietylobenzamid
PL 206 695 B1
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykł adu 9a zamiast produktu z przyk ł adu 1.
T.t. 69-72°C.
P r z y k ł a d 10 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]-N-n-butylobenzamid
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONHBu
10a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]-N-n-butylobenzamid
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 9 zamiast produktu z przepisu 3.
T.t. 138-140°C.
10b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]-N-n-butylobenzamid
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykł adu 10a zamiast produktu z przykł adu 1.
T.t. 144-146°C.
P r z y k ł a d 11 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzen
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = H
11a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propylo-(N-benzylo)amino)cykloheksylo]benzen
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 10 zamiast produktu z przepisu 3 i prowadzono elucję mieszaniną 8/2 cykloheksan/octan etylu.
11b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzen
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykł adu 11a zamiast produktu z przykł adu 1.
T.t. 172-175°C.
P r z y k ł a d 12
Kwas trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesowy
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOH
Roztwór 0,1167 g produktu z przykładu 2 (zasady) (0,33 mmola) w mieszaninie 1,6 ml metanolu i 1,6 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu mieszano przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1,6 ml 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, a następnie mieszaninę rozcieńczono metanolem. Otrzymano produkt tytułowy (0,08 g, wydajność = 5%) w postaci trifluorooctanu, po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC/MS i odparowaniu rozpuszczalników.
Aparatura: dwie pompy Shimatzu LC8 przyłączone do spektrometru masowego PE Sciex API 100. Kontroler SCL-10A. Iniektor-kolektor frakcji Gilson 215.
Faza stacjonarna: Faza ruchoma:
Xterra MS C18, 50 x 30 mm, 5 um
Eluent A: 95/5 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Eluent B: 5/95 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Prędkość przepływu: 30 ml/min
Elucja gradientowa:
t (min) %A %B
0 90 10
3 90 10
15 10 90
17 10 90
TR = 8,17 min, [M+H+] = 479,3.
PL 206 695 B1
Oczyszczony produkt zanalizowano metodą HPLC w następujących warunkach.
Aparatura: dwie pompy Shimatzu LC8 przyłączone do detektora UV SPD10-A i spektrometru masowego PE Sciex API 100.
Kontroler SCL-10A. Iniektor-kolektor frakcji Gilson 215.
Faza stacjonarna: Faza ruchoma:
Xterra MS C18, 50 x 4,6 mm, 5 μm.
Eluent A: 95/5 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Eluent B: 5/95 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Prędkość przepływu: 3 ml/min
Elucja gradientowa:
t (min) %A %B
0 90 10
1 90 10
9 10 90
10 10 90
TR = 4,79 min, [M+H+] = 479,3
P r z y k ł a d 13 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzonitryl
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CN
13a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propylo-(N-benzylo)amino)cykloheksylo]benzonitryl
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 11 zamiast produktu z przepisu 3 i prowadzono elucję mieszaniną 9/1 chlorek metylenu/metanol.
13b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzonitryl
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykładu 13a zamiast produktu z przykładu 1 i PdOH2/C zamiast Pd/C.
1H NMR (CDCI3 + D2O; ppm): 1,13-1,66 (4H; m); 1,77-2,00 (2H; m); 2,00-2,19 (2H; m); 2,35-3,09 (4H; m); 2,89 (3H; s); 3,70-3,93 (2H; m); 3,96-4,16 (1H; m); 6,42 (1H; dd; 9 Hz; 2Hz); 6,72 (1H; d; 8 Hz); 6,92 (1H; d; 2 Hz); 7,07-7,22 (2H; m); 7,48-7,64 (2H; m).
IR (KBr; cm-1): 3430; 2227; 1324; 1151
P r z y k ł a d 14 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloa minofenoksy)propyloa mino)cykloheksylo]benzamid
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2
14a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propylo-(N-benzylo)amino)cykloheksylo]benzamid
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 12 zamiast produktu z przepisu 3 i prowadzono elucję mieszaniną 2/1 cykloheksan/octan etylu.
14b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloa mino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzamid
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykładu 14a zamiast produktu z przykładu 1.
T.t. 79-81°C.
P r z y k ł a d 15 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-metoksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Wzór (I): A = (a); R1 = Me; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
15a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-metoksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propylo(N-benzylo)amino)cykloheksylo]benzoesan etylu
PL 206 695 B1
Związek tytułowy w postaci szklistej substancji stałej otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 13 i produktu z przepisu 14 oraz prowadzono elucję mieszaniną 1/1 cykloheksan/octan etylu.
15b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-metoksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykł adu 15a zamiast produktu z przykł adu 1.
T.t. 144-146°C.
P r z y k ł a d 16 trans-4-[4-(((2S)-2-Hydroksy-3-[(3-(metylosulfonylo)-2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzoksazol-5-ilo]oksy)propylo)amino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Wzór (I): A = (b); X = CO; R2 = -SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
16a. trans-4-[4-(Benzylo-((2S)-2-hydroksy-3-[(3-(metylosulfonylo)-2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzoksazol-5-ilo]oksy)propylo)amino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy w postaci szklistej substancji stałej otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 15 i produktu z przepisu 14, przy czym nie dodano do mieszaniny roztworu etanolu nasyconego HCl i prowadzono elucję mieszaniną 1/1 cykloheksan/octan etylu.
16b. trans-4-[4-(((2S)-2-Hydroksy-3-[(3-(metylosulfonylo)-2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzoksazol-5-ilo]oksy)propylo)amino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykł adu 16a zamiast produktu z przykł adu 1.
T.t. 146-148°C.
P r z y k ł a d 17 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-((5-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-7-ylo)oksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Wzór (I): A = (b); X = CH2CH2CH2; R2 = -SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
17a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-((5-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-7-ylo)oksy)propylo(N-benzylo)amino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 16 i produktu z przepisu 14, przy czym nie dodano do mieszaniny roztworu etanolu nasyconego HCl i prowadzono elucję mieszaniną 98/2 chlorek metylenu/etanol.
17b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-((5-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-7-ylo)oksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z przykł adu 17a zamiast produktu z przykł adu 1.
T.t. 170-173°C (chlorowodorek).
P r z y k ł a d 18 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-chlorofenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = Cl; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
18a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)-3-chlorofenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 17 i nie dodano do mieszaniny roztworu kwasu chlorowodorowego.
18b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-chlorofenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek
Mieszaninę 0,34 g (0,588 mmola) produktu z poprzedniego etapu, 0,46 g (1,76 mmola) fluorku tetrabutyloamoniowego i 0,2 ml heksametylofosforamidu w 5 ml THF ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i przemyto wodą, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z ż elem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5, a nastę pnie 90/10 CH2Cl2/EtOH. Otrzymano związek tytułowy. Chlorowodorek tej zasady otrzymano podziaławszy roztworem kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym.
T.t. 223-225°C.
PL 206 695 B1
P r z y k ł a d 19 trans-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-metylosulfonyloaminofenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoilo]pirolidyna
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CO-pirolidyno
19a. trans-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-metylosulfonyloaminofenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoilo]pirolidyna
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 18 zamiast produktu z przepisu 3.
19b. trans-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-metylosulfonyloaminofenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoilo]pirolidyna
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 2, z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu zamiast produktu z przykł adu 1.
[a]D = -1,6° (C = 0,264, EtOH)
P r z y k ł a d 20 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = H; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto 4-benzyloksy-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzenu i nie dodano do mieszaniny roztworu kwasu chlorowodorowego, a następnie zgodnie z przykładem 2.
T.t. 146°C.
P r z y k ł a d 21 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]-1-etylokarbonylobenzen
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COEt
Związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 20 zamiast produktu z przepisu 3 i prowadzono elucję mieszaniną 7/3 cykloheksan/octan etylu, a następnie zgodnie z przykładem 2, przy czym użyto PdOH2/C zamiast Pd/C.
1H NMR (DMSO-D6 + D2O 313 K; ppm): 1,08 (3H; t; 7 Hz); 1, 37-1,68 (4H; m); 1, 73-2,00 (2H; m); 2,05-2,29 (2H; m); 2,42-2,70 (2H; m); 2,82-3,21 (4H; m); 2,94 (3H; s); 3,80-3,99 (2H; m); 4,03-4,22 (1H; m); 6,53-6,74 (1H; m); 7,74-6,96 (2H; m); 7,30-7,54 (2H; m); 7,79-8,02 (2H; m).
P r z y k ł a d 22 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan tert-butylu
Wzór (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COO-tBu
Mieszaninę 782,4 mg (1,78 mmola) epoksydu z przepisu 7 i 650 mg produktu z przepisu 21 (1,78 mmola) w 9 ml alkoholu tert-butylowego ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 1/1 chlorek metylenu/octan etylu. Roztwór 880 mg tak wytworzonego produktu w 30 ml THF uwodorniono w temperaturze pokojowej przez 7 godzin w obecności 264 mg 10% Pd/C. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją THF. Otrzymano związek tytułowy, który oczyszczono przez podziałanie n-pentanem.
1H NMR (DMSO-D6 + D2O 313 K; ppm): 1,10-1,28 (2H; m); 1,38-1,65 (2H; m); 1,53 (9H; s); 1,70-1,90 (2H; m); 1,90-2,09 (2H; m); 2,41-2,71 (3H; m); 2,71-2,83 (1H; m); 2,94 (3H; s); 3,72-3,95 (3H; m); 6,61 (1H; dd; 9 Hz; 3 Hz); 6,78 (1H; dd; 9 Hz); 6,82 (1H; dd; 3 Hz); 7,28-7,37 (2H; m); 7,75-7,85 (2H; m).
P r z y k ł a d 23 trans-4-[4-(((2S)-2-Hydroksy-3-[(3-(metylosulfonylo)-2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzoksazol-5-ilo]oksy)propyloamino)cykloheksylo]benzamid
Wzór (I): A = (b); X = CO; R2 = -SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 15 i produktu z przepisu 12, przy czym nie dodano do mieszaniny roztworu etanolu nasyconego HCl, a następnie sposobem opisanym w przykładzie 2.
PL 206 695 B1 1H NMR (DMSO-D6; 313 K; ppm): 1,03-1,29 (2H; m); 1,387-1,63 (2H; m); 1,72-1,90 (2H; m); 1,90-2,11 (2H; m); 2,35-2,48 (1H; m); 2,52-2,84 (3H; m); 3,39 (3H; s); 3,68-3,84 (1H; m); 3,84-4,02 (2H; m); 7,09 (1H; dd; 9 Hz; 3 Hz); 7,25-7,33 (2H; m); 7,38 (1H; d; 3 Hz); 7,41 (1H; d; 9 Hz); 7,73-7,82 (2H; m).
IR (KBr; cm-1: 3381; 3203; 1770; 1657.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Cykloheksylo(alkilo)propanoloaminy o ogólnym wzorze (I) :
    w którym
    A oznacza ugrupowanie o wzorze (a) lub (b) gdzie
    R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, -SO2(C1-C4)alkil, -NHSO2(C1-C4)alkil, -NHSO2-fenylo-(C1-C4)alkil lub -NHSO2-fenyl;
    R1 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil lub fenylo-(C1-C4)alkil,
    R2 oznacza -SO2(C1-C4)alkil;
    X oznacza -CO- lub -(CH2)3-;
    R3 oznacza atom wodoru, -COO(C1-C4)alkil, -CO(C1-C4)alkil, -CN, -CONR4R5, -COOH lub 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-il; a
    R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)alkil; albo
    R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą tworzyć pierścień pirolidyny;
    oraz ich sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza atom wodoru.
  3. 3. Związki według zastrz. 1, w których R oznacza -NHSO2(C1-C4)alkil, -NHSO2fenylo-(C1-C4)alkil lub -NHSO2fenyl.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, w których R3 oznacza -CN, -COOH, -COO(C1-C4)alkil lub -CO(C1-C4)alkil.
  5. 5. 4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu oraz jego sole.
  6. 6. 4-[4-((2S)-2-Hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu oraz jego sole.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej chlorowodorek trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesanu etylu, cis-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek, trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(n-butylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek, trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonylo)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu, kwas trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesowy i
    PL 206 695 B1 trans-4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan tert-butylu.
  8. 8. Sposób wytwarzania cykloheksylo(alkilo)propanoloamin o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (II):
    w którym A ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze (III):
    w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1 i ewentualnie tak otrzymany zwią zek o ogólnym wzorze (I) przeprowadza się w jego sól.
  9. 9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 1-7 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  10. 10. Zastosowanie cykloheksylo(alkilo)propanoloamin o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1-7 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków obniż ają cych zawartość tłuszczu, przeciw otyłości, przeciwcukrzycowych, ułatwiających gojenie się ran i leków stosowanych w położnictwie, a także leków, które są czynne w zespole nadwrażliwego jelita (IBD).
PL364746A 2000-11-30 2001-11-30 Cykloheksylo(alkilo)propanoloaminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie PL206695B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0015477A FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2000-11-30 Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2001/003784 WO2002044139A1 (fr) 2000-11-30 2001-11-30 Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364746A1 PL364746A1 (pl) 2004-12-13
PL206695B1 true PL206695B1 (pl) 2010-09-30

Family

ID=8857054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364746A PL206695B1 (pl) 2000-11-30 2001-11-30 Cykloheksylo(alkilo)propanoloaminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7388031B2 (pl)
EP (1) EP1341753B1 (pl)
JP (1) JP4024149B2 (pl)
CN (2) CN1283622C (pl)
AR (1) AR031438A1 (pl)
AT (1) ATE374177T1 (pl)
AU (2) AU2207902A (pl)
BR (1) BR0115768A (pl)
CA (1) CA2429267C (pl)
CY (1) CY1106997T1 (pl)
CZ (1) CZ305140B6 (pl)
DE (1) DE60130676T2 (pl)
DK (1) DK1341753T3 (pl)
ES (1) ES2290201T3 (pl)
FR (1) FR2817257B1 (pl)
HU (1) HU229583B1 (pl)
ME (1) MEP23308A (pl)
MX (1) MXPA03004884A (pl)
PL (1) PL206695B1 (pl)
PT (1) PT1341753E (pl)
RS (1) RS51571B (pl)
SI (1) SI1341753T1 (pl)
SK (1) SK287551B6 (pl)
WO (1) WO2002044139A1 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2840301B1 (fr) * 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
FR2840304B1 (fr) * 2002-05-29 2007-05-18 Sanofi Synthelabo Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2011490A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-07 Sanofi-Aventis Beta adrenergic receptor ligand derivatives for modulating apoptosis
FR2935141B1 (fr) * 2008-08-21 2010-10-08 Sanofi Aventis Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4-[trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoique et de son sel hemifumarate
AU2009308708B2 (en) * 2008-10-31 2015-11-19 Medivation Technologies, Inc. Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use
CN116143575B (zh) * 2023-04-21 2023-06-30 研峰(天津)科学技术应用研究有限公司 昆虫信息素原料3-环己基-1-丙炔合成方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4004028A (en) * 1975-08-06 1977-01-18 Smithkline Corporation Phenoxypropanolamines
CN1023402C (zh) * 1988-06-03 1994-01-05 伊莱利利公司 制备5-羟色胺拮抗药的方法
US5158956A (en) 1990-05-04 1992-10-27 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes
US5258379A (en) 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5340838A (en) 1990-05-04 1994-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines
US5096908A (en) 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL107611A0 (en) 1992-11-18 1994-02-27 Smithkline Beecham Corp Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL110857A0 (en) 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
CA2134038C (en) 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
DK0764632T3 (da) * 1995-09-21 2001-09-24 Lilly Co Eli Selektive beta3-adrenerge agonister
EP0792649A1 (en) 1996-02-29 1997-09-03 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
US5958429A (en) 1996-08-16 1999-09-28 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
US20020019440A1 (en) * 1996-11-05 2002-02-14 Virbac Sa Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof
FR2755439B1 (fr) 1996-11-05 1998-12-24 Virbac Sa Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications
FR2758460B1 (fr) * 1997-01-21 1999-12-31 Sanofi Sa Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants
US5776969A (en) 1997-02-27 1998-07-07 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2000086603A (ja) 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
AU2400300A (en) 1998-12-30 2000-07-31 Eli Lilly And Company Solution phase synthesis of compounds including amine alcohol functionality
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US20020019940A1 (en) * 2000-06-16 2002-02-14 Matteson Craig S. Method and apparatus for assigning test and assessment instruments to users
AUPQ841300A0 (en) * 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
EP1303509B1 (en) 2000-07-13 2012-11-28 Eli Lilly And Company Beta3 adrenergic agonists
FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
FR2840301B1 (fr) 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
FR2840304B1 (fr) * 2002-05-29 2007-05-18 Sanofi Synthelabo Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2003251904A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
AU2003262947A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
WO2004076413A2 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
JP2007528400A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬

Also Published As

Publication number Publication date
DE60130676D1 (de) 2007-11-08
HUP0400565A3 (en) 2004-08-30
PL364746A1 (pl) 2004-12-13
US20040053916A1 (en) 2004-03-18
US20070015745A1 (en) 2007-01-18
AR031438A1 (es) 2003-09-24
SK287551B6 (sk) 2011-01-04
EP1341753A1 (fr) 2003-09-10
US7718646B2 (en) 2010-05-18
SK6522003A3 (en) 2003-11-04
DE60130676T2 (de) 2008-07-17
MEP23308A (en) 2010-06-10
FR2817257A1 (fr) 2002-05-31
EP1341753B1 (fr) 2007-09-26
BR0115768A (pt) 2003-12-30
AU2002222079B2 (en) 2006-12-14
CZ20031499A3 (cs) 2003-08-13
AU2207902A (en) 2002-06-11
CZ305140B6 (cs) 2015-05-20
WO2002044139A1 (fr) 2002-06-06
US20080261949A1 (en) 2008-10-23
HUP0400565A2 (hu) 2004-06-28
FR2817257B1 (fr) 2009-03-20
JP2004514708A (ja) 2004-05-20
YU41703A (sh) 2006-05-25
ES2290201T3 (es) 2008-02-16
HU229583B1 (en) 2014-02-28
CN1935787A (zh) 2007-03-28
RS51571B (sr) 2011-08-31
MXPA03004884A (es) 2004-05-04
PT1341753E (pt) 2007-11-13
SI1341753T1 (sl) 2007-12-31
US7388031B2 (en) 2008-06-17
CA2429267C (fr) 2010-09-28
CN1283622C (zh) 2006-11-08
US7419974B2 (en) 2008-09-02
CN1478074A (zh) 2004-02-25
JP4024149B2 (ja) 2007-12-19
DK1341753T3 (da) 2008-01-14
ATE374177T1 (de) 2007-10-15
CY1106997T1 (el) 2012-01-25
CA2429267A1 (fr) 2002-06-06
HK1055945A1 (zh) 2004-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3894949B2 (ja) 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物
JP4782342B2 (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
US7718646B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
EP1414788A1 (en) Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
US5510386A (en) Aminosulfonylphenyl compounds for treating urinary incontinence
MXPA02009697A (es) Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.
PT1375785E (pt) Fechadura para portas e semelhantes
JP4852230B2 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
US20040034070A1 (en) Propanolaminotetralines, preparation thereof and compositions containing same
JP2005511687A6 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
HK1055945B (en) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JPWO2001083452A1 (ja) 新規３環性化合物
JPWO2001083453A1 (ja) 置換基を有する新規３環性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification