PL207034B1 - Sposób wytwarzania bezwodnego kalcypotriolu - Google Patents
Sposób wytwarzania bezwodnego kalcypotrioluInfo
- Publication number
- PL207034B1 PL207034B1 PL372013A PL37201304A PL207034B1 PL 207034 B1 PL207034 B1 PL 207034B1 PL 372013 A PL372013 A PL 372013A PL 37201304 A PL37201304 A PL 37201304A PL 207034 B1 PL207034 B1 PL 207034B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- calcipotriol
- solvent
- solvents
- water
- anhydrous
- Prior art date
Links
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- -1 alicyclic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 3
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 3
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005544 vitamin D3 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania bezwodnego kalcypotriolu o czystości farmaceutycznej.
Kalcypotriol, (1a,3e,5Z,7E,22E,24S)-24-cyklopropylo-9,10-sekochola-5,7,10(19), 22-tetraene-1,3,24-triol, podobnie jak naturalne metabolity witaminy D3, takie jak 1a,24R-dihydroksycholekalcyferol (takalcytol) i 1,25-dihydroksycholekalcyferol (kalcytriol), wywiera korzystny wpływ na hamowanie nadmiernej proliferacji epidermalnych keratynocytów [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 111 (1999)]. Badania prowadzone na szczurach wykazały, że kalcypotriol wywiera 100-200 krotnie mniejszy wpływ na gospodarkę wapniową niż kalcytriol [L. Binderup, E. Bramm; Biochem. Pharmacol. 37, 889 (1988)], co znacznie ogranicza hiperkalcemię w porównaniu z hiperkalcemią obserwowaną w przypadku stosowania kalcytriolu. Na podstawie bardzo korzystnych wyników badań klinicznych kalcypotriol znalazł ważne zastosowanie w leczeniu łuszczycy (US 20010049365 A1, DE 4328217, WO 8700834). Ponadto w badaniach klinicznych potwierdzono użyteczność kalcypotriolu w leczeniu trądziku (EP 1138323 A2, US 5362719 A1), nadczynności tarczycy (JP 07242550 A2), stwardnienia rozsianego (WO 9528926 A1), gruźlicy (JP 08092098 A2), raka (WO 9820866 A2, WO 9949870), zaburzeń układu odpornościowego (US5824313 A), chorób oczu (WO 9853806 A1), osteoporozy (WO 9853827 A1, WO 0061123 A2), a także w preparatach stosowanych w zapobieganiu starzenia się skóry (JP 2001288113 A2).
Jeden ze sposobów otrzymywania kalcypotriolu znany z publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO 87/00834 (patent EP 227826), jak również z publikacji M.J. Calverley w Tetrahedron 43, 4609 (1987), polega na dołączeniu łańcucha bocznego C(23)-C(27) do odpowiednio zabezpieczonej C(22)aldehydowej pochodnej (5E)-cholekalcyferolu w reakcji Wittiga z (cyklopropylo)karbonylo-metylenotrifenylofosforanem. Grupę C(24)-ketonową produktu reakcji poddaje się redukcji do mieszaniny C(24)-epimerycznych alkoholi, które rozdziela się chromatograficznie, otrzymując w przewadze niepożądany izomer (24R). Izomer (5E,24S) poddaje się fotoizomeryzacji do pochodnej (5Z,24S). W ostatnim etapie syntezy usuwa się zabezpieczenia grup hydroksylowych, otrzymując właściwy analog (24S) kalcypotriolu.
Zgodnie z procedurą ujawnioną w opisie patentu EP 0227826 B1, surowy kalcypotriol w postaci oleju oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu jako eluent a następnie krystalizuje z mrówczanu metylu, uzyskując krystaliczny produkt w postaci igieł o temperaturze topnienia 166-168°C.
W praktyce, wstępnie oczyszczony przez chromatografię na żelu krzemionkowym właściwy (5Z,24S) izomer (kalcypotriol)u, będący rezultatem kilkunastoetapowej syntezy, zawiera, oprócz pre-kalcypotriolu, liczne zanieczyszczenia produktami ubocznymi reakcji, z których najważniejsze stanowią:
izomer (24R) [(1a,3e,5Z,7E,22E,24R)-24-cyklopropylo-9,10-sekochola-5,7,10(19), 22-tetraene-1,3,24-triol], izomer 22,23-cis [(1 a,3e,5Z,7E,22Z,24S)-24-cyklopropylo-9,10-sekochola-5,7,10(19), 22-tetraene-1,3,24-triol] izomer 5,6-trans [(1a,3e,5E,7E,22E,24S)-24-cyklopropylo-9,10-sekochola-5,7, 10(19), 22-tetraene-1,3,24-triol.
Zanieczyszczony produkt po chromatografii, przeważnie w postaci oleju lub żółtawego osadu, nazywany jest w dalszej części opisu kalcypotriolem „surowym.
Stopień czystości surowego kalcypotriolu, oznaczany metodami analitycznymi, wynosi częstokroć 80% lub poniżej.
Substancja kalcypotriol, zarówno w postaci bezwodnej jak i monohydratu, musi spełniać odpowiednie wymogi farmakopealne, zaproponowane w projekcie monografii substancji, opublikowanym w PHARMEUROPA [16(2), April 2004, str. 298]. Projekt ten określa maksymalną sumaryczną zawartość zanieczyszczeń do 2% i maksymalną stratę po suszeniu w kalcypotriolu bezwodnym do 1%.
Mianem substancji o czystości farmaceutycznej w dalszym ciągu niniejszego opisu określa się substancję o zawartości wody do 1%, korzystnie do 0,5% i zanieczyszczeń do 2%, korzystnie do 1%.
Zawartość zanieczyszczeń produktami ubocznymi reakcji w surowym kalcypotriolu można znacznie obniżyć stosując typową praktykę zwiększania czystości substancji farmaceutycznych, a mianowicie wielokrotną krystalizację z określonego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.
PL 207 034 B1
Taki sposób postępowania, jakkolwiek zapewniający produkt o niskiej zawartości zanieczyszczeń (przykład 1), jest jednak żmudny i czasochłonny, a ponadto powoduje duże straty produktu w kolejnych etapach krystalizacji i niską wydajno ść cennego produktu końcowego.
Ponadto krystalizacja, nawet wielokrotna, nie zawsze zapewnia otrzymanie produktu pozbawionego wody. Tymczasem, jak wynika z badań eksperymentalnych, kalcypotriol po chromatografii z reguł y zawiera, oprócz zanieczyszczeń , dość znaczną ilość wody (zazwyczaj znacznie ponad 1%), wynikającą z jej obecności w rozmaitych rozpuszczalnikach i reagentach stosowanych w kolejnych etapach syntezy.
Z przeglądu literatury wynika, że istotny wpływ na stabilność preparatów farmaceutycznych kalcypotriolu o działaniu miejscowym, takich jak maści, kremy, żele i płyny, ma struktura krystaliczna zastosowanej do formulacji substancji kalcypotriol. Z powodu niskiej stabilności w niektórych roztworach - w preparatach farmaceutycznych, zwłaszcza w postaci kremu i żelu, korzystne jest stosowanie go w postaci zawiesiny kryształów. Dla lepszej kontroli wielkości kryształów, stanowiącej parametr decydujący o powtarzalności profilu uwalniania kalcypotriolu, krystaliczną substancję zazwyczaj poddaje się mikronizacji lub rozdrabnianiu na mokro, który to proces okazuje się zawodny w przypadku krystalicznego bezwodnego kalcypotriolu otrzymywanego metodami znanymi w stanie techniki, ze względu na słabą zwilżalność kryształów. Ponadto, kryształy tak otrzymywane nie są wystarczająco drobne i charakteryzują się niejednorodnością rozmiarów (patrz: EP 0679154 B1). Problem ten rozwiązano w patencie europejskim EP 0679154 B1, proponując zastosowanie do sporządzania kremów i ż eli monohydratu kalcypotriolu o odpowiedniej strukturze krystalicznej i budowie kryształów.
W publikacji WO 2004/046097 został ujawniony sposób oczyszczania kalcypotriolu poprzez krystalizację z układu dwu rozpuszczalników, w którym to sposobie roztwór wyjściowego kalcypotriolu w pierwszym rozpuszczalniku, na przykł ad cyklicznym eterze (THF), jest łączony z drugim rozpuszczalnikiem, na przykład mrówczanem metylu, chłodzony do temperatury -18°C i utrzymywany w tej temperaturze przez kilkanaście godzin, po czym krystaliczny kalcypotriol wyodrębniony przez filtrację dysperguje się w temperaturze 0°C w mrówczanie metylu. W innym przykładzie kalcypotriol o nieznanej czystości początkowej krystalizuje się z acetonu, otrzymując produkt o czystości 99%.
Zarówno z opisu patentowego WO 2004/046097 (str. 5, w. 24), jak i z przykładów realizacji wynika, że opisany proces jest typowym procesem krystalizacji, a jego zamierzonym skutkiem jest usunięcie z kalcypotriolu zanieczyszczeń i produktów ubocznych powstających w trakcie syntezy. Nie jest przy tym podany ani poziom czystości ani zawartość wody w wyjściowym kalcypotriolu przed procesem oczyszczania. Usunięcie rozpuszczalników i ewentualnie obecnej wody wymaga dalszego suszenia produktu w piecu przez okres nawet do 48 godzin, w temperaturach do 40°C. Takie długotrwałe suszenie w podwyższonej temperaturze może powodować rozkład i izomeryzację kalcypotriolu, który jest bardzo niestabilny i wrażliwy na działanie światła i temperatury. Zatem rozwiązanie znane z publikacji WO 2004/046097 nie rozwiązuje problemu otrzymywania bezwodnego kalcypotriolu z produktu syntezy zawierającego znaczące ilości zarówno wody, na przykład ponad 1% wody, jak i zanieczyszczeń chemicznych.
Obecny wynalazek umożliwia przezwyciężenie dotychczasowych trudności z uzyskaniem bezwodnego kalcypotriolu o czystości farmaceutycznej w sposób powtarzalny i nie wymagający stosowania skomplikowanych zabiegów technologicznych ani wysokiej temperatury.
Dzięki zastosowaniu specjalnej metody oczyszczania i odpowiedniemu doborowi stosowanych w niej rozpuszczalników, pozwala uzyskać kalcypotriol o odpowiedniej czystości i stopniu uwodnienia, ale jednocześnie rozwiązać problemy niejednorodności kryształów bezwodnego kalcypotriolu odnotowane w stanie techniki.
Istotę wynalazku stanowi zatem sposób wytwarzania bezwodnego kalcypotriolu o czystości farmaceutycznej, polegający na tym, że (a) surowy kalcypotriol o zawartości ponad 1% wagowych wody rozpuszcza się, w atmosferze gazu obojętnego, w pierwszym rozpuszczalniku lub w mieszaninie dwu lub więcej rozpuszczalników, który to pierwszy rozpuszczalnik lub mieszanina dwu lub więcej rozpuszczalników tworzy azeotrop z wodą , do uzyskania roztworu surowego kalcypotriolu;
(b) uzyskany roztwór surowego kalcypotriolu umieszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem i (i) odparowuje się rozpuszczalniki do otrzymania pośredniego kalcypotriolu jeś li zawartość wody wynosi ponad 1% wagowy, lub (ii) krystalizuje się, jeśli zawartość wody wynosi poniżej 1% wagowych; i
PL 207 034 B1 (c) otrzymany pośredni kalcypotriol rozpuszcza się ponownie w drugim rozpuszczalniku lub mieszaninie dwu lub więcej drugich rozpuszczalników, które to drugie rozpuszczalniki są bezwodne, i krystalizuje się co najmniej raz do uzyskania bezwodnego kalcypotriolu o czystości farmaceutycznej.
Odpowiedni pierwszy rozpuszczalnik lub mieszaninę pierwszych rozpuszczalników do rozpuszczenia kalcypotriolu poddawanego oczyszczaniu dobiera się zależnie od poziomu zanieczyszczeń produktu, który to poziom ma wpływ na postać fizyczną produktu i jego skłonność do rozpuszczania. W zależności od tego, czy oczyszczaniu poddaje się surowy kalcypotriol uzyskany bezpośrednio w wyniku syntezy i chromatografii na żelu krzemionkowym, zawierają cy oprócz produktów ubocznych na przykład nie usunięty całkowicie rozpuszczalnik eluujący, czy też kalcypotriol w postaci osadu wymagającego jedynie doczyszczenia przed użyciem do sporządzenia preparatu farmaceutycznego, wystarczające może być zastosowanie jednego rozpuszczalnika, albo też zachodzi konieczność użycia dwu rozpuszczalników, z których jeden pełni funkcję solubilizującą.
Generalnie, rodzaj i proporcje stosowanych pierwszych rozpuszczalników dobiera się pod kątem rozpuszczalności poddawanego oczyszczaniu kalcypotriolu oraz możliwości tworzenia układów azeotropowych o odpowiednim składzie, zapewniającym odprowadzenie całkowitej ilości wody i odpowiednio niskiej temperaturze wrzenia mieszaniny azeotropowej.
W jednym wykonaniu sposobu według wynalazku stosuje się dwuskładnikową mieszaninę rozpuszczalników, z których jeden stanowi rozpuszczalnik solubilizujący, a drugi tworzy azeotrop z wodą.
Odpowiednie rozpuszczalniki solubilizujące stanowią alkohole alifatyczne, ketony, etery i estry. Jako przykłady takich rozpuszczalników można wymienić alkohole alifatyczne, takie jak metanol i etanol; ketony, takie jak metyloizobutyloketon, n-propylometyloketon; estry, takie jak octan etylu, octan n-butylu; etery alifatyczne i cykliczne, takie jak eter tert-butylowo-metylowy lub tetrahydrofuran. Funkcję rozpuszczalnika solubilizującego może też pełnić obecny w surowym produkcie po chromatografii rozpuszczalnik eluujący, taki jak octan etylu, którego nie odparowuje się do sucha przy zatężaniu eluentu z kolumny.
Pierwszy rozpuszczalnik stanowi dowolny rozpuszczalnik tworzący azeotrop z wodą, a jedyne ograniczenie stanowi jego dopuszczenie do stosowania w farmacji.
Odpowiednie rozpuszczalniki tworzące azeotrop wodą dopuszczone do stosowania w farmacji stanowią, nie ograniczając się do wymienionych, acetonitryl, chlorek metylenu, cykloheksan, dioksan, etanol, eter dietylowy, izopropanol, heksan, metylocykloheksan, octan etylu, tetrahydrofuran lub toluen.
Korzystne rozpuszczalniki tworzące azeotrop z wodą, znajdujące zastosowanie w sposobie według wynalazku, stanowią toluen, metylocykloheksan, cykloheksan, heksan i tetrahydrofuran.
Generalnie dobór rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników pozostaje w gestii specjalisty, który sam potrafi, posługując się wiedzą praktyczną i dostępną literaturą fachową, dokonać właściwego wyboru.
W tym wykonaniu sposobu wedł ug wynalazku korzystne ukł ady rozpuszczalników stanowią na przykład octan etylu-toluen, etanol-toluen lub aceton-heksan, które nie stanowią wyczerpującej listy możliwości.
W innym wykonaniu sposobu wedł ug wynalazku produkt rozpuszcza się w jednym rozpuszczalniku, stanowiącym dobry rozpuszczalnik produktu jednocześnie tworzący azeotrop z wodą. Korzystny rozpuszczalnik w tym wykonaniu sposobu według wynalazku stanowi na przykład tetrahydrofuran.
Wyboru toku postępowania według wariantu (a) lub (b) dokonuje się na podstawie wstępnej oceny poziomu zanieczyszczeń kalcypotriolu wymagającego oczyszczania, na przykład na podstawie analizy TLC i/lub HPLC oraz oceny wizualnej próbki.
W przypadku konieczności oczyszczania kalcypotriolu o wysokiej zawartości wody, z zawieraj ą cego go roztworu odparowuje się azeotropowo rozpuszczalniki, otrzymując kalcypotriol w postaci klarownego oleju. Przy mniejszej zawartości wody wystarczające jest pozostawienie roztworu w niskiej temperaturze do powolnego wykrystalizowania kalcypotriolu.
Produkt otrzymany w etapie a) lub b) w postaci klarownego oleju lub osadu, poddaje się następnie krystalizacji z bezwodnego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. Jako rozpuszczalnik do krystalizacji stosuje się ten sam lub inny rozpuszczalnik bądź mieszaninę rozpuszczalników jak te stosowane w etapie odpędzania wody.
Odpowiednie rozpuszczalniki do krystalizacji stanowią alifatyczne ketony, takie jak aceton, lub estry, takie jak octan etylu, ewentualnie w mieszaninie z alifatycznymi węglowodorami nasyconymi,
PL 207 034 B1 takimi jak heksan, węglowodorami alicyklicznymi, takimi jak cykloheksan, lub węglowodorami aromatycznymi, takimi jak toluen.
Korzystny rozpuszczalnik do krystalizacji stanowi aceton lub mieszanina acetonu z heksanem.
W odróż nieniu od rozwią zania znanego z WO 2004/046097, sposób wedł ug wynalazku przezwycięża zarówno problem zmniejszania poziomu zanieczyszczeń jak i zawartości wody w kalcypotriolu. Dzięki zastosowaniu specyficznego układu rozpuszczalników tworzących układy azeotropowe z wodą moż liwe jest zmniejszenie zawartości wody nawet z 15% w substancji wyjściowej do poniżej 1% w końcowym kalcypotriolu. Proces odparowania i jednokrotna krystalizacja są wystarczające dla uzyskania kalcypotriolu spełniającego wymagania farmakopealne, o zawartości wody do 1%, korzystnie do 0,5% i zanieczyszczeń do 2%, korzystnie 1%. Sposób według wynalazku pozwala na usunięcie nie tylko cząsteczek wody powierzchniowej, ale także wody wchodzącej w skład struktury kryształów hydratu wody, które zachodzi w bardzo łagodnych warunkach bez potrzeby suszenia w podwyższonej temperaturze.
Otrzymany sposobem według wynalazku bezwodny kalcypotriol charakteryzuje się unikalną w grupie analogów witamin D strukturą krystaliczną.
Struktura krystaliczna bezwodnego kalcypotriolu, zarejestrowana w Cambridge Crystallographic Data Centre pod numerem depozytu CCDC 240113 różni się zasadniczo od opisanej w opisie patentowym EP 0679154 struktury monohydratu kalcypotriolu. W układzie cząsteczkowym żadne miejsce nie jest zajmowane przez cząsteczki wody ani rozpuszczalników użytych do krystalizacji. Pomiędzy cząsteczkami kalcypotriolu występuje znaczna ilość wiązań wodorowych z udziałem wszystkich trzech grup hydroksylowych. Obserwowane długości wiązań wodorowych wskazują, że bezwodny kalcypotriol powinien być w stanie krystalicznym substancją o wysokiej trwałości.
Istotną różnicę pomiędzy kalcypotriolem bezwodnym a monohydratem kalcypotriolu obserwuje się także na termogramach w skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC). Termogram bezwodnego kalcypotriolu charakteryzuje się pojedynczym sygnałem endotermicznym przy 165°C, podczas gdy monohydrat wykazuje dodatkowy sygnał endotermiczny przy 117°C.
Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie bezwodnego kalcypotriolu w dogodnej postaci drobnokrystalicznej, która pozwala na łatwe usunięcie pozostałości rozpuszczalników poniżej poziomu wymaganego dla substancji farmakopealnej. Bezwodny kalcypotriol otrzymany sposobem według wynalazku, ze względu na swoje własności hydrofobowe i lipofilowe, może być wykorzystany do sporządzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza preparatów o działaniu miejscowym, bez jakichkolwiek dodatkowych operacji, takich jak mikronizacja.
Wynalazek ilustrują następujące, nie stanowiące jego ograniczenia, przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1 (porównawczy)
Surowy kalcypotriol (3,1 g) otrzymany po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, octan etylu) w postaci spienionego oleju, o czystości wg. HPLC ok. 80%, rozpuszczono w 25 ml octanu etylu we wrzeniu pod argonem i odstawiono do krystalizacji (1 godz. w temp. otoczenia i 24 godz. w -30°C). Roztwór zdekantowano, a pozostałe kryształy przemyto 1 porcją zimnego octanu etylu (5 ml). Pozostałość osuszono do stałej masy na olejowej pompie próżniowej. Otrzymano 1,8 g krystalicznego produktu. Produkt ten rozpuszczono w 20 ml octanu etylu we wrzeniu, pod argonem i odstawiono do krystalizacji (1 godz. w temp. otoczenia i 24 godz. w -30°C). Roztwór zdekantowano, a pozostałe kryształy przemyto 1 porcją zimnego octanu etylu (5 ml). Osuszono do stałej masy na olejowej pompie próżniowej i otrzymano 1,17 g krystalicznego produktu. Produkt ten ponownie rozpuszczono w 18 ml octanu etylu we wrzeniu, szybko przesączono przez lejek Schotta, a lejek przemyto 1 ml ciepłego octanu etylu. Kolbę odstawiono do krystalizacji pod argonem (1 godz. w temp. otoczenia i 24 godz. w -30°C). Roztwór zdekantowano, a pozostałe kryształy przemyto 1 porcją zimnego octanu etylu (4 ml). Osuszono do stałej masy na olejowej pompie próżniowej. Otrzymano 0,96 g krystalicznego produktu. Produkt ten po raz kolejny rozpuszczono w 18 ml octanu etylu we wrzeniu i odstawiono do krystalizacji pod argonem (1 godz. w temp. otoczenia i 24 godz. w -30°C). Roztwór zdekantowano, a pozostałe kryształy przemyto 1 porcją zimnego octanu etylu (4 ml). Osuszono do stałej masy na olejowej pompie próżniowej. Otrzymano 0,89 g krystalicznego bezwodnego kalcypotriolu (zawartość wody oznaczona kulometrycznie 0,26%).
P r z y k ł a d 2
Kalcypotriol (200 mg) oczyszczony metodą chromatografii kolumnowej, o czystości wg. HPLC ok. 95% i zawartości wody ponad 1%, rozpuszczono na gorąco pod argonem w mieszaninie zawierającej 2,5 ml bezwodnego acetonu i 1,5 ml bezwodnego heksanu. Roztwór ostudzono w temperaturze
PL 207 034 B1 pokojowej pod argonem i pozostawiono do krystalizacji w 0°C na około 16 godzin. Odsączono kryształy kalcypotriolu pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej masy. Otrzymano 180 mg krystalicznego bezwodnego kalcypotriolu (zawartość wody oznaczona kulometrycznie 0,79%).
P r z y k ł a d 3
Kalcypotriol (5 g), otrzymany po odparowaniu rozpuszczalników z „flash chromatografii, w postaci żółtawego osadu, o czystości wg. HPLC ok. 80%, rozpuszczono w 300 ml mieszaniny toluen: bezwodny etanol w stosunku 5:1. Roztwór przesączono w celu usunięcia śladów zanieczyszczeń mechanicznych, a następnie odparowano azeotropowo pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Otrzymany spieniony olej suszono przez 30 minut na pompie olejowej, a następnie rozpuszczono w 80 ml odgazowanego wysyconego argonem, ogrzanego do 40°C acetonu i zatężono w atmosferze argonu do momentu pojawienia się pierwszych kryształ ów. Roztwór pozostawiono do powolnej krystalizacji bez dostępu światła, pod argonem na 2 godziny, a następnie w temp. 5°C na 18 godzin. Otrzymany krystaliczny osad przesączono, suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez ok. 7 do 8 godzin. Otrzymano 3,7 g kalcypotriolu w postaci białego krystalicznego proszku o czystości, wg. HPLC 98-99,5%, wykazujący w DSC pojedynczy sygnał endotermiczny przy 165°C i zawartości wody 0,28%.
P r z y k ł a d 4
Surowy kalcypotriol (5,3 g) w postaci oleju rozcieńczono 6 ml octanu etylu i dodano 3 ml bezwodnego toluenu. Rozpuszczalniki odparowano azeotropowo pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i dodano 4 ml bezwodnego toluenu. Roztwór pozostawiono do krystalizacji pod argonem w temperaturze pokojowej na 2 godziny i w temperaturze -20°C na 1 godzinę . Otrzymany krystaliczny osad odsą czono pod zmniejszonym ciś nieniem i przemyto na lejku 5 ml zimnego octanu etylu. Pozostałości rozpuszczalników z krystalizacji usunię to z osadu pod próżnią. Otrzymano 1,77 g (67%) drobnokrystalicznego białego i bezwodnego kalcypotriolu (zawartość wody oznaczona metodą kulometryczną 0,21%).
P r z y k ł a d 5
Surowy oleisty kalcypotriol po chromatografii kolumnowej (236 mg, czystość wg. HPLC 96%) rozpuszczono w 7 ml bezwodnego etanolu i dodano 2,5 ml bezwodnego toluenu. Następnie odparowano azeotropowo rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanego roztworu dodano 12 ml 1-chlorobutanu do uzyskania niewielkiego zmętnienia. Roztwór ogrzano i po uzyskaniu homogeniczności pozostawiono pod argonem do krystalizacji w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a nastę pnie w temperaturze 0°C przez 1 godzinę . Otrzymany krystaliczny osad odsą czono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 190 mg (80% wydajności) drobnokrystalicznego białego bezwodnego kalcypotriolu o czystości zgodnej z projektami wymagań farmakopealnych (zawartość substancji 98,33%); zawartość wody oznaczona metodą kulometryczną 0,30%.
P r z y k ł a d 6
Surowy kalcypotriol (ługi pokrystalizacyjne) po chromatografii kolumnowej (200 mg) o czystości wg. HPLC ok. 70%, rozpuszczono w 16 ml bezwodnego etanolu i dodano 3 ml bezwodnego toluenu. Roztwór zatężono azeotropowo pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości i dodano 15 ml 1-chlorobutanu. Otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pojawienia się zmętnienia. Roztwór pozostawiono do krystalizacji pod argonem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w temp. 0°C przez 1 godzinę. Produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 135 mg drobnego, białego osadu kalcypotriolu o zawartości wody oznaczonej metodą kulometryczną 0,18%. Przesącz zatężono w temperaturze pokojowej przez wydmuchanie nadmiaru rozpuszczalników argonem i pozostawiono do krystalizacji w 0°C przez 1 godz. Odsączono II rzut kalcypotriolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 20 mg drobnokrystalicznego białego bezwodnego kalcypotriolu (zawartość wody oznaczona metodą kulometryczną 1%). Łączna wydajność krystalizacji 77%. Czystość wg. HPLC > 95%.
P r z y k ł a d 7
Surowy kalcypotriol (228 mg) o czystości wg. HPLC ok. 70%, rozpuszczono na gorąco w 10 ml metylo-izobutyloketonu i dodano 12 ml bezwodnego toluenu. Odparowano rozpuszczalniki azeotropowo pod zmniejszonym ciśnieniem i do oleistej pozostałości dodano 5 ml metylo-izobutyloketonu. Roztwór pozostawiono do krystalizacji pod argonem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w temperaturze -20°C przez 24 godziny. Otrzymany krystaliczny osad odsą czono i wysuszono pod
PL 207 034 B1 zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 194 mg (85%) drobnokrystalicznego białego bezwodnego kalcypotriolu o czystości wg. HPLC 97-98%.
P r z y k ł a d 8
Kalcypotriol (220 mg) o czystości wg. HPLC ok. 70%, rozpuszczono na gorąco w 15 ml eteru t-butylometylowego i dodano 10 ml bezwodnego toluenu. Odparowano azeotropowo rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem i do oleistej pozostałości dodano 5 ml eteru t-butylometylowego. Roztwór pozostawiono do krystalizacji pod argonem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w temperaturze -20°C przez 24 godziny. Otrzymany krystaliczny osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 180 mg (82%) drobnokrystalicznego białego bezwodnego kalcypotriolu o czystości zgodnej z projektem wymagań farmakopealnych.
P r z y k ł a d 9
Kalcypotriol (118 mg) rozpuszczono na gorąco w 7 ml n-propylometyloketonu i dodano 3 ml bezwodnego toluenu. Odparowano rozpuszczalniki azeotropowo pod zmniejszonym ciśnieniem i do oleistej pozostałości dodano 3 ml n-propylometyloketonu. Roztwór pozostawiono do krystalizacji pod argonem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i w temperaturze °C przez 24 godziny. Otrzymany krystaliczny osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 100 mg (85%) drobnokrystalicznego białego bezwodnego kalcypotriolu o czystości zgodnej z projektem wymagań farmakopealnych.
P r z y k ł a d 10
Kalcypotriol (120 mg) rozpuszczono w 6 ml octanu n-butylu i dodano 3 ml bezwodnego toluenu. Odparowano rozpuszczalniki azeotropowo pod zmniejszonym ciśnieniem i do oleistej pozostałości dodano 3 ml octanu n-butylu. Roztwór pozostawiono do krystalizacji pod argonem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i w temperaturze 0°C przez 24 godziny. Otrzymany krystaliczny osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 80 mg (67%) drobnokrystalicznego białego bezwodnego kalcypotriolu o czystości zgodnej z projektem wymagań farmakopealnych.
P r z y k ł a d 11
Do 160 mg surowego kalcypotriolu, otrzymanego po zatężeniu rozpuszczalników z chromatografii kolumnowej, dodano 5 ml cykloheksanu i osuszono roztwór przez destylację azeotropową pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Produkt rozpuszczono na gorąco pod argonem w mieszaninie zawierającej 2,5 ml bezwodnego acetonu i 1,5 ml bezwodnego heksanu. Roztwór ostudzono w temperaturze pokojowej pod argonem i pozostawiono do krystalizacji w 0°C przez około 16 godzin. Kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej masy. Zawartość wody w otrzymanym produkcie oznaczona kulometrycznie wynosiła 0,91%.
P r z y k ł a d 12
Do 150 mg surowego kalcypotriolu, otrzymanego po zatężeniu rozpuszczalników z chromatografii kolumnowej, dodano 5 ml metylocykloheksanu i osuszono przez destylację azeotropową pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 45°C. Następnie otrzymany produkt krystalizowano pod argonem z mieszaniny aceton - heksan (2:1) w temperaturze 0°C przez 24 godziny. Otrzymany osad wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej do stałej masy. Zawartość wody w otrzymanym produkcie oznaczona kulometrycznie wynosił a 0,90%.
P r z y k ł a d 13
Do 180 mg surowego kalcypotriolu dodano 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i osuszono roztwór przez destylację azeotropową pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 45°C. Następnie otrzymany produkt krystalizowano pod argonem z mieszaniny aceton - heksan (2:1) w temperaturze 0°C przez 24 godziny. Otrzymany osad wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej do stałej masy. Zawartość wody w otrzymanym produkcie oznaczona kulometrycznie wynosiła 0,97%.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania bezwodnego kalcypotriolu o czystości farmaceutycznej, znamienny tym, że (a) surowy kalcypotriol o zawartości ponad 1% wagowych wody rozpuszcza się, w atmosferze gazu obojętnego, w pierwszym rozpuszczalniku lub w mieszaninie dwu lub więcej rozpuszczalników,PL 207 034 B1 który to pierwszy rozpuszczalnik lub mieszanina dwu lub więcej rozpuszczalników tworzy azeotrop z wodą, do uzyskania roztworu surowego kalcypotriolu;(b) uzyskany roztwór surowego kalcypotriolu umieszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem i (i) odparowuje się rozpuszczalniki do otrzymania pośredniego kalcypotriolu jeśli zawartość wody wynosi ponad 1% wagowy, lub (ii) krystalizuje się, jeśli zawartość wody wynosi poniżej 1% wagowych; i (c) otrzymany pośredni kalcypotriol rozpuszcza się ponownie w drugim rozpuszczalniku lub mieszaninie dwu lub więcej drugich rozpuszczalników, które to drugie rozpuszczalniki są bezwodne, i krystalizuje się co najmniej raz do uzyskania bezwodnego kalcypotriolu o czystości farmaceutycznej.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy rozpuszczalnik tworzący azeotrop z wodą jest wybrany z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, alifatyczne i alicykliczne.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że pierwszy rozpuszczalnik tworzący azeotrop z wodą jest wybrany z grupy obejmującej toluen, heksan, cykloheksan i metylocykloheksan.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy rozpuszczalnik jest taki sam jak drugi rozpuszczalnik, lub mieszanina dwu lub więcej pierwszych rozpuszczalników jest taka sama jak mieszanina drugich rozpuszczalników.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że drugi rozpuszczalnik stanowi aceton, lub mieszaninę drugich rozpuszczalników stanowią aceton i heksan.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanina pierwszych rozpuszczalników obejmuje rozpuszczalnik solubilizujący i pierwszy rozpuszczalnik tworzący azeotrop z wodą.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że rozpuszczalnik solubilizujący wybrany jest z grupy obejmującej alkohole alifatyczne, ketony, etery i estry.
- 8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że pierwszy rozpuszczalnik tworzący azeotrop z wodą stanowi toluen.
- 9. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że w etapie (c) stosuje się jednokrotną krystalizację.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy rozpuszczalnik jednocześnie solubilizuje produkt i tworzy azeotrop z wodą.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że pierwszy rozpuszczalnik stanowi tetrahydrofuran.
- 12. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 1-11, w którym otrzymuje się kalcypotriol o czystości farmaceutycznej, zawierający poniżej 1% wody.
- 13. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 1-11, w którym otrzymuje się kalcypotriol o czystości farmaceutycznej, zawierający poniżej 0,5% wody.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL372013A PL207034B1 (pl) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | Sposób wytwarzania bezwodnego kalcypotriolu |
| US11/813,211 US7700580B2 (en) | 2004-12-30 | 2005-12-29 | Process for preparation of pharmaceutically pure anhydrous calcipotriol |
| EP05821873A EP1838666A1 (en) | 2004-12-30 | 2005-12-29 | Process for preparation of a pharmaceutical grade calcipotriol anhydrous |
| PCT/PL2005/000087 WO2006071129A1 (en) | 2004-12-30 | 2005-12-29 | Process for preparation of a pharmaceutical grade calcipotriol anhydrous |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL372013A PL207034B1 (pl) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | Sposób wytwarzania bezwodnego kalcypotriolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372013A1 PL372013A1 (pl) | 2006-07-10 |
| PL207034B1 true PL207034B1 (pl) | 2010-10-29 |
Family
ID=36143230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372013A PL207034B1 (pl) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | Sposób wytwarzania bezwodnego kalcypotriolu |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7700580B2 (pl) |
| EP (1) | EP1838666A1 (pl) |
| PL (1) | PL207034B1 (pl) |
| WO (1) | WO2006071129A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8263580B2 (en) | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
| US8362287B2 (en) * | 2004-03-18 | 2013-01-29 | Leo Pharma A/S | Stereoselective synthesis of vitamin D analogues |
| EP2526930B1 (en) | 2005-06-01 | 2013-12-25 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Vitamin formulation |
| WO2008065514A2 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions containing anhydrous calcipotriene |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2129136A1 (en) * | 1992-02-05 | 1993-08-19 | Barry M. Trost | Palladium catalyzed alkylative cyclization useful in synthesis of vitamin d and analogues |
| IT1318425B1 (it) * | 2000-03-24 | 2003-08-25 | D B P Dev Biotechnological Pro | Impiego del resveratrolo per il trattamento di eczema desquamativo,acne e psoriasi. |
| ATE527372T1 (de) | 2002-01-10 | 2011-10-15 | Teva Pharma | Selektive enzymatische veresterung und solvolyse eines epimeren vitamin-d-analogs sowie trennung der epimere |
| AU2003275987A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Epimerization of analogs of vitamin d |
| US7351869B2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-04-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystallization method for purification of calcipotriene |
-
2004
- 2004-12-30 PL PL372013A patent/PL207034B1/pl unknown
-
2005
- 2005-12-29 US US11/813,211 patent/US7700580B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-29 EP EP05821873A patent/EP1838666A1/en not_active Withdrawn
- 2005-12-29 WO PCT/PL2005/000087 patent/WO2006071129A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006071129A1 (en) | 2006-07-06 |
| US7700580B2 (en) | 2010-04-20 |
| WO2006071129B1 (en) | 2006-08-31 |
| PL372013A1 (pl) | 2006-07-10 |
| EP1838666A1 (en) | 2007-10-03 |
| US20080214876A1 (en) | 2008-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102906087B (zh) | 制备手性三唑酮的方法 | |
| FR3132908A1 (fr) | PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (15α,16α,17β)-ŒSTRA-1,3,5(10)-TRIÈNE-3,15,16,17-TÉTROL MONOHYDRATÉ (ŒSTÉTROL MONOHYDRATÉ) | |
| US20210292276A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| WO1993013123A1 (fr) | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions | |
| EP1028115B1 (en) | Purification of lipstatin | |
| FR2614893A1 (fr) | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US6448421B1 (en) | Crystals of vitamin D derivatives and process for the preparation thereof | |
| PL207034B1 (pl) | Sposób wytwarzania bezwodnego kalcypotriolu | |
| TWI321132B (en) | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities | |
| US20120022282A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| EP0443957B1 (fr) | Nouveaux produits stéroides comportant un radical spiro en position 17, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US9580458B2 (en) | Polymorphic form of sodium hyodeoxycholate (NaHDC) and its preparation process | |
| EP0520879B1 (fr) | Nouveaux stéroides 16-méthyl substitués dérivés de la pregna 1,4-diène 3,20-dione, leur préparation, leur application à la préparation de steroides 16-méthylène et nouveaux intermédiaires | |
| JP3429432B2 (ja) | ビタミンｄ誘導体結晶およびその製造方法 | |
| CA1265140A (en) | Indenopyrimidine derivatives | |
| US11840519B2 (en) | Process for the synthesis of the sodium salt of 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)-phenyl]methyl]-3,6-dihydro-4-methyl-2.6-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-1-phenylethyl]amino]-butanoic acid (elagolix sodium salt) and intermediates of said process | |
| EP0294258A1 (fr) | Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0000300A1 (fr) | Estra-1,3,5(10),6-tétraènes substitués, procédé de préparation et application dans la synthèse de stéroides marqués au tritium | |
| RU2812562C1 (ru) | Новый способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида | |
| EP0058097A2 (fr) | Nouveau procédé de préparation de 17alpha-hydroxy 17bêta-hydroxyacétyl stéroides et produits intermédiaires correspondants obtenus | |
| RU2836445C1 (ru) | Способ получения 2-гидрокси-5-[2-(4-(трифторметилфенил)этиламино)]бензойной кислоты | |
| EP2956438A2 (fr) | Procédé de synthèse de 4-piperidin-4-yl-benzène-1,3-diol et de ses sels et nouveau composé 4-(2,4-dihydroxy-phényl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle | |
| KR100554560B1 (ko) | 비타민d유도체결정및그의제조방법 | |
| FR3157390A1 (fr) | Procédé de préparation de (4s)-4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxamide | |
| EP1615871A2 (en) | Process for the preparation of dialkyl 3-oxoglutarates |