PL207061B1 - Zastosowanie CCI-779 do wytwarzania leku przeciwnowotworowego - Google Patents

Zastosowanie CCI-779 do wytwarzania leku przeciwnowotworowego

Info

Publication number
PL207061B1
PL207061B1 PL362740A PL36274001A PL207061B1 PL 207061 B1 PL207061 B1 PL 207061B1 PL 362740 A PL362740 A PL 362740A PL 36274001 A PL36274001 A PL 36274001A PL 207061 B1 PL207061 B1 PL 207061B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cci
cancer
refractory
tumor
patients
Prior art date
Application number
PL362740A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362740A1 (pl
Inventor
Gary Dukart
James Joseph Gibbons Jr.
Lisa Anne Speicher
Philip Frost
Carolyn Mary Discafani-Marro
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL362740A1 publication Critical patent/PL362740A1/pl
Publication of PL207061B1 publication Critical patent/PL207061B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania 42-estru rapamycyny z kwasem 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-2-metylopropionowym (CCI-779) do wytwarzania leku przeciwnowotworowego.
Rapamycyna jest makrocyklicznym antybiotykiem trienowym, wytwarzanym przez Streptomyces hygoscopicus, ze stwierdzoną aktywnością przeciwgrzybiczą, szczególnie przeciw Candida albicans, zarówno in vitro jak i in vivo (C. Vezina i współp, J. Atibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sehgal i współp., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker i współp., J. Antibiot. 31, 539 (1978); opis patentowy U.S.A. nr 3929992; i opis patentowy U.S.A nr 3993749). Ponadto sama rapamycyna (opis patentowy U.S.A. nr 4885171) lub w kombinacji z picibanilem (opis patentowy U.S.A. nr 4 401 653) wykazuje posiadanie aktywności przeciwnowotworowej.
Działania immunosupresyjne ujawniono w FASEB 3, 3411 (1989). Cyklosporyna A i FK-506, inne cząstki makrocykliczne, również wykazują skuteczność jako czynniki immunosupresyjne, zatem użyteczne w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne i współp., Lancet 1183 (1978); i (opis patentowy U.S.A. nr 5100899). R. Martel i współp. Can. J. Phisiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] ujawniono, że rapamycyna jest skuteczna w doświadczalnym modelu alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego, modelu stwardnienia rozsianego; w modelu adiuwantowego zapalenia stawu, modelu reumatoidalnego zapalenia stawu; i skutecznie hamuje tworzenie przeciwciał IgE.
Rapamycyna jest również stosowana w zapobieganiu lub leczeniu układowego tocznia rumieniowatego (opis patentowy U.S.A. nr 5078999), zapalenia płuc (opis patentowy U.S.A. nr 5080899), insulinozależnej cukrzycy (opis patentowy U.S.A. nr 5321009), chorób skóry takich jak łuszczyca (opis patentowy U.S.A. nr 5286730), chorób jelita grubego (opis patentowy U.S.A. nr 5286731), proliferacji mięśni gładkich i pogrubienia błony wewnętrznej, następujących po urazie naczyniowym (opis patentowy U.S.A. nr 5288711 i nr 5516781), białaczki dorosłych z komórkami T/chłoniaka (Europejskie Zgłoszenie Patentowe nr 525960 A1), chorób zapalnych oczu (opis patentowy U.S.A. nr 5387589), nowotworów złośliwych (Patent U.S.A. nr 5206018), zapalnej choroby serca (opis patentowy U.S.A. nr 5496832) i niedokrwistości (opis patentowy U.S.A. nr 5561138).
Przygotowanie i zastosowanie hydroksyestrów rapamycyny, z włączeniem CCI-779, ujawniono w opisie patentowym U.S.A. nr 5362718.
Wynalazek dotyczy zastosowania 42-estru rapamycyny z kwasem 3-hydroksy-2-(hydroksylmetylo)-2-metylopropionowym (CCI-779) do wytwarzania leku do leczenia opornego na terapię nowotworu u ssaka, gdzie oporny na terapię nowotwór wybrany jest spośród raka miąższu nerki, raka piersi, neuroendokrynnego guza płuca, chłoniaka oraz raka głowy i szyi.
Przez użyte w opisie wynalazku określenie „leczenie” rozumie się leczenie ssaka z chorobą nowotworową, poprzez dostarczanie ssakowi skutecznej ilości CCI-779 w celu hamowania u niego wzrostu nowotworu, eradykacji nowotworu lub łagodzenia nowotworu.
Przez użyte w opisie określenie „dostarczenie”, w odniesieniu do dostarczenia CCI-779, rozumie się zarówno bezpośrednie dostarczenie CCI-779, jak i dostarczenie proleku, pochodnej lub analogu, który będzie stanowił skuteczną ilość CCI-779 w organizmie.
Użyte w opisie wynalazku określenie oporny na leczenie nowotwór odnosi się do nowotworów u pacjentów, które zwykle ulegają progresji podczas leczenia standardową chemioterapią , odpowiednią dla danego nowotworu.
Preparat CCI-779 opisano w opisie patentowym U.S.A. nr 5362718, który zamieszczono w odniesieniach.
Aktywność przeciwnowotworową CCI-779 potwierdzono w przedklinicznej standardowej farmakologicznej procedurze badawczej in vitro i in vivo, mierzącej zdolność CCI-779 do leczenia ludzkiego komórkowego raka nerki (szybki postęp choroby z bardzo ograniczonymi opcjami leczenia), jak również w dwóch ludzkich próbach klinicznych I fazy. Stosowane procedury i otrzymane wyniki opisano pokrótce niżej.
Przedkliniczne procedury badawcze
Procedura badawcza in vitro: Nerkowe linie nowotworowe HTB-44 i CRL-1161 otrzymano z American Tissue Collection (ATCC), Bethesda, MD. Komórki umieszczono w MEM (Gipco) uzupełnionym 2 mM glutaminy, 1 mM pirogronianu sodu, 5 ml roztworu penicyliny-streptomycyny, 1 mM roztworu aminokwasu egzogennego, 10% roztwór wołowej surowicy płodowej. Komórki (5 x 103) umieszczono na 96-studzienkowych płytkach z objętością końcową 200 ml i inkubowano przez
PL 207 061 B1 godziny w 37°C. Rozcieńczenia logarytmiczne CCI-779 począwszy od 100 μg/ml były wówczas dodawane do hodowli na 48 godzin. Przez ostatnie 5 godzin poddawano impulsom 1 uci 3H-tymidyny (New England Nuclear, 6,7 ci/m Mol). Komórki były wówczas zebrane i stopień wychwytu tymidyny określano cieczową spektrometrią scyntylacyjną. IC50 określono jako stężenie, które spowodowało 50% maksymalnego wychwytu tymidyny w kontrolnych komórkach nie leczonych.
Procedura badawcza in vivo: Myszy płci żeńskiej Balb/c nu/nu, w wieku 6-8 tygodni, otrzymano z Charles River Labs, Wilmington, DE. Myszom (n=10/grupę) wstrzyknięto podskórnie 5x106 komórek, zawieszonych w 50% roztworze Matrigel (BD Biosciences) i umożliwiono rozwój guzom. Gdy rozmiar guza osiągnął 100 mg, myszy leczono doustnie CCI-779 w dawce 25 mg/kg. CCI-779 dawkowano przez 5 dni z rzędu w powtarzanych 14-dniowych cyklach podczas trwania doświadczenia. Zastosowany preparat CCI-779 zawierał 50% etanolu, 49% fosalu, 1% podłoża Tween 80 do zawieszenia CCI-779, gdzie roztwór podstawowy zawieszono w rozcieńczeniu podłoża 1:10 przed dawkowaniem. Wzrost guza oceniano stosując suwmiarkę z noniuszem i objętość (dł. x szer. x wys.) przekształcano na masę stosując wzór: dł. x szer.2/2.
Wyniki:
Ludzkie komórkowe guzy nerki hodowano in vitro w obecności lub nieobecności CCI-779 przez 3 dni i wpływ na wzrost określono przez wbudowywanie 3H-tymidyny przez kontrolę w stosunku do komórek leczonych. Tabela 1 pokazuje, że IC50 (stężenie hamujące wzrost w 50%) dla wszystkich 3 badanych linii znajdowało się w niskim zakresie nM.
T a b e l a 1
Wpływ CCI-779 na wzrost komórek ludzkiego guza nerki in vitro
Linia guza nerki CCI-779 IC50 (nM)
HTB-44 5,0
CRL-1161 2,0
SN12-C 5,5
Wpływ CCI-779 na dwie ludzkie linie komórkowe (HTB-44 i CRL-111161) oceniono in vivo przez wszczepienie komórek guza w bok nagiej myszy. Kiedy guzy osiągały wielkość 100 mg, myszy leczono CCI-779 lub podłożem kontrolnym. Leczenie CCI-779 w dawce 25 mg/kg powodowało znaczne zahamowanie wzrostu komórek guza u myszy (Tabela 2).
T a b e l a 2
Wpływ CCI-779 na wzrost heteroprzeszczepów komórek ludzkiego guza nerki u nagiej myszy
Masa guza (mg)
Dni
Linia komórkowa Leczenie lekiem 0 7 21 35 49 55
HTB-44 Kontrola 288±21 219±18 616±55 1095±44 2033±247 2412±342
CCI 290±15 156±13* 252±48* 453±85* 980±155* 1050±183*
% L/K 101 71 41 41 48 44
CRL-1161 Kontrola 273±18 355±36 413±60 480±1127 546±170 507±156
CCI 272±14 219±16* 226±17* 200±21* 229±28* 268±30
% L/K 100 62 60 42 42 53
* wartość p - < 0,05 % L/K - Leczone/Kontrola
Próba kliniczna
Przeprowadzono dwie próby kliniczne I fazy pojedyńczego leku. W pierwszym badaniu CCI-779 podawano w 30-minutowym wlewie codziennie przez 5 dni, co dwa do trzech tygodni. W drugim badaniu CCI-779 podawano w 30-minutowym wlewie raz w tygodniu. Obie próby miały jawne oznaczenia, rosnące dawki, podawane w jedno ramię, były badaniami wieloośrodkowymi. Pa4
PL 207 061 B1 cjenci mieli kontynuowane leczenie tak długo, jak długo był tolerowany CCI-779 i nie było oznak oczywistej progresji choroby. Zastosowano następujące kryteria wyboru:
Kryteria włączenia
1. Pacjenci z histologiczną diagnostyką zaawansowanego raka (lite guzy i, w pierwszym badaniu, chłoniaki), którzy są oporni na standardowe leczenie lub dla których standardowe leczenie nie jest odpowiednie;
2. Choroba moż liwa do zmierzenia lub oceny;
3. Co najmniej 3 tygodnie od poprzedzającej chemioterapii i/lub radioterapii (6 tygodni od nitrozomocznika lub mitomycyny C);
4. Co najmniej 4 tygodnie od jakiegokolwiek czynnika badawczego;
5. Wiek co najmniej 18 lat;
6. Odpowiednia funkcja szpiku, nerek i w ą troby;
Ί. Cholesterol w surowicy < 350 mg/dl i trójglicerydy < 300 mg/dl;
8. Stan czynnościowy według kryterium ECOG 0-2;
9. Przewidywany czas przeżycia co najmniej 3 miesiące;
10. Podpisana, z oznaczoną datą, poświadczona pisemna zgoda, po uprzednim poinformowaniu.
Odpowiednio w pierwszym i drugim badaniu wzięło udział ogółem 63 i 24 pacjentów. Poziomy dawek mieściły się odpowiednio w zakresie od 0,Ί5-24 mg/m2 i Ί,5-220 mg/m2 w schemacie pięciodniowym co 2 tygodnie i tygodniowym.
Podsumowano otrzymane wyniki następująco: u pacjentów z rakiem nerki przy tygodniowym schemacie zaobserwowano 1 częściową odpowiedź (> 50% redukcji w wielkości guza) i 2 mniejsze odpowiedzi (> 25% ale < 59% redukcji w wielkości guza). U pacjentów z rakiem nerki, leczonych według schematu pięciodniowego, zaobserwowano 1 mniejszą odpowiedź, 1 nie potwierdzoną mniejszą odpowiedź i 1 stabilną chorobę (< 25% wzrasta do < 25% redukcji w wielkości guza) trwającą w przybliżeniu 5 miesięcy. U pacjentów z mięsakiem tkanki miękkiej, leczonych według schematu pięciodniowego, zaobserwowano 1 możliwą częściową odpowiedź, 2 mniejsze odpowiedzi i 1 stabilną chorobę, trwającą w przybliżeniu 51/2 miesiąca. U pacjentów z rakiem piersi, przy tygodniowym schemacie, zaobserwowano 1 częściową odpowiedź. U pacjentów z guzem neuroendokrynnym płuca, przy tygodniowym schemacie, zaobserwowano jedną częściową odpowiedź. U pacjentów z rakiem szyjki, leczonych według schematu pięciodniowego, zaobserwowano jedną mniejszą odpowiedź. U pacjentów z rakiem macicy, leczonych według schematu pięciodniowego, zaobserwowano jedną, nie potwierdzoną mniejszą odpowiedź. U pacjentów z rakiem głowy i szyi, leczonych według schematu pięciodniowego, zaobserwowano 1 stabilną chorobę, trwającą w przybliżeniu 81/2 miesiąca. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, leczonych według schematu pięciodniowego, zaobserwowano jedną częściową odpowiedź. Wyniki są szczególnie zaskakujące, biorąc pod uwagę, że pacjenci w tych badaniach mieli zaawansowane raki, generalnie oporne na standardowe leczenie jak również biorąc pod uwagę to, że były to próby kliniczne I fazy, w których skuteczność jest często ograniczona, gdyż pierwotnym celem próby I fazy jest określenie bezpieczeństwa i możliwości tolerancji ocenianego leku.
W oparciu o wyniki przedklinicznych i klinicznych procedur badawczych CCI-779 jest przydatny w leczeniu nowotworów, w szczególności nowotworów opornych na leczenie. Bardziej szczegółowo CCI-779 jest przydatny w leczeniu raka nerki, raka tkanki miękkiej, raka piersi, neuroendokrynnego raka płuca, raka szyjki, raka macicy, raka głowy i szyi, glejaka, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka prostaty, raka trzustki, chłoniaka, czerniaka, drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i raka okrężnicy.
Zwykle w chemioterapii dawkowanie jest ściśle monitorowane przez lekarza prowadzącego, w oparciu o liczbę czynników, wliczając w to ciężkość choroby, odpowiedź na chorobę, toksyczności związane z leczeniem, wiek i stan zdrowia pacjenta. W oparciu o wyniki otrzymane z CCI-779 przewidziano, że dawki wstępnego wlewu i.v. będą wynosiły pomiędzy około 0,1 i 100 mg/m2, przy schemacie dawkowania codziennym, i pomiędzy 1 i 1000 mg/m2 przy schemacie dawkowania cotygodniowym. Inne schematy dawkowania i odmiany są możliwe do przewidzenia i będą określone przez lekarza prowadzącego. Korzystne jest, gdy CCI-779 jest podawane poprzez wlew i.v. lub doustnie, korzystnie w postaci tabletek lub kapsułek. Inne drogi podania są również możliwe do wprowadzenia, tak jak droga implantów, pozajelitowa (oprócz i.v., tak jak wstrzyknięcia dootrzewnowe i podskórne), doodbytnicza, donosowa, dopochwowa i przezskórna.
PL 207 061 B1
Przewidywane są różne schematy dawkowania zgodnie z drogą podania. Na przykład dawki do podawania doustnego są często ponad dziesięciokrotnie większe niż do podawania i.v. Przesądza to, że CCI-779 może być podawane jako jedyny aktywny czynnik chemioterapeutyczny lub może być częścią schematu chemioterapeutycznego, zawierającego więcej niż jeden czynnik przeciwnowotworowy. Równoczesne stosowanie czynników chemioterapeutycznych pozwala na redukcję dawki poszczególnych czynników, tym samym zwiększając margines bezpieczeństwa poszczególnych czynników.
Preparaty doustne zawierające aktywne związki stosowane zgodnie z wynalazkiem, mogą obejmować dowolne konwencjonalnie stosowane postacie, włączając tabletki, kapsułki, postacie do ssania, pastylki, cukierki i płyny doustne, zawiesiny lub roztwory. Kapsułki mogą zawierać mieszaniny aktywnego związku(ów) z obojętnymi wypełniaczami i/lub rozcieńczalnikami, takimi jak: farmacetycznie dopuszczalne skrobie (n.p. skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub z tapioki), cukry, sztuczne czynniki słodzące, sproszkowane celulozy, takie jak celulozy krystaliczne i mikrokrystaliczne, mączki, żelatyny, gumy itp. Przydatne formulacje tabletek mogą być wytwarzane sposobami konwencjonalnej kompresji, granulacji na mokro lub granulacji na sucho z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, czynników wiążących, czynników poślizgowych, czynników rozsadzających, czynników modyfikujących powierzchnię (z włączeniem surfaktantów), czynników zawieszających lub stabilizujących, włączając bez ograniczania stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, laurylosulfonian sodu, celulozę mikrokrystaliczną, karboksymetylocelulozę wapnia, poliwinylopirolidon, żelatynę, kwas alginowy, gumę arabską, gumę ksantogenową, cytrynian sodu, krzemiany złożone, węglan wapnia, glicynę, dekstrynę, sacharozę, sorbitol, fosforan dwuwapniowy, siarczan wapnia, laktozę, kaolin, mannitol, chlorek sodu, talk, suche skrobie i sproszkowany cukier. Korzystne czynniki modyfikujące powierzchnię obejmują niejonowe i jonowe czynniki modyfikujące powierzchnię. Reprezentacyjne przykłady czynników modyfikujących powierzchnię obejmują, ale nie ograniczają, poloxamer 188, chlorek benzalkoniowy, stearynian wapnia, alkohol cetostearylowy, emulgujący wosk cetomakrogolowy, estry sorbitanu, koloidowy dwutlenek krzemu, fosforany, dodecylosiarczan sodu, krzemian magnezowo-glinowy i trietanoloamina. Przedstawione tu preparaty doustne mogą wykorzystywać preparaty o standardowym opóźnieniu lub czasowym uwalnianiu, w celu zmiany wchłaniania aktywnego związku(ów). Preparat doustny może również składać się z podawanego aktywnego składnika w wodzie lub soku owocowym, zawierających odpowiednie rozpuszczalniki lub emulgatory.
W pewnych przypadkach moż e być pożądane podawanie zwią zków bezpoś rednio do dróg oddechowych w postaci aerozolu.
Związki stosowane zgodnie z wynalazkiem, mogą również być podawane pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych aktywnych związków, jako wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli, mogą być wytwarzane w wodzie odpowiednio zmieszanej z surfaktantem, takim jak: hydroksy-propyloceluloza. Dyspersje mogą być również wytwarzane w glicerolu, płynnym glikolu polietylenowym i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania preparat ten zawiera konserwant, aby zapobiegać wzrostowi mikroorganizmów.
Farmaceutyczne postacie, dopuszczalne do stosowania we wstrzyknięciach, zawierają roztwory wodne lub dyspersje i sterylne proszki do przygotowania bezpośrednio przed wstrzyknięciem sterylnych roztworów lub dyspersji. We wszystkich przypadkach postać musi być sterylna i musi być płynna w stopniu, który ułatwi podanie strzykawką. Musi być stabilna w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przed zanieczyszczającym działaniem mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczającym lub dyspersyjnym podłożem, zawierającym na przykład wodę, etanol, poliol (n.p. glicerol, glikol propylenowy i płynny glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny oraz oleje roślinne.
Dla celów tego ujawnienia, przez przezskórne podawanie rozumie się wszystkie sposoby podawania poprzez powierzchnię ciała i obojętnych wyściółek przewodów ciała, obejmujących tkanki naskórkowe i śluzówkowe. Takie podawanie może być prowadzone z zastosowaniem związków lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w lotionach, kremach, piankach, plastrach, zawiesinach, roztworach i czopkach (odbytniczych i pochwowych).
Podawanie przezskórne może być wykonane poprzez zastosowanie przezskórnego plastra, zawierającego aktywny składnik i nośnik, który jest obojętny dla składnika aktywnego, nie jest toksyczny dla skóry i pozwala na dostarczanie czynnika do układowego wchłaniania do strumienia krwi poprzez skórę. Nośnik może przyjmować dowolną liczbę postaci, takich jak: kremy, maście, pasty, żele i przykłady okluzyjne. Kremy i maści mogą być lepkimi, ciekłymi lub półstałymi emulsjami typu
PL 207 061 B1 albo olej w wodzie, albo woda w oleju. Pasty, składające się z wchłanialnych proszków zdyspergowanych w nafcie lub w hydrofilowej nafcie, zawierające aktywny składnik, są również odpowiednie. Różne urządzenia okluzyjne, takie jak półprzepuszczalna membrana pokrywająca zbiornik, zawierający aktywny składnik z lub bez nośnika, lub matryca, zawierająca aktywny składnik, mogą być stosowane do uwalniania aktywnego składnika do strumienia krwi. Inne przyrządy okluzyjne znane są z literatury.
Preparaty w postaci czopków mogą być wykonane z tradycyjnie stosowanych materiałów, włączając w to masło kakaowe, z lub bez dodatku wosków, w celu zmiany ich punktu topnienia i glicerynę. Rozpuszczalne w wodzie podłoża do czopków, takie jak glikol polietylenowy o różnej masie cząsteczkowej, również mogą być stosowane.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie 42-estru rapamycyny z kwasem 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-2-metylo-propionowym (CCI-799) do wytwarzania leku do leczenia opornego na terapię nowotworu u ssaka, gdzie oporny na terapię nowotwór wybrany jest spośród raka miąższu nerki, raka piersi, neuroendokrynnego guza płuca, chłoniaka oraz raka głowy i szyi.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że oporny na terapię nowotwór jest rakiem miąższu nerki.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że oporny na terapię nowotwór jest rakiem piersi.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że oporny na terapię nowotwór jest neuroendokrynnym guzem płuca.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że oporny na terapię nowotwór jest chłoniakiem.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że oporny na terapię nowotwór jest rakiem głowy i szyi.
PL362740A 2000-11-15 2001-11-13 Zastosowanie CCI-779 do wytwarzania leku przeciwnowotworowego PL207061B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24907700P 2000-11-15 2000-11-15
PCT/US2001/047324 WO2002040000A2 (en) 2000-11-15 2001-11-13 Use of cci-779 as an antineoplastic agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362740A1 PL362740A1 (pl) 2004-11-02
PL207061B1 true PL207061B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=22941961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362740A PL207061B1 (pl) 2000-11-15 2001-11-13 Zastosowanie CCI-779 do wytwarzania leku przeciwnowotworowego

Country Status (27)

Country Link
US (3) US20020091137A1 (pl)
EP (1) EP1335725B1 (pl)
JP (4) JP4472251B2 (pl)
KR (1) KR100827942B1 (pl)
CN (2) CN102058588A (pl)
AR (1) AR031341A1 (pl)
AT (1) ATE393629T1 (pl)
AU (2) AU2731302A (pl)
BR (1) BR0115323A (pl)
CA (1) CA2429020C (pl)
CY (1) CY1108109T1 (pl)
DE (1) DE60133831T2 (pl)
DK (1) DK1335725T3 (pl)
EA (1) EA007096B1 (pl)
ES (1) ES2305134T3 (pl)
HU (1) HUP0400521A3 (pl)
IL (2) IL155871A0 (pl)
MX (1) MXPA03004192A (pl)
NO (1) NO20032181D0 (pl)
NZ (1) NZ539668A (pl)
PL (1) PL207061B1 (pl)
PT (1) PT1335725E (pl)
SG (1) SG148031A1 (pl)
SI (1) SI1335725T1 (pl)
TW (1) TWI286074B (pl)
WO (1) WO2002040000A2 (pl)
ZA (1) ZA200304603B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
MX368013B (es) 2001-02-19 2019-09-13 Novartis Ag Tratamiento de cáncer.
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
PL367267A1 (pl) * 2001-06-01 2005-02-21 Wyeth Kombinacje przeciwnowotworowe
ZA200603888B (en) * 2001-06-01 2007-05-30 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
PT1478648E (pt) * 2002-02-01 2014-07-15 Ariad Pharma Inc Compostos contendo fósforo e suas utilizações
JP2005531391A (ja) * 2002-06-27 2005-10-20 微創医療器械（上海）有限公司 薬剤放出ステント
AR040693A1 (es) * 2002-07-30 2005-04-13 Wyeth Corp Formulaciones parenterales
AU2003272489B2 (en) * 2002-09-17 2008-11-13 Wyeth Granulated formulation of the rapamycin ester CCI779
CA2505416A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Wyeth Methods for diagnosing rcc and other solid tumors
US7643943B2 (en) 2003-02-11 2010-01-05 Wyeth Llc Methods for monitoring drug activities in vivo
AU2004210986A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Wyeth Methods for monitoring drug activities in vivo
US20050287532A9 (en) * 2003-02-11 2005-12-29 Burczynski Michael E Methods for monitoring drug activities in vivo
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
DE602004004520T2 (de) * 2003-04-22 2007-11-08 Wyeth Antineoplastische zusammensetzungen
AU2004235395A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Wyeth Methods for prognosis and treatment of solid tumors
KR20060052880A (ko) * 2003-07-25 2006-05-19 와이어쓰 동결건조된 ｃｃｉ- 779 제형
AR046194A1 (es) * 2003-11-04 2005-11-30 Mayo Foundation Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto
EP1701698B1 (en) * 2004-01-08 2008-01-16 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Directly compressible pharmaceutical composition for the oral admimistration of cci-779
AR047988A1 (es) * 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
WO2006089312A2 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth Orally bioavailable cci-779 tablet formulations
EP1942937A1 (en) * 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
NO20220050A1 (no) * 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
US20070142422A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Wyeth Control of CCI-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
DE102006011507A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
US20090076060A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched temsirolimus
EP2198554B1 (en) * 2007-10-03 2016-03-23 Genesis Technical Systems, Corp. Dynamic, asymmetric rings
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
AU2013205002B2 (en) * 2008-03-21 2016-09-15 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
BRPI0914790A2 (pt) 2008-06-17 2015-10-20 Wyeth Llc uso de um composto de vinorelbina e um composto de hki-272, composição farmacêutica e produto e kit para o tratamento de neoplasma
US8669273B2 (en) 2008-08-04 2014-03-11 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
US8716307B2 (en) * 2009-05-13 2014-05-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination antineoplastic therapy
JP2013527223A (ja) * 2010-06-02 2013-06-27 フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物
US9745941B2 (en) * 2014-04-29 2017-08-29 Ford Global Technologies, Llc Tunable starter resistor
AU2016311704B2 (en) * 2015-08-24 2018-11-29 Shanxi Yabao Investment Group Co., Ltd Use of dihydroxyacetone in preparation of anti-cancer medicaments
CN111110676A (zh) * 2020-03-07 2020-05-08 天津医科大学总医院 阿帕替尼及联合cci-779在制备肺癌药物中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5206018A (en) 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4401653A (en) 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5080899A (en) 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation
US5078999A (en) 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5321009A (en) 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
DK0525960T3 (da) 1991-06-18 1996-04-15 American Home Prod Anvendelse af rapamycin til behandling af T-celle leukæmi/lymfon
ZA924953B (en) 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5286731A (en) 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
US5286730A (en) 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5516781A (en) 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5288711A (en) 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease
ZA935112B (en) * 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5561138A (en) 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US5496832A (en) 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease
JP2004507465A (ja) 2000-08-11 2004-03-11 ワイス エストロゲン受容体陽性癌腫の治療方法
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) * 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569

Also Published As

Publication number Publication date
DE60133831D1 (de) 2008-06-12
EA007096B1 (ru) 2006-06-30
PL362740A1 (pl) 2004-11-02
ZA200304603B (en) 2004-09-13
SI1335725T1 (sl) 2008-08-31
CA2429020A1 (en) 2002-05-23
US7781446B2 (en) 2010-08-24
CN102058588A (zh) 2011-05-18
EP1335725B1 (en) 2008-04-30
BR0115323A (pt) 2004-02-17
JP2010018620A (ja) 2010-01-28
ATE393629T1 (de) 2008-05-15
WO2002040000A3 (en) 2002-09-06
CY1108109T1 (el) 2014-02-12
KR20040029309A (ko) 2004-04-06
AR031341A1 (es) 2003-09-17
EA200300566A1 (ru) 2003-10-30
IL155871A (en) 2012-03-29
CN1678312A (zh) 2005-10-05
EP1335725A2 (en) 2003-08-20
HK1058008A1 (en) 2004-04-30
AU2731302A (en) 2002-05-27
JP2016094444A (ja) 2016-05-26
NO20032181L (no) 2003-05-14
ES2305134T3 (es) 2008-11-01
AU2007201324A1 (en) 2007-04-19
US7189735B2 (en) 2007-03-13
JP2004517065A (ja) 2004-06-10
NO20032181D0 (no) 2003-05-14
HUP0400521A3 (en) 2007-05-29
US20070142425A1 (en) 2007-06-21
AU2007201324B2 (en) 2010-11-18
KR100827942B1 (ko) 2008-05-13
MXPA03004192A (es) 2003-09-22
IL155871A0 (en) 2003-12-23
US20030153593A1 (en) 2003-08-14
DE60133831T2 (de) 2009-05-20
CA2429020C (en) 2009-05-26
TWI286074B (en) 2007-09-01
NZ539668A (en) 2007-06-29
DK1335725T3 (da) 2008-06-30
JP2014088430A (ja) 2014-05-15
HUP0400521A2 (hu) 2004-06-28
SG148031A1 (en) 2008-12-31
JP4472251B2 (ja) 2010-06-02
US20020091137A1 (en) 2002-07-11
WO2002040000A2 (en) 2002-05-23
PT1335725E (pt) 2008-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207061B1 (pl) Zastosowanie CCI-779 do wytwarzania leku przeciwnowotworowego
JP2006519862A (ja) 抗腫瘍剤の組み合わせ
PT1615640E (pt) Combinações antineoplásticas
KR20070027510A (ko) Ｃｃｉ―７７９ 및 리턱시맵의 항종양성 조합
US20060030547A1 (en) Antineoplastic combinations
AU2002259309B2 (en) Antineoplastic combinations
KR101544222B1 (ko) 유두상 신세포암에서의 템시로리무스의 항종양 활성
AU2002227313B2 (en) Use of CCI-779 as an antineoplastic agent
HK1158056A (en) Use of rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid as an antineoplastic agent
AU2002227313A1 (en) Use of CCI-779 as an antineoplastic agent
HK1058008B (en) Use of cci-779 as an antineoplastic agent
HK1226654A1 (en) Anti-tumor activity of temsirolimus in papillary renal cell cancer
HK1226654A (en) Anti-tumor activity of temsirolimus in papillary renal cell cancer
MXPA06010245A (en) Antineoplastic combinations of cci-779 and rituximab
HK1142538A (en) Anti-tumor activity of temsirolimus in papillary renal cell cancer