PL207146B1 - Zastosowanie podstawionych aminometylochromanów w terapii ubocznych efektów działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona i/lub w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Zastosowanie podstawionych aminometylochromanów w terapii ubocznych efektów działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona i/lub w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki oraz zawierająca je kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL207146B1 PL207146B1 PL369827A PL36982702A PL207146B1 PL 207146 B1 PL207146 B1 PL 207146B1 PL 369827 A PL369827 A PL 369827A PL 36982702 A PL36982702 A PL 36982702A PL 207146 B1 PL207146 B1 PL 207146B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- disease
- parkinson
- formula
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 64
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 30
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 25
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 23
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 14
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 claims description 7
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 claims description 7
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 7
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 6
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 5
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 4
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 4
- 229960002452 budipine Drugs 0.000 claims description 4
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 4
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 4
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 claims description 4
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims description 4
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 claims description 4
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 claims description 4
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 claims description 3
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 claims description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 7
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- -1 2H-benzopyran-2-yl Chemical group 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 3-nitropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[N+]([O-])=O WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- KZFWBKPNDQIRRP-UHFFFAOYSA-M NCO[Cr](O)(=O)=O Chemical class NCO[Cr](O)(=O)=O KZFWBKPNDQIRRP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000013142 Writer cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 201000002865 focal hand dystonia Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical class CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 lub -CH2C(CH3)2-CI, lub
R1 i R2 tworzą razem rodnik o wzorze A,
R3 oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spoś ród 1, 2, 3, 4, lub 5, oraz ich izomerów optycznych oraz farmaceutycznie tolerowanych soli, szczególnie 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, do wytwarzania leku mającego zastosowanie w leczeniu ubocznych efektów leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona i/lub w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.
W opisach patentowych EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 oraz EP-A-0 749 970 opisano pochodne aminometylochromanów, które są odpowiednie do profilaktyki, neuroprotekcji oraz terapii tworzących się zawałów mózgowych (apopleksji mózgowej) takich jak udar oraz niedokrwienie mózgowe.
Sposób otrzymywania aminometylochromanów, które mają zastosowanie według wynalazku, został ujawniony w opisach patentowych EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 oraz EP-A-0 749 970.
Korzystnymi związkami według wynalazku są te o ogólnym wzorze I, w którym
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 lub -CH2C(CH3)2-CI, lub
R1 i R2 tworzą razem rodnik o wzorze A,
R3 oznacza grupę o-benzenosulfimidylową, n = 3 lub 4;
oraz aminometylochromany o ogólnym wzorze I, w którym
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub rodnik o wzorze -OCH3, lub -OCH(CH3)2, lub
R1 i R2 tworzą razem rodnik o wzorze A, n = 1 a
R3 oznacza grupę cykloheksylową lub cykloheptylową.
Szczególnie korzystny związek, 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu, znany jest z opisu patentowego EP-A-0 352 613, przykład 92. Związek, o którym mowa, jest opisany w tym patencie jako agonista receptora 5-HT1A. Ujawniono zatem zastosowanie 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli do wytwarzania leku do profilaktyki oraz kontroli następstw zawału mózgowego (apopleksji mózgowej) takich jak udar czy niedokrwienie mózgowe, do profilaktyki i kontroli zaburzeń mózgowych na przykład migreny, leczenia stanów lękowych, napięcia i depresji, zaburzenia czynności seksualnych wywołanych przez centralny układ nerwowy, zaburzeń snu lub wchłaniania pożywienia.
Związki aminometylochromanów o wzorze I mogą występować w różnych formach stereoizomerycznych, na przykład w postaci ich enancjomerów (+) lub (-) lub jako mieszanina tych enancjomerów (racemat). W celu rozdzielenia racematów na formy enancjomeryczne należy się odnieść do odpowiedniej znanej literatury specjalistycznej.
Do zastosowań farmaceutycznych można również wykorzystać fizjologicznie tolerowane sole. Fizjologicznie tolerowanymi solami podstawionych 2-aminometylochromanów o wzorze I mogą być sole związków z odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, szczególnie z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi oraz kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystnymi solami są na przykład te z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym,
PL 207 146 B1 kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym.
Celem wynalazku było dostarczenie nowych zastosowań podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, szczególnie 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli.
Odkryto, że podstawione aminometylochromany o wzorze I, szczególnie 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub fizjologicznie tolerowane sole także wywierają efekt terapeutyczny przeciwko pozapiramidalnym zaburzeniom ruchu takim jak zaburzenia ruchów dowolnych, pląsawica, drgawki, zespół Gilles de la Tourette'a, balizm, drgawki kloniczne mięśni, zespół niespokojnych nóg lub choroba Wilsona, jak również przeciwko pozapiramidalnym zaburzeniom motoryki [synonim pozapiramidalnych objawów -EPS] wywołanych przez neuroleptyki.
Ponadto odkryto, że podstawione aminometylochromany o wzorze I, szczególnie 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub fizjologicznie tolerowane sole wywołują efekt terapeutyczny przeciwko efektom ubocznym leków stosowanych w chorobie Parkinsona w pozapiramidalnych zaburzeniach ruchu, szczególnie przeciwko dopaminomimetycznym efektom ubocznym leków stosowanych w chorobie Parkinsona w przypadku idiopatycznej choroby Parkinsona lub objawów parkinsonizmu.
Odkryto, że 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylolamino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub fizjologicznie tolerowane sole wykazują nadzwyczajnie silne działanie w przypadku odwracalnej katalepsji. Pozapiramidalne motoryczne efekty uboczne na przykł ad u gryzoni wyznacza się poprzez zdolność leku do wywołania katalepsji. Jako katalepsję określa się stan, w którym zwierzę bez przerwy pozostaje w nietypowej (niefizjologicznej, „niewygodnej”) pozycji przez długi czas (np. M.E. Stanley i S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers i P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Na przykład jeśli tylna kończyna szczura zostanie umieszczona na podwyższonym poziomie, na przykład na powierzchni podniesionej 3 cm powyżej właściwego poziomu, zdrowy szczur niezwłocznie wycofa tylną kończynę z tej powierzchni na poziom właściwy. Szczur chory na katalepsję pozostanie w takiej nienaturalnej pozycji nawet przez kilka minut.
Korzystne działania na pozapiramidalny układ ruchowy zostały uprzednio opisane w przypadku innych leków o działaniu agonistycznym na receptor 5-HT1A. Na przykład buspiron, który jest z natury lekiem anksjolitycznym, wykazuje pośrednie właściwości antydyskinetyczne u pacjentów z zawansowaną chorobą Parkinsona (B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). Główny mechanizm działania przebiega oczywiście poprzez pobudzenie receptorów 5-HT1A ścieżki nigro-stratialnej.
U szczurów wartość ED50 w przypadku podania doustnego (tzn. wyliczona dawka w celu odwrócenia katalepsji w 50% przypadków) dla monochlorowodorku 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu wynosi 0.6 mg/kg, i jest niespodziewanie 30-100 razy silniejsza niż w przypadku innych agonistów 5-HT1A takich jak ipsapiron (ED50 23 mg/kg), buspiron (ED50 30 mg/kg), gepiron (ED50 16 mg/kg) lub tandoziron (ED50 60 mg/kg).
Zatem istotą wynalazku jest zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 lub -CH2C(CH3)2-CI, lub
R1 i R2 tworzą razem rodnik o wzorze A,
R3 oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spoś ród 1, 2, 3, 4, lub 5, oraz ich izomerów optycznych oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli, do wytwarzania leku mającego zastosowanie w terapii ubocznych efektów działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona bądź chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona, przy czym rzeczone efekty uboczne obejmują dyskinezy, zespoły dyskinetyczne i/lub pląsawicze, takie jak choroba Huntingtona, pląsawica, pląsawica ciężarnych, zespoły dystoniczne i drgawki miokloniczne.
PL 207 146 B1
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze I jest 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól.
Korzystną solą 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu jest monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu.
1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól, mający zastosowanie w leczeniu pozapiramidalnych zaburzeń ruchu, szczególnie w leczeniu zespołów zaburzeń ruchów dowolnych, pląsawicy lub zespołu dytonicznego, drgawek, zespołu Gilles de la Tourette'a, balizmu, drgawek klonicznych mięśni, zespołu niespokojnych nóg lub choroby Wilsona i/lub w leczeniu efektów ubocznych w przypadku idiopatycznej choroby Parkinsona lub objawów parkinsonizmu, w tym kompozycje farmaceutyczne jak określono poniżej, podawane są korzystnie w dawkach od 0.01 do 100 mg, a zwłaszcza pomiędzy około 0.1 a 10 mg. Kompozycje taką można podawać w dawkach dziennych. Konkretna dawka w przypadku każdego pacjenta zależy od wszystkich czynników, na przykład od aktywności danego zastosowanego związku, od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i drogi podania, od współczynnika wydalania, farmaceutycznych interakcji połączonych substancji oraz od stopnia choroby której terapia dotyczy. Korzystne jest podania doustne, ale można także wykorzystać parenteralne drogi podania (na przykład dożylnie lub podskórnie (iniekcje)).
Rzeczone dyskinezy mogą być dyskinezami powiązanymi z leczeniem choroby Parkinsona, bądź dyskinezami indukowanymi zastosowaniem lewodopy w chorobie Parkinsona.
Rzeczone leki stosowane w chorobie Parkinsona są konwencjonalne lekami takimi jak l-dopa (lewodopa) oraz lewodopa w połączeniu z benserazydem lub karbidopą, agoniści dopaminy takie jak bromokryptyna, apomorfina, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokryptyna, lub lisurid, inhibitory transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) takie jak entakapon czy tolkapon, inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO) takie jak selegilina oraz antagoniści receptorów N-metylo-Daspartazy (NMDA) takie jak amantadyna czy budypina, a zwłaszcza lewodopa.
Leczenie efektów ubocznych konwencjonalnych leków stosowanych w chorobie Parkinsona takich jak te wymienione powyżej, określa się na zmodyfikowanym modelu zwierzęcym małpy z rodziny Cynomolgus chorej na parkinsonizm według P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Małpy utrzymywano w stanie choroby Parkinsona poprzez powtarzalne podawanie iniekcji z 1-metylo4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyną (MPTP). Małpy cierpiące na parkinsonizm były stale leczone standardową terapią z lewodopa według P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Długoterminowe podawanie lewodopy wywoływało pozapiramidalne efekty uboczne związane z motoryką oraz stany psychotyczne, które były analizowane zarówno jakościowo jak i ilościowo z wykorzystaniem Skali Nienaturalnego Mimowolnego Ruchu (P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) dla różnych części ciała (twarz, szyja, tułów, wszystkie kończyny) oraz poprzez ustalenie wartości stanów psychotycznych poprzez obserwację stanu skupienia, reaktywności i ruchliwości małpy. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu redukuje przede wszystkim dyskinezy pląsawiczopodobne oraz dyskinezy dystoniczne jak również stany psychotyczne.
Typowe badanie w celu prześledzenia wydajności związków według wynalazku pod kątem efektów ubocznych w chorobie Parkinsona wygląda następująco. 40 pacjentów obojga płci o zaawansowanej chorobie Parkinsona z komplikacjami związanymi z efektem dyskinezy po „piku dawki” w podwójnie ślepej próbie. Główne kryteria włączania są następujące poziom Hoehn & Yahr > 2.5 (lit.: Hoehin H.M. et al., Neurology 1967; 427-442), wiek 40-75, występowanie symptomu przez przynajmniej 5 lat oraz kuracja lewodopą przez przynajmniej 3 lata. Monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub placebo jest podawane jako dodatkowy lek do konwencjonalnej terapii choroby Parkinsona, która jest utrzymywana bez zmian przez cały okres badania. Dawka leku stosowanego w ślepej próbie była miareczkowana przez okres 3 tygodni w zakresie od 2.5 do 10 mg dwa razy dziennie. Następnie dawkę leku utrzymywano bez zmian przez 3 tygodnie. Przed rozpoczęciem miareczkowania i na koniec okresu leczenia pacjenci wypełniali dzienne karty co 30 min przez 48 godzin. Dzienna karta wyróżniała 5 różnych stanów: (1) „włączenie” bez dyskinezy, (2) „włączenie” z uciążliwą dyskinezą, (3) „włączenie” z nieuciążliwą dyskinezą, (4) „wyłączenie”, oraz (5) czas snu (Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). Główną ujawnioną zmienną z protokołu jest zmiana w parametrze
PL 207 146 B1 „włączenie” z uciążliwą dyskinezą. Statystyczna analiza codziennych danych wykazała znaczące obniżenie czasu „włączenia” z uciążliwą dyskinezą po leczeniu monochlorowodorkiem 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu podczas gdy czas „włączenia” bez dyskinezy znacząco wzrósł. Pozostałe parametry nie zmieniły się.
Czynnikiem ograniczającym leczenie choroby Parkinsona lewodopą i/lub agonistami dopaminy często jest pojawienie się psychozy lub dyskinezy oraz innych zaburzeń ruchu.
Odkryto, że 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól zwiększają efekt terapeutyczny leków stosowanych w chorobie Parkinsona jak opisano powyżej bez wywoływania pozapiramidalnych efektów ubocznych.
Stąd wspomagana terapia 1,1-dwutlenkiem (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowaną solą, zwłaszcza monochlorowodorkiem 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu, umożliwia zwiększenie dawek lewodopy i/lub agonistów dopaminy i/lub innych leków stosowanych w chorobie Parkinsona jak określono powyżej w celu przeciwdziałania okresom niewystarczającej ruchliwości (fazy „bez działania”) bez prowokowania powyżej wymienionych efektów ubocznych. Przedstawia to całkowicie nowe podejście w leczeniu choroby Parkinsona przynosząc znaczące korzyści pacjentom.
Ponadto istotą wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona, charakteryzująca się tym, że zawiera jako aktywne składniki główne (i) związek o wzorze I, w którym
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową albo rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 albo -CH2C(CH3)2-Cl, lub
R1 i R2 tworzą razem rodnik o wzorze A,
R3 oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spoś ród 1, 2, 3, 4, albo 5, albo jeden z jego izomerów optycznych lub farmaceutycznie tolerowanych soli, oraz (ii) przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona wybrany z grupy obejmującej lewodopę, lewodopę w połączeniu z benserazydem lub karbidopą, agonistów dopaminy takich jak bromokryptyna, apomorfina, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokryptyna lub lisurid, inhibitory transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) takie jak entakapon czy tolkapon, inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO) takie jak selegilina oraz antagonistów receptorów N-metylo-D-aspartazy (NMDA) takich jak amantadyna czy budypina, w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.
Korzystnie kompozycja zawiera (i) aktywny składnik główny 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu albo jego fizjologicznie tolerowana sól, oraz (ii) przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona, w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.
Szczególnie korzystnie aktywny składnik główny (i) występuje w postaci monochlorowodorku a konwencjonalnym lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona (ii) jest lewodopa.
Ubocznymi efektami działania rzeczonych leków stosowanych w chorobie Parkinsona są wszelkiego typu dyskinezy, takie jak dyskineza pląsawicza, dystoniczna, balizmowa oraz miokloniczna, jak również zaburzenia ruchu (odpowiedzi) czy stany psychotyczne.
Proporcje odpowiednich ilości 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli i konwencjonalnego leku mającego zastosowanie w chorobie Parkinsona różnią się w zależności od oczekiwanego efektu. Korzystnie stosunek wagowy 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jednej z jego fizjologicznie tolerowanej soli do konwencjonalnego leku mającego zastosowanie w chorobie Parkinsona waha się od 1:1 do 1:100, korzystnie od 1:10 do 1:90 a zwłaszcza od 1:40 do 1:60.
Efekty uboczne leków stosowanych w chorobie Parkinsona jak określono powyżej występują ponadto szczególnie w zespole Parkinsona.
PL 207 146 B1
Zespołami Parkinsona są na przykład wieloukładowe atrofie (ang. multiple system atrophies MSA), zespół Steele-Richardsona-Olszewskiego (= postępujące porażenie nadjądrowe), degeneracja podstawno-korowa, oliwkowo-mostowa atrofia mózgu, lub zespół „Shy Drager”.
Typowym modelem zwierzęcym jest szczur lub mysz, któremu podaje się rezerpinę (na przykład M.S. Starr i B.S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M.Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect, 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). Rezerpina silnie wypiera monoaminy i powoduje prawie całkowitą akinezję u obu gatunków. Po 24 godzinach po podaniu odległość przemieszczania oraz czas aktywności wynosi prawie zero, jeśli wyznacza się je poprzez konwencjonalne pomiary aktywności. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól w sposób zależny od dawki redukują akinezję, na przykład przywracając odległość przemieszczania oraz czas aktywności do poziomu zbliżonego do poziomu u normalnych zwierząt.
Inny bardziej współczesny model bazuje na zwyrodnieniu stratio-nigralnym u szczura według G.K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113. Szczury otrzymują jednostronną iniekcję 6-hydroksydopaminy do lewej wiązki przyśrodkowego przodomózgowia, a następnie iniekcję kwasu chinolinowego do warstwy prążkowia po tej samej stronie co powoduje zwyrodnienie nigrostratialne. Zwyrodnienie to skutkuje zmiennym zachowaniem na pobudzenie wywołane dopaminomimetykami takimi jak apomorfina lub amfetamina. Zmienne zachowanie mierzone było z zastosowaniem automatycznego rejestratora. Zmienne zachowanie wywołane przez apomorfinę lub amfetaminę zależało od dawki, a 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu oraz jego farmaceutycznie tolerowana sól działały antagonistycznie.
Wieloukładowa atrofia (MSA) spowodowana jest rozprzestrzeniającym się zwyrodnieniem nerwów w pozapiramidalnym i autonomicznym układzie nerwowym, co prowadzi do akinetycznego zespołu Parkinsona z wegetatywnymi zaburzeniami. W przeciwieństwie do idiopatycznej choroby Parkinsona gęstość centralnych receptorów dopaminowych jest wyraźnie zmniejszona i dlatego pacjenci cierpiący na MSA słabo reagują na leki dopaminergiczne. Ponieważ 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól działają głównie poprzez receptory serotoninowe w układzie pozapiramidalnym, są one zdolne do polepszenia aktywności ruchowej u tych pacjentów, których w większości nie poddaje się terapii.
Typowe badanie w celu prześledzenia efektywności związków według wynalazku u pacjentów chorych na MSA obejmuje 30 pacjentów obojga płci z objawami trwającymi przez przynajmniej 5 lat oraz znaczącą redukcją centralnych receptorów dopaminowych w badaniu tomografią emisji pozytonów (PET). Opracowane badanie jest podobne do badania opisanego powyżej w przypadku choroby Parkinsona. Monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub placebo podlega miareczkowaniu jako dodatkowy lek włączony do konwencjonalnego leczenia (zakres dawki od 1 do 20 mg dwa razy dziennie). Po podwójnie ślepej fazie poszukiwania dawki trwającej przez 3 tygodnie podczas których została zidentyfikowana indywidualna dawka dla każdego pacjenta na podstawie zdolności do tolerowania oraz efektywności, dawka pozostaje niezmieniona przez 3 tygodnie. Przed początkiem okresu miareczkowania oraz na końcu okresu miareczkowania u każdego pacjenta przeprowadza się pełną ocenę UPDRS (główny pomiar wyjściowy). Statystyczna analiza UPDRS wykazuje znaczące kliniczne polepszenie się objawów parkinsonizmu po leczeniu monochlorowodorkiem 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu.
1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól są szczególnie użyteczne w leczeniu choroby Huntingtona.
Typowym modelem zwierzęcym jest model ogólnoustrojowy, w którym wykorzystuje się 3-nitropropionowy kwas podawany szczurom według C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254257. Szczurom podawano iniekcje z selektywną neurotoksyną prążkowia 3-NP dootrzewnowo co cztery dni (C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Po dwóch wstrzyknięciach 3-NP, szczury wykazywały objawy odzwierciedlające nadaktywność nocną we wczesnej chorobie Huntingtona, podczas gdy szczury po podaniu czterech wstrzyknięć 3-NP wykazywały nocną akinezję (hipoaktywność) odzwierciedlającą objawy późnej choroby Huntingtona.
PL 207 146 B1
Nocna aktywność zostaje automatycznie zmierzona w konwencjonalnych klatkach do wyznaczania aktywności przez wiązki podczerwieni. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól redukują zarówno nocną nadaktywność jak i akinezję.
Typowe badanie w celu wyznaczenia efektywności tych związków według wynalazku pod kątem działania na pląsawice, zależną od woli funkcję motoryczną oraz upośledzenie czynnościowe u pacjentów z chorobą Huntingtona obejmuje 32 pacjentów, u których wykryto chorobę metodami genetycznymi. Monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub placebo są podawane jako lek włączony do konwencjonalnego leczenia, które nie zmienia się przez cały okres badania. Podczas ślepej próby dawka leku zostaje wyznaczona przez okres 3 tygodnia w zakresie od 2.5 do 20 mg dwa razy dziennie. Następnie dawka pozostaje niezmieniona przez 1 tydzień. Ocena przeprowadzana jest tydzień przed próbą oraz ostatniego dnia próby. Pląsawica jest oceniania z zastosowaniem skali nietypowych samowolnych ruchów (AIMS, W Guy, w: ECDEU assessment maual. Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534-537), jednolitą skalę oceny choroby Huntingtona (UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42), oraz oceną nagrań wideo. Zależna od woli czynność motoryczna jest oceniana z użyciem skali motoryki UHDRS. Pacjenci oraz ich partnerzy wypełniają kwestionariusz dotyczący upośledzenia funkcjonalnego. Statystyczna analiza UPDRS wykazuje znaczące polepszenie się objawów zależnej od woli i samowolnej czynności motorycznej u pacjentów z chorobą Huntingtona po leczeniu 1,1-dwutlenkiem (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowaną solą.
Typowym modelem zwierzęcym jest zmutowany chomik chory na dystonię według A. Richter i W. Loscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. U takich chomików z genetycznie wywołaną dystonią ataki dystoniczne są wywoływane poprzez wyjęcie zwierzęcia z klatki, i umiejscowienie go na równoważni. Na zespół dystoniczny składa się sekwencja nietypowych ruchów, a stopień ciężkości pojedynczych objawów ocenia się poprzez punktację. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól w sposób zależny od dawki redukują stopień ciężkości objawów dystonicznych.
W celu określenia skuteczności związków według wynalazku w zespołach dystonicznych przeprowadzono kontrolowane badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby w porównaniu z placebo u pacjentów z szyjną dystonią (kręcz szyjny kurczowy), którzy nie tolerują iniekcji z toksyną jadu kiełbasianego. Dawka monochlorowodorku 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu została wyznaczona jak opisano powyżej w zakresie od 2.5 do 20 mg dwa razy dziennie. Jako pierwszorzędowy pomiar wyjściowy zastosowano skalę oceny kręczu szyjnego kurczowego „Toronto western” (ang. Toronto western spasmodic torticollis rating scale) (TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement Disord, 12: 570-575). Zanotowano znaczące polepszenie się punktacji skali TWSTRS u pacjentów leczonych 1,1-dwutlenkiem (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowaną solą.
Korzystną solą 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu jest monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu.
Wynalazek ujawnia także zastosowanie do wytwarzania leku mającego zastosowanie do leczenia zespołów dystonicznych, w szczególności w leczeniu kręczu szyjnego kurczliwego i/lub kurczu powiek, w którym farmakologicznie tolerowaną solą jest monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu.
Wynalazek ujawnia też zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej przynajmniej jeden związek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jedną z jego biologicznie zgodnych soli do leczenia zespołów dystonicznych.
Istotą wynalazku jest również zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 lub
-CH2C(CH3)2-CI, lub
R1 i R2 tworzą razem rodnik o wzorze A,
PL 207 146 B1
R3 oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spoś ród 1, 2, 3, 4, lub 5, oraz ich izomerów optycznych oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli, do wytwarzania leku mającego zastosowanie w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze I jest 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól.
Zatem istotą wynalazku jest zastosowanie 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli do wytwarzania leku mającego zastosowanie w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.
Pozapiramidalnymi zaburzeniami ruchu wywołanymi przez neuroleptyki są na przykład wczesna dyskineza, dystonia, akatyzja, dyskineza parkinsonoidalna, w szczególności spowolnienie ruchowe, lub późna dyskineza.
1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowana sól są szczególnie użyteczne w leczeniu akatyzji i/lub późnej dyskinezy i/lub dyskinezy parkinsonoidainej.
Typowym modelem zwierzęcym jest model szczura ze sztywnością mięśni wywołaną neuroleptykami według S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 209-212. Szczurom podawano haloperidol konwencjonalny lek neuroleptyczny, który zwiększa napięcie mięśniowe. Napięcie mięśniowe jest zmierzone elektromechanicznie jako opór na bierne zgięcie i odgięcie tylnej kończyny. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowana sól zmniejszają napięcie mięśniowe wywołane przez haloperidol.
Kolejnym typowym modelem zwierzęcym jest małpa uczulana na neuroleptyki według D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Małpy leczone cyklicznie neuroleptykami są wysoce wrażliwe na kolejne podawane dawki leków neuroleptycznych. Po podaniu, małpy natychmiast wykazują ruchowe pozapiramidalne efekty uboczne takie jak dystonia, dyskinezy, akatyzja, oraz opóźnienie ruchowe, które ocenia się poprzez punktację. Jako czynnik wywołujący objawy stosuje się haloperidol - konwencjonalny lek neuroleptyczny. Kiedy wystąpią wcześniej wspomniane ruchowe pozapiramidalne efekty uboczne, podaje się 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól; 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu w sposób zależ ny od dawki redukuje pozapiramidalne ruchowe efekty uboczne.
Różna dyskineza jest częstym efektem ubocznym przy długoterminowej terapii neuroleptykami. Typowe badanie w celu wyznaczenia efektywności tych związków według wynalazku pod kątem działania późną dyskinezę opisano poniżej. Do badań włączono 32 chorych hospitalizowanych z schizofrenią (DSM-III-R) w wieku 25-60 lat będących na stałym długotrwałym leczeniu (trwającym przynajmniej pięć lat). Monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub placebo są podawane jako lek włączony do leczenia antypsychotycznego, które pozostaje nie zmienione przez cały okres badania. Podczas ślepej próby dawka leku zostaje wyznaczona przez okres 3 tygodni w zakresie od 1 do 20 mg dwa razy dziennie. Następnie podaje się lek przez dwa tygodnie zachowując warunki podwójnie ślepej próby. Po okresie dwutygodniowej eliminacji leku następuje zamiana testowanych leków. Ocena późnej dyskinezy z zastosowaniem Skali Nietypowych Samowolnych Ruchów (AIMS, patrz wyżej) oraz parkinsonowych pozapiramidalnych efektów ubocznych (UPDRS, patrz wyżej) przeprowadzana jest przed i po leczeniu. Punktacje AIMS w trakcie leczenia monochlorowodorkiem 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu są znacząco niższe niż podczas podawania placebo.
Zatem istotą wynalazku jest zastosowanie do wytwarzania leku mającego zastosowanie do leczenia pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki, w szczególności akatyzji i/lub późnej dyskinezy, w którym farmakologicznie tolerowaną solą jest monochlorowodorek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu.
Ponadto istotą wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej przynajmniej jeden związek 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]PL 207 146 B1 butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jedną z jego biologicznie zgodnych soli do leczenia pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.
Pozapiramidalne zaburzenia ruchu, takie jak zespół Steele-Richardsona-Olszewskiego (= postępujące porażenie nadjądrowe), degeneracja podstawno-korowa, oliwkowo-mostowa atrofia mózgu, lub zespół „Shy Drager”, pląsawica mniejsza, pląsawica ciężarnych, kurcz pisarski, kurcz powiek, zespół Meigego, dystonia wrażliwa na dopę, zespół Gilles de la Tourette'a, balizm, drgawki kloniczne mięśni, zespół niespokojnych nóg lub choroba Wilsona nie występują wystarczająco często, aby przeprowadzić regularne próby podwójnie ślepe. Jednakże istnieje w tym zakresie medyczne zapotrzebowanie gdyż nadal brakuje skutecznych terapii.
Dlatego dostępne obserwacje w przypadku kilku wybranych pacjentów są wystarczającym sposobem wykazania skuteczności 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli.
Wszystkie preparaty farmaceutyczne stosowane w leczeniu pozapiramidalnych zaburzeń ruchu i/lub w leczeniu ubocznych efektów leków przeciwko chorobie Parkinsona w pozapiramidalnych zaburzeniach ruchu w tym lecznicze kombinacje można stosować jako farmaceutyki dla ludzi jak i w medycynie weterynaryjnej.
Kompozycje według wynalazku są korzystnie podawane parenteralnie, a zwłaszcza doustnie, choć nie wyłącza się innych dróg podania, na przykład takich jak podanie doodbytnicze.
Odpowiednimi rozcieńczalnikami są organiczne lub nieorganiczne substancje, które są odpowiednie do podawania dojelitowego (na przykład doustnie), parenteralnego lub miejscowego i takie, które nie reagują z 1,1-dwutlenkiem (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu i/lub z jedną z jego biologicznie zgodnych soli, na przykład woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctany glicerolu, żelatyna, węglowodany takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Formami, które stosuje się do podawania doustnego są szczególnie, tabletki, pigułki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, płyny lub krople, formy do podawania doodbytniczego to szczególnie czopki, formy do podawania parenteralnego to szczególnie roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne, ponadto zawiesiny emulsje lub implanty, a formy do podawania miejscowego to plastry transdermalne, maści, kremy lub proszki. 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole mogą także być liofilizowane, a otrzymane liofilizaty stosowane na przykład do sporządzenia zastrzyków. Wymienione powyżej preparaty mogą występować w formie wysterylizowanej i/lub zawierać środki pomocnicze takie jak, środki poślizgowe, konserwanty, stabilizatory i/lub środki zwilżające, emulgatory, sole modyfikujące ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, substancje smakowe i/lub inne aktywne składniki, na przykład jedną lub większą liczbę witamin.
Preparaty mogą, jeśli właściwe, być przeznaczone do powolnego uwalniania 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego biologicznie zgodnych soli.
Poniższe przykłady odnoszą się do produktów farmaceutycznych:
P r z y k ł a d A: Ampułki do wstrzyknięć
Roztwór 100 g 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego biologicznie zgodnej soli oraz 5 g wodorofosforanu disodu w 3 litrach podwójnie destylowanej wody doprowadzono do pH 6.5 2N kwasem solnym, wysterylizowano przez przesączenie, wypełniono ampułki, poddano liofilizacji w warunkach sterylnych i zakapslowano w postaci sterylnej. Każda ampułka zawiera 5 mg aktywnego składnika.
P r z y k ł a d B: Czopki
Mieszanina 20 g 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego biologicznie zgodnej soli stopiono z 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, mieszaninę wylano do form i pozostawiono do schłodzenia. Każdy czopek zawiera 20 mg czynnego składnika.
P r z y k ł a d C: Roztwór
Sporządzono roztwór z 1 g 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 9.38 g NaH2PO<2H2O, 28.48 g Na2HPO<12H2O i 0.1 g chlorku benzalkonium w 940 ml podwójnie destylowanej wody. pH doprowadzono do 6.8, roztwór uzupełniono do 1 I i wysterylizowano przez promieniowanie. Roztwór może być stosowany w formie kropli do oczu.
PL 207 146 B1
P r z y k ł a d D: Maść
500 mg 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli zmieszano z 99.5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
P r z y k ł a d E-1: Tabletki
Mieszaninę 1 kg 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 4 kg laktozy, 1.2 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu poddano tabletkowaniu znanym sposobem tak, że każda tabletka zawiera 10 mg aktywnego składnika.
P r z y k ł a d E-2: Tabletki
Mieszaninę 100 g monochlorowodorku 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu, 1 kg lewodopy, 250 g benserazydu, 4 kg laktozy, 1.6 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu poddano tabletkowaniu znanym sposobem tak, że każda tabletka zawiera 5 mg monochlorowodorku 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu, 50 mg lewodopy, i 12.5 mg benserazydu.
P r z y k ł a d F: Tabletki powlekane
Mieszaninę poddano procesowi tabletkowania analogicznie jak w Przykładzie E, i tabletki były kolejno powlekane znanym sposobem otoczką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantem i barwnikiem.
P r z y k ł a d G: Kapsułki kg 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli wypełniono twarde żelatynowe kapsułki znanym sposobem tak, że każda kapsułka zawiera 20 mg czynnego składnika.
P r z y k ł a d H: Ampułki
Roztwór 1 kg 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli w 60 I podwójnie destylowanej wody wyjałowiono przez sączenie, wypełniono nim ampułki, poddano procesowi liofilizacji w warunkach sterylnych i zamknięto ampułki w sterylnej postaci. Każda ampułka zawiera 10 mg aktywnego składnika.
P r z y k ł a d I: Roztwór do inhalacji g 1,1-dwutlenku (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli rozpuszczono w 10 I izotonicznym roztworze NaCI, i roztworem tym wypełniono komercyjnie dostępne pojemniki z pompką. Roztwór może być rozpylany bezpośrednio do ust lub do nosa. Jedno rozpylenie (w przybliżeniu 0.1 ml) odpowiada dawce około 0.14 mg.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym oznacza wodór, R1 oznacza wodór,R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową albo rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 albo -CH2C(CH3)2-CI, lubR1 i R2 tworzą razem rodnik o wzorze A,R3 oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spośród 1, 2, 3, 4, albo 5, oraz ich izomerów optycznych oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli, do wytwarzania leku mającego zastosowanie w terapii ubocznych efektów działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona, przy czym rzeczone efekty uboczne obejmują dyskinezy, zespoły dyskinetyczne i/lub pląsawicze, takie jak choroba Huntingtona, pląsawica, pląsawica ciężarnych, zespoły dystoniczne i drgawki miokloniczne.PL 207 146 B1
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, ż e zwią zkiem o wzorze I jest 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu albo jego fizjologicznie tolerowana sól.
- 3. Zastosowanie wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, ż e rzeczonymi ubocznymi efektami działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona są zaburzenia ruchu.
- 4. Zastosowanie wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, ż e rzeczonymi ubocznymi efektami działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona są dyskinezy.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że rzeczona dyskineza jest dyskinezą powiązaną z leczeniem choroby Parkinsona.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że rzeczona dyskineza jest dyskinezą indukowaną zastosowaniem lewodopy w chorobie Parkinsona.
- 7. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że rzeczony lek stosowany w chorobie Parkinsona jest wybrany z grupy obejmującej lewodopę, lewodopę w połączeniu z benserazydem lub karbidopą, agonistów dopaminy takich jak bromokryptyna, apomorfina, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokryptyna lub lisurid, inhibitory transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) takie jak entakapon czy tolkapon, inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO) takie jak selegilina oraz antagonistów receptorów N-metylo-D-aspartazy (NMDA) takich jak amantadyna czy budypina.
- 8. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że rzeczonym lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona jest lewodopa.
- 9. Zastosowanie podstawionych aminometylochromanów o wzorze I, w którym R1 oznacza wodór,R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową albo rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 albo -CH2C(CH3)2-CI, lubR1 i R2 tworzą razem rodnik o wzorze A,R3 oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spośród 1, 2, 3, 4, albo 5, oraz ich izomerów optycznych i farmaceutycznie tolerowanych soli, do wytwarzania leku stosowanego w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki, przy czym objawy te obejmują wczesną dyskinezę, dystonię, akatyzję, dyskinezę parkinsonoidalną, w szczególności spowolnienie ruchowe, lub późną dyskinezę.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że związkiem o wzorze I jest 1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)onu albo jego fizjologicznie tolerowana sól.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, znamienne tym, że rzeczonym objawem pozapiramidalnym wywoływanym przez neuroleptyki jest późna dyskineza.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona, znamienna tym, że zawiera jako aktywne składniki główne (i) związek o wzorze I, w którymR1 oznacza wodór,R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową albo rodnik o wzorze -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 albo -CH2C(CH3)2-CI, lubR1 i R2 tworzą razem rodnik o wzorze A,R3 oznacza grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, lub rodnik o wzorze B oznaczony jako grupa o-benzenosulfimidylowa, oraz n jest wybrane spośród 1, 2, 3, 4, albo 5, albo jeden z jego izomerów optycznych lub farmaceutycznie tolerowanych soli, oraz (ii) przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona wybrany z grupy obejmującej lewodopę, lewodopę w połączeniu z benserazydem lub karbidopą, agonistów dopaminy takich jak bromokryptyna, apomorfina, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokryptyna lub lisurid, inhibitory transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) takie jak entakapon czy tolkapon, inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO) takie jak selegilina oraz antagonistów receptorów N-metylo-D-aspartazyPL 207 146 B1 (NMDA) takich jak amantadyna czy budypina, w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.
- 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że (i) aktywnym składnikiem głównym jest1,1-dwutlenek (-)-(R)-2-{4-[[3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-yl)-metylo]amino]butylo}-1,2-benzoizotiazol-3-(2H)-onu albo jego fizjologicznie tolerowana sól, oraz (ii) przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona, w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.
- 14. Kompozycja według zastrz. 12 albo 13, znamienna tym, że (i) aktywny składnik główny występuje w postaci monochlorowodorku oraz (ii) konwencjonalnym lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona jest lewodopa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01121910 | 2001-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369827A1 PL369827A1 (pl) | 2005-05-02 |
| PL207146B1 true PL207146B1 (pl) | 2010-11-30 |
Family
ID=8178618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369827A PL207146B1 (pl) | 2001-09-12 | 2002-08-09 | Zastosowanie podstawionych aminometylochromanów w terapii ubocznych efektów działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona i/lub w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040235920A1 (pl) |
| EP (1) | EP1425008B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005522410A (pl) |
| KR (1) | KR100886185B1 (pl) |
| CN (1) | CN1303996C (pl) |
| AR (1) | AR036509A1 (pl) |
| AT (1) | ATE341322T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002331220B2 (pl) |
| BR (1) | BR0212199A (pl) |
| CA (1) | CA2458628A1 (pl) |
| CY (1) | CY1105868T1 (pl) |
| DE (1) | DE60215203T2 (pl) |
| DK (1) | DK1425008T3 (pl) |
| ES (1) | ES2272771T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0401317A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA04002304A (pl) |
| MY (1) | MY130522A (pl) |
| PL (1) | PL207146B1 (pl) |
| PT (1) | PT1425008E (pl) |
| RU (1) | RU2320336C2 (pl) |
| SI (1) | SI1425008T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003022269A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200402774B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1534278A4 (en) | 2002-08-01 | 2006-09-06 | Nitromed Inc | NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD |
| JP2008530229A (ja) | 2005-02-17 | 2008-08-07 | ワイス | シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体 |
| SI2627328T1 (sl) * | 2010-10-15 | 2017-01-31 | Contera Pharma Aps | Kombinacije agonistov receptorjev serotonina za zdravljenje motenj premikanja |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| SE9303274D0 (sv) * | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Astra Ab | Novel phenylethyl and phenylproplamines |
| IL125950A0 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| DE10101917A1 (de) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Bayer Ag | Verwendung von Chromanen |
-
2002
- 2002-08-09 AT AT02767352T patent/ATE341322T1/de active
- 2002-08-09 WO PCT/EP2002/008912 patent/WO2003022269A1/en not_active Ceased
- 2002-08-09 KR KR1020047001613A patent/KR100886185B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-09 SI SI200230456T patent/SI1425008T1/sl unknown
- 2002-08-09 PL PL369827A patent/PL207146B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 DK DK02767352T patent/DK1425008T3/da active
- 2002-08-09 JP JP2003526398A patent/JP2005522410A/ja active Pending
- 2002-08-09 ES ES02767352T patent/ES2272771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 MX MXPA04002304A patent/MXPA04002304A/es active IP Right Grant
- 2002-08-09 PT PT02767352T patent/PT1425008E/pt unknown
- 2002-08-09 EP EP02767352A patent/EP1425008B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 RU RU2004111284/15A patent/RU2320336C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 US US10/489,249 patent/US20040235920A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-09 BR BR0212199-9A patent/BR0212199A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 CN CNB028179285A patent/CN1303996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-09 HU HU0401317A patent/HUP0401317A3/hu unknown
- 2002-08-09 CA CA002458628A patent/CA2458628A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-09 AU AU2002331220A patent/AU2002331220B2/en not_active Ceased
- 2002-08-09 DE DE60215203T patent/DE60215203T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-10 MY MYPI20023379A patent/MY130522A/en unknown
- 2002-09-11 AR ARP020103436A patent/AR036509A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-08 ZA ZA200402774A patent/ZA200402774B/en unknown
-
2006
- 2006-12-20 CY CY20061101826T patent/CY1105868T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2320336C2 (ru) | 2008-03-27 |
| SI1425008T1 (sl) | 2007-02-28 |
| BR0212199A (pt) | 2004-10-05 |
| RU2004111284A (ru) | 2005-05-10 |
| EP1425008B1 (en) | 2006-10-04 |
| MXPA04002304A (es) | 2004-06-29 |
| DE60215203T2 (de) | 2007-10-18 |
| WO2003022269A1 (en) | 2003-03-20 |
| CA2458628A1 (en) | 2003-03-20 |
| DE60215203D1 (de) | 2006-11-16 |
| DK1425008T3 (da) | 2007-01-15 |
| EP1425008A1 (en) | 2004-06-09 |
| ZA200402774B (en) | 2005-01-13 |
| CN1303996C (zh) | 2007-03-14 |
| CN1555259A (zh) | 2004-12-15 |
| US20040235920A1 (en) | 2004-11-25 |
| PT1425008E (pt) | 2007-01-31 |
| HUP0401317A3 (en) | 2007-05-29 |
| ES2272771T3 (es) | 2007-05-01 |
| AU2002331220B2 (en) | 2007-06-07 |
| HUP0401317A2 (en) | 2004-10-28 |
| AR036509A1 (es) | 2004-09-15 |
| ATE341322T1 (de) | 2006-10-15 |
| JP2005522410A (ja) | 2005-07-28 |
| KR100886185B1 (ko) | 2009-02-27 |
| CY1105868T1 (el) | 2011-02-02 |
| KR20040043175A (ko) | 2004-05-22 |
| PL369827A1 (pl) | 2005-05-02 |
| MY130522A (en) | 2007-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2297833C2 (ru) | Новое применение 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей | |
| KR100830139B1 (ko) | (ｒ)-(-)-2-[５-(４-플루오로페닐)-３-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 신규한 용도 | |
| AU2002355170A1 (en) | Novel use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts | |
| PL207146B1 (pl) | Zastosowanie podstawionych aminometylochromanów w terapii ubocznych efektów działania leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona lub chorobie Parkinsona w przypadku zespołu Parkinsona i/lub w leczeniu pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| PL208787B1 (pl) | (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol, sposoby ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania preparatów medycznych oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| AU2001230222A1 (en) | Novel use of (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]- chromane and its physiologically acceptable salts | |
| AU2002331220A1 (en) | Novel use of substituted aminomethyl chromans for the treatment of movement disorder and of adverse effects induced by drugs administered to treat extrapyramidal movement disorders | |
| ZA200401592B (en) | Novel use of 2-[5- (4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl} -chromane and its physiologically acceptable salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110809 |