PL207252B1

PL207252B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę receptorów angiotensyny II, zastosowanie antagonisty receptorów angiotensyny II oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antagonistę receptorów angiotensyny II

Info

Publication number: PL207252B1
Application number: PL361093A
Authority: PL
Inventors: Toshio Sada; Makoto Mizuno
Original assignee: Daiichi Sankyo Company
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2010-11-30
Also published as: DE60119368D1; EP1336407B1; HUP0400553A3; US6878703B2; NO20032261L; IL155965A0; KR20030096235A; CY1106134T1; NZ525913A; CN1486182A; NO20032261D0; ES2262689T3; TWI262076B; AU2002214324B2; US20040002529A1; DK1336407T3; EP1595540A1; MXPA03004463A; BR0115516A; DE60119368T2

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej specyficznego antagonistę receptorów angiotensyny II oraz jeden lub większą liczbę środków moczopędnych jako czynne składniki, zastosowania specyficznego antagonisty receptorów angiotensyny II do wytwarzania leku do stosowania z jednym lub większą liczbą środków moczopędnych do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia u zwierząt stałocieplnych oraz zastosowania kompozycji farmaceutycznej zawierającej specyficznego antagonistę receptorów angiotensyny II oraz jeden lub większą liczbę środków moczopędnych do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia u zwierzęcia stałocieplnego.

Wiadomo, że wspólne podawanie antagonisty receptorów angiotensyny II oraz środka moczopędnego jest skutecznie działającą terapią w zapobieganiu nadciśnieniu lub w leczeniu nadciśnienia (zwłaszcza w leczeniu), np. w WO 89/6233, którego odpowiednikiem jest EP 733366 oraz JP3-27362, ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierające losartan potasu i hydrochlorotiazyd, przy czym w przypadku tego połączenia uzyskano redukcję ciśnienia, stanowi ąc ą sumę oddziaływań obydwu związków.

W publikacji Drugs of thie Future, 1997, 22(11): 126-1209 została ujawniona moż liwość leczenia nadciśnienia u szczurów przyjmujących CS-866 z furosemidem. Stwierdzono, że furosemid wzmacnia aktywność CS-866, ale również w tym przypadku wzmocnienie efektu obniżającego nadciśnienie ma charakter tylko addytywny.

Zważywszy, że zapobieganie nadciśnieniu i/lub leczenie nadciśnienia jest rzeczą niezwykle ważną, twórcy niniejszego wynalazku badali połączenia różnych leków i stwierdzili, że kompozycja farmaceutyczna, zawierająca specyficznego antagonistę receptorów angiotensyny II, takiego jak CS-866, oraz jeden lub większą liczbę środków moczopędnych wybranych z spośród pochodnych tiazydowych, wywołuje znakomite skutki w działaniu przeciw nadciśnieniu, większe niż suma poszczególnych oddziaływań składników kompozycji i dzięki temu taka kompozycja może być szczególnie użyteczna jako środek zapobiegawczy i/lub terapeutyczny w przypadku leczenia lub zapobiegania nadciśnieniu.

Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna zawiera antagonistę receptora angiotensyny II, wybranego z grupy obejmującej związek o ogólnym wzorze (I), jego farmakologicznie tolerowane sole, jego farmakologicznie tolerowane estry i farmakologicznie tolerowane sole wymienionych estrów oraz jeden lub większą liczbę środków moczopędnych, którymi są pochodne tiazydowe, jako składniki skuteczne.

PL 207 252 B1

Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku antagonistą receptora angiotensyny II jest związek o ogólnym wzorze (I) albo jego farmakologicznie tolerowany ester, a w szczególności farmakologicznie tolerowany ester związku o ogólnym wzorze (I).

Bardzo korzystnie antagonistą receptora angiotensyny II w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest ester piwaloiloksymetylowy, ester ftalidylowy lub ester (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowy związku o ogólnym wzorze (I), a zwłaszcza ester (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowy związku o ogólnym wzorze (I).

Natomiast środkiem moczopędnym w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest korzystnie hydrochlorotiazyd, metyloklotiazyd, benzylohydrochlorotiazyd, trichlorometiazyd, cyklopentiazyd, politiazyd, etiazyd, cyklotiazyd, bendroflumetiazyd lub hydroflumetiazyd, a zwłaszcza hydrochlorotiazyd.

Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku korzystnie stosuje się do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia, w szczególności kompozycję tę stosuje się do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia u zwierząt stałocieplnych, w tym zwłaszcza do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia u ludzi.

Zgodne z wynalazkiem jest zastosowanie antagonisty receptora angiotensyny II, wybranego z grupy obejmują cej zwią zki o ogólnym wzorze (I), jego farmakologicznie tolerowanych soli, jego farmakologicznie tolerowanych estrów i farmakologicznie tolerowanych soli wymienionych estrów, do wytwarzania lekarstwa do stosowania w zestawieniu z jednym lub większą liczbą środków moczopędnych, którymi są pochodne tiazydowe do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia u zwierząt stałocieplnych.

Korzystnie w zastosowaniu według wynalazku antagonistą receptora angiotensyny II jest związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie tolerowany ester, w szczególności jest to farmakologicznie tolerowany ester związku o ogólnym wzorze (I), a zwłaszcza ester piwaloiloksymetylowy, ester ftalidylowy lub ester (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowy związku o ogólnym wzorze (I), przy czym najbardziej korzystnie jest to ester (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowy związku o ogólnym wzorze (I).

W zastosowaniu według wynalazku środkiem moczopę dnym korzystnie jest hydrochlorotiazyd, metyloklotiazyd, benzylohydrochlorotiazyd, trichlorometiazyd, cyklopentiazyd, politiazyd, etiazyd, cyklotiazyd, bendroflumetiazyd lub hydroflumetiazyd, a najbardziej korzystnie jest to hydrochlorotiazyd.

W zastosowaniu według wynalazku zwierzętami stałocieplnymi są w szczególności ludzie.

Zgodne z wynalazkiem jest też zastosowanie kompozycji określonej wyżej do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia u zwierzęcia stałocieplnego, w szczególnoś ci człowieka, przy czym w tym zastosowaniu kompozycja korzystnie zawiera jako antagonistę receptora angiotensyny II CS-866 o wzorze (I), a jako środek moczopędny hydrochlorotiazyd (HCTZ), w roztworze wodnym karboksymetylocelulozy (CMC), w stężeniu [1 mg CS-866 + 10 mg HCTZ]/2 ml 0,5% roztworu CMC.

Czynne składniki kompozycji farmaceutycznej według wynalazku obejmują antagonistę receptorów angiotensyny II, wybranego z grupy, obejmującej związek o wzorze (I), jego farmakologicznie tolerowane sole, jego farmakologicznie tolerowane estry oraz farmakologicznie tolerowane sole wymienionych estrów; oraz jedną lub większą liczbę pochodnych tiazydowych jako środków moczopędnych.

Związek o wzorze (I), jego sole itp. są znanymi związkami, ujawnionymi np. w japońskim zgłoszeniu patentowym Kokai nr Hei 5-78328 itd., a chemiczną nazwą związku o wzorze (I) jest kwas 4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-2-propylo-1-[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilometylo]imidazolo-5-karboksylowy.

Pojęcie farmakologicznie tolerowana sól związku o wzorze (I), która jest czynnym składnikiem według wynalazku, obejmuje sól metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa, sól potasowa lub sól litowa; sól metalu ziem alkalicznych, taką jak sól wapniowa lub sól magnezowa; sól metalu taką, jak sól glinu, sól żelaza, sól cynku, sól miedzi, sól niklu lub sól kobaltu; albo sól aminy, taką jak sól amoniowa, sól tert-oktyloaminy, sól dibenzyloaminy, sól morfoliny, sól glukozaminy, sól estru alkilowego fenyloglicyny, sól etylenodiaminy, sól N-metyloglukaminy, sól guanidyny, sól dietyloaminy, sól trietyloaminy, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, sól chloroprokainy, sól prokainy, sól dietanoloaminy, sól N-benzylofenetyloaminy, sól piperazyny, sól tetrametyloamoniowa lub sól tris(hydroksymetylo)aminometanu. Korzystna jest sól metalu alkalicznego, a szczególnie korzystna jest sól sodowa.

Pojęcie farmakologicznie tolerowany ester związku o wzorze (I), który jest czynnym składnikiem według wynalazku, oznacza związek estryfikowany we fragmencie karboksylowym związku

PL 207 252 B1 o wzorze (I). Grupa tworząca ten ester oznacza grupę , która może być odszczepiana w biologicznym procesie, takim jak hydroliza in vivo. Takie grupy obejmują np. grupę (C1-C4)alkoksy-(C1-C4)alkilową, taką jak metoksymetyl, 1-etoksyetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl, 1-(izopropoksy)etyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 1,1-dimetylo-1-metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, izopropoksymetyl, butoksymetyl lub tert-butoksymetyl; (C1-C4)alkoksylowaną grupę (C1-C4)alkoksy-(C1-C4)alkilową, taką jak 2-metoksyetoksymetyl; grupę (C6-C10)aryloksy-(C1-C4)alkilową, taką jak fenoksymetyl; halogenowaną grupę (C1-C4)alkoksy-(C1-C4)alkilową, taką jak 2,2,2-trichloroetoksymetyl lub bis(2-chloroetoksy)metyl; grupę (C1-C4)alkoksykarbonylo-(C1-C4)alkilową, taką jak metoksykarbonylometyl; grupę cyjano-(C1-C4)alkilową, taką jak cyjanometyl lub 2-cyjanoetyl; grupę (C1-C4)alkilotiometylową, taką jak metylotiometyl lub etylotiometyl; (C6-C10)arylotiometyl, taki jak fenylotiometyl lub naftylotiometyl; grupę (C1-C4)alkilosulfonylo-(C1-C4)-niższy-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona atomem (atomami) halogenu, taką jak 2-metanosulfonyloetyl lub 2-trifluorometanosulfonyloetyl; grupę (C6-C10)arylosulfonylo(C1-C4)-alkilową, taką jak 2-benzenosulfonyloetyl lub 2-toluenosulfonyloetyl; alifatyczną grupę (C1-C7)acyloksy-(C1-C4)alkilową, taką jak formyloksymetyl, acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, piwaloiloksymetyl, waleryloksymetyl, izowaleryloksymetyl, heksanoiloksymetyl, 1-formyloksyetyl, 1-acetoksyetyl, 1-propionyloksyetyl, 1-butyryloksyetyl, 1-piwaloiloksyetyl, 1-waleryloksyetyl, 1-izowaleryloksyetyl, 1-heksanoiloksyetyl, 2-formyloksyethyl, 2-acetoksyetyl, 2-propionyloksyetyl, 2-butyryloksyetyl, 2-piwaloiloksyetyl, 2-waleryloksyetyl, 2-izowaleryloksyetyl, 2-heksanoiloksyetyl, 1-formyloksypropyl, 1-acetoksy propyl, 1-propionyloksypropyl, 1-butyryloksypropyl, 1-piwaloiloksypropyl, 1-waleryloksypropyl, 1-izowaleryloksypropyl, 1-heksanoiloksypropyl, 1-acetoksybutyl, 1-propionyloksybutyl, 1-butyryloksybutyl, 1-piwaloiloksybutyl, 1-acetoksypentyl, 1-propionyloksypentyl, 1-butyryloksypentyl, 1-piwaloiloksypentyl lub 1-piwaloiloksyheksyl; grupę (C5-C6)cykloalkilokarbonyloksy-(C1-C4)alkilową, taką jak cyklopentylokarbonyloksymetyl, cykloheksylokarbonyloksymetyl, 1-cyklopentylokarbonyloksyetyl, 1-cykloheksylokarbonyloksyetyl, 1-cyklopentylokarbonyloksypropyl, 1-cykloheksylokarbonyloksypropyl, 1-cyklopentylokarbonyloksybutyl lub 1-cykloheksylokarbonyloksybutyl; grupę (C6-C10)arylokarbonyloksy(C1-C4)alkilową, taką jak benzoiloksymetyl; grupę (C1-C6)alkoksykarbonyloksy-(C1-C4)alkilową, taką jak metoksykarbonyloksymetyl, 1-(metoksykarbonyloksy)etyl, 1-(metoksykarbonyloksy)propyl, 1-(detoksykarbonyloksy)butyl, 1-(metoksykarbonyloksy)pentyl, 1-(metoksykarbonyloksy)heksyl, etoksykarbonyloksymetyl, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1-(etoksykarbonyloksy)butyl, 1-(etoksykarbonyloksy)pentyl, 1-(etoksykarbonyloksy)heksyl, propoksykarbonyloksymetyl, 1-(propoksykarbonyloksy)etyl, 1-(propoksykarbonyloksy)propyl, 1-(propoksykarbonyloksy)butyl, izopropoksykarbonyloksmetyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)etyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)butyl, butoksykarbonyloksymetyl, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl, 1-(butoksykarbonyloksy)propyl, 1-(butoksykarbonyloksy)butyl, izobutoksykarbonyloksymetyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)etyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)propyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)butyl, tert-butoksykarbonyloksymetyl, 1-(tert-butoksykarbonyloksy)etyl, pentyloksykarbonyloksymetyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy)ethyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy)propyl, heksyloksykarbonyloksymetyl, 1-(heksyloksykarbonyloksy)etyl lub 1-(heksyloksykarbonyloksy)propyl; grupę (C5-C6)-cykloalkiloksykarbonyloksy-(C1-C4)-alkilową, taką jak cyklopentyloksykarbonyloksymetyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)butyl, cykloheksyloksykarbonyloksymetyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)propyl lub 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)butyl; grupę [5-(C1-C4)alkilo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metylową, taką jak (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-etylo-2-okso-1,3-dloksolen-4-ylo)metyl, (5-propylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-izopropylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-butylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl; grupę [5-(fenylo-, który może być ewentualnie podstawiony grupą (grupami) (C1-C4)alkilową, (C1-C4)alkoksylową lub atomem (atomami) halogenu))-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metylową, taką jak (5-fenylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, [5-(4-metylofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-metoksyfenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-fluorofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-chlorofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl; albo grupę ftalidylową, która może być ewentualnie podstawiona grupą (grupami) (C1-C4)alkilową lub (C1-C4)alkoksylową, taką jak ftalidyl, dimetyloftalidyl lub dimetoksyftalidyl. Korzystnymi grupami estrowymi są: grupa piwaloiloksymetylowa, grupa ftalidylowa lub grupa (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowa, a jeszcze korzystniejszą grupą estrową jest grupa (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowa.

Farmakologicznie tolerowana sól farmakologicznie tolerowanego estru związku o wzorze (I), która jest czynnym składnikiem według wynalazku, oznacza farmakologicznie tolerowaną sól przedstawionego wyżej farmakologicznie tolerowanego estru np. sól kwasu halogenowodorowego, taką

PL 207 252 B1 jak fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek; azotan; chloran(VII); siarczan; fosforan; sól kwasu C1-C4-alkanosulfonowego, który ewentualnie może być podstawiony atomem (atomami) halogenu, taka jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian lub etanosulfonian; sól kwasu C6-C10arylosulfonowego, który ewentualnie może być podstawiony grupą (grupami) C1-C4alkilową, taka jak benzenosulfonian lub p-toluenosulfonian; sól kwasu C1-C6alifatycznego, taka jak octan, jabłczan, fumaran, bursztynian, cytrynian, winian, szczawian lub maleinian; albo sól aminokwasu, taka jak sól glicyny, sól lizyny, sól algininy, sól ornityny, sól kwasu glutaminowego lub sól kwasu asparaginowego. Korzystnymi solami są: chlorowodorek, azotan, siarczan lub fosforan, a szczególnie korzystną solą jest chlorowodorek.

Antagonista akceptorów angiotensyny II, który jest czynnym składnikiem według wynalazku, korzystnie oznacza związek o wzorze (I) lub jego farmakologicznie tolerowany ester, bardziej korzystnie farmakologicznie tolerowany ester związku o wzorze (I), a jeszcze korzystniej ester piwaloiloksymetylowy, ftalidylowy lub (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowy związku o wzorze (I). Najkorzystniejszym związkiem jest 4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-2-propylo-1-[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilometylo]imidazolo-5-karboksylan (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)-metylu (CS-866).

Związek o wzorze (I), który jest czynnym składnikiem kompozycji według wynalazku, może absorbować wodę lub organiczny rozpuszczalnik, tworząc hydrat lub solwat.

Środki moczopędne, które są drugim czynnym składnikiem kompozycji według wynalazku, są również znanymi związkami i obejmują związki tiazydowe, takie jak hydrochlorotiazyd, metyloklotiazyd, benzylohydrochlorotiazyd, trichlorometiazyd, cyklopentiazyd, politiazyd, etiazyd, cyklotiazyd, bendroflumentiazyd i hydroflumentiazyd; Korzystnym środkiem moczopędnym jest hydrochlorotiazyd.

Niżej przedstawiono wzory chemiczne stosowanych środków moczopędnych:

PL 207 252 B1

Nazwą związku hydrochlorotioazydowego jest 1,1-ditlenek 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyno-7-sulfonamidu. Hydrochlorotiazyd według wynalazku obejmuje jego farmakologicznie tolerowaną sól, np. sól kwasu halogenowodorowego, taką jak fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek; azotan; nadchloran; siarczan; fosforan; sól kwasu C1-C4-alkanosulfonowego, która ewentualnie może być podstawiona atomem (atomami) halogenu, taka jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian lub etanosulfonian; sól kwasu C6-C10-arylosulfonowego, który ewentualnie może być podstawiony grupą (grupami) C1-C4-alkilową, taka jak benzenosulfonian lub p-toluenosulfoPL 207 252 B1 nian; sól kwasu C1-C6alifatycznego, taką jak octan, jabłczan, fumaran, bursztynian, cytrynian, winian, szczawian lub maleinian; albo sól aminokwasu, taką jak sól glicyny, sól lizyny, sól algininy, sól ornityny, sól kwasu glutaminowego lub sól kwasu asparaginowego. Korzystnymi solami są: chlorowodorek, azotan, siarczan lub fosforan, a szczególnie korzystną solą jest chlorowodorek.

Jeśli przedstawiony tu wyżej związek moczopędny zawiera asymetryczny węgiel (asymetryczne węgle), to niniejszy wynalazek obejmuje też poszczególne izomery optyczne i ich mieszaniny, a także hydraty oraz związki przedstawione tu wcześniej.

W rozwią zaniach wedł ug wynalazku korzystnie wybiera się jeden ś rodek moczopę dny, który stosuje się w połączeniu z antagonistą receptorów angiotensyny II, takim jak CS-866.

Potencjalne zastosowania techniczne

Kompozycje farmaceutyczne, zawierające specyficznego antagonistę receptorów angiotensyny II, takiego jak CS-866, oraz jeden lub większą liczbę pochodnych tiazydowych jako środków moczopędnych, wykazuje znakomite działania przeciwnadciśnieniowe oraz niskie toksyczności, toteż te farmaceutyczne kompozycje są użyteczne jako środki lecznicze [korzystnie jako środki zapobiegawcze lub terapeutyczne w przypadku nadciśnienia, chorób serca (dusznicy bolesnej, niedomagania serca, hipertrofii serca), zaburzeń naczyniowych (stwardnienia tętnic, nawrotu zwężenia po PTCA (przezskórnym śródnaczyniowym rozszerzaniu tętnic wieńcowych), obwodowych zaburzeń naczyniowych), chorób nerek (nefropatii cukrzycowej, zapalenia kłębuszków nerkowych, stwardnienia miażdżycopochodnego nerek); jeszcze korzystniej jako środki zapobiegawcze i/lub terapeutyczne (zwłaszcza jako środki lecznicze) w przypadku nadciśnienia lub chorób serca; a najkorzystniej jako środki zapobiegawcze lub terapeutyczne (zwłaszcza jako środki lecznicze) w przypadku nadciśnienia]. Przedstawione wyżej środki lecznicze korzystnie podaje się zwierzętom stałocieplnym, zwłaszcza ludziom.

Specyficzny antagonista receptorów angiotensyny II, taki jak CS-866, oraz pochodne tiazydowe jako środki moczopędne wykazują lepszą skuteczność terapeutycznego działania przy połączonym podawaniu, niż wówczas, gdy używa się je osobno, ale środki te wykazują znakomitą skuteczność działania wówczas, gdy podaje się je do tego samego ustroju w różnych czasach. Spekuluje się, że gdy te 2 grupy związków, stosowane zgodnie z wynalazkiem, absorbują się w ustroju, to włączają one sygnały w odpowiadających im receptorach, powodując działania farmakologiczne. Jeśli więc nawet ich stężenia w osoczu krwi obniżają się poniżej progowych poziomów w osoczu krwi, powodujących działanie każdego z tych leków, to włączenia sygnałów na receptorach już nastąpiły i dzięki temu obserwuje się zapobiegawcze lub terapeutyczne skutki działania na nadciśnienie, spowodowane przez pierwszy lek. Skutki działania związku, który podaje się później, wzmacnia działanie pierwszego leku. Współdziałanie tych dwóch środków jest synergiczne i uzyskane znakomite skutki tych działań są potwierdzone przez szereg przeprowadzonych badań, addytywne i można obserwować. Klinicznie wygodnie jest, gdy te 2 środki podaje się w tym samym czasie, toteż specyficznego antagonistę receptorów angiotensyny II, takiego jak CS-866, i środki moczopędne można podawać w tym samym czasie w postaci pojedynczej farmaceutycznej kompozycji. W przypadku, gdy tych środków nie można odpowiednio zmieszać fizycznie stosowanymi technikami wytwarzania preparatów, to każdy związek można podawać oddzielnie w tym samym czasie. Te dwie grupy środków niekoniecznie muszą być podawane w tym samym czasie, aby uzyskać znakomitą terapeutyczną skuteczność działania, toteż związki te można podawać w odpowiednich odstępach czasu. Maksymalny dopuszczalny odstęp czasu dla podawania tych 2 grup związków w celu uzyskania znakomitej skuteczności leczenia lub zapobiegania można potwierdzić klinicznie lub przedklinicznie.

Sposób podawania specyficznych antagonistów receptorów angiotensyny II, takich jak CS-866, oraz pochodnych tiazydowych jako środków moczopędnych jest najczęściej doustny. Z tych 2 grup związków można więc wytwarzać osobne pojedyncze preparaty każdej grupy albo jeden preparat przez fizyczne zmieszanie tych 2 grup związków. Preparatami do podawania są np. proszek, granulat, tabletki, kapsułki itd. Wolne związki albo ich farmakologicznie tolerowane sole lub estry miesza się z komponentami, rozcieńczalnikami itd. i wytwarza z tego preparaty konwencjonalnymi technikami wytwarzania preparatów, opisanymi niżej.

Przedstawione wyżej preparaty można mianowicie wytwarzać konwencjonalnie znanymi sposobami, używając dodatkowe środki, takie jak rozcieńczalniki (np. rozcieńczalniki organiczne, obejmujące pochodne cukrów, takie jak laktoza, sacharoza, glukoza, mannit, sorbit; pochodne skrobiowe, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, skrobia alfa i dekstryna; pochodne celulozowe, takie jak celuloza krystaliczna; gumę arabską; dekstran; pollulan; oraz rozcieńczalniki nieorganiczne, obejmujące pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodny kwas krzemowy, syntetyczny krzemian gli8

PL 207 252 B1 nu, krzemian wapnia, glinometakrzemian magnezu; pochodne fosforanowe, takie jak wodorofosforan wapnia; węglany, takie jak węglan wapnia; oraz pochodne siarczanowe, takie jak siarczan wapnia), środki smarne (można wymienić np. sole metali i kwasu stearynowego, takie jak kwas stearynowy, stearynian wapnia, stearynian magnezu; talk; woski, takie jak wosk pszczeli, olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL-leucynę; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu; laurylosiarczan magnezu; krzemiany, takie jak bezwodny kwas krzemowy, hydraty kwasu krzemowego; oraz przedstawione wyżej pochodne skrobi), środki wiążące (np. hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, makrogol i podobne rozcieńczalniki przedstawione wyżej), środki spulchniające (np. pochodne celulozy, takie jak niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu oraz karboksymetyloceluloza sodu z wewnętrznymi mostkami; chemicznie modyfikowane pochodne skrobiowe i celulozowe, takie jak karboksymetyloskrobia, karboksymetyloskrobia sodu, mostkowany poliwinylopirolidon; oraz przedstawione wyżej pochodne skrobiowe); środki demulgujące (np. koloidalną glinę, taką jak bentonit i Veegum; hydraty metali, takie jak wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu; anionowe środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, stearynian wapnia; kationowe środki powierzchniowo czynne, takie jak chlorek benzalkoniowy; oraz niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak eter poli(oksyetyleno)alkilowy i ester poli(oksyetyleno)sorbitanu i kwasu tłuszczowego oraz estry sacharozy i kwasów tłuszczowych), stabilizatory (np. parahydroksybenzoesany, takie jak metyloparaben i propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy; alkohol fenyloetylowy; chlorek benzalkoniowy; fenole, takie jak fenol lub krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; oraz kwas sorbowy), środki smakowe (np. środki słodzące, środki zakwaszające i konwencjonalnie stosowane środki aromatyzujące) oraz rozcieńczalniki itd.

Dawka i stosunek podawania specyficznego antagonisty receptorów angiotensyny II, takiego jak CS-866, i środków moczopędnych zależą od różnych czynników, takich jak działanie leków, objawy, wiek i waga ciała chorych. Jednakże ogólnie biorąc dawka dla dorosłych (dawka w mg w czasie) specyficznego antagonisty receptorów angiotensyny II i środków moczopędnych wynosi od 0,5 do 1000 mg (korzystnie od 1 do 100 mg) i od 0,05 do 1500 mg (korzystnie od 5 do 300 mg). Związki podaje się raz lub kilka razy na dzień w zależności od objawów u chorych.

Stosunki dawkowania leków tych 2 kategorii mogą się również różnić. Ogólnie biorąc stosunki wagowe specyficznego antagonisty receptorów angiotensyny II, takiego jak CS-866, i pochodnych tiazydowych jako środków moczopędnych wynoszą od 1:200 do 200:1

Specyficznego antagonistę receptorów angiotensyny II, takiego jak CS-866, i środki moczopędne podaje się albo równocześnie, albo osobno, albo podaje kolejno w podanych wyżej dawkach.

Przykład testu 1

Skutki działania na nadciśnienie wywołane przez połączone podawanie CS-866 i hydrochlorotiazydu.

Użyto dwadzieścia osiem męskich osobników szczurów z samorzutnym nadciśnieniem w wieku 20 tygodni (SHR, stopień SPF, kupione z Hoshino Laboratory Animals). Każdemu SHR wszczepiono przekaźnik urządzenia telemetrycznego (TA11PA-C40, Data Sciences Inc.) w celu rejestracji ciśnienia krwi. Po powrocie do normalnego stanu po tym zabiegu chirurgicznym stale kontrolowano ciśnienie krwi u szczurów od ich wieku wynoszącego 24 tygodnie. Szczurom tym podawano doustnie przez zgłębnik 0,5% roztwór karboksymetylocelulozy (CMC, 2 cm³/kg) przez 7 kolejnych dni (raz dziennie). Podzielono je na 4 grupy (po 7 SHR na grupę) w taki sposób, aby uzyskać jednakowe średnie poziomy ciśnienia krwi w tych grupach, bazując na ciśnieniu krwi zarejestrowanym w 5. oraz 6. dniu po rozpoczęciu podawania CMC. Szczury leczono doustnie 0,5% roztworem CMC (2 cm³/kg, grupa kontrolna) lub badaną substancją w postaci zawiesiny w 0,5% roztworze CMC (2 cm³/kg) przez 14 kolejnych dni (raz dziennie). Ciśnienie krwi stale kontrolowano 1 dzień przed podawaniem leku oraz 7. i 14. dnia po rozpoczęcia podawania leku. Kompozycję grup, badane substancje, dawki i ciśnienie krwi (średnie ciśnienie krwi z 24 godz. ± błąd standardowy w odpowiednich dniach monitorowania) podano w tablicach 1 i 2.

Badane substancje stanowiły hydrochlorotiazyd (HCTZ), CS-866 oraz HCTZ i CS-866. HCTZ przygotowano tak, aby jego końcowe stężenie 0,5% roztworze CMC wynosiło 10 mg/2 cm³. Z CS-866 sporządzono zawiesinę w 0,5% roztworze CMC tak, aby końcowe stężenie wynosiło 1 mg/2 cm³. Roztwór CD-866 oraz HCTZ przygotowano tak, aby końcowe stężenie w 0,5% roztworze CMC wynosiło [10 mg (HCTZ) + 1 mg (CS-866)/2 cm³.

PL 207 252 B1

T a b e l a 1

Kompozycja grup i podawanie badanej substancji

Grupa 1	Kontrolna	:0,5% roztwór CMC
Grupa 2	HCTZ	:HCTZ (10 mg/kg)
Grupa 3	CS-866	:CS-866 (1 mg/kg)
Grupa 4	HCTZ i CS-866	:HCTZ (10 mg/kg) + CS-866 (1 mg/kg)

T a b e l a 2 Poziomy ciśnienia krwi

	Grupa 1	Grupa 2	Grupa 3	Grupa 4
1. dzień przed podawaniem	167±6	165±6	167±6	165±4
7. dzień po podawaniu	163±6	152±6	147±4	132±4
14. dzień po podawaniu	166±7	156±6	148±4	134±4

Z danych przedstawionych w tablicy 2 widać , że łączne podawanie CS-866 oraz HCTZ (grupa 4) wykazuje znacznie lepsze działanie przeciw nadciśnieniu niż każdy ze środków CS-866 oraz HCTZ podawany sam (grupa 2 lub 3).

P r z y k ł a d wytwarzania 1

Tabletki

CS-866	10,0 mg
Hydrochlorotiazyd	12,5 mg
Laktoza	275,5 mg
Skrobia kukurydziana	50,0 mg
Stearynian magnezu	2,0 mg
Ogółem	350 mg

Przedstawione wyżej proszki miesza się dokładnie i tabletkuje na tabletkarce w celu wytworzenia tabletek o zawartości 350 mg. Tabletki te w razie potrzeby można powlekać cukrem.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę receptora angiotensyny II, wybranego z grupy obejmującej związek o ogólnym wzorze (I),

PL 207 252 B1 jego farmakologicznie tolerowane sole, jego farmakologicznie tolerowane estry i farmakologicznie tolerowane sole wymienionych estrów, oraz jeden lub większą liczbę środków moczopędnych, którymi są pochodne tiazydowe, jako składniki skuteczne.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że antagonistą receptora angiotensyny II jest związek o ogólnym wzorze (I) albo jego farmakologicznie tolerowany ester.
3. Kompozycja farmaceutyczna wed ł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e antagonistą receptora angiotensyny II jest farmakologicznie tolerowany ester związku o ogólnym wzorze (I).
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że antagonistą receptora angiotensyny II jest ester piwaloiloksymetylowy, ester ftalidylowy lub ester (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowy związku o ogólnym wzorze (I).
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że antagonistą receptora angiotensyny II jest ester (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowy związku o ogólnym wzorze (I).
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-5, znamienna tym, ż e środkiem moczopędnym jest hydrochlorotiazyd, metyloklotiazyd, benzylohydrochlorotiazyd, trichlorometiazyd, cyklopentiazyd, politiazyd, etiazyd, cyklotiazyd, bendroflumetiazyd lub hydroflumetiazyd.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-5, znamienna tym, ż e środkiem moczopędnym jest hydrochlorotiazyd.
8. Kompozycja farmaceutyczna wed ług zastrz. 1-7, znamienna tym, że kompozycję tę stosuje się do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-7, znamienna tym, że kompozycję tę stosuje się do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia u zwierząt stałocieplnych.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-7, znamienna tym, że kompozycję tę stosuje się do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia u ludzi.
11. Zastosowanie antagonisty receptora angiotensyny II, wybranego z grupy obejmującej związki o ogólnym wzorze (I):

jego farmakologicznie tolerowanych soli, jego farmakologicznie tolerowanych estrów i farmakologicznie tolerowanych soli wymienionych estrów, do wytwarzania lekarstwa do stosowania w zestawieniu z jednym lub większą liczbą środków moczopędnych, którymi są pochodne tiazydowe do zapobiegania nadciśnieniu lub leczenia nadciśnienia u zwierząt stałocieplnych.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że antagonistą receptora angiotensyny II jest związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie tolerowany ester.
13. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że antagonistą receptora angiotensyny II jest farmakologicznie tolerowany ester związku o ogólnym wzorze (I).

PL 207 252 B1
14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że antagonistą receptora angiotensyny II jest ester piwaloiloksymetylowy, ester ftalidylowy lub ester (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowy związku o ogólnym wzorze (I).
15. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że antagonistą receptora angiotensyny II jest ester (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowy związku o ogólnym wzorze (I).
16. Zastosowanie według zastrz. 11-15, znamienne tym, że środkiem moczopędnym jest hydrochlorotiazyd, metyloklotiazyd, benzylohydrochlorotiazyd, trichlorometiazyd, cyklopentiazyd, politiazyd, etiazyd, cyklotiazyd, bendroflumetiazyd lub hydroflumetiazyd.
17. Zastosowanie według zastrz. 11-15, znamienne tym, że środkiem moczopędnym jest hydrochlorotiazyd.
18. Zastosowanie według zastrz. 11-17, znamienne tym, że wymienionymi zwierzętami stałocieplnymi są ludzie.
19. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1-7 do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania nadciśnieniu lub do leczenia nadciśnienia u zwierzęcia stałocieplnego.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że wymienionymi zwierzętami stałocieplnymi są ludzie.
21. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że kompozycja zawiera jako antagonistę receptora angiotensyny II CS-866 o wzorze (I) i jako środek moczopędny hydrochlorotiazyd (HCTZ), w roztworze wodnym karboksymetylocelulozy (CMC), w stężeniu [1 mg CS-866 + 10 HCTZ]/2 ml 0,5% roztworu CMC.