PL208123B1 - Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2, 6-dikarboksylowego, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2, 6-dikarboksylowego, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL208123B1
PL208123B1 PL371014A PL37101402A PL208123B1 PL 208123 B1 PL208123 B1 PL 208123B1 PL 371014 A PL371014 A PL 371014A PL 37101402 A PL37101402 A PL 37101402A PL 208123 B1 PL208123 B1 PL 208123B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
hexane
alkoxy
amino
Prior art date
Application number
PL371014A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371014A1 (pl
Inventor
Atsuro Nakazato
Shigeyuki Chaki
Kazunari Sakagami
Ryoko Dean
Hiroshi Ohta
Shiho Hirota
Akito Yasuhara
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of PL371014A1 publication Critical patent/PL371014A1/pl
Publication of PL208123B1 publication Critical patent/PL208123B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego lub jej sól dopuszczona do stosowania w farmacji, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie. Nowe pochodne kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicykio-[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego mogą skutecznie zwalczać i zapobiegać psychicznym chorobom, takim jak, schizofrenia, stany lękowe i związane z nimi choroby, stany maniakalno-depresyjne i epilepsja, jak również choroby neurologiczne, takie jak, lekozależność, choroby poznawcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona, zaburzenia ruchów dowolnych związane ze sztywnością mięśni, niedokrwienie mózgu, uszkodzenie mózgu, mielopatia i uraz głowy.
Wynalazek niniejszy opiera się na stwierdzeniu, że związki działające jako antagoniści receptorów mGluR2 i mGluR3, które należą do podgrupy II metabotropowych receptorów glutaminianowych (mGluR) wykazują terapeutyczne i I profilaktyczne działanie na objawy depresji.
W ostatnich latach, przeprowadzono kolejne badania nad genem glutaminianowego receptora i stwierdzono, ż e glutaminianowe receptory występują w niespodziewanie wielkiej liczbie podtypów. Obecnie, glutaminianowe receptory ogólnie dzieli się na dwie kategorie, receptory „jonotropowe o strukturze kanału jonowego i receptory „metabotropowe związane z G-białkiem (Science, 258,
597-603, 1992). Ponadto, jonotropowe receptory podzielono na trzy kolejne grupy farmakologiczne:
kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), a-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionianu (AMPA) i kainianu (Science, 258, 597-603, 1992), zaś metabotropowe receptory podzielono na 8 grup (od typu 1 do typu 8) (J. Neurosci., 13, 1372-1378, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995).
Metabotropowe receptory glutaminianowe również podzielono na trzy grupy farmakologiczne. Wśród nich grupa II (mGluR2 / mGluR3) wiąże się z cyklazą adenylanową i hamuje stymulowane forskoliną gromadzenie cyklicznego mono-fosforanu adenozyny (cAMP) (Trends Pharmacol. Sci., 14, 13, (1993)). Tak więc, można podsumować, że związki działające jako antagoniści metabotropowych receptorów glutaminianowych grupy II, mogą być skuteczne w leczeniu i zapobieganiu ostrym i przewlekłym przypadkom chorób psychicznych i neurologicznych.
Z drugiej strony, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory ponownego wychwytu noradrenaliny i tym podobne znane są jako środki przeciwdepresyjne lecz inhibitory te nie były badane z etiologicznego punktu widzenia. W wyniku tego u pacjentów, u których takie środki medyczne nie wykazują skuteczności, występuje kontynuacja objawów depresji i doświadczają oni obniżenia jakości życia. Tak więc, występuje potrzeba rozwijania badań nad lekiem opartym na etiologicznych podstawach zaadresowanym do korzeni przyczyny powstawania objawów depresyjnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zapewnienie nowego typu środka przeciwdepresyjnego, skutecznego w zwalczaniu lub zapobieganiu objawów depresji wobec, których nieskuteczne są istniejące środki medyczne.
W wyniku rozległych i intensywnych badań skierowanych na pochodne kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że nowe pochodne kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego wykazują działanie antagonistyczne w odniesieniu do grupy II metabotropowych receptorów glutaminianowych. W badaniach na doświadczalnych zwierzętach stwierdzono również, że badane związki wykazują działanie antagonistyczne w odniesieniu do grupy II metabotropowych receptorów glutaminianowych, przy czym działanie tych związków jest wysoce skuteczne w odniesieniu do depresyjnych objawów.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo-[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego o wzorze (I):
w którym
PL 208 123 B1
R1 i R2 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jednym lub dwoma grupami fenylowymi;
R3 oznacza atom wodoru; oraz
R4 i R5 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkenylową o 2-10 atomach węgla, grupę fenylową, grupę naftylową, grupę tienylową lub grupę fenylową podstawioną od 1 do 5 podstawnikami wybranymi z grupy takiej jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa alkoksylowa o 1-10 atomach węgla, grupa trifluorometylowa, grupa fenylowa, grupa hydroksykarbonylowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa i grupa fenoksylowa, lub R4 i R5 łącznie mogą tworzyć grupę o budowie cyklicznej;
lub jej sól dopuszczona do stosowania w farmacji.
Korzystnie, każdy z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową.
Korzystnie, R1 oznacza grupę hydroksylową.
Korzystnie, R2 oznacza grupę hydroksylową.
Przedmiotem wynalazku jest również pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego o wzorze (II)
w którym 12
R1 i R2 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jednym lub dwoma grupami fenylowymi;
R3 oznacza atom wodoru; oraz 45
R4 i R5 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkenylową o 2-10 atomach węgla, grupę fenylową, grupę naftylową, grupę tienylową lub grupę fenylową podstawioną od 1 do 5 podstawnikami wybranymi z grupy takiej jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa alkoksylowa o 1-10 atomach węgla, grupa trifluorometylowa, grupa fenylowa, grupa hydroksykarbonylowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa i grupa fenoksylowa, lub R4 i R5 łącznie mogą tworzyć grupę o budowie cyklicznej;
lub jej sól dopuszczona do stosowania w farmacji.
Korzystnie, każdy z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową.
Korzystnie, R1 oznacza grupę hydroksylową.
Korzystnie, R1 oznacza grupę hydroksylową i R2 oznacza grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jedną grupą fenylową.
Korzystnie, R2 oznacza grupę hydroksylową.
Korzystnie, R2 oznacza grupę hydroksylową i R1 oznacza grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jedną grupą fenylową.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego o wzorze (III)
PL 208 123 B1 w którym
R1 i R2 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jednym lub dwoma grupami fenylowymi;
R3 oznacza atom wodoru; oraz
R4 i R5 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkenylową o 2-10 atomach węgla, grupę fenylową, grupę naftylową, grupę tienylową lub grupę fenylową podstawioną od 1 do 5 podstawnikami wybranymi z grupy takiej jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa alkoksylowa o 1-10 atomach węgla, grupa trifluorometylowa, grupa fenylowa, grupa hydroksykarbonylowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa i grupa fenoksylowa, lub R4 i R5 łącznie mogą tworzyć grupę o budowie cyklicznej;
lub jej sól dopuszczona do stosowania w farmacji.
Korzystnie, każdy z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową.
Korzystnie, R1 oznacza grupę hydroksylową.
Korzystnie, R1 oznacza grupę hydroksylową i R2 oznacza grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jedną grupą fenylową.
Korzystnie, R2 oznacza grupę hydroksylową.
Korzystnie, R2 oznacza grupę hydroksylową i R1 oznacza grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jedną grupą fenylową.
Przedmiotem wynalazku jest również kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub wiele nośników, zaróbek lub rozcieńczalników dopuszczonych do stosowania w farmacji oraz substancję czynną, charakteryzującą się tym, że substancją czynną jest związek według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest także lek charakteryzujący się tym, że jako składnik aktywny zawiera związek według wynalazku.
Korzystnie, lek ten jest stosowany do leczenia depresji.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku według wynalazku jako leku.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest środek przeciwdepresyjny, jako aktywny składnik zawierający związek o antagonistycznym działaniu w odniesieniu do II grupy metabotropowych receptorów glutaminianowych, jak również nowa pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego o antagonistycznym działaniu w odniesieniu do II grupy metabotropowych receptorów glutaminianowych.
Przedmiotem jednego z dokonań niniejszego wynalazku jest środek przeciwdepresyjny, jako aktywny składnik zawierający związek o antagonistycznym działaniu w odniesieniu do II grupy metabotropowych receptorów glutaminianowych.
Poniżej przedstawiono wyjaśnienia określeń i zwrotów stosowanych w niniejszym opisie.
Określenie „grupa alkoksylowa o 1-10 atomach węgla lub grupa C1-10-alkoksylowa oznacza grupę alkoksylową o 1 do 10 atomach węgla oraz o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Przykłady takich grup obejmują grupę metoksylową, grupę etoksylową, grupę propoksylową, grupę izopropoksylową, grupę butoksylową, grupę izobutoksylową, grupę IIIrz.-butoksylową, grupę pentyloksylową i grupę izopentyloksylową.
Określenie „grupa alkoksylowa o 1-6 atomach węgla lub grupa C1-6-alkoksylowa, podstawiona jednym lub dwoma grupami fenylowymi oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym i o 1-6 atomach węgla lub grupę alkilową o łańcuchu rozgałęzionym oraz o 3-6 atomach węgla, przy czym każda z tych grup jest podstawiona jednym lub dwoma grupami fenylowymi. Przykł ady obejmują grupy takie jak, grupa benzylowa, grupa difenylometylowa, grupa 1-fenyloetylowa i grupa 2-fenyloetylowa.
Określenie „grupa C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylowa oznacza grupę C1-6-alkoksylową, która jest podstawiona grupą C1-6-alkoksylową. Przykłady obejmują grupę metoksyetoksylową, grupę etoksyetoksylową, grupę propoksyetoksylową, grupę izopropoksyetoksylową, grupę butoksyetoksylową, grupę izobutoksyetoksylową, grupę Illrz.-butoksyetoksylową, grupę pentoksyetoksylową, grupę izopentyloksyetoksylową, grupę metoksypropoksylową, grupę etoksypropoksylową, grupę propoksypropoksylową, grupę izopropoksypropoksylową, grupę butoksypropoksylową, grupę izobutoksypropoksylową, grupę Illrz.-butoksypropoksylową, grupę pentoksypropoksylową i grupę izopentoksypropoksylową.
PL 208 123 B1
Określenie „grupa hydroksy-C2-6-alkoksylowa oznacza grupę C2-6-alkoksylową podstawioną przynajmniej jedną grupą hydroksylową. Przykłady obejmują grupę 2-hydroksyetoksylową, grupę 3-hydroksypropoksylową i grupę 2,3-dihydroksypropoksylową.
Określenie „grupa hydroksy-C1-6-alkilowa oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, z których przynajmniej jeden podstawiony jest grupą hydroksylową. Przykłady obejmują grupę hydroksymetylową, grupę 1-hydroksyetylową, grupę 2-hydroksyetylową, grupę 3-hydroksypentylową i grupę
2-hydroksy-2-metylobutylową.
Określenie „grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym, zawierającą 1 do 10 atomów węgla, grupę alkilową o łańcuchu rozgałęzionym zawierającą od 3 do 10 atomów węgla lub cykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 10 atomów węgla. Przykłady grup alkilowych o łańcuchu prostym obejmują grupę metylową, grupę etylową, grupę propylową, grupę butylową, grupę pentylową, grupę heksylową, grupę heptylową, grupę oktylową, grupę nonylową i grupę decylową. Przykłady rozgałęzionych grup alkilowych obejmują grupę izopropylową, grupę izobutylową, grupę Illrz.-butylową, grupę izopentylową, grupę 1-etylopropylową, grupę izoheksylową, grupę 2-etylobutylową, grupę izoheptylową, grupę izooktylową, grupę izononylową, grupę izodecylową, grupę cyklopropylometylową, grupę 2-(cyklopropylo)etylową, grupę cyklobutylometylową i grupę cyklopentylometylową. Przykłady cyklicznych grup alkilowych obejmują grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową i grupę cykloheksylową.
Określenie „grupa C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowa oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, podstawioną przynajmniej jedną grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla. Przykłady obejmują grupę
2-metoksyetylową, grupę 3-etoksypentylową i grupę 3-propoksybutylową.
Określenie „grupa alkenylowa o 2-10 atomach węgla oznacza grupę alkenylową o łańcuchu prostym, zawierającą 2 do 10 atomów węgla, grupę alkenylową o łańcuchu rozgałęzionym zawierającą 3 do 10 atomów węgla lub cykliczną grupę alkenylową zawierającą 5 do 10 atomów węgla, przy czym każda z tych grup zawiera przynajmniej jedno wiązanie podwójne. Przykłady obejmują grupę 2-propenylową, grupę 1-metylo-2-butenylową, grupę 2-pentenylową, grupę
2-metylo-2-heksenylową i grupę 2-cyklopentenylową.
Określenie „grupa fenylowa podstawiona jednym do pięciu podstawnikami, wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla, grupę trifluorometylową, grupę fenylową, grupę hydroksykarbonylową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę cyjanową i grupę fenoksylową oznacza grupę fenylową, podstawioną jednym do pięciu podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, cykliczną grupę alkilową o 3-10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla, cykliczną grupę alkoksylową o 3-10 atomach węgla, grupę trifluorometylową, grupę fenylową, grupę hydroksykarbonylową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę cyjanową i grupę fenoksylową. Grupa fenylowa podstawiona jednym podstawnikiem obejmuje, na przykład, grupę 2-fluorofenylową, grupę 3-fluorofenylową, grupę 4-fluorofenylową, grupę 2-chlorofenylową, grupę 3-chlorofenylową, grupę 4-chlorofenylową, grupę 2-bromofenylową, grupę 3-bromofenylową, grupę 4-bromofenylową, grupę 2-jodofenylową, grupę 3-jodofenylową, grupę 4-jodofenylową, grupę 2-metylofenylową, grupę 3-metylofenylową, grupę 4-metylofenylową, grupę 2-etylofenylową, grupę 3-etylofenylową, grupę 4-etylofenylową, grupę 2-izopropylofenylową, grupę 3-izopropylofenylową, grupę 4-izopropylofenylową, grupę 2-cyklopropylofenylową, grupę 3-cyklopropylofenylową, grupę 4-cyklopropylofenylową, grupę 2-cykloheksylofenylową, grupę 3-cykloheksylofenylową, grupę 4-cykloheksylofenylową, grupę 2-metoksyfenylową, grupę 3-metoksyfenylową, grupę 4-metoksyfenylową, grupę 2-izopropoksyfenylową, grupę 3-izopropoksyfenylową, grupę 4-izopropoksyfenylową, grupę 2-cyklobutyloksyfenylową, grupę 3-cyklobutyloksyfenylową, grupę 4-cyklobutyloksyfenylową, grupę 2-cykloheksyloksyfenylową, grupę 3-cykloheksyloksyfenylową, grupę 4-cykloheksyloksyfenylową, grupę 2-trifluorometylofenylową, grupę 3-fluorometylofenylową, grupę 4-trifluorometylofenylową, grupę 2-fenylofenylową, grupę 3-fenylofenylową, grupę 4-fenylofenylową, grupę 2-hydroksykarbonylofenylową, grupę 3-hydroksykarbonylofenylową, grupę 4-hydroksykarbonylofenylową, grupę 2-aminofenylową, grupę 3-aminofenylową, grupę 4-aminofenylową, grupę 2-nitrofenylową, grupę
3-nitrofenylową, grupę 4-nitrofenylową, grupę 2-cyjanofenylową, grupę 3-cyjanofenylową, grupę
4-cyjanofenylową, grupę 2-fenoksyfenylową, grupę 3-fenoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową. Określenie grupa fenylowa z dwoma podstawnikami obejmuje, na przykład, grupę 2,3-difluorofenylową, grupę 2,4-difluorofenylową, grupę 2,5-difluorofenylową, grupę 2,6-difluorofenylową, grupę 3,4-difluorofenylową, grupę 3,5-difluorofenylową, grupę 2,3-dichlorofenylową, grupę 2,4-dichloro6
PL 208 123 B1 fenylową, grupę 2,5-dichlorofenylową, grupę 2,6-dichlorofenylową, grupę 3,4-dichlorofenylową, grupę 3,5-dichlorofenylową, grupę 2,3-dibromofenylową, grupę 2,4-dibromofenylową, grupę 2,5-dibromofenylową, grupę 2,6-dibromofenylową, grupę 3,4-dibromofenylową, grupę 3,5-dibromofenylową, grupę 2,3-dijodofenylową, grupę 2,4-dijodofenylową, grupę 2,5-dijodofenylową, grupę 2,6-dijodofenylową grupę 3,4-dijodofenylową, grupę 3,5-dijodofenylową, grupę 3-chloro-4-fluorofenylową, grupę 4-chloro-3-fluorofenylową, grupę 3-bromo-4-fluorofenylową, grupę 4-bromo-3-fluorofenylową, grupę 4-bromo-3-chlorofenylową, grupę 3-bromo-4-chlorofenylową, grupę 3-chloro-4-metylofenylową, grupę 4-chloro-3-metylofenylową, grupę 3-fluoro-4-metylofenylową, grupę 4-fluoro-3-metylofenylową, grupę 3-fluoro-4-metoksyfenylową, grupę 4-fluoro-3-metoksyfenylową, grupę 3-3-cyjano-4-fluorofenylową, grupę
3-cyjano-4-fluorofenylową, grupę 4-cyjano-3-metylofenylową, grupę 3-cyjano-4-metylofenylową, grupę
3-cyjano-4-metoksyfenylową lub grupę 4-cyjano-3-metoksyfenylową. Określenie grupa fenylowa z trzema podstawnikami obejmuje, na przykład, grupę 2,3,4-trifluorofenylową, grupę 3,4,5-trifluorofenylową, grupę 3,4,5-trichlorofenylową, grupę 3,5-dichloro-4-metoksyfenylową lub grupę 3,5-dibromo-4-metoksyfenylową. Określenie grupa fenylowa z czterema podstawnikami obejmuje, na przykład, grupę 2,5-dibromo-3,4-dimetoksyfenylową lub grupę 3,4-dibromo bromo-4-metoksyfenylową, grupę
4-bromo-3-metoksyfenylową, grupę 3-chloro-4-fenoksyfenylową, grupę 4-chloro-3-fenoksy-fenylową, grupę 3-chloro-4-nitrofenylową, grupę 4-chloro-3-nitrofenylową, grupę 4-bromo-3-nitrofenylową, grupę 3-bromo-4-nitrofenylową, grupę 3-amino-4-bromofenylową, grupę 4-amino-3-bromofenylową, grupę 3-bromo-4-hydroksykarbonylową, grupę 4-bromo-3-hydroksykarbonylofenylową, grupę 4-fluoro-3-hydroksykarbonylową, grupę 3-fluoro-4-hydroksykarbonylofenylową, grupę 4-fluoro-3-hydroksykarbonylową, grupę 2,5-dimetoksyfenylową. Określenie grupa fenylowa podstawiona pięcioma podstawnikami obejmuje, na przykład, grupę 2,3,4,5,6-pentafluorofenylową.
Określenie „podstawniki R4 i R5 łącznie mogą tworzyć grupę cykliczną obejmuje, na przykład, grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową, grupę cykloheksylową, grupę cykloheptylową, grupę cyklooktylową, grupę cyklopentenylową, grupę cykloheksenylową, grupę cykloheptenylową, grupę cyklooktenylową, grupę oksacyklobutylową, grupę oksacyklopentylową, grupę oksacykloheksylową, grupę oksacykloheptylową, grupę oksacyklooktylową, grupę azacyklobutylową, grupę azacyklopentylową, grupę azacykloheksylową, grupę azacykloheptylową lub grupę azacyklooktylową
Ponadto, stosowane w niniejszym opisie określenie „sól dopuszczona do stosowania w farmacji obejmuje, na przykład, sól z kwasem mineralnym, takim jak, kwas siarkowy, chlorowodór lub kwas fosforowy, sól z kwasem organicznym, takim jak, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy, sól z aminą, taką jak, trimetyloamina lub metyloamina lub sól z jonem metalu, takiego jak, jon sodowy, jon potasowy lub jon wapniowy.
Związek o wzorze (I) posiada pięć asymetrycznych atomów węgla w jego pierścieniu bicyklo[3.1.0]heksanowym. Korzystnymi konfiguracjami związku według niniejszego wynalazku są optycznie czynne postacie o absolutnej strukturze przedstawionej wzorami (II) i (III) lecz mogą one występować w postaci enancjomeru lub w postaci mieszaniny enancjomerów obejmującej racemat. To znaczy, określenie „związek według niniejszego wynalazku obejmuje wszystkie jego optycznie czynne postacie o wzorach (II) i (III) i ich enancjomeryczne mieszaniny, obejmujące racematy i mieszaniny diastereomerów.
Związek według niniejszego wynalazku może również występować w postaci wodzianu lub solwatu z organicznym rozpuszczalnikiem.
Ponadto, jeśli związki o wzorze (I), (II) lub (III), w których jeden lub obydwa podstawniki R1 i R2 posiadają znaczenie inne niż grupa hydroksylowa lub R3 posiada znaczenie inne niż atom wodoru, to takie
PL 208 123 B1 związki są estrami lub amidami i takie pochodne nie wykazują działania na glutaminianowe metabotropowe receptory grupy II. Jednak, takie estrowe lub amidowe pochodne będą hydrolizowały w organizmie i będą przekształcane w pochodne kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluoro-bicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego zdolne do działania na glutaminianowe metabotropowe receptory grupy II. Tak więc, takie esterowe i amidowe pochodne są bardzo użyteczne ponieważ podaje się je jako prekursory leku.
Związek według niniejszego wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać sposobem przedstawionym na poniższych schematach. Na schematach podstawniki R1 R2, R3, R4 R5 posiadają powyżej przedstawione znaczenia; R6 i R7 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę hydroksyalkilową o 1-6 atomach węgla, grupę hydroksykarbonylo-C1-6-alkilową, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę fenylową, grupę fenylo-C1-6-alkilową, grupę hydroksyfenylową, grupę hydroksyfenylo-C1-6-alkilową, grupę naftylową, grupę naftylo-C1-6-alkilową, aromatyczną grupę heterocyklo-C1-6-alkilową, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkilową, grupę amino-C2-6-alkilową, grupę guanidyno-C2-6-alkilową, grupę merkapto-C2-6-alkilową, grupę C1-6-alkilotio-C1-6-alkilową lub grupę aminokarbonylo-C1-6-alkilową, lub R6 i R7 łącznie mogą oznaczać grupę zdolną do utworzenia grupy metylenowej, grupy etylenowej lub grupy propylenowej lub łącznie mogą tworzyć cykliczną grupę aminową; R8 oznacza atom wodoru lub grupę ochraniającą grupę karboksylową; R9 oznacza atom wodoru lub grupę ochraniającą grupę aminową; R10 oznacza grupę arylo- lub alkilosulfonylową, taką jak, grupa mesylowa, grupa fenylosulfonylowa, grupa tosylowa lub grupa trifluorometylosulfonylowa, grupa benzoilowa lub grupa 4-nitrobenzoilowa; podstawniki R11, R12, R13 i R14, mogą posiadać znaczenie takie same lub różne i każdy z nich może oznaczać grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla, grupę fenoksylową, grupę naftyloksylową, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, która może być podstawiona jednym lub dwoma grupami fenylowymi, grupę C1-6-alkoksy-C1-6-alkoksylową lub grupę hydroksy-C1-6-alkoksylową; R15 oznacza grupę aminową, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru podstawione są takimi samymi lub różnymi grupami alkilowymi o 1-6 atomach węgla, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru podstawione są takimi samymi różnymi grupami C1-6-alkoksy-C1-6-alkilowymi, grupę aminową której jeden lub dwa atomy wodoru podstawione są takimi samymi lub różnymi grupami hydroksy-C2-6-alkilowymi, grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru podstawione takimi samymi lub różnymi grupami C1-6-alkoksykarbonylo-C1-6-alkilowymi lub grupę o wzorze NR6CHR7A-CO2R8.
Po pierwsze, związek pośredni o wzorze (6), który jest konieczny przy wytwarzaniu związku o wzorze (I) wedł ug niniejszego wynalazku mo ż na wytwarzać sposobem poniż szym.
PL 208 123 B1
Etap 1
W oboję tnym rozpuszczalniku i w obecności zasady, na przykład, związek o wzorze (1) można poddawać reakcji z czynnikiem trifluorometanosulfonylującym, takim jak, bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego lub N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonimid) w celu uzyskania związku o wzorze (2). Przykłady odpowiedniego do zastosowania, obojętnego rozpuszczalnika obejmują rozpuszczalniki węglowodorowe, takie jak, benzen, toluen i heksan, chlorowcowane rozpuszczalniki, takie jak, chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek węgla, rozpuszczalniki eterowe, takie jak, tetrahydrofuran, eter dietyIowy i 1,2-dimetoksyetan, jak również acetonitryl lub ich mieszaniny. Przykłady zasad odpowiednich do zastosowania obejmują aminy, takie jak, trietyloamina, N-metylomorfolina, diizopropyloetyloamina i pirydyna, nieorganiczne zasady, takie jak, wodorek potasowy i wodorek sodowy, amidki metali, takie jak, diizopropyloamidek litu, bis(trimetylosililo)-araidek potasu i heksametylodisilazan litu, jak również alkoholany metali, takie jak, metanolan sodu, Illrz.-butanolan potasu.
Etap 2
W oboję tnym rozpuszczalniku i w obecnoś ci katalizatora zawierają cego metal przejś ciowy, na przykład, związek o wzorze (2) można poddawać reakcji z tlenkiem węgla i R2OH w obecności organicznej zasady, takiej jak, trietyloamina, N-metylomorfolina, diizopropyloetyloamina lub pirydyna lub w obecnoś ci nieorganicznej zasady, takiej jak, wę glan potasu lub wodorowę glan sodu w celu uzyskania związku o wzorze (3) (patrz, Tetrahedron Letters 26, 1109 (1985)). Sposobem stosowanym w niniejszym opisie, jako katalizator zawierający przejś ciowy metal stosuje się, na przykład, odczynnik zawierający pallad o wartościowości 0, który można wytwarzać w reakcyjnej mieszaninie przy użyciu dwuwartościowego palladu, takiego jak, octan palladu (II) i ligandu, takiego jak, trifenylofosfina lub 2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1-binaftylu (BINAP).
Sposobem alternatywnym, możliwe jest bezpośrednie zastosowanie palladu o wartościowości (0), takiego jak, tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0). Przykłady, odpowiedniego do zastosowania, obojętnego rozpuszczalnika obejmują rozpuszczalniki węglowodorowe, takie jak, benzen, toluen i heksan, rozpuszczalniki eterowe, takie jak, tetrahydrofuran, eter dietylowy i 1,2-dimetoksyetan, jak również acetonitryl, N,N-dimetyloformamid lub ich mieszaniny.
Etap 3
W obojętnym rozpuszczalniku, na przykład, związek (3) moż na utleniać do diolu zwykle stosowanym sposobem otrzymywania doli przy użyciu czterotlenku osmu lub jemu podobnych utleniaczy (patrz, M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry) lub za pomocą asymetrycznej cisdihydroksylacji Sharpless'a przy użyciu AD-mix jako reagenta (Sharpless AD) (patrz, Tetrahedron Asymmetry 4, 133 (1993), J. Org. Chem., 57, 2768 (1992), J. Org. Chem., 61, 2582 (1996)), w celu uzyskania związku o wzorze (4). Przykłady opowiedniego zastosowania, obojętnego rozpuszczalnika obejmują rozpuszczalniki alkoholowe, takie jak, alkohol Illrz.-butylowy, rozpuszczalniki węglowodorowe, takie jak, benzen, toluen i heksan, rozpuszczalniki eterowe, takie jak, tetrahydrofuran, eter dietyIowy i 1,2-dimetoksyetan, jak również acetonitryl, aceton, N,N-dimetyloformamid, wodę lub jakiekolwiek ich mieszaniny.
Etap 4
Na przykład, związek o wzorze (4) można poddawać reakcji z chlorkiem tionylu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład, benzen, toluen, heksan, w rozpuszczalniku będącym chlorowcopochodną, na przykład, chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, rozpuszczalnik eterowy, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy,
1,2-dimetoksyetan, w rozpuszczalniku takim jak, acetonitryl lub jakakolwiek ich mieszanina, w obecnoś ci lub bez organicznej zasady, na przykł ad, trietyloaminy, N-metylomorfoliny, diizopropyloetyloaminy, pirydyny lub nieorganicznej zasady, na przykład, węglanu potasu lub wodorowęglanu sodu. Tą reakcję utleniania można przeprowadzać przy użyciu zwykłego czynnika utleniającego, takiego jak, nadtlenek wodoru, odczynnika OXONE® lub mieszaniny trójchlorku rutenu i metanadjodanu sodu (patrz, M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry) w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak, rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład, benzen, toluen, heksan, w rozpuszczalniku bę d ą cym chlorowcopochodną , na przykład, chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, w rozpuszczalniku eterowym, na przykład, tetrahydrofuranie, eterze dietylowym,
1,2-dimetoksyetanie, jak również w acetonitrylu, acetonie, wodzie lub w jakiejkolwiek ich mieszaninie, w celu uzyskania związku o wzorze (5).
PL 208 123 B1
Etap 5
Na przykład, związek o wzorze (5) można poddawać reakcji z azydkiem sodu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, rozpuszczalnik eterowy, na przykład, tetrahydrofuran, keton na przykład, aceton, jak również w rozpuszczalniku takim jak, N,N-dimetyloformamid, woda lub jakiekolwiek ich mieszaniny, a następnie poddawać hydrolizie w celu uzyskania związku o wzorze (6) (patrz, J. Am. Chem. Soc., 110, 7538 (1988)).
Związek pośredni o wzorze (9), który jest konieczny w syntezie związku według niniejszego wynalazku o względnej stereochemicznej konfiguracji przedstawionej wzorem (III) można wytwarzać ze związku o wzorze (7) wykazującego konfigurację względną możliwą dla związku pośredniego o wzorze (6).
Etap 6
Na przykład, grupę hydroksylową w związku o wzorze (7), w którym podstawniki R i R posiadają znaczenia inne niż grupa hydroksylowa, można poddawać reakcji z czynnikiem trifluorometanosulfonylującym, takim jak, bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego lub N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonimid) lub czynnik alkilo- lub arylo-sulfonylujący, taki jak, chlorek kwasu metanosulfonowego, chlorek kwasu benzenosulfonowego lub chlorek kwasu toluenosulfonowego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład, benzen, toluen, heksan, cykloheksan, rozpuszczalnik będący związkiem chlorowcopochodnym, na przykład, chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, rozpuszczalnik eterowy, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy,
1,2-dimetoksyetan, amid, na przykład, N,N-dimetyloformamid, inny rozpuszczalnik, taki jak, N-metylo-2-pirolidynon, dimetylosulfotlenek lub jakakolwiek ich mieszanina, w obecności nieorganicznej zasady, na przykład, wodorku sodu, wodorku potasu, węglanu potasu, węglanu sodu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, amidku metalu, na przykład, bis(trimetylosililo) amidku litu, diizopropyloamidku litu, amidku sodu, organicznej zasady, na przykład, trietyloaminy, pirydyny, diizopropyloetyloaminy,
4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny, 2,6-di-Illrz.-butylopirydyny lub zasady, na przykład, Illrz.-butanolanu potasu, w celu uzyskania związku o wzorze (8).
Etap 7
Na przykład, związek o wzorze (8) można poddawać reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, takim jak, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu, azotyn, taki jak, azotyn potasu (patrz, Tetrahedron Lett., 3183 (1975)) lub nadtlenek potasu (patrz, Tetrahedron Lett., 34, 8029 (1993)) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład, benzen, toluen, heksan, cykloheksan, rozpuszczalnik będący chlorowcopochodną, na przykład, chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, rozpuszczalnik eterowy, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan, rozpuszczalnik będący amidem, na przykład, N,N-dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidynon, rozpuszczalnik alkoholowy, na przykład, dimetylosulfotlenek, metanol, etanol, inny rozpuszczalnik, taki jak woda lub acetonitryl lub jakakolwiek ich mieszanina, w obecności lub bez stosowania katalizatora typu eteru koronowego, w celu uzyskania związku pośredniego o wzorze (9).
Sposobem alternatywnym, związek o wzorze (7) można bezpośrednio przekształcać w związek o wzorze (9) za pomocą reakcji Mitsunobu z pochodną kwasu benzoesowego w obecności czynnika dehydrokondensującego, takiego jak, azodikarboksylan dietylu i trifenylofosfiny (patrz, D. L. Hughes, OR, 42, 335 (1992)).
Związek pośredni o wzorze (6) wytwarzany sposobem opisanym powyżej można przekształcać w związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku przeprowadzając reakcje przedstawione jako poniższe etapy 8, 9 i 10.
PL 208 123 B1
Etap 8
Na przykład, grupę hydroksylową związku o wzorze (6), w którym podstawniki R1 i R2 posiadają znaczenia inne niż grupa hydroksylowa można poddawać reakcji ze związkiem o wzorze R4R5CHX (w którym X oznacza grupę o wzorze 2,2,2-trichloroacetimidoiloksylową) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład, benzen, toluen, heksan, cykloheksan, rozpuszczalnik będący chlorowcopochodną, na przykład, chlorkiem metylenu, chloroformem, czterochlorkiem węgla, rozpuszczalnik eterowy, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan lub jakakolwiek ich mieszanina, w obecności katalizatora typu kwasu Bronsted'a, na przykład, kwasu trifluorometanosulfonowego, kwasu trifluorooctowego, chlorowodoru lub katalizatora typu kwasu Lewisa, na przykład, kompleksu trifluorku boru i eteru dietylowego, chlorku cynku, chlorku cyny, trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w celu uzyskania związku o wzorze (10) (patrz, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2247(1985), Synthesis, 568 (1987)).
Sposobem alternatywnym, na przykład, grupę hydroksylową w związku o wzorze (6), w którym podstawniki R1 i R2 posiadają znaczenia inne niż grupa hydroksylowa można również poddawać reakcji ze związkiem o wzorze R4R5CHX (w którym X oznacza grupę inną niż grupa 2,2,2-trichloroacetimidoiloksylowa) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład, benzen, toluen, heksan, rozpuszczalnik będący chlorowcopochodną, na przykład, chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, rozpuszczalnik eterowy, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan, rozpuszczalnik będący amidem, na przykład, N,N-dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidynon, inny rozpuszczalnik, taki jak, dimetylosulfotlenek lub ich jakakolwiek mieszanina, w obecności nieorganicznej zasady, na przykład, wodorku sodu, wodorku potasu, węglanu potasu, węglanu sodu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, amidku metalu, na przykład, bis(trimetylosililo)amidku litu, diizopropyloamidku litu, amidku sodu, organicznej zasady, na przykład, trietyloaminy, diizopropyloetyloaminy, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny, 2,6-di-Illrz.-butylopirydyny lub innej zasady, na przykład, Illrz.-butanolanu potasu, w celu uzyskania związku o wzorze (10).
W tym przypadku, X jest grupą odszczepialną i oznacza atom chlorowca, grupę tosylosulfonianową, grupę trifluorometanosulfonianową, grupę tolilosulfonianową i tym podobne.
Etap 9
Związek o wzorze (10) można przekształcać w związek według niniejszego wynalazku o wzorze (11), na przykład, za pomocą zwykłej redukcji grupy azydkowej opisanej przez Staudinger'a prowadzonej przy użyciu fosforynu trietylu, trimetylofosfiny, tributylofosfiny, trifenylofosfiny i tym podobnych, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład, benzen, toluen, heksan, rozpuszczalnik będący chlorowcopochodną, na przykład, chlorkiem metylenu, chloroformem, czterochlorkiem węgla, rozpuszczalnik eterowy, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan, inny rozpuszczalnik, taki jak, acetonitryl, aceton, woda lub jakakolwiek ich mieszanina
PL 208 123 B1 (patrz, Bull. Chem. Soc. Fr., 815 (1985)); za pomocą reakcji wodorowania w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak, pallad osadzony na węglu aktywowanym lub czerń palladowa, w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak, alkohol, na przykład, etanol, metanol, ester, na przykład, octan etylu, innych rozpuszczalników, takich jak, N,N-dimetyloformamid, woda lub jakiejkolwiek ich mieszaniny; lub redukcji prowadzonej za pomocą wodorku, na przykład, za pomocą aminoborowodorku litu lub tym podobnych (patrz, A. F. Abdel-Magid, Reductions in Organic Synthesis).
Etap 10
Grupy o wzorach COR1 i COR2 w związku o wzorze (11) można przekształcać w karboksylowe grupy kwasowe za pomocą zwykłej hydrolizy (patrz, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis) w celu uzyskania związku o wzorze (I) według niniejszego wynalazku.
Związki o wzorach (13) i (14) według niniejszego wynalazku, które występują w postaci pochodnych monoestrowych lub monoamidowych, można wytwarzać ze związku o wzorze (11) lub (12) sposobem przedstawionym poniżej w etapach 11 i 12.
Etap 11
Grupę o wzorze COR1 w związku o wzorze (11) można przekształcać w grupę karboksylową za pomocą zwykłej hydrolizy, prowadzonej w krótkim okresie czasu przy niskiej temperaturze (patrz, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis) w celu uzyskania związku według niniejszego wynalazku o wzorze (13).
Etap 12
Karboksylową grupę przyłączoną do atomu węgla w położeniu 6 związku o wzorze (12) można poddawać zwykłej estryfikacji (patrz, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis) lub zwykłej reakcji tworzenia wiązania peptydowego z aminokwasem w obecności związku o wzorze R15-H (patrz, E. Gross. J.Meienhofer, The Peptides i J. P. Greenstein, M. Witntz, Chemistry of the Amino Acids) w celu utworzenia wiązania estrowego lub amidowego i uzyskania związku według niniejszego wynalazku o wzorze (14).
Amidowe pochodne o wzorach (17) i (22) można wytwarzać ze związku o wzorze (15) lub (18) sposobami przedstawionymi w poniższych etapach 13, 14, 15, 16, 17 i 18.
PL 208 123 B1
Etap 13
Na przykład, grupę aminową związku o wzorze (15) można poddawać reakcji ze związkiem o wzorze R3X lub R3OR3 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład, benzen, toluen, heksan, rozpuszczalnik będący chlorowcopochodną, na przykład, chlorkiem metylenu, chloroformem, czterochlorkiem węgla, rozpuszczalnik eterowy, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan, rozpuszczalnik amidowy, na przykład, N,N-dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidynon, inny rozpuszczalnik, taki jak, dimetylosulfotlenek lub jakakolwiek ich mieszanina, w obecności lub bez organicznej zasady, takiej jak, trietyloamina, pirydyna, morfolina, diizopropyloetyloamina, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna lub 2,6-di-IIIrz.-butylopirydyna, w celu uzyskania związku o wzorze (16). W powyższym wzorze podstawnik X oznacza grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, grupa etoksykarbonyloksylowa lub grupa fenoksykarbonyloksylowa.
Sposobem alternatywnym, związek o wzorze (16) można także wytwarzać sposobami zwykłego tworzenia wiązania amidowego ze związkiem o wzorze R3OH (patrz, E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides i J. P. Greenstein, M. Witntz, Chemistry of the Amino Acids, tom 2).
Etap 14
Za pomocą zwykłego usuwania grupy ochraniającej (patrz, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis), grupę estrową w związku o wzorze (16) można przekształcić w grupę karboksylową oraz, jeśli podstawnik R3 oznacza grupę o wzorze COCHR6NHR7, usunąć grupę ochraniającą R7 w celu uzyskania grupy aminowej, tym samym uzyskując pochodną 2-amidową o wzorze (17).
PL 208 123 B1
Etap 15
Estrowe wiązanie przy atomie węgla w położeniu 6, związku o wzorze (18) można poddawać zwykłej hydrolizie w krótkim okresie czasu lub w niskiej temperaturze (patrz, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis), w celu uzyskania związku o wzorze (19).
Etap 16
Grupę karboksylową związku o wzorze (19) można poddawać zwykłej reakcji tworzenia wiązania peptydowego w aminokwasie w obecności związku o wzorze R15-H (patrz, E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides i J. P, Greenstein, M. Witntz. Chemistry of the Amino Acids), uzyskując związek o wzorze (20).
Etap 17
Związek o wzorze (20) można przekształcać w związek o wzorze (21), na przykład, za pomocą zwykłej redukcji grupy azydkowej w typowej reakcji Staudinger'a z fosforynem trietylu, trimetylofosfiną, tributylofosfiną, trifenylofosfiną lub z tym podobnymi, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, węglowodór, na przykład, benzen, toluen, heksan, rozpuszczalnik będący chlorowcopochodną, na przykład, w chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, w rozpuszczalniku eterowym, na przykład, w tetrahydrofuranie, eterze dietylowym, 1,2-dimetoksyetanie, w innych rozpuszczalnikach, takich jak, acetonitryl, aceton, woda lub jakiekolwiek ich mieszaniny (patrz, Bull. Chem. Soc. Fr., 815 (1985)); wodorowanie w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak, pallad osadzony na węglu aktywowanym, lub czerń palladowa w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, alkohol, na przykład, etanol, metanol, w rozpuszczalniku esterowym, takim jak, octan etylu, w innych rozpuszczalnikach, na przykład, w N,N-dimetyloformamidzie, wodzie lub w jakiejkolwiek ich mieszaninie; lub poddaje się redukcji wodorkiem, takim jak, aminoborowodorek litu lub tym podobne (patrz, A. F. Abdel-Magid Reductions in Organic Synthesis).
Etap 18
Estrowe wiązanie w związku o wzorze (21) można poddawać zwykłej hydrolizie (patrz, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis), w celu uzyskania związku o wzorze (22) według niniejszego wynalazku.
Stosowane w niniejszym opisie określenie związek o działaniu antagonistycznym w odniesieniu do metabotropowych receptorów glutaminianowych II grupy oznacza, że związek wykazuje zależne od wielkości dawki działanie hamujące w próbie wiązania receptora i wykazuje powinowactwo do mGluR2/R3, równoważne lub wyższe niż kwas glutaminowy, co stwierdza się przy użyciu komórek z ekspresją mGluR2- i mGluR3-5, zgodnie z Mol. Pharmacol., 53, 228-233 (1998), oraz wykazuje antagonizm wobec hamującego działania kwasu glutaminowego na stymulowane forskoliną poziomy cAMP, co oznacza się w próbie z cAMP. Sposobem alternatywnym, oznacza, że związek wykazuje antagonizm wobec wiązania GTPyS wywołanego kwasem glutaminowym, co oznacza się w próbie wiązania z GTPyS.
Związek według niniejszego wynalazku można formować w farmaceutyczne kompozycje w połączeniu z jednym lub wieloma dopuszczonymi do stosowania w farmacji nośnikami, zaróbkami i rozcieńczalnikami. Przykłady takich nośników, zaróbek i rozcieńczalników obejmują wodę, laktozę, dekstrozę, fruktozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, skrobię, gumę, żelatynę, alginian, krzemian wapnia, fosforan wapnia, celulozę, syrop w wodzie, metylocelulozę, poliwinylopirolidon, parahydroksybenzoesan alkilu, talk, stearynian magnezu, kwas stearynowy, glicerynę, jak również różne oleje, takie jak, olej sezamowy, oliwa z oliwek, olej sojowy.
Po zmieszaniu z takimi nośnikami, zaróbkami lub rozcieńczalnikami, jeśli jest to niezbędne, dodaje się zwykle stosowane dodatki, takie jak, środki wypełniające, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad, środki regulujące wartość pH i środki ułatwiające rozpuszczanie, związek według niniejszego wynalazku można formować, przy użyciu zwykłych sposobów, w postaci preparatów do podawania doustnie lub pozajelitowo, takich jak, tabletki, pigułki, kapsułki, granulki, proszek, roztwory, emulsje, zawiesiny, maści, preparaty do iniekcji lub plastry do przylepiania na skórę, oraz kompozycje specjalnie przygotowane do działania jako antagoniści metabotropowych receptorów glutaminianowych II grupy.
Jakkolwiek związek według niniejszego wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo dorosłym pacjentom w ilości od 0,01 do 500 mg w postaci pojedynczej dawki lub w postaci podzielonej dawki w ciągu doby, przy czym korzystnie podaje się doustnie, ze względu na łatwość stosowania i skuteczność leku. Podkreś lić należ y, ż e ilość podawanego zwią zku moż na zwię kszać lub zmniejszać, odpowiednio do typu zwalczanej choroby, wieku, wagi ciała, stanu pacjenta i tym podobnych.
PL 208 123 B1
Na rysunku 1 i 2 przedstawiono wykresy obrazujące czas unieruchomienia w sekundach w teście wysiłkowego pływania, zmierzony dla szczurów, którym odpowiednio podano znanego metabotropowego antagonistę receptora glutaminianowego grupy II, związek nazwany LY341495 (Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 358-378) i związek 34 według niniejszego wynalazku, w celu oznaczenia przeciwdepresyjnego działania tych związków.
Niniejszy wynalazek poniżej zostanie przedstawiony bardziej szczegółowo w przytoczonych poniższych przykładach i przykładach badawczych, które jednak nie zamieszcza się w celu ograniczania zakresu niniejszego wynalazku.
Przykład referencyjny 1
Synteza 2-benzylowego i 6-etylowego estru kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego (1) Roztwór diizopropyloaminy (7,83 g) w tetrahydrofuranie (84 ml), oziębia się do temperatury 0°C i do mieszaniny dodaje 2,47 molowy heksanowy roztwór butylolitu (28,8 ml), po czym mieszanie kontynuuje się w czasie 15 minut. Następnie roztwór oziębia się do temperatury -62°C, wkrapla roztwór etylowego estru kwasu (1R,5R,6R)-6-fluoro-2-okso-bicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego (12,0 g) w tetrahydrofuranie (40 ml) i utrzymuje w temperaturze od -62°C do -58°C. Po czasie 1 godziny wkrapla się roztwór N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonimidu) (25,3 g) w tetrahydrofuranie (84 ml) w czasie 15 minut, utrzymując temperaturę w zakresie -62°C do -60°C. Reakcyjną mieszaninę doprowadza się do pokojowej temperatury bez ogrzewania i następnie miesza w czasie dodatkowej jednej godziny. Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemywa się wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200 (Wako Pure Chemical Industry Ltd.), układ eluujący: heksan/octan etylu = 20/1). Uzyskany tym sposobem etylowy ester kwasu (1R,5R,6R)-6-fluoro-2-trifluorometanosulfonyloksybicyklo[3.1.0]heks-2-eno-6-karboksylowego bezpośrednio rozpuszcza się w N,N-dimetyloformamidzie (195 ml). Do tego roztworu dodaje się octan palladu (389 mg), trifenylofosfinę (910 mg), alkohol benzylowy (12,5 g) i trietyloaminę (11,7 g), po czym miesza w atmosferze tlenku węgla w pokojowej temperaturze w czasie 4,5 godzin. Po dodaniu 1 normalnego kwasu solnego mieszaninę reakcyjną dwukrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone organiczne warstwy przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200 (Wako Pure Chemical Industry Ltd.), układ eluujący: heksan /octan etylu = 10/1 do l/l) i uzyskuje ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,5R,6R)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heks-2-eno-2,6-dikarboksylowego (6,42 g). Temperatura topnienia 90-91°C.
(2) AD-mix-e (29,3 g, Aldlich) i amid kwasu metanosulfonowego (5,96 g) dodaje się do estru 2-benzylowego i estru 6-etylowego (1R,5R,6R)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heks-2-eno-2,6-dikarboksylowego (6,36 g) zawieszonego w IIlrz.-butanolu (150 ml) i wodzie (150 ml), po czym miesza w temperaturze 4°C w czasie 5 dni. Po dodaniu wodorosiarczynu sodu reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 15 minut, rozcieńcza wodą i następnie trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, następnie suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy; Wako gel C200, układ rozwijający: heksan / octan etylu w stosunku 10/1 do 3/2) uzyskując ester 2-benzylowy i ester 6-etylowy kwasu (1R,2S,3R,5R,6R)-6-fluoro-2,3-dihydroksybicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (4,21 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-2,21 (2H, m), 2,30 (1H, dd, J = 7,6, 2,6 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 7,6, 13,2 Hz), 2,50 (1H, dd, J = 1,2, 9,2 Hz), 4,02(1H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,34-4,46 (1H, m), 5,23 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,28 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,27-7,42 (5H, m).
MS (ESI) (Poz) m/z; 361 (M+Na)+.
[a]D 29 = -45,8° (C = 0,202%, chloroform).
(3) Roztwór estru 2-benzylowego i 6-etylowego kwasu (1R,2S,3R,5R,6R)-6-fluoro-2,3-dihydroksybicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego (3,96 g) w chlorku metylenu (20 ml) oziębia się do temperatury 4°C, dodaje chlorek tionylu (1,70 ml), po czym miesza całość w temperaturze 40°C w czasie 13 godzin. Następnie rozpuszczalnik i nadmiar reagentów oddestylowuje się pod zmniejszoPL 208 123 B1 nym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozpuszcza w czterochlorku węgla (12 ml), acetonitrylu (12 ml) i wodzie (20 ml). Do tego roztworu dodaje się metanadjodan sodu (3,76 g) i wodzian trichlorku rutenu (500 mg), po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 20 minut. Po dodaniu wody, reakcyjną mieszaninę trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone organiczne warstwy przemywa się nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po wysuszeniu odsącza się środek suszący, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ eluujący: heksan/octan etylu w stosunku 5/1 do 2/1) w celu uzyskania estru
1b-benzylowego i 1-etylowego kwasu (1R,1aR,1bS,4aR,5aR)-1-fluoro-3,3-dioksotetrahydro-2,4-dioksa-3/.6-tiacyklopropano- [a] pentaleno-1,1b-dikarboksylowego (4,11 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,53-2,61(1H, m), 2,72(1H, ddd, J = 0,9, 7,6, 15,2 Hz), 2,78-2,89 (1H, m), 2,83(1H, dd, J = 2,3, 7,2 Hz), 4,19-4,31(2H, m), 5,26(1H, d, J = 12,1 Hz), 5,33(1H, d, J = 12,1 Hz), 5,45(1H, dt, J = 3,8, 7,6 Hz), 7,28-7,43(5H, m).
MS (ESI) (Poz.) m/z; 423 (M+Na)+.
[a]D30 = +31,3° (C = 0,203%, chloroform).
(4) Azydek sodu (1,09 g) dodaje się do estru 1b-benzylowego i estru 1-etylowego kwasu (1R,1aR,1bS,4aR,5aR)-1-fluoro-3,3-dioksotetrahydro-2,4-dioksa-3/6-tiacyklopropano[a]pentaleno-1,1b-dikarboksylowego (3,73 g) rozpuszczonego w N,N-dimetyloformamidzie (37 ml) i wodzie (3,7 ml), po czym miesza w temperaturze 50°C w czasie 14 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza w eterze dietylowym (187 ml) i wodzie (5,2 ml). Do tego roztworu dodaje się 20% kwas siarkowy (15 ml) i miesza całość w pokojowej temperaturze w czasie 8 godzin. Po dodaniu wody, reakcyjną mieszaninę trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone organiczne warstwy przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po wysuszeniu środek suszący odsącza się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ rozwijający: heksan/octan etylu w stosunku 5/1 do 1/1) i uzyskuje ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (3,02 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,18-2,54(5H, m), 4,22-4,36(1H, m), 4,26(2H, q, J = 7,2 Hz), 5,27(1H, d, J = 12,2 Hz), 5,35(1H, d, J = 12,2 Hz), 7,31-7,45(5H, m).
MS (ESI) (Poz) m/z; 386 (M+Na)+
P r z y k ł a d 1
Synteza kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-metoksy-6-fluoro-bicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1) Ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo-[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego (500 mg) rozpuszcza się w chlorku metylenu (0,5 ml). Do tego roztworu dodaje się 2,6-di-Illrz.-butylopirydynę (158 mg) i trifluorometanosulfonian metylu (113 mg), po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 4 dni. Reakcyjną mieszaninę wylewa się do 1 normalnego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone organiczne warstwy przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i następnie suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Środek suszący odsącza się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ eluujący: heksan / octan etylu w stosunku 9/1) i uzyskuje ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-metoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (42,0 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,20-2,50(4H, m), 3,32(3H, s), 3,78-3,86(1H, m), 4,26(2H, q, J = 7,2 Hz), 4,26(2H, q, J = 7,2 Hz), 5,26(1H, d, J = 12,3 Hz), 5,34(1H, d, J = 12,3 Hz), 7,30-7,42(5H, m).
MS (ESI) (Poz) m/z; 400 (M+Na)+.
(2) Ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-metoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego (280 mg) rozpuszcza się w kwasie octowym (4 ml) i wodzie (1 ml). Do tego roztworu dodaje się 10% pallad osadzony na węglu aktywowanym (28 mg) i całość miesza w atmosferze wodoru w pokojowej temperaturze w czasie 18 godzin. Następnie katalizator odsącza się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 10% kwasie solnym (8 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 1,5 godziny. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza na kolumnie z żywicą jonowymienną (AG 50W-X8 Resin (typu-H), układ eluujący:
PL 208 123 B1 woda, 50% wodny roztwór tetrahydrofuranu, 10% wodny roztwór pirydyny) uzyskując kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-metoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (137 mg).
P r z y k ł a d 2
Synteza estru 2-benzylowego i 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego i kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1) Wodorek sodu (79,0 mg, 60% zawiesina w oleju) dwukrotnie przemywa się heksanem i zawiesza w eterze dietylowym (1,9 ml), następnie wkrapla się alkohol 4-fluoro-benzylowy (2,50 g) rozpuszczony w eterze dietylowym (2,9 ml). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 20 minut, po czy w czasie oziębiania mieszaniny w łaźni przygotowanej z soli i lodu, wkrapla trichloroacetonitryl (2,70 g). Mieszanie kontynuuje się w tej temperaturze w czasie 15 minut, w łaźni lodowej w czasie 15 minut, w łaźni wodnej w czasie 20 minut i następnie w pokojowej temperaturze w czasie 20 minut. Reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje pentan (1,9 ml) i metanol (75 μΐ) i silnie miesza w pokojowej temperaturze w czasie 15 minut. Następnie odsącza się nieorganiczne sole, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje surowy 2,2,2-trichloroacetimidian 4-fluorobenzylu (5,28 g).
Surowy 2,2,2-trichloroacetimidian 4-fluorobenzylu (3,40 g) i ester 2-benzylowy i 6-metylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (3,04 g) rozpuszcza się w chlorku metylenu (9,2 ml) i cykloheksanie (18,4 ml). Ten roztwór oziębia się w lodowej łaźni, dodaje kwas trifluorometanosulfonowy (110 μβ. Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 16 godzin, odsącza nieorganiczne sole i dodaje nasycony, wodny roztwór wodorowęglanu sodu, przy jednoczesnym oziębianiu w łaźni lodowej. Następnie mieszaninę reakcyjną dwukrotnie ekstrahuje się chloroformem, połączone organiczne warstwy przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ rozwijający: heksan/octan etylu w stosunku 10/1 do 5/1) uzyskując ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(4-fluorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1,94 g).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,20-2,42(4H, m), 3,96-4,06(1H, m), 4,27(2H, q, J = 7,0 Hz), 4,40(1H, d, J = 11,5 Hz), 4,59(1H, d, J = 11,5 Hz), 5,20(1H, d, J = 12,1 Hz), 5,34(1H, d, J = 12,1 Hz), 6,92-7,37(9H, m).
MS (ESI) (Poz.) m/z; 494 (M+Na)+ (2) Ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(4-fluorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (521 mg) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (16 ml) i wodzie (1,6 ml). Do tego roztworu dodaje się 1 molowy roztwór trimetylofosfiny w tetrahydrofuranie (1,20 ml) i miesza całość w pokojowej temperaturze w czasie 18 godzin. Reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ rozwijający: heksan/octan etylu w stosunku 2/1) uzyskując ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (338 mg).
(3) Wodzian wodorotlenku litu (72,0 mg) dodaje się do estru 2-benzylowego i 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (304 mg), rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (6 ml) i wodzie (3 ml), po czym miesza w pokojowej temperaturze w czasie 31 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się za pomocą żywicy jonowymiennej (AG 50W-X8 Resin (typ H), układ rozwijający: woda, 50% wodny roztwór tetrahydrofuranu, 10% wodny roztwór pirydyny) w celu uzyskania kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (195 mg).
P r z y k ł a d 3
Synteza estru 2-benzylowego i 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego, estru 2-benzylowego i 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego, kwasu (1R,2R.3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyPL 208 123 B1 klo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego i kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-ylo)-etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1) Wodorek sodu (23,0 mg, 60% zawiesina w oleju) dwukrotnie przemywa się heksanem i zawiesza w tetrahydrofuranie (0,8 ml), następnie wkrapla roztwór 1-(naftalen-2-ylo)etanolu (1,00 g) w tetrahydrofuranie (1,2 ml). Cał o ść miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 20 minut, po czym w czasie ozię biania w ł a ź ni z soli z lodem wkrapla trichloroacetonitryl (0,58 ml). Mieszanie kontynuuje się w tej temperaturze w czasie 20 minut, w łaźni z lodem w czasie 20 minut, w łaźni wodnej w czasie minut, po czym w pokojowej temperaturze w czasie 50 minut. Następnie reakcyjną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się pentan (5 ml), metanol (19 μΐ), tetrahydrofuran (0,5 ml) i silnie miesza w pokojowej temperaturze w czasie 10 minut. Następnie odsącza się nieorganiczne sole, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje surowy 2,2,2-trichloroacetimidan 1-(naftalen-2-ylo)etylu (1,84 g).
Surowy 2,2,2-trichloroacetimidan 1-(naftalen-2-ylo)etylu (590 mg) i ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego (450 mg) rozpuszcza się w chlorku metylenu (1,5 ml) i cykloheksanie (3,0 ml), po czym dodaje się kwas trifluorometanosulfonowy (17 μΐ). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny, odsącza się nieorganiczne sole i po oziębieniu w łaźni z lodem dodaje nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Następnie reakcyjną mieszaninę dwukrotnie ekstrahuje się chloroformem, połączone organiczne warstwy przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po wysuszeniu odsącza się środek suszący, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ rozwijający: heksan/octan etylu w stosunku 13/1 do 5/1) oraz (żel krzemionkowy: M.S. GEL SIL D-75-60A (Dokai Chemical Industries Co., Ltd.), układ rozwijający: heksan/octan etylu w stosunku 13/1) uzyskując ester 2-benzylowy i 6 etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-((R*)-1-(naftalen-2-ylo)-etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (271 mg, wartość Rf 0,55, układ rozwijający: heksan / octan etylu w stosunku 3/1, TLC: żel krzemionkowy 60F254); i ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo 3-((S*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego (301 mg, wartość Rf 0,49, układ rozwijający; heksan/octan etylu w stosunku 3/1, TLC: żel krzemionkowy 60F254).
Ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-((R*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo-[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,26(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35(3H, d, J = 6,6 Hz), 1,922,37(4H, m), 3,85-3,95(1H, m), 4,20(2H, q, J = 7,3 Hz), 4,77(1H, q, J = 6,6 Hz), 5,27(1H, d, J = 12,2 Hz), 5,47(1H, d, J = 12,2 Hz), 7,31-7,85(12H, m).
MS (ESI) (Poz.) m/s; 540 (M+Na)+.
Ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-((S*)-1-(naftalen-2-ylo)-etoksy)-6-fluorobicyklo-[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,27(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40(3H, d, J = 6,4 Hz), 2,242,49(4H, m), 3,91-4,01(1H, m), 4,22(2H, q, J = 7,3 Hz), 4,61(1H, q, J = 6,4 Hz), 5,12(1H, d, J = 12,3 Hz), 5,32(1H, d, J = 12,3 Hz), 7,31-7,83(12H, m).
MS (ESI) (Poz) m/s; 540 (M+Na)+.
(2) Wychodząc z estru 2-benzylowego i 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-((R*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (266 mg) i estru 2-benzylowego i 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-((S*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (238 mg), sposobem opisanym w przykładzie 2 (2) uzyskuje się ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (164 mg) i odpowiednio ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-ylo)-etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (153 mg).
(3) Wychodząc z estru 2-benzylowego i 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (158 mg) i estru 2-benzylowego i 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo-[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (148 mg), sposobem opisanym w przykładzie 2 (3) uzyskuje się odpowiednio, kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-ylo)etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (96,0 mg) i kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-ylo)-etoksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (72,0 mg).
PL 208 123 B1
P r z y k ł a d 4
Synteza kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-propyloksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1) Kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(2-propenyloksy)-6-fluoro-bicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (40 mg) rozpuszcza się w wodzie (1 ml). Do tego roztworu, dodaje się 10% pallad osadzony na węglu aktywowanym (4 mg) i całość miesza w atmosferze wodoru w pokojowej temperaturze w czasie 2 dni.
Następnie katalizator odsącza się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje tetrahydrofuran (1 ml) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Reakcyjną mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie dodatkowych 3 godzin, sączy w celu usunięcia jakichkolwiek stałych części, następnie oczyszcza za pomocą żywicy jonowymiennej (AG 50W-X8 Resin (typ H), układ rozwijający: woda, 50% wodny roztwór tetrahydrofuranu, 10% wodny roztwór pirydyny) uzyskując kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-propyloksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (30 mg).
P r z y k ł a d 5
Synteza kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-cyklopentyloksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1) Wychodząc z surowego 2,2,2-trichloroacetimidanu 2-cyklopentenylu (375 mg) wytwarzanego z 2-cyklopenten-1-olu i estru 2-benzylowego i estru 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego (650 mg), sposobem opisanym w przykładzie 2 (1) uzyskuje się ester 2-benzylowy i ester 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(2-cyklopentenyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (339 mg).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,90-2,52 (8H, m), 3,94-4,14 (1H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,52-4,79 (1H, m), 5,15-5,41 (2H, m), 5,58-5,82(1H, m), 5,88-6,04(1H, m), 7,30-7,46 (5H, m).
MS (ESI) (Poz.) m/z; 452 (M+Na)+ (2) Ester 2-benzylowy i 6-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(2-cyklopentenyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (331 mg) rozpuszcza się w kwasie octowym (18 ml) i wodzie (6 ml). Do tego roztworu dodaje się 10% pallad osadzony na węglu aktywowanym (39 mg) i całość miesza się w atmosferze wodoru w pokojowej temperaturze w czasie 24 godzin. Następnie odsącza się katalizator i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (7,36 ml) i wodzie (3,53 ml), po czym dodaje wodzian wodorotlenku litu (80 mg) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 4 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się za pomocą żywicy jonowymiennej (AG 50W-X8 Resin (typ H, układ rozwijający: woda, 50% wodny roztwór tetrahydrofuranu, 10% wodny roztwór pirydyny) uzyskując kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-cyklopentyloksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (61 mg).
P r z y k ł a d 6
Synteza dietylowego estru kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-nitrobenzyloksy)-6-fluorobicyklo-[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego, dietylowego estru kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-amino-benzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego i kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-aminobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego.
(1) Wychodząc z surowego estru 3-nitrobenzylowego kwasu 2,2,2-trichloroacetimidowego (562 mg) uzyskanego z alkoholu 3-nitrobenzylowego i estru dietylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (380 mg), sposobem opisanym w przykładzie 2 (1) uzyskuje się dietylowy ester kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(3-nitrobenzyloksy)-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2,6-dikarboksylowego (279 mg).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,32(3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,222,42(2H, m), 2,50(2H, dd, J = 2,7, 7,8 Hz), 3,94-4,10(1H, m), 4,20-4,46(4H, m), 4,58(1H, d, J = 12,1 Hz), 4,80(1H, d, J = 12,1 Hz), 7,44-7,66(2H, m), 8,03-8,24 (2H, m).
MS (ESI) (Poz) m/z; 459 (M+Na)+.
2) Wychodząc z estru dietylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(3-nitrobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (275 mg), sposobem opisanym w przykładzie 2 (2) uzyskuje się dietylowy ester kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-nitrobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1,0]heksano-2,6-dikarboksylowego (120 mg).
(3) Ester dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-nitrobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (120 mg) rozpuszcza się w kwasie octowym (0,21 ml). Do tego
PL 208 123 B1 roztworu dodaje się pył cynkowy (101 mg) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 3 godzin. Reakcyjną mieszaninę sączy się w celu usunięcia wszelkich stałych części, po czym dodaje oziębiony w łaźni lodowej nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Następnie reakcyjną mieszaninę dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu, połączone organiczne warstwy przemywa się 0,5 molowym wodnym roztworem węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ rozwijający: chloroform/etanol w stosunku 30/1) uzyskując ester dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-aminobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (96 mg).
(4) Wychodząc z estru dietylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-aminobenzyloksy)6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (90 mg), sposobem opisanym w przykładzie 2 (3) uzyskuje się kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-aminobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano2,6-dikarboksylowy (60 mg).
P r z y k ł a d 7
Synteza estru 2,6-dietylowego kwasu (1R,2R,3S,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo-[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1) Ester 2,6-dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo-[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego (120 mg) rozpuszcza się w chlorku metylenu (20 ml). Do tego roztworu wkrapla się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (78 μΐ) w chlorku metylenu (0,4 ml) w temperaturze -75°C w atmosferze azotu i miesza w łaźni z lodem w czasie 1,5 godzin. Do roztworu wkrapla się pirydynę (48 μθ i bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (39 μθ w chlorku metylenu (0,2 ml) w temperaturze -75°C, po czym miesza w czasie 25 minut utrzymując w łaźni z lodem. Następnie dodaje się eter (10 ml) i reakcyjną mieszaninę sączy w celu usunięcia części stałych. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ rozwijający: heksan / octan etylu w stosunku 5/1) uzyskując ester 2,6-dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-trifluorometanosulfonyloksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (166 mg).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,35(3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38(3H, t, J = 7,0 Hz), 2,35-2,50 (2H, m), 2,62-2,86(2H, m), 4,31(2H, q, J = 7,0 Hz), 4,27-4,55 (2H, m), 4,94-5,10(1H, m).
MS (FAB) (Poz) m/z; 434 (M+H)+.
[a]D26 = -31,2° (C = 0,43%, chloroform).
(2) Ester dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-trifluorometanosulfonyloksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (701 mg) rozpuszcza się w N,N-dimetyloformamidzie (6,9 ml). Do tego roztworu dodaje się azotyn potasu (688 mg) i eter koronowy 18-crown-6 (428 mg), po czym miesza w atmosferze azotu w pokojowej temperaturze w czasie 1,5 dni i następnie w temperaturze 45°C w czasie 3,5 dni. Po dodaniu wody, reakcyjną mieszaninę dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone organiczne warstwy przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i następnie suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Środek suszący odsącza się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ rozwijający: heksan/octan etylu w stosunku 5/1) uzyskując ester 2,6-dietylowy kwasu (1R,2R,3S,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego (388 mg).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm); 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36(3H, t, J = 7,0 Hz), 2,16(1H, dd, J = 2,9 Hz, 14,9 Hz), 2,17-2,30(1H, m), 2,44(1H, dd, J = 3,1 Hz, 8,1 Hz), 2,61 Hz (1H, dd, J = 12,3 Hz, 16,0 Hz), 2,80-2,99(1H, m), 4,29(2H, q, J = 7,0 Hz), 4,34(2H, q, J = 7,0 Hz), 4,48-4,64 (1H, m).
MS (ESI) (Poz.) m/z; 324 (M+Na)+.
[a]D25 = +6,4° (C = 0,96%, chloroform).
P r z y k ł a d 8
Synteza estru 2,6-dietylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego i estru 2-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1) Wychodząc z surowego estru 3,4-dichlorobenzylowego 5 kwasu 2,2,2-trichloroacetimidowego (3,17 g) uzyskanego z alkoholu 3,4-dichlorobenzylowego oraz z estru dietylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-hydroksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1,98 g), sposobem opisanym w przykładzie 2 (1) uzyskuje się ester dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1,16 g).
PL 208 123 B1 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,31(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33(3H, t, J = 7,3 Hz), 2,22-2,52 (4H, m), 3,91-4,05(1H, m), 4,29(2H, q, J = 7,3 Hz), 4,18-4,44 (2H, m), 4,42(1H, d, J = 11,9 Hz), 4,64(1H, d, J = 11,9 Hz), 7,06-7,14(1H, m), 7,34-7,50(2H, m).
MS (ESI) (Poz.) m/z; 482 (M+Na)+.
[a]D 28 = -12,6° (C = 1,14%, chloroform).
(2) Wychodząc z estru dietylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1,11 g), sposobem opisanym w przykładzie 2 (2) uzyskuje się ester dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3.4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (878 mg).
(3) Ester 2-etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-karboksylowego (150 mg) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (3,5 ml) i wodzie (1,7 ml). Do tego roztworu dodaje się wodzian wodorotlenku litu (17,8 mg) i całość miesza w łaźni z lodem w czasie 2 godzin. Po dodaniu 1 normalnego kwasu solnego (0,45 ml), reakcyjną mieszaninę rozcieńcza się wodą do całkowitej objętości 50 ml i oczyszcza za pomocą żywicy jonowymiennej (AG 50W-X8 Resin (typu H), układ rozwijający: woda, 50% wodny roztwór tetrahydrofuranu, 10% wodny roztwór pirydyny) uzyskując estru 2-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-karboksylowego (107 mg).
P r z y k ł a d 9
Synteza chlorowodorku 6-etylowego estru kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-karboksylowego (1) Wychodząc z estru dietylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (304 mg), sposobem opisanym w przykładzie 2 (3) uzyskuje się kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (195 mg).
(2) Kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy (114 mg) rozpuszcza się w etanolu (1,1 ml). Do tego roztworu dodaje się chlorek tionylu (88 μΐ) w pokojowej temperaturze w atmosferze azotu, po czym miesza w temperaturze 50°C w czasie 1 godziny. Następnie reakcyjną mieszaninę sączy się w celu usunięcia jakichkolwiek części stałych i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się eter izopropylowy (1,38 ml), po czym całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 17 godzin i sączy w celu zebrania części stałych. Ciało stałe przemywa się eterem izopropylowym uzyskując chlorowodorek estru 6-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (114 mg).
P r z y k ł a d 10
Synteza chlorowodorku kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-aminopropionylo)amino]-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (1) N-IIIrz.-butoksykarbonylo-L-alaninę (316 mg) rozpuszcza się w chlorku metylenu (6,9 ml). Do tego roztworu w temperaturze 114°C w atmosferze azotu dodaje się N-metylomorfolinę (184 μΐ) i chloromrówczan izobutylu (218 μθ, po czym miesza w czasie 1 minuty. Ester dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (691 mg) rozpuszcza się w chlorku metylenu (6,9 ml) i wkrapla do reakcyjnej mieszaniny, po czym całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 30 minut. Reakcyjną mieszaninę dwukrotnie przemywa się 1 normalnym kwasem solnym i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ rozwijający: heksan / octan etylu w stosunku 2/1) uzyskując ester dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-Illrz.-butoksykarbonyloamino-propionylo)-amino]-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (902 mg).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,25(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,28(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,34(3H, d, J = 7,0 Hz), 1,39(9H, s), 2,18-2,31(1H, m), 2,32-2,54(2H, m), 3,08(1H, dd, J = 2,9 Hz, 7,9 Hz), 3,864,04(1H, m), 4,06-4,16(5H, m), 4,42(1H, d, J = 11,6 Hz), 4,65(1H, d, J = 11,6 Hz), 4,76-4,96(1H, m), 7,06-7,24(1H, m), 7,12(1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,1 Hz), 7,39(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40(1H, d, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) (Nega) m/z; 630 (M-H)+.
[a]D 24 = -33,6° (C = 0,42%, chloroform).
(2) Ester dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-IIIrz.-butoksykarbonyloaminopropionylo)amino]-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (45,5 mg) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (6 ml). Do tego roztworu dodaje się 2,5 molowy roztwór wodorotlenku litu (6 ml) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 2 dni. Reakcyjną mieszaninę
PL 208 123 B1 trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu i połączone organiczne warstwy suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Po wysuszeniu odsącza się środek suszący, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje surową sól 6-litową estru 2-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-Illrz.-butoksykarbonyloaminopropionylo)amino]-3-(3,4-chlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (470 mg).
Surową sól 6-litową estru 2-etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-Illrz.-butyloksyaminopropionylo)-amino]-3-(3,4-chlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (375 mg) rozpuszcza się w wodzie (7,5 ml). Do tego roztworu w pokojowej temperaturze dodaje się wodzian wodorotlenku litu (135 mg) i następnie miesza w temperaturze 45°C w czasie 8 dni. Reakcyjny roztwór dziesięciokrotnie przemywa się octanem etylu, wartość pH doprowadza do 2 za pomocą dodawania 1 normalnego kwasu solnego, przy jednoczesnym oziębianiu w łaźni z lodem, po czym trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone organiczne warstwy przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po wysuszeniu odsącza się środek suszący i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po oziębieniu w łaźni z lodem do pozostałości dodaje się 4 molowy roztwór chlorowodoru w octanie etylu (4,6 ml) i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 15 godzin. Osad odsącza się i przemywa octanem etylu, uzyskując chlorowodorek kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-amino-propionylo)amino]-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (138 mg).
P r z y k ł a d 11
Synteza kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-[(1'S)-{1'-hydroksykarbonylo-3'-metylobutylokarbamoilo)]-6-fluorobicyklo[3.1,0]heksano-2-karboksylowego (1) Ester dietylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo-[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego (854 mg) i chlorowodorek estru etylowego leucyny (464 mg) rozpuszcza się w N,N-dimetyloformamidzie (8,5 ml). Do tego roztworu w pokojowej temperaturze dodaje się N-metylomorfolinę (261 μΐ), następnie w czasie oziębiania w łaźni z lodem dodaje się 1-hydroksybenzotriazol (378 mg) i 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid (464 mg). Mieszanie kontynuuje się w pokojowej temperaturze w czasie 12 godzin. Po dodaniu octanu etylu, reakcyjną mieszaninę przemywa się 1 normalnym kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy: Wako gel C200, układ rozwijający: heksan/octan etylu w stosunku 8/1) uzyskując ester etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-[(1'S)-(1'-etoksykarbonylo-3'-metylobutylokarbamoilo)]-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2-karboksylowego (998 mg).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,96 (6H, d, J = 5,5 Hz), 1,29(3H, t, J = 7,0 Hz), 1,30(3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52-1,80(3H, m), 2,26-2,57(4H, m), 3,86-4,02(1H, m), 4,22(2H, q, J = 7,0 Hz), 4,104,38(2H, m), 4,42(1H, d, J = 12,2 Hz), 4,50-4,66(1H, m), 4,65(1H, d, J = 12,2 Hz), 6,79(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,11(1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,1 Hz), 7,38(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) (Nega) m/z: 571 (M-H)-.
[a]D28 = -20,0° (C = 0,39%, chloroform).
(2) Wychodząc z etylowego estru kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azydo-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-[(1'S)-(1'-etoksykarbonylo-3'-metylobutylokarbamoilo)]-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2-karboksylowego (996 mg), sposobem opisanym w przykładzie 2 (2) uzyskuje się ester etylowy kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-[(1'S)(1'-etoksykarbonylo-3'-metylobutylokarbamoilo)]-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2-karboksylowego.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,96 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,29(6H, t, J = 7,1 Hz), 1,52-1,77 (3H, m), 1,85(2H, s), 2,10-2,28(2H, m), 2,36-2,48(2H, m), 3,69-3,87(1H, m), 4,21(2H, q, J = 7,1 Hz), 4,15-4,36(2H, m), 4,45(1H, d, J = 12,1 Hz), 4,64(1H, d, J = 12,1), 4,55-4,69(1H, m), 6,77(1H, dd, J = 3,4, 8,0), 7,10(1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz), 7,38(1H d, J = 1,8 Hz), 7,39(1H, d, J = 8,4 Hz).
MS (ESI) (Nega) m/z: 545 (M-H)-.
[a]D22 = +2,4° (C = 0,65%, chloroform).
(3) Wychodząc z estru etylowego kwasu (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-[(1'S)-(1'-etoksykarbonylo-3'-metylobutylokarbamoilo)]-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2-karboksylowego (400 mg), sposobem opisanym w przykładzie 2 (3) uzyskuje się kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-[(1'S)-(1'-hydroksykarbonylo-3'-metylobutylokarbamoilo)]-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2-karboksylowy (250 mg).
PL 208 123 B1
W poniższej tablicy 1 zestawiono chemiczne wzory i dane fizyczne związków wytwarzanych zgodnie ze sposobami podanymi w przykładach 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 i 11 jak również związki, które wytwarza się sposobem podobnym.
PL 208 123 B1
12 Przyk. tP Przyk.
11 2,04-2,15(1H,m), 2,27- 2,38(lH,m), 2,39- 2,47,2,76-2,93(1H,! m), 3,35(3H, s), 4,28- 4,38(1H, m) 0,85(3H, t, J=7,5Hz), 1,43-1,64(2H, m), 2,22- 2,30(2H, m), 2,34- M rp CO m CM 'e w łP > CM dd, J=7,8, 13,5Hz), 3,38-3,60(2H, m), 3,99- 4,08(lH,m)
_____
10 ESI G Cd c £ CM co CM s 1 s ESI G CD <D a O co CM w 1 s
'—’
rp LO
σ> [> <0
|P iP
Λ Λ
H o\o O
00 □ ΟΊ CM
a O
II II
o
r· CO Di!
k£> ffi ffi
m w Et
Μ1 K K
m HO HO
CM HO HO
ł—1 cm m
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
12 Przyk. i—1 Przyk. 03 Przyk. 03
ro
έ ε ε 03 U) - kO ro ε
-2,30(2Η, τ) O ffi i—1 «Φ LD te' rd η l> 03 te rd Lf) O -Φ ε U) W ro > II Fo X? N ffi in rd rd II Fj > 1 o 03 •3,90(1H, rd Lfl tn •φ ε cc σ\ 00 Lfl
(Ό 03 rd te' 2,35- te *· E>
rd 2,2 kO 03 CTi ro 7,22-7,43 (5 00 o τί N PC in ε 00 ro N CC O <Φ ro
rd ε κ 03 ro σ* l“ł 1 CO O ε te' rd kO «Φ CM 1 rd ro 03 N W n rd 0Ί ro > II 1= w (N rd kO ro O <Φ 24-2,27(2H,m), sP ε w 03 m 03 03 Lf) ’Φ N CC 03 rd rd rd II ·□ CC rd 0Ί Lf) (4H ,20-2,27(4H,m), rd rd II Fj Ό CC rd kO O* N CC O rd rd II Fo Ό
rd Fo ro Ol 03
10 ESI Cn d) α ko ro ro te £ ESI en ω d 03 03 ro te t £ ESI rtJ en <υ d co ro te 1 £
O in O
ΟΊ ro rd 00
03 O]
Λ Λ Λ
„___
00 UJ Γ-1 Q a «φ ro M1 o\° rd O en Π Q Ή Ol rd 03 o\P •φ O ιο N Q a1 ko in 03 oV> kO rd O
II II u II il O II 1! U
Pi prj
ko K te te
c > y
ιη /- )_ C
£ / f
& 1-
«Φ K te te
ΓΟ w te te
o o o
03 te te te
o o o
rd CO σ\
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
PL 208 123 B1
Przykład testowy 1
Antagonistyczne działanie badanych leków na akumulacją cAMP w komórkach CHO modyfikowanych w kierunku stałej ekspresji metabotropowego receptora glutaminianowego mGluR2
Przy użyciu pożywki Eagla modyfikowanej według Dulbecco'a za pomocą 10% dializowanej płodowej surowicy wołowej [1% proliny, 50 jednostek/ml penicyliny, 50 μg/ml streptomycyny, 2 mM L-glutaminy (dodanej przed użyciem)], komórki CHO modyfikowane w kierunku trwałej ekspresji metabotropowego receptora glutaminianowego mGluR2 wysiewa się do 96-studzienkowych płytek w stosunku 1,26 x 104 komórek / studzienkę/0,32 cm2/150 μΐ i prowadzi hodowlę w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2, w czasie 2 dni. Następnie podłoże zastępuje się podłożem wolnym od L-glutaminy i po czasie 4 godzin supernatant usuwa się za pomocą odsysania. Dodaje się PBS(+)-IBMX (10 mM PBS(-), 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1 mM IBMX) w porcjach 150 μl i płytki inkubuje w czasie 20 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2. Następnie supernatant ponownie usuwa się za pomocą odsysania, po czym dodaje PBS(+)-IBMX, zawierający 10-8 M forskoliny, 30 μM kwasu glutaminowego i od 10-10 do 10-4 M badanego leku w porcjach 60 pi, a płytki inkubuje w czasie 15 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2 w celu zbadania antagonistycznego działania badanego leku na hamowanie wywołane kwasem glutaminowym stymulowanej forskoliną akumulacji cAMP (kontrolne doświadczenie przeprowadza się bez dodania badanego leku (Tanabe i jego współpracownicy. Neuron, 8, 169-179 (1992)). Po dodaniu etanolu oziębionego w łaźni z lodem (100 pl) w celu zatrzymania reakcji, supernatant całkowicie oddziela się, zatęża do sucha za pomocą wyparki w normalnej temperaturze i przechowuje w temperaturze -20°C. Wysuszone próbki poddaje się oznaczaniu stężenia cAMP przy użyciu zestawu cAMP EIA (Amersham). Wartość oznaczona dla kontrolnych próbek odbiegała od wartości uzyskanych dla każdego poziomu cAMP. Wartość IC50, stężenie konieczne dla 50% zahamowania antagonistycznego działania 30 pM kwasu glutaminowego, stymulowanego 10-5 M forskoliną stężenia cAMP, oznacza się dla każdego badanego leku.
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (1), w którym R1 i R2 oznaczają grupę hydroksylową, zaś R3 oznacza atom wodoru, to znaczy związki zamieszczone w tablicy 1 pod numerami 1-58, wykazują silne działanie antagonistyczne (IC50 = 500 nM lub mniej), po oznaczeniu sposobem opisanym w tym testowym przykładzie. Na przykład, związki oznaczone numerami 1, 6, 22, 28, 34, 42 i 52 wykazują wartości IC50 wynoszące odpowiednio: 229 nM, 131 nM, 29,1 nM, 40,8 nM, 20,0 nM, 22,7 nM i 24,4 nM.
Przykład testowy 2
Działanie badanych leków na receptor wiążący [3H]MGS0008 w komórkach CHO modyfikowanych w kierunku trwałej ekspresji metabotropowego receptora glutaminianowego mGluR2
Przy użyciu pożywki Eagla modyfikowanej według Dulbecco za pomocą 10% dializowanej płodowej surowicy wołowej [1% proliny, 50 jednostek/ml penicyliny, 50 pg/ml streptomycyny, 2 mM L-glutaminy (dodanej przed użyciem)], komórki CHO modyfikowane w kierunku trwałej ekspresji metabotropowego receptora glutaminianowego mGluR2 wysiewa się w kolbach T-225 i poddaje hodowli w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2. Po zdekantowaniu, komórki dwukrotnie przemywa się PBS(-), odrywa za pomocą zbieraka do komórek i poddaje wirowaniu w temperaturze 4°C z szybkością 1000 x g w czasie 15 minut w celu oddzielenia komórek. Otrzymane pastylki przechowuje się w temperaturze -80°C. Pastylki roztapia się przed użyciem i zawiesza w 50 mM buforze Tris-HCl o wartości pH 7,4. Zawiesinę homogenizuje się w homogenizatorze w czasie 20 sekund i następnie poddaje wirowaniu w temperaturze 4°C z szybkością 48 000 x g w czasie 20 minut w celu otrzymania pastylki. Pastylkę zawiesza się ponownie w wymienionym buforze, homogenizuje, inkubuje w temperaturze 37°C w czasie 15 minut, następnie poddaje wirowaniu w temperaturze 4°C przy szybkości 48 000 x g w czasie 20 minut. Otrzymaną pastylkę dwukrotnie przemywa się za pomocą wirowania i następnie homogenizowania w 50 mM buforu Tris-HCl (2 mM MgCl2, pH 7,4) w celu uzyskania frakcji błonowej. Test badania na wiążącym receptorze przeprowadza się przy stężeniu błony w zakresie od 50 do 200 pg/0,5 ml. Po dodaniu badanego leku i 3 nM [3H] MGS0008, frakcję błony inkubuje się w temperaturze 25°C w czasie 1 godziny. Reakcję zatrzymuje się za pomocą sączenia na sączku typu Whatman GF/C (wstępnie nasączonym 0,3% polietylenoiminą) przy użyciu urządzenia do zbierania komórek typu Brandel. Po odsączeniu sączek trzykrotnie przemywa się oziębionym w łaźni z lodem buforem 50 mM Tris-HCl (2 mM MgCl2, pH 7,4, 3 ml). Otrzymany tym sposobem sączek poddaje się działaniu 10 ml Aquasol-2 i pozostawia w czasie 6 godzin lub dłużej, po czym mierzy się jego fluorescencję przy użyciu ciekłego licznika scyntylacyjnego typu Beckman LS6000. Nie-specyficzne wiązanie oznacza się w obecności 10 pM LY354740 i wyróżnia się ono od każdego mierzonego po64
PL 208 123 B1 ziomu wiązania. Wartości IC50, stężenie konieczne dla 50% zahamowania wywołanego rozpuszczalnikiem poziomu wiązania [3H] MGS0008, oznacza się dla każdego badanego leku.
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I), w którym każdy z podstawników i R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową, zaś R3 oznacza atom wodoru, to znaczy związki o wzorach 1-58 w tablicy 1, wykazują silne działanie wiążące wobec receptorów mGluR2 (IC50 = 100 nM lub mniej), co zmierzono w tym przykładzie testowym.
Przykład testowy 3
Badanie przeciwdepresyjnego działania za pomocą wysiłkowego testu pływania na szczurach (1) Doświadczenie przeprowadzono na samcach szczurów SD (waga ciała: 220-240 g, Charles River Japan).
(2) Stosowane leki:
LY341495 (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 358-378):
kwas (2S)-2-amino-2-((1S,2S)-2-karboksycykloprop-1-ylo)-3-(9-ksantylo)propionowy; oraz związek 34: kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy.
(3) Wysiłkowy test pływania szczurów przeprowadzano sposobem opisanym przez Porsolta i jego współ pracowników, z pewnymi modyfikacjami (European Journal of Pharmacology, 1978, 47, 379-391). Szczury umieszczono w cylindrze zawierającym warstwę wody o głębokości 30 cm i zmuszono do pływania w czasie 15 minut. Po czasie 24 godzin, szczury zmuszono do pływania w czasie 5 minut (rzeczywiste doś wiadczenie). Mierzono czas unieruchomienia w tym rzeczywistym doś wiadczeniu dla każdego szczura w celu określenia przeciwdepresyjnego działania badanego leku.
Badanej grupie, w dwóch dootrzewnowych iniekcjach (24 godziny i 1 godzina przed rzeczywistym doświadczeniem) podawano LY341495 lub związek 34, w 1/15 M buforze fosforanowym w dawce 0,3 mg/kg, 1 mg/kg lub 3 mg/kg. Grupa kontrolna otrzymująca rozpuszczalnik otrzymywała tylko 1/15 M bufor fosforanowy podawany drogą dootrzewnową.
(4) Symbole * i ** na rysunkach Figur 1 i 2 oznaczają statystyczną znamienność przy odpowiednio P<0,05 i P<0,01 w teście Dunnett'a, w porównaniu z grupą otrzymującą rozpuszczalnik będący 1/15 M buforem fosforanowym. Tak więc, rysunki Figurę 1 i 2 przedstawiają, że jeśli porównamy z grupą otrzymują c ą rozpuszczalnik, to grupa badana otrzymują ca w dootrzewnowej iniekcji badane leki, LY341495 i związek 34, wykazuje znaczne i zależne od dawki zmniejszenie czasu unieruchomienia i tym samym zadowalające działanie przeciwdepresyjne. Wyniki te wskazują, że związek wykazuje antagonistyczne działanie wobec metabotropowych receptorów glutaminianowych grupy II i jest użyteczny jako środek przeciwdepresyjny.
Niniejszy wynalazek demonstruje, że antagoniści metabotropowych receptorów glutaminianowych są skuteczni w zwalczaniu objawów depresji, tym samym zapewniają nowy typ środka przeciwdepresyjnego.
Ponadto, jedno z wykonań niniejszego wynalazku, to znaczy, pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól lub wodzian jest silnym antagonistą metabotropowych receptorów glutaminianowych. Tak więc, niniejszy wynalazek może być także zdolny do zapewnienia skutecznego leku do leczenia i zapobiegania chorobom psychicznym, takim jak, schizofrenia, stany lękowe i związane z nimi choroby, stany maniakalno-depresyjne i epilepsja, jak również choroby neurologiczne, takie jak, lekozależność, choroby poznawcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona, zaburzenia ruchów dowolnych związane ze sztywnością mięśni, niedokrwienie mózgu, uszkodzenie mózgu, mielopatia i uraz głowy.

Claims (21)

1. Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo-[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego o wzorze (I):
w którym
R1 i R2 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jednym lub dwoma grupami fenylowymi;
R3 oznacza atom wodoru; oraz
R4 i R5 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkenylową o 2-10 atomach węgla, grupę fenylową, grupę naftylową, grupę tienylową lub grupę fenylową podstawioną od 1 do 5 podstawnikami wybranymi z grupy takiej jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa alkoksylowa o 1-10 atomach węgla, grupa trifluorometylowa, grupa fenylowa, grupa hydroksykarbonylowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa i grupa fenoksylowa, lub R4 i R5 łącznie mogą tworzyć grupę o budowie cyklicznej;
lub jej sól dopuszczona do stosowania w farmacji.
2. Pochodna według zastrz. 1, w której każdy z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
3. Pochodna według zastrz. 1, w której R1 oznacza grupę hydroksylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
4. Pochodna według zastrz. 1, w której R2 oznacza grupę hydroksylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji 1.
5. Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego o wzorze (II) w którym
R1 i R2 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jednym lub dwoma grupami fenylowymi;
R3 oznacza atom wodoru; oraz
R4 i R5 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkenylową o 2-10 atomach węgla, grupę fenylową, grupę naftylową, grupę tienylową lub grupę fenylową podstawioną od 1 do 5 podstawnikami wybranymi z grupy takiej jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa alkoksylowa o 1-10 atomach węgla, grupa trifluorometylowa, grupa fenylowa, grupa hydroksykarbonylowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa i grupa fenoksylowa, lub R4 i R5 łącznie mogą tworzyć grupę o budowie cyklicznej;
lub jej sól dopuszczona do stosowania w farmacji.
PL 208 123 B1
6. Pochodna według zastrz. 5, w której każdy z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
7. Pochodna według zastrz. 5, w której R1 oznacza grupę hydroksylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
8. Pochodna wedł ug zastrz. 5, w której R1 oznaczą grupę hydroksylową i R2 oznacza grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jedną grupą fenylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
9. Pochodna według zastrz. 5, w której R2 oznacza grupę hydroksylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
10. Pochodna według zastrz. 5, w której R2 oznacza grupę hydroksylową i R1 oznacza grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jedną grupą fenylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
11. Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego o wzorze (III) w którym 12
R1 i R2 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jednym lub dwoma grupami fenylowymi;
R3 oznacza atom wodoru; oraz 45
R4 i R5 posiadają znaczenia takie same lub różne, i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkenylową o 2-10 atomach węgla, grupę fenylową, grupę naftylową, grupę tienylową lub grupę fenylową podstawioną od 1 do 5 podstawnikami wybranymi z grupy takiej jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla, grupa alkoksylowa o 1-10 atomach węgla, grupa trifluorometylowa, grupa fenylowa, grupa hydroksykarbonylowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa i grupa fenoksylowa, lub R4 i R5 łącznie mogą tworzyć grupę o budowie cyklicznej; lub jej sól dopuszczona do stosowania w farmacji.
12. Pochodna według zastrz. 11, w której każdy z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
13. Pochodna według zastrz. 11, w której R1 oznacza grupę hydroksylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sóI.
14. Pochodna według zastrz. 11, w której R1 oznacza grupę hydroksylową i R2 oznacza grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jedną grupą fenylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
15. Pochodna według zastrz. 11, w której R2 oznacza grupę hydroksylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
16. Pochodna według zastrz. 11, w której R2 oznacza grupę hydroksylową i R1 oznacza grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla podstawioną jedną grupą fenylową; lub jej dopuszczona do stosowania w farmacji sól.
17. Kwas (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloksy)-6-fluorobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy.
18. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub wiele nośników, zaróbek lub rozcieńczalników dopuszczonych do stosowania w farmacji oraz substancję czynną, znamienna tym, substancją czynną jest związek jak określono w dowolnym zastrz. 1-17.
19. Lek, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek jak określono w dowolnym zastrz. 1-17.
20. Lek według zastrz. 19, znamienny tym, że jest stosowany do leczenia depresji.
21. Zastosowanie związku jak określono w dowolnym zastrz. 1-17 jako leku.
PL371014A 2001-12-27 2002-12-26 Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2, 6-dikarboksylowego, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie PL208123B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001395797 2001-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371014A1 PL371014A1 (pl) 2005-06-13
PL208123B1 true PL208123B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=27602080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371014A PL208123B1 (pl) 2001-12-27 2002-12-26 Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2, 6-dikarboksylowego, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7157594B2 (pl)
EP (1) EP1459765B1 (pl)
JP (1) JP4230919B2 (pl)
KR (2) KR20090031962A (pl)
CN (1) CN1281274C (pl)
AT (1) ATE405289T1 (pl)
AU (1) AU2002359923B2 (pl)
BR (1) BR0215462A (pl)
CA (1) CA2471642C (pl)
CY (1) CY1108380T1 (pl)
DE (1) DE60228491D1 (pl)
DK (1) DK1459765T3 (pl)
ES (1) ES2311642T3 (pl)
HU (1) HU228436B1 (pl)
MX (1) MXPA04006322A (pl)
NO (1) NO328844B1 (pl)
NZ (1) NZ533699A (pl)
PL (1) PL208123B1 (pl)
PT (1) PT1459765E (pl)
RU (1) RU2315622C2 (pl)
SI (1) SI1459765T1 (pl)
WO (1) WO2003061698A1 (pl)
ZA (2) ZA200404795B (pl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2881568C (en) * 2000-10-27 2019-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b
KR20080058509A (ko) * 2002-06-11 2008-06-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 흥분성 아미노산의 전구약물
US7109383B2 (en) 2002-09-27 2006-09-19 Central Glass Company, Limited Fluorine-containing allyl ether compounds, their copolymers, and resist compositions and anti-reflection film materials using such copolymers
PL1637517T3 (pl) 2003-06-26 2011-04-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodne estrowe kwasu 2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego
JP5485492B2 (ja) * 2004-12-15 2014-05-07 大正製薬株式会社 うつ病の予防・治療薬
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
TW201129700A (en) 2009-11-18 2011-09-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Method for producing optically active bicyclo [310] hexane derivative using oxygen
TW201124372A (en) 2009-11-19 2011-07-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Process for producing 3-alkoxy-2-amino-6-fluorobicyclo[310]hexane-2,6-dicarboxylic acid derivative and intermediate thereof
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN103209954B (zh) 2010-11-18 2015-09-02 伊莱利利公司 作为mGluR2/3拮抗剂的4-取代的-3-苄氧基-双环[3.1.0]己烷化合物
AR083845A1 (es) 2010-11-18 2013-03-27 Lilly Co Eli COMPUESTOS 3-FENILSULFANILMETIL-BICICLO[3.1.0]HEXANO 4-SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2/3
DK2721012T3 (en) 2011-06-17 2016-08-15 Lilly Co Eli Biclo (3.1.0) hexane-2,6-dicarboxylic acid derivatives as MGLU2 receptor agonist
WO2013062680A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 Braincells, Inc. Novel compounds and compositions thereof for treating nervous system disorders
RU2496495C2 (ru) * 2011-12-05 2013-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени П.К. Анохина РАМН ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ro-256981 ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ВЛИЯНИЯ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ
WO2013180271A1 (ja) * 2012-06-01 2013-12-05 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸のプロドラッグ
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
KR102444718B1 (ko) 2016-04-18 2022-09-16 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 아미노산 유도체의 전구약물
JP7314494B2 (ja) * 2017-10-17 2023-07-26 大正製薬株式会社 アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬
JP2024004505A (ja) * 2020-11-26 2024-01-17 大正製薬株式会社 アミノ酸誘導体の製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU703093B2 (en) 1995-11-16 1999-03-18 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
ZA969485B (en) 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists.
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
KR100469182B1 (ko) * 1998-08-31 2005-02-02 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체
JP4194715B2 (ja) 1998-08-31 2008-12-10 大正製薬株式会社 ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
CH694053A5 (de) * 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
AU5667900A (en) 1999-06-30 2001-01-22 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
NZ522674A (en) 2000-05-11 2004-10-29 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US6770676B2 (en) 2000-06-28 2004-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Dicarboxylic acid derivatives
CA2442557C (en) * 2001-04-12 2008-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo¬b|¬1,4|diazepin-2-one derivatives as mglur2 antagonists ii

Also Published As

Publication number Publication date
ATE405289T1 (de) 2008-09-15
NO20042530L (no) 2004-09-22
JP4230919B2 (ja) 2009-02-25
JPWO2003061698A1 (ja) 2005-05-19
RU2315622C2 (ru) 2008-01-27
DE60228491D1 (en) 2008-10-02
CN1610557A (zh) 2005-04-27
RU2004122916A (ru) 2005-03-27
KR100897970B1 (ko) 2009-05-18
ZA200502085B (en) 2005-08-31
NO20042530D0 (no) 2004-06-16
WO2003061698A1 (en) 2003-07-31
CA2471642A1 (en) 2003-07-31
ZA200404795B (en) 2005-08-31
EP1459765A1 (en) 2004-09-22
NZ533699A (en) 2006-05-26
HK1073258A1 (en) 2005-09-30
US7157594B2 (en) 2007-01-02
EP1459765B1 (en) 2008-08-20
SI1459765T1 (sl) 2009-02-28
KR20090031962A (ko) 2009-03-30
CN1281274C (zh) 2006-10-25
HU228436B1 (en) 2013-03-28
PT1459765E (pt) 2008-10-03
HUP0402649A2 (hu) 2005-10-28
DK1459765T3 (da) 2008-10-06
BR0215462A (pt) 2004-11-30
ES2311642T3 (es) 2009-02-16
MXPA04006322A (es) 2004-10-04
US20050119345A1 (en) 2005-06-02
NO328844B1 (no) 2010-05-25
CY1108380T1 (el) 2014-02-12
EP1459765A4 (en) 2006-05-31
CA2471642C (en) 2011-05-24
KR20040068348A (ko) 2004-07-30
AU2002359923B2 (en) 2007-12-20
PL371014A1 (pl) 2005-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208123B1 (pl) Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2, 6-dikarboksylowego, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie
US6596900B2 (en) Fused bicyclic or tricyclic amino acids
JP2000072731A (ja) ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
KR20030017562A (ko) 신규 디카르복실산 유도체
EP0774461B1 (en) Excitatory amino acid derivatives
WO2006043149A9 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives
JPWO2005000791A1 (ja) ２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エステル誘導体
WO2014180327A1 (zh) 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US7381746B2 (en) 2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid derivative
JP4461865B2 (ja) グループｉｉメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬
JP2007063129A (ja) ２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
US6750364B2 (en) Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine as inhibitors of glutamate transport
JP5485492B2 (ja) うつ病の予防・治療薬
JP2006096698A (ja) １−フルオロシクロプロパン誘導体
JPWO2002000605A1 (ja) 新規ジカルボン酸誘導体
AU2002247917A1 (en) Fused bicyclic or tricyclic amino acids
JP2013213010A (ja) ヘテロ環含有環状アミン化合物
MXPA99010380A (en) Excitatory amino acid receptor modulators