PL209520B1 - Sposób wytwarzania tropenolu oraz zastosowanie estrów skopiny - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tropenolu, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasem, oraz zastosowanie estrów skopiny.

Związek tropenol jest znany ze stanu techniki i ma następującą budowę chemiczną

Związek ten można stosować jako substancję wyjściową do wytwarzania związków cennych farmakologicznie. Wymienia się tu na przykład związki takie jak bromek tiotropiowy, bromek ipratropiowy albo też związek o symbolu BEA 2108 (ester tropenolowy kwasu dwu-(2-tienylo)-glikolowego). Te farmakologicznie cenne związki można przedstawić za pomocą następujących wzorów chemicznych:

Bromek tiotropiowy Bromek ipratropiowy BEA2108

Ze względu na wysoką aktywność wyżej wymienionych związków niezbędne jest dostarczanie ich o możliwie wysokim stopniu czystości za pomocą wydajnego sposobu wytwarzania. W szczególności wysokie wymagania odnośnie czystości, które muszą być ogólnie spełnione w przypadku związków o zastosowaniu leczniczym, zakładają możliwie niewielką ilość zanieczyszczeń w związkach wyjściowych. Jeżeli jako związki wyjściowe stosuje się substancje zawierające względnie wysoki udział zanieczyszczeń, to oczyszczanie produktu końcowego jest na ogół trudne, ponieważ wprowadzone na wstępie zanieczyszczenia również w dalszych etapach syntezy często są nie do usunięcia, a jeżeli, to tylko przy dużych stratach wydajności. Występuje to zwłaszcza w przypadkach, gdy istniejące produkty uboczne względnie zanieczyszczenia odróżniają się strukturalnie tylko w niewielkim stopniu od każdorazowych produktów głównych.

Zadaniem wynalazku było więc dostarczenie sposobu wytwarzania pozwalającego na techniczne otrzymywanie tropenolu, korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, z dobrą wydajnością i przede wszystkim o wysokim stopniu czystoś ci.

Zadanie to zostało rozwiązane za pomocą niżej opisanego wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest więc techniczny sposób wytwarzania tropenolu o wzorze I

PL 209 520 B1 ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, który charakteryzuje się tym, że ester skopiny o wzorze II

w którym R oznacza grupę wybraną spośród grupy C1-C4-alkilowej i C1-C4-alkilenofenylowej, które to grupy mogą być każdorazowo podstawione przez grupy hydroksylowe lub C1-C4-alkoksylowe, redukuje się, korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami lub ewentualnie w postaci hydratów, w wodzie za pomocą cynku w obecnoś ci aktywujących soli metali, korzystnie aktywują cych soli ż elaza lub miedzi, korzystnie w temperaturze powyżej 50°C, po czym prowadzi się zmydlanie do tropenolu o wzorze (I) z zastosowaniem odpowiednich zasad.

Dla wynalazku korzystnie jest, gdy jako pochodną skopiny o wzorze (II) stosuje się skopolaminę o wzorze (II')

korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami lub ewentualnie w postaci hydratów.

Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy w pierwszym etapie wprowadza się cynk do wody, w drugim etapie, korzystnie po aktywowaniu za pomocą odpowiedniego środka aktywującego, dodaje się sól metalu, w trzecim etapie dodaje się związek o wzorze (II), korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami i/lub w postaci hydratów, w czwartym etapie funkcyjną estrową grupę zmydla się przy zastosowaniu odpowiedniej zasady, i na koniec wyodrębnia się związek o wzorze (I), korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami. Korzystnie, gdy jako sól metalu stosuje się sole żelaza Fe(III) albo miedzi Cu (II), korzystnie ich halogenki, a najkorzystniej, gdy sole wybiera się z grupy obejmującej FeCl3, CuCl2, Cul2, CuBr2 i kompleks CuBr2-siarczek dimetylu, najkorzystniej sól CuBr2.

Wynalazek obejmuje także zastosowanie związków o wzorze (II). Zastosowanie związku o wzorze II

PL 209 520 B1 w którym R oznacza grupę wybraną spośród grup C1-C4-alkilu i C1-C4-alkilenofenylu, które to grupy mogą być każdorazowo podstawione przez grupy hydroksylowe albo C1-C4-alkoksylowe, korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami lub ewentualnie w postaci hydratów, według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się go jako substancję wyjściową do wytwarzania bromku tiotropium.

Pod pojęciem grup C1-C4-alkilowych w ramach niniejszego wynalazku rozumie się rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy alkilowe zawierające do 4 atomów węgla. Jako przykłady wymienia się metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl i t-butyl. Pod pojęciem grupy C1-C4-alkilenofenylowej w ramach wynalazku rozumie się grupę fenylową, która jest związana poprzez rozgałęziony lub nierozgałęziony mostek alkilenowy zawierający do 4 atomów węgla. Jako przykłady wymienia się benzyl, fenylo-2-etyl, fenylo-1-etyl, fenylo-3-propyl, fenylo-2-propyl itp. Zarówno grupy C1-C4-alkilowe jak i grupy C1-C4-alkilenofenylowe, jeśli nie podano inaczej, mogą być podstawione przez jedną lub więcej grup hydroksylowych i/lub C1-C4-alkiloksylowych.

Zgodnie z wynalazkiem, wytwarzanie tropenolu można prowadzić w sposób następujący.

Do odpowiedniego reaktora wprowadza się rozpuszczalnik korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, zwłaszcza w atmosferze azotu. Jako odpowiednie rozpuszczalniki zgodnie z wynalazkiem wymienia się alkohole wybrane z grupy obejmującej metanol, etanol i izopropanol, albo wodę, przy czym stosowanie wody jest korzystne zgodnie z wynalazkiem. Na mol wprowadzanego związku o wzorze II stosuje się zgodnie z wynalazkiem 0,25-5, korzystnie 0,5-3 litrów, zwłaszcza 0,75-1,5 litrów rozpuszczalnika. Do rozpuszczalnika wprowadza się, energicznie mieszając, cynk, korzystnie w postaci pyłu cynkowego, zwłaszcza w postaci pyłu cynkowego o średniej wielkości cząstek <80 μm, korzystnie <70 μm. Na mol stosowanego związku o wzorze II należy wprowadzać co najmniej 1 mol cynku. Według wynalazku cynk wprowadza się jednak korzystnie w nadmiarze. Korzystnie na mol wprowadzanego związku o wzorze II stosuje się 1,2-3,5 moli, zwłaszcza 1,5-3,0 moli cynku. W szczególnie korzystnej postaci wykonania sposobu według wynalazku stosuje się 1,8-2,5 moli cynku na mol wprowadzanego związku o wzorze II. Po dodaniu cynku może się okazać pożądane jego aktywowanie. Aktywowanie to może następować drogą dodawania HI, HBr albo na przykład HCl. Korzystnie jako środek aktywujący stosuje się HI, zwłaszcza w postaci roztworów wodnych, w szczególności w postaci stężonych roztworów wodnych. Na mol wprowadzanego związku o wzorze II można na przykład dodawać 0,05-0,25 mola, korzystnie 0,08-0,2 mola środka aktywującego. Może się ewentualnie okazać pomocne podwyższanie temperatury mieszaniny przed dodawaniem środka aktywującego. Korzystnie mieszaninę ogrzewa się do temperatury powyżej 50°C, zwłaszcza 55-90°C, w szczególności 60-80°C. Następnie dodaje się sole metalu do ewentualnie aktywowanej za pomocą wyżej wymienionych środków zawiesiny cynku w stosowanym rozpuszczalniku. W ramach wynalazku jako stosowane sole metali wymienia się sole żelaza (korzystnie sole Fe(III)) albo sole miedzi (korzystnie Cu(II)), korzystnie w postaci ich halogenków. Jako sól żelaza korzystnie stosuje się FeCl3. Szczególnie korzystnie w ramach wynalazku stosuje się jednak sole Cu(II), wybrane spośród CuCl2, Cul2, CuBr2 i kompleksu CuBr2 z siarczkiem dimetylu, przy czym zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się CuBr2. Na mol wprowadzanego związku o wzorze II zgodnie z wynalazkiem stosuje się stale stechiometryczne ilości soli metali, korzystnie 0,01 do <1 mola soli metalu. Korzystnie na mol wprowadzanego związku wyjściowego o wzorze II stosuje się 0,05-0,5 mola, zwłaszcza 0,075-0,2 mola soli metalu. Sól metalu można dodawać do zawiesiny cynku w postaci substancji albo w postaci rozpuszczonej. Zgodnie z wynalazkiem sól metalu korzystnie roztwarza się jednak w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników i następnie dodaje się do zawiesiny cynku w postaci rozpuszczonej lub w postaci zawiesiny. Szczególnie korzystnie do otrzymywania roztworu lub zawiesiny soli metali stosuje się ten rozpuszczalnik, który był już stosowany do roztwarzania cynku. Na mol wprowadzanej soli metalu zgodnie z wynalazkiem do wytwarzania roztworu lub zawiesiny soli metalu stosuje się 0,5-1,5 litrów, korzystnie 0,6-1,0 litrów rozpuszczalnika. Ten roztwór lub zawiesinę dodaje się następnie, mieszając, do mieszaniny zawierającej cynk.

Do otrzymanej w wyżej opisany sposób mieszaniny zawierającej cynk dodaje się następnie związek o wzorze II. Związek o wzorze II można ewentualnie dodawać w postaci soli addycyjnych z kwasami. Te sole addycyjne z kwasami są zgodnie z wynalazkiem korzystnie wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran i heksafluorofosforan, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się chlorowodorki lub bromowodorki. Odniesienie do soli addycyjnych z kwasami związku o wzorze II obejmuje też odniesienie do ewentualnie

PL 209 520 B1 występujących hydratów. Jeżeli wyżej wymienione sole addycyjne z kwasami dodaje się bezpośrednio, to można je dodawać do mieszaniny zawierającej cynk jako substancje albo w postaci rozpuszczonej. Jeżeli sole addycyjne z kwasami dodaje się w postaci rozpuszczonej, to zaleca się roztwarzanie soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze II w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie do wytwarzania roztworu stosuje się ten rozpuszczalnik, który stosowano już do otrzymywania zawiesiny cynku. Zgodnie z wynalazkiem na mol wprowadzanej soli addycyjnej z kwasami związku o wzorze II stosuje się 0,5-1,5 litrów, korzystnie 0,6-1,0 litrów rozpuszczalnika.

Można też związki o wzorze II w postaci wolnej zasady w oddzielnym reaktorze przeprowadzać najpierw za pomocą odpowiednich kwasów w rozpuszczone sole addycyjne z kwasami i roztwór ten następnie dodawać do mieszaniny zawierającej cynk. W tym przypadku jako rozpuszczalnik można stosować jeden z wyżej wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się taki rozpuszczalnik, który stosowano już do otrzymywania zawiesiny cynku. Zgodnie z wynalazkiem na mol wprowadzanej wolnej zasady związku o wzorze II korzystnie stosuje się 0,5-1,5 litrów, zwłaszcza 0,6-1,0 litrów rozpuszczalnika. Do tak otrzymanej zawiesiny dodaje się następnie odpowiedni kwas potrzebny do utworzenia soli addycyjnej z kwasami, takiej jak chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran lub heksafluorofosforan. Na mol wprowadzanej wolnej zasady związku o wzorze II stosuje się co najmniej 1 mol każ dorazowego kwasu. W ramach wynalazku moż na też kwas stosować w nadmiarze (to jest 1,1 do około 2 moli na mol zasady o wzorze II). Według wynalazku korzystnie stosuje się chlorowodorki lub bromowodorki związków o wzorze II. Kwas solny można dodawać w postaci roztworów wodnych albo w postaci gazowej, przy czym korzystne jest dodawanie roztworów wodnych. Korzystnie dodaje się stężony kwas solny (36%) rozpuszczony w wodzie. Jeżeli dodaje się kwas bromowodorowy, co jest szczególnie korzystne zgodnie z wynalazkiem, to można go dodawać w postaci roztworów wodnych albo w postaci gazowej, przy czym korzystne jest dodawanie roztworów wodnych. Korzystnie dodaje się stężony kwas bromowodory (62%) rozpuszczony w wodzie. Przez dodawanie jednego z wyżej wymienionych kwasów do zawiesiny wolnej zasady związku o wzorze II w każ dorazowym rozpuszczalniku nastawia się wartość pH 3,5-5,5, korzystnie 4,5-5.

Wyżej opisany i ewentualnie otrzymany w różny sposób roztwór soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze II dodaje się następnie do zawiesiny zawierającej cynk. Dodawanie można prowadzić na przykład w podwyższonej temperaturze, lecz nie jest to konieczne. Taką podwyższoną temperaturę stosuje się zwłaszcza wtedy, gdy mieszanina jest już ogrzana przed dodawaniem środka aktywującego. Jeżeli dodawanie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, to zgodnie z wynalazkiem stosuje się temperaturę ponad 50°C, korzystnie 55-90°C, zwłaszcza 60-80°C.

Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 50-100°C, korzystnie 60-95°C, zwłaszcza około 70-85°C. W zależności od doboru rozpuszczalnika temperatura maksymalna podana w wyżej wymienionych zakresach temperatury może być oczywiście niższa, gdy stosowany rozpuszczalnik wrze w temperaturze niższej niż podana temperatura najwyższa. Mieszaninę miesza się tak długo w stałej temperaturze, aż stopień przereagowania będzie całkowity (0,5-4 godziny). Przebieg reakcji można na przykład śledzić za pomocą chromatografii cienkowarstwowej.

Po całkowitym przereagowaniu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiednią zasadę w celu zmydlenia funkcji estrowej. Jako zasady bierze się korzystnie pod uwagę zasady nieorganiczne wybrane z grupy obejmującej węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Szczególnie korzystnie stosuje się wodorotlenki litu, sodu, potasu i wapnia, zwłaszcza sodu i potasu. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie stosuje się wodorotlenek sodu jako zasadę. Wyżej wymienione zasady można stosować w postaci czystej, albo zwłaszcza w postaci stężonych roztworów wodnych. Jeż eli stosuje się na przykł ad zgodnie z wynalazkiem jako szczególnie korzystną zasadę wodorotlenek sodu, to dodawanie prowadzi się korzystnie w postaci wodnych roztworów o stężeniu co najmniej 40% wagowych. Na mol pierwotnie wprowadzonego związku o wzorze II należy stosować co najmniej stechiometryczną ilość zasady. Można jednak też stosować zasadę w nadmiarze. Dodawanie zasady prowadzi się w temperaturze 0-50°C, korzystnie 10-40°C, zwłaszcza około 20-30°C, albo podaną temperaturę nastawia się po dodaniu zasady. Mieszaninę miesza się tak długo w tej temperaturze, aż stopień przereagowania będzie całkowity (w zależności od wielkości wsadu 12 do 24 godzin). Przy mniejszych ilościach (np. rzędu kilograma) zmydlanie można też prowadzić w podwyższonej temperaturze (50-100°C, korzystnie 55-90°C, zwłaszcza około 60-80°C). Czas trwania reakcji może się wówczas skrócić do około 15 minut do

PL 209 520 B1 godzin, korzystnie 0,5-3 godzin. Kontrolę przebiegu reakcji można na przykład prowadzić za pomocą chromatografii cienkowarstwowej.

Po całkowitym przereagowaniu mieszaninę reakcyjną doprowadza się, mieszając, do temperatury 0-50°C, korzystnie 15-45°C, i uwalnia się od soli cynku drogą sączenia. Pozostałość po sączeniu można ewentualnie przemywać za pomocą rozpuszczalnika stosowanego w reakcji. Przesącz ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się albo miesza się tylko w nieznacznym stopniu z rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji. Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy obejmującej eter metylo-t-butylowy, dichlorometan, chloroform, korzystnie dichlorometan. Na mol wprowadzanego związku o wzorze II do ekstrakcji stosuje się zgodnie z wynalazkiem 0,5-5, korzystnie 0,75-4 litrów rozpuszczalnika organicznego. Ekstrakcję zgodnie z wynalazkiem prowadzi się 3-8-krotnie, korzystnie 4-6-krotnie. Po zakończeniu ekstrakcji fazy organiczne łączy się i rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje się w próżni.

Uzyskany surowy produkt roztwarza się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej metanol, etanol, izopropanol, korzystnie izopropanol. Na mol pierwotnie wprowadzanego związku o wzorze II stosuje się zgodnie z wynalazkiem 0,1-2,0 litrów, korzystnie 0,3-1 litrów wyżej wymienionego rozpuszczalnika. Otrzymany roztwór oddziela się drogą sączenia od wytrąconego osadu (sole z metalami kwasu RCOOH, przy czym R może mieć znaczenia podane na wstępie). Przesącz zawiera tropenol o wzorze I w postaci wolnej zasady. Jeżeli wolna zasada ma być wprowadzana do następnej reakcji, to na tym etapie prowadzi się oddestylowywanie rozpuszczalnika w próż ni. Uzyskaną wolną zasadę wprowadza się następnie bez dalszego oczyszczania do następnych etapów syntezy. Zgodnie z wynalazkiem wolną zasadę tropenolu przeprowadza się jednak korzystnie w sól addycyjną z kwasem. Jako sole addycyjne tropenolu z kwasami rozumie się w ramach wynalazku sole wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran lub heksafluorofosforan. Szczególnie korzystne są przy tym sole bromowodorek i chlorowodorek, przy czym zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystny jest chlorowodorek tropenolu. W celu otrzymania soli addycyjnych z kwasami przesącz ochładza się do temperatury od -10°C do 20°C, korzystnie od -5°C do 15°C. Otrzymaną zawiesinę traktuje się następnie odpowiednim kwasem potrzebnym do utworzenia soli addycyjnej z kwasem, takiej jak chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran lub heksafluorofosforan. Na mol pierwotnie wprowadzanej wolnej zasady związku o wzorze II stosuje się co najmniej 1 mol każdorazowego kwasu. W ramach wynalazku moż na też ewentualnie stosować nadmiar kwasu (to jest 1,1 do około 2-3 moli na mol pierwotnie wprowadzanej zasady o wzorze II). Zgodnie z wynalazkiem korzystnie wytwarza się chlorowodorek tropenolu. Potrzebny do tego kwas solny dodaje się w postaci roztworów albo w postaci gazowej. Korzystnie wprowadza się chlorowodór w postaci gazowej w oddzielnym reaktorze do jednego z wyż ej wymienionych rozpuszczalników aż do stanu nasycenia. Szczególnie korzystnie do wytwarzania roztworu HCl stosuje się ten rozpuszczalnik, który stosowano do uzyskania przesączu zawierającego tropenol. Wyżej wymienione kwasy dodaje się do roztworu wolnej zasady tropenolu o wzorze I do osiągnięcia wartości pH 1,5-6,5, korzystnie 2-6. Po zakończeniu dodawania kwasu można następnie w stałej temperaturze mieszaninę mieszać jeszcze ewentualnie w ciągu 0,5-2 godzin. Następnie wytrąconą sól addycyjną tropenolu z kwasem oddziela się i ewentualnie przemywa rozpuszczalnikiem wybranym z grupy obejmującej aceton, metyloizobutyloketon i metyloetyloketon, korzystnie aceton, i suszy się w próżni.

Jak już wspomniano, tropenol, który można otrzymywać sposobem według wynalazku, stanowi cenny związek wyjściowy do wytwarzania terapeutycznie czynnych związków, takich jak na przykład bromek tiotropiowy. Ze względu na wysoki stopień czystości, który osiąga tropenol otrzymywany sposobem według wynalazku, możliwe staje się dostarczanie wyżej wymienionych substancji czynnych o właściwościach niezbędnych do stosowania farmaceutycznego.

W przypadku wytwarzania bromku tiotropiowego z zastosowaniem tropenolu jako substancji wyjściowej, można postępować w sposób przedstawiony w schemacie 1.

PL 209 520 B1

Wychodząc z tropenolu o wzorze I, dającego się otrzymywać zgodnie z wynalazkiem, prowadzi się reakcję z pochodnymi kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze III, przy czym najpierw otrzymuje się ester tropenolowy kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze IV. Związek ten drogą utleniania olefinowego podwójnego wiązania przeprowadza się w odpowiedni ester skopiny o wzorze V, z którego można otrzymywać bromek tiotropiowy przez reakcję z bromkiem metylu.

Wytwarzanie bromku tiotropiowego o wzorze

polega na tym, że w pierwszym etapie ester skopiny o wzorze II

PL 209 520 B1 w którym

R oznacza grupę wybraną spośród grupy C1-C4-alkilowej i C1-C4-alkilenofenylowej, które to grupy mogą być każdorazowo podstawione przez grupy hydroksylowe albo C1-C4-alkoksylowe, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami w odpowiednim rozpuszczalniku redukuje się za pomocą cynku w obecności aktywujących soli metali, korzystnie aktywujących soli żelaza lub miedzi, i równocześnie z zastosowaniem odpowiednich zasad zmydla się do tropenolu o wzorze I

który ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami w drugim etapie poddaje się reakcji z estrem o wzorze III

do estru tropenolowego o wzorze IV

Me

N

(IV) który w trzecim etapie utlenia się do estru skopiny o wzorze V

który w czwartym etapie za pomocą bromku metylu czwartorzęduje się do bromku tiotropiowego. Poniższe przykłady bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania tropenolu wg wynalazku oraz zastosowanie związku o wzorze II do wytwarzania bromku tiotropiowego. Przykłady te stanowią tylko możliwe, przykładowo przedstawione sposoby postępowania, nie ograniczając zakresu wynalazku w żadnej mierze.

PL 209 520 B1

P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie tropenolu o wzorze I w postaci chlorowodorku (skala kilogramowa)

Do reaktora przepłukanego azotem wprowadza się 3 litry wody i energicznie mieszając dodaje się 390 g pyłu cynkowego (<63 μm) i w celu aktywowania 66 ml 57% wodnego roztworu jodowodoru. Mieszaninę miesza się w ciągu około 5 minut w temperaturze pokojowej. Następnie powoli dodaje się

67.2 g bromku Cu(II) rozpuszczonego w 260 ml wody. Do tej mieszaniny powoli dodaje się roztwór

910.2 g zasady skopolaminy roztworzonej w około 2,6 litrach wody i za pomocą 227 ml 62% wodnego roztworu bromowodoru nastawia się wartość pH 4,5-5. Po zakończeniu dodawania ogrzewa się do temperatury 75-80°C i miesza się około 2 godzin w tej temperaturze. Po całkowitym przereagowaniu (kontrola DC) chłodzi się do temperatury około 65°C. Dodaje się 480 ml 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i miesza się w temperaturze 65-70°C do całkowitego zmydlenia (około 1 godziny). Po ochłodzeniu do około 40°C odsącza się sole Zn i przemywa się około 200 ml wody. Przesącz ekstrahuje się kilkakrotnie dichlorometanem (3-5-krotnie, każdorazowo 2-4-litry dichlorometanu), fazy organiczne łączy się i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość (371 g surowego produktu) roztwarza się w 1,5 litrach izopropanolu i wytrącony osad (sól metalu kwasu tropowego) odsącza się. Przesącz chłodzi się do temperatury -10°C do 10°C i powoli, energicznie mieszając, dodaje się 120 g HCl rozpuszczonego w 780 ml izopropanolu. Nastawia się wtedy wartość pH 2,5-4. Po zakończeniu dodawania miesza się jeszcze przez dalszą godzinę w temperaturze około -5°C. Zawiesinę następnie sączy się, pozostałość po sączeniu przemywa się około 600 ml acetonu i na koniec suszy się w próżni w temperaturze około 60°C.

Wydajność: 408,1 g chlorowodorku tropenolu (77,4% wobec wprowadzonej skopolaminy)

P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie tropenolu o wzorze I w postaci chlorowodorku (skala techniczna)

Do reaktora przepłukanego azotem wprowadza się 130 litrów wody i energicznie mieszając dodaje się 21,5 kg pyłu cynkowego (<63 μm). Mieszaninę tę ogrzewa się do temperatury 65-75°C. Do tej mieszaniny dodaje się 6,2 kg 57% wodnego kwasu jodowodorowego. Następnie wprowadza się roztwór 3,7 kg bromku Cu(II) w 20-25 litrach wody. Mieszaninę miesza się ewentualnie dalej w ciągu 5 minut, po czym dodaje się roztwór 65,8 kg trihydratu bromowodorku skopolaminy w 140-145 litrach wody. Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 75-85°C i miesza się w ciągu 2-2,5 godzin. Po całkowitym przereagowaniu (kontrola DC) dodaje się 35,5 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę doprowadza się do temperatury 20-30°C i miesza się dalej w ciągu 20-24 godzin. Po całkowitym przereagowaniu (kontrola DC) całą zawartość reaktora sączy się, a otrzymaną pozostałość przemywa się za pomocą około 30 litrów wody. Do przesączu dodaje się w stałej temperaturze 75 kg chlorku sodu. Do ekstrakcji stosuje się 150 litrów dichlorometanu. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje się 4-krotnie taką samą ilością dichlorometanu. Połączone fazy organiczne uwalnia się od rozpuszczalnika drogą destylacji. Do otrzymanej pozostałości dodaje się około 100 litrów izopropanolu i nastawia się temperaturę 0-10°C. Następnie dodaje się roztwór 5,5 kg chlorowodoru w 38 litrach izopropanolu aż do nastawienia wartości pH około 2,5-5,5. Wytrącony chlorowodorek tropenolu oddziela się i przemywa 30 litrami acetonu. Po wysuszeniu otrzymuje się 21,3 kg produktu (wydajność 81% wobec wprowadzonego bromowodorku skopolaminy).

P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie bromku tiotropiowego

a) Wytwarzanie estru tropenolu o wzorze IV

Do 10,9 kg chlorowodorku tropenolu (dającego się otrzymywać według przykładu 1) w toluenie (95 litrów) w temperaturze 25°C wprowadza się amoniak (1,8 kg). Uzyskaną zawiesinę miesza się w stałej temperaturze w ciągu około 1 godziny. Następnie utworzony chlorowodorek amoniowy odsącza się i przemywa toluenem (26 litrów). W temperaturze płaszcza około 50°C część toluenu (około 60 litrów) oddestylowuje się. Po ochłodzeniu w temperaturze około 25°C dodaje się 15,8 kg estru metylowego kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50°C aż do rozpuszczenia. Do innego naczynia wprowadza się toluen (40 litrów) i tam w temperaturze około 25°C wprowadza się wodorek sodu (2,7 kg). Do tego roztworu w ciągu 1 godziny wprowadza się wcześniej otrzymany roztwór tropenolu i estru metylowego kwasu glikolowego w temperaturze 30°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się, mieszając, pod obniżonym ciśnieniem w ciągu około 7 godzin w temperaturze 75°C. Utworzony metanol oddestylowuje się. Otrzymaną mieszaninę chłodzi się i wprowadza do mieszaniny wody (958 litrów) i 36% kwasu solnego (13,2 kg). Fazę wodną następnie oddziela się i przemywa chlorkiem metylenu (56 litrów). Ponownie dodaje się chlorek metylenu (198 litrów) i w tak otrzymanej mieszaninie nastawia się wartość pH = 9 za pomocą przygotowanego roztworu sody (9,6 kg węglanu sodu w 45 litrach wody). Fazę w chlorku metylenu oddziela się i fazę wodną miesza się z chlorkiem metylenu (262 litrów). Fazę w chlorku metylenu zatęża się w tem10

PL 209 520 B1 peraturze 65°C. Pozostałość roztwarza się w toluenie (166 litrów) i ogrzewa się do temperatury 95°C. Roztwór toluenowy chłodzi się do temperatury 0°C. Otrzymane kryształy oddziela się, przemywa się toluenem (33 litrów) i suszy się w temperaturze około 50°C w ciągu najwyżej 24 godzin w strumieniu azotu. Wydajność: 18,6 kg (83%); temperatura topnienia: około 160°C (oznaczona za pomocą DSC przy prędkości ogrzewania 10K/minutę).

b) Wytwarzanie estru skopiny o wzorze V

Do odpowiedniego reaktora wprowadza się 260 litrów DMF i ogrzewa się do temperatury 50°C. Następnie dodaje się 16,2 kg estru tropenolu o wzorze IV i mieszaninę miesza się aż do uzyskania klarownego roztworu. Po ochłodzeniu do temperatury 40°C dodaje się kolejno porcjami kompleks nadtlenku wodoru i mocznika (10,2 kg), wodę (13 litrów) i tlenek wanadu(V) (0,7 kg) i zawartość reaktora ogrzewa się do temperatury około 50°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 godzin w stałej temperaturze, po czym chłodzi się do około 20°C. W otrzymanej mieszaninie reakcyjnej nastawia się wartość pH około 4,0 za pomocą kwasu solnego. Dodaje się przygotowany roztwór wodorosiarczynu sodu (2,4 kg w 24 litrach wody). W temperaturze wewnętrznej 35°C rozpuszczalnik częściowo oddestylowuje się w próżni (około 210 litrów). Ponownie chłodzi się do temperatury około 20°C i dodaje się Clarcel (3,2 kg). Za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego (36%, 0,8 kg w około 440 litrach wody) nastawia się wartość pH około 2,0. Otrzymany roztwór sączy się i ekstrahuje się chlorkiem metylenu (58 litrów). Fazę w chlorku metylenu odrzuca się. Do fazy wodnej ponownie dodaje się chlorek metylenu (130 litrów) i za pomocą przygotowanego roztworu sody (11,0 kg w 51 litrach wody) nastawia się wartość pH okoł o 10,0. Fazę w chlorku metylenu oddziela się i fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (136 litrów). W słabej próż ni (600-700 mbar) w temperaturze 40°C z połączonych faz w chlorku metylenu oddestylowuje się chlorek metylenu (około 175 litrów). Zawartość reaktora chłodzi się do temperatury 20°C. Dodaje się chlorek acetylu (około 0,5 kg) i mieszaninę miesza się w ciągu około 40 minut w temperaturze 20°C. Roztwór reakcyjny przenosi się do drugiego reaktora. Za pomocą przygotowanego roztworu kwasu solnego (4,7 kg kwasu solnego 36% w 460 litrach wody) w temperaturze 20°C nastawia się wartość pH 2,0. Fazę w chlorku metylenu oddziela się i usuwa. Fazę wodną przemywa się chlorkiem metylenu (39 litrów). Następnie dodaje się chlorek metylenu (130 litrów) i za pomocą przygotowanego roztworu sody (7,8 kg węglanu sodu w 38 litrach wody) w temperaturze 20°C nastawia się wartość pH 10,0. Po 15 minutach mieszania fazę organiczną oddziela się i fazę wodną dwukrotnie przemywa się chlorkiem metylenu (97 litrów i 65 litrów). Fazy w chlorku metylenu łączy się i w słabej próżni część chlorku metylenu (90 litrów) oddestylowuje się w temperaturze 30-40°C. Następnie dodaje się dimetyloformamid (114 kg) i w próżni w temperaturze 40°C oddestylowuje się resztę chlorku metylenu. Zawartość reaktora chłodzi się do temperatury 20°C.

c) Wytwarzanie bromku tiotropiowego

Do otrzymywanego według wyżej opisanego sposobu roztworu estru skopiny wprowadza się w temperaturze 20°C bromek metylu (5,1 kg). Zawartość reaktora miesza się w temperaturze 30°C w ciągu około 2,5 dni. W temperaturze 50°C oddestylowuje się w próżni 70 litrów DMF. Roztwór przeprowadza się do mniejszego reaktora. Przepłukuje się DMF (10 litrów). W temperaturze 50°C w próżni oddestylowuje się dalszą ilość DMF aż do uzyskania całkowitej ilości destylatu wynoszącej około 100 litrów. Chłodzi się do temperatury 15°C i w tej temperaturze miesza się dalej w ciągu 2 godzin. Produkt wyodrębnia się na nuczy, przemywa się DMF o temperaturze 15°C (10 litrów) i acetonem o temperaturze 15°C (25 litrów). Nastę pnie suszy się w temperaturze najwyż ej 50°C w ciągu najwyż ej 36 godzin w strumieniu azotu. Wydajność: 13,2 kg (88%); temperatura topnienia: 200-230°C (w zależności od stopnia czystości surowego produktu).

Tak otrzymany surowy produkt (10,3 kg) wprowadza się do metanolu (66 litrów). Mieszaninę aż do rozpuszczenia ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Roztwór chłodzi się do temperatury 7°C i miesza się dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Produkt wyodrębnia się na nuczy, przemywa się metanolem o temperaturze 7°C (11 litrów) i suszy się w ciągu najwyżej 36 godzin w temperaturze około 50°C w strumieniu azotu. Wydajność: 9,9 kg (96%); temperatura topnienia: 228°C (oznaczana za pomocą DSC przy prędkości ogrzewania 10K/minutę).

Otrzymany produkt można ewentualnie przeprowadzać w krystaliczny monohydrat bromku tiotropiowego. W tym przypadku można postępować w sposób następujący. W odpowiednim reaktorze do 25,7 kg wody wprowadza się 15,0 kg bromku tiotropiowego. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80-90°C i w tej samej temperaturze miesza się tak długo, aż powstanie klarowny roztwór. Węgiel aktywny (0,8 kg), zwilżony wodą, szlamuje się w 4,4 kg wody, mieszaninę tę wprowadza się do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy i przepłukuje się 4,3 kg wody. Tak otrzymaną mieszaninę

PL 209 520 B1 miesza się przez co najmniej 15 minut w temperaturze 80-90°C, po czym sączy się przez ogrzany filtr do reaktora wstępnie ogrzanego do temperatury płaszcza 70°C. Filtr przepłukuje się 8,6 kg wody. Zawartość reaktora chłodzi się z prędkością 3-5°C na 20 minut do temperatury 20-25°C. Reaktor chłodzi się dalej do temperatury 10-15°C za pomocą chłodzenia zimną wodą i krystalizację doprowadza się do końca przez co najmniej jednogodzinne dalsze mieszanie. Krystalizat wyodrębnia się na nuczy, oddzieloną krystaliczną breję przemywa się 9 litrami zimnej wody (10-15°C) i zimnym acetonem (10-15°C). Otrzymane kryształy suszy się w temperaturze około 25°C w ciągu około 2 godzin w strumieniu azotu. Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropiowego (86% teorii). Temperatura topnienia: 230°C (oznaczona za pomocą DSC przy prędkości ogrzewania 10K/minutę).

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania tropenolu o wzorze (I) ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że ester skopiny o wzorze (II) w którym R oznacza grupę wybraną spoś ród grupy C1-C4-alkilowej i C1-C4-alkilenofenylowej, które to grupy mogą być każdorazowo podstawione przez grupy hydroksylowe lub C1-C4-alkoksylowe, redukuje się, korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami lub ewentualnie w postaci hydratów, w wodzie za pomocą cynku w obecnoś ci aktywują cych soli metali, korzystnie aktywują cych soli żelaza lub miedzi, korzystnie w temperaturze powyżej 50°C, po czym prowadzi się zmydlanie do tropenolu o wzorze (I) z zastosowaniem odpowiednich zasad.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pochodną skopiny o wzorze (II) stosuje się skopolaminę o wzorze (II' korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami lub ewentualnie w postaci hydratów.

   PL 209 520 B1
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie wprowadza się cynk do wody, w drugim etapie, korzystnie po aktywowaniu za pomocą odpowiedniego środka aktywującego, dodaje się sól metalu, w trzecim etapie dodaje się związek o wzorze (II), korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami i/lub w postaci hydratów, w czwartym etapie funkcyjną estrową grupę zmydla się przy zastosowaniu odpowiedniej zasady, i na koniec wyodrębnia się związek o wzorze (I), korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
4. 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że jako sól metalu stosuje się sole żelaza Fe(III) albo miedzi Cu(II), korzystnie ich halogenki.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że sole wybiera się z grupy obejmującej FeCl3, CuCl2, Cul2, CuBr2 i kompleks CuBr2-siarczek dimetylu, najkorzystniej sól CuBr2.
6. 6. Zastosowanie związków o wzorze (II) w którym R oznacza grupę wybraną spośród grup C1-C4-alkilu i C1-C4-alkilenofenylu, które to grupy mogą być każdorazowo podstawione przez grupy hydroksylowe albo C1-C4-alkoksylowe, korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami lub ewentualnie w postaci hydratów, jako substancji wyjściowej do wytwarzania bromku tiotropium.