PL209558B1 - Zestaw zawierający steroid, składnik tetrahydrofolianowy i witaminę B12 do zastosowania w metodzie hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej - Google Patents
Zestaw zawierający steroid, składnik tetrahydrofolianowy i witaminę B12 do zastosowania w metodzie hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczejInfo
- Publication number
- PL209558B1 PL209558B1 PL371441A PL37144102A PL209558B1 PL 209558 B1 PL209558 B1 PL 209558B1 PL 371441 A PL371441 A PL 371441A PL 37144102 A PL37144102 A PL 37144102A PL 209558 B1 PL209558 B1 PL 209558B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- vitamin
- tetrahydrofolic acid
- acid
- kit according
- tetrahydrofolic
- Prior art date
Links
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-WYVZQNDMSA-L vitamin b12 Chemical compound N([C@@H]([C@@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@H](CCC(N)=O)\C(N1[Co+]C#N)=C(/C)\C1=N\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NCC(C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO RMRCNWBMXRMIRW-WYVZQNDMSA-L 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims abstract description 11
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical class N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1N(C=2C(=O)N=C(N)NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N 0.000 claims abstract description 4
- AUFGTPPARQZWDO-YPMHNXCESA-N 10-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)N(C=O)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 AUFGTPPARQZWDO-YPMHNXCESA-N 0.000 claims abstract description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims description 65
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 65
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 65
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 60
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 52
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 49
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims description 37
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 35
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims description 34
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 21
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 19
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 11
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 11
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 10
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 9
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 6
- 229940105150 5-methyltetrahydrofolic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- YCWUVLPMLLBDCU-STQMWFEESA-N 5-formimidoyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=N)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YCWUVLPMLLBDCU-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims 6
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 15
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 abstract description 3
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 abstract 2
- 229940045999 vitamin b 12 Drugs 0.000 abstract 2
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 60
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 26
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 26
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 description 25
- 206010016880 Folate deficiency Diseases 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 11
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 10
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 7
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 208000003056 Vitamin B6 deficiency Diseases 0.000 description 6
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 6
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 6
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 6
- -1 quinestranol Chemical compound 0.000 description 6
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 5
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 5
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- YNOXCRMFGMSKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylcitric acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O YNOXCRMFGMSKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 4
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 4
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 4
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 3
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 3
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 3
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 3
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 3
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 3
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 2
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003346 cobalamin group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 description 2
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 description 2
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L hydroxocobalamin Chemical compound O[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 2
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 2
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 2
- 150000003223 pyridoxals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 2
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940084606 vitamin b 12 1 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940100398 vitamin b6 50 mg Drugs 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N (20S)-20-hydroxypregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](O)C)[C@@]1(C)CC2 RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N 0.000 description 1
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 1
- ZMLDTNLDYRJTAZ-GDLCRWSOSA-N 3b-Hydroxydesogestrel Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZMLDTNLDYRJTAZ-GDLCRWSOSA-N 0.000 description 1
- 108010075604 5-Methyltetrahydrofolate-Homocysteine S-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000011848 5-Methyltetrahydrofolate-Homocysteine S-Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010000598 Acrodynia Diseases 0.000 description 1
- 231100000455 Acrodynia Toxicity 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 208000010188 Folic Acid Deficiency Diseases 0.000 description 1
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022440 X-linked sideroblastic anemia 1 Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- CXDWHYOBSJTRJU-SRWWVFQWSA-N algestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 CXDWHYOBSJTRJU-SRWWVFQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001900 algestone Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- UUWYBLVKLIHDAU-UHFFFAOYSA-K cobalt(3+);[5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] 1-[3-[2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7,12,17-tetrahydro-1h-corrin-21-id-3-yl]propanoylamino]propan-2 Chemical compound [Co+3].[O-]N=O.OCC1OC(N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)C(O)C1OP([O-])(=O)OC(C)CNC(=O)CCC1(C)C(CC(N)=O)C2[N-]\C1=C(C)/C(C(C\1(C)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C\C(C(C/1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C(C)/C1=NC2(C)C(C)(CC(N)=O)C1CCC(N)=O UUWYBLVKLIHDAU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001021 decreased hematocrit Toxicity 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N elcometrine Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N 0.000 description 1
- 229950007611 elcometrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- JKQQZJHNUVDHKP-SZMVRVGJSA-N flurogestone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@]2(F)[C@H]1[C@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@]1(C)C[C@@H]2O JKQQZJHNUVDHKP-SZMVRVGJSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000004867 hydroxocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011704 hydroxocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960001103 hydroxocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006278 hypochromic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000007635 levomefolic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011578 levomefolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 1
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- 230000006825 purine synthesis Effects 0.000 description 1
- ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(CN)=C1O ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
- A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zestaw farmaceutyczny zawierający wiele doustnych jednostkowych dawek do zastosowania w hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej u samic ssaków. Zestaw składa się z co najmniej 10 jednostkowych dawek zawierających: jeden lub więcej steroidów wybranych z grupy obejmującej estrogeny i progestageny, jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12.
Opisano metodę hormonalnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej u samic ssaków i podawanie doustne samicy ssaka co najmniej raz dziennie jednej lub wię cej jednostkowych dawek zawierających steroidy w ilości skutecznie hamującej jajeczkowanie i/lub zapobiegającej wystąpieniu lub znoszącej objawy niedoczynności gonad. Jednostkowe dawki zawierają ponadto jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12.
Powtarzające się podawanie doustne preparatów hormonalnych, w szczególności w kontekście hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej jest związane z niedoborem folanu (Martindale, The Complete Drug Reference, MICROMEDEX® Healthcare Series, tom 111, aktualny do 3/2002). W niektórych doniesieniach wspomina się również o obniżonym poziomie witaminy B12 u pacjentów przyjmują cych doustne ś rodki antykoncepcyjne (np. Martindale).
KORNBERG A. et al., [ISRAEL JOURNAL OF MEDICAL SCIENCES, vol. 25, no.3, 1989, pp.142-145, Folic acid deficiency megaloblastic anemia and peripheral polyneuropathy due to oral contraceptives] opisuje przypadek 34-letniej kobiety, u której po 4-letnim przyjmowaniu środków antykoncepcyjnych doszło do anemii megaloblastycznej i obwodowej polineuropatii. Autor zauważa, że powrót do zdrowia nastąpił po terapii witaminowej. Brak witaminy B12 i niedobór folanu, sugerują, że niedobór witamin wywołany został przyjmowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych co wywołało rzadką kombinację anemii megaloblastycznej i obwodowej polineuropatii. Powstał problem do rozwiązania - jak skutecznie i pewnie uchronić pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą przed niedoborem kwasu foliowego/folanu i witaminy B12. Rozwiązano ten problem przez zastosowanie związków tetrahydrofolanowych i witaminy B12 w jednostkowej dawce doustnych środków antykoncepcyjnych według wynalazku.
W Pharmacology (1999), RANG: CHURCHILL LIVINGSTON, EDINBURGH, LONDON, Folic acid and Vitamin B12 str.332-333, stwierdzono, że folany muszą występować jako związki tetrahydrofolanowe (THF) aby były aktywne i skuteczne, potrzebny jest też enzym reduktaza dihydrofolanowa. Stwierdzono, że kwas folinowy, syntetyczny kwas tetrahydrofolanowy jest przekształcany raczej do formy poliglutaminowej niż kwasu foliowego. Efekty uboczne mogą występować przy niedoborze witaminy B12 ponieważ jeśli niedobór witaminy B12 jest leczony kwasem foliowym, obraz krwi polepsza się i następuje poprawa a neurologiczne wyniki pogarszają się.
W kontekście doustnej antykoncepcji i HTZ podawanie THF pozwala według wynalazku na znaczące korzyści w porównaniu z podawaniem kwasu foliowego, co ujawnia stan techniki.
Należy stwierdzić, że ani w publikacji Kornberg i in., ani w żadnym innym dokumencie ze stanu techniki nie sugerowano ani nie ujawniono suplementacji dawki zawierającej steroidy związkami tetrahydrofolanowymi ani suplementacji witaminą B12.
W zgł oszeniu WO 99/53910 ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierają ce folan i doustny środek antykoncepcyjny lub kompozycję stosowaną w hormonalnej terapii zastępczej. Te kompozycje są przeznaczone do uzupełniania niedoborów folanu u pacjentów cierpiących na schorzenie lub ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na schorzenie, które można leczyć podając folan. W zgłoszeniu WO 99/53910 stwierdzono, że wyrównanie niskiego poziomu folanu u ciężarnych kobiet zajmuje co najmniej 2 miesiące oraz że rezerwa ta może wystarczyć na co najwyżej kilka tygodni. Wykazano także, że uzupełnienie folanu bezpośrednio przed przerwaniem stosowania doustnego środka antykoncepcyjnego lub bezpośrednio po uzyskaniu dodatniego wyniku testu ciążowego może być niewystarczające do optymalnego zabezpieczenia rozwijającego się płodu. Ponadto stwierdzono, że spadek poziomu folanu wśród pacjentów przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne zwiększa ryzyko w przypadku zajś cia w ciążę w czasie trzech do sześciu miesięcy po przerwaniu ich stosowania.
Połączone podawanie folanu i doustnego środka antykoncepcyjnego lub kompozycji stosowanej w terapii zastę pczej jak opisano w zgł oszeniu WO 99/53910 jest korzystne, gdyż wspomaga zapobieganie niedoborom folanu u przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne i kompozycje stosowane w terapii zastę pczej.
PL 209 558 B1
Jednakże, wprowadzenie folanu do doustnych środków antykoncepcyjnych i kompozycji stosowanych w terapii zastępczej stwarza poważne ryzyko dla zdrowia, ponieważ znosi objawy niedoboru witaminy B12 takie jak niedokrwistość megaloblastyczna. W przypadku hematologicznych nieprawidłowości towarzyszących niedoborowi witaminy B12 reakcja występuje już na leczenie samym folanem. Jednakże neuropsychicznych nieprawidłowości spowodowanych niedoborem witaminy B12 nie można tak skorygować i faktycznie mogą się one nasilić. Przykładowo podawanie folanu pacjentowi cierpiącemu na niedokrwistość megaloblastyczna będącą wynikiem niedoboru witaminy B12, maskuje wczesne objawy, przyczyniając się do wystąpienia objawów neurologicznych, takich jak ataksja i parestezja (Combined System Disease) w późniejszym stadium.
Niedobór witaminy B12 jest schorzeniem wieloukładowym o bardzo różnorodnym obrazie klinicznym, które szacunkowo występuje u 0,4% populacji USA. Objawy niedoboru witaminy B12 obejmują znaczną niedokrwistość, objawiającą się np. obniżonym poziomem hematokrytu lub hemoglobiny, z makrocytowymi krwinkami czerwonymi lub poprzez objawy neurologiczne neuropatii obwodowej i/lub ataksji. Nieprawidłowości hematologiczne występują z uwagi na wewnątrzkomórkowy niedobór folanu, ponieważ folan jest niezbędny w wielu elementarnych reakcjach enzymatycznych zaangażowanych w syntezę DNA i RNA oraz ponieważ folan w postaci występującej w osoczu (5-formylotetrahydrofolan) musi zostać zmetabolizowany do tetrahydrofolanu poprzez syntazę metioninową, enzym zależny od witaminy B12, zanim zostanie wykorzystany w reakcjach z enzymami powiązanymi z RNA i DNA.
Częstość występowania niedoboru folanu w populacji jest nieznana ale można sądzić, że występuje on powszechnie u osób z chorobą alkoholową o różnym stopniu zaawansowania, u osób cierpiących na złe wchłanianie lub niedożywionych, u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u kobiet ciężarnych i u niektórych pacjentów cierpiących na raka. Powszechnym sposobem leczenia lub zapobiegania niedoborowi folanu jest doustne podawanie folanu. Aby zmniejszyć lub zapobiec wystąpieniu objawów niedoboru folanu, folany muszą zostać zmetabolizowane do formy metabolicznie czynnej w procesie wieloetapowym. Po absorpcji folan ulega redukcji do dihydrofolanu a nastę pnie do tetrahydrofolanu (THF) poprzez reduktazę folanową i dihydrofolanową . Oba te enzymy wymagają NADPH (zależnego od niacyny) jako kofaktora. Następnie w celu przeniesienia grupy hydroksymetylowej na THF seryna musi połączyć się z pirydoksalo-S'-fosforanem. To skutkuje powstawaniem 5,10-metylenotetrahydrofolanu i glicyny. Ta cząsteczka ma fundamentalne znaczenie, ponieważ jest prekursorem metabolicznie czynnego 5-metylotetrahydrofolanu, który jest zaangażowany w metabolizm homocysteiny i metylidynotetrahydrofolanu (zaangażowanego w syntezę puryn), jak również sam bezpośrednio uczestniczy w tworzeniu tyminowych łańcuchów bocznych do włączenia do DNA.
Wykazano, że biodostępność kwasu foliowego po podaniu doustnym zmienia się w szerokim zakresie. W literaturze można znaleźć doniesienia o osobach słabo przyswajających kwas foliowy drogą pokarmową a prawidłowo - po domięśniowej iniekcji kwasu foliowego. Wiadomo, że na metabolizm doustnie podawanego folanu do jego aktywnych metabolitów mają wpływ różne czynniki fizjologiczne, żywieniowe i farmaceutyczne. W szczególności wiadomo, że redukcję folanów do THF utrudniają czynniki zewnętrzne, takie jak stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych i niektórych leków (np. metotreksatu, 5-fluorouracylu, sulfasalazyny, difenylohydantoiny, trimetoprimu, pirymetaminy i sulfonamidów).
Zatem uzupełnianie kwasu foliowego lub folanu u osób płci żeńskiej przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne ma następujące wady:
(a) jest nieefektywnym sposobem przywracania prawidłowych poziomów folanu w osoczu i (b) co najistotniejsze, efektywność takiego uzupełniania, z uwagi na indywidualne różnice w metabolizowaniu folanu, jest u każdego pacjenta inna.
Głównym celem tego wynalazku jest wykorzystanie zalet uzupełniania folanu w metodzie hormonalnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej bez wcześniej wymienionych negatywnych konsekwencji dla pacjentów cierpiących na niedobór witaminy B12. Zgłaszający stwierdzili, że można to bardzo skutecznie i niezawodnie uzyskać poprzez jednoczesne podawanie tetrahydrofolanu i witaminy B12 w metodzie doustnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej.
Ponadto, zapobieganie niedoborowi folanu osiąga się bardzo skutecznie i niezawodnie poprzez podawanie tetrahydrofolanu wybranego z grupy obejmującej kwas (6S)-tetrahydrofoliowy, kwas 5-metylo-(6S)-tetrahydrofoliowy, kwas 5-formylo-(6S)-tetrahydrofoliowy, kwas 10-formylo-(6R)-tetrahydrofoliowy, kwas 5,10-metyleno-(6R)-tetrahydrofoliowy, kwas 5,10-metenylo-(6R)4
PL 209 558 B1
-tetrahydrofoliowy, kwas 5-formimino-(6S)-tetrahydrofoliowy, farmaceutycznie dopuszczalne sole tych kwasów tetrahydrofoliowych i pochodne glutamylowe tych kwasów tetrahydrofoliowych. W odróż nieniu od folanów, fizjologiczne dział anie wymienionych tetrahydrofolanów jest przewidywalne i niezawodne, ponieważ nie podlega wpływom czynników zewnę trznych takich jak, w szczególności, równoczesne podawanie doustnego środka antykoncepcyjnego.
Przedmiotem wynalazku jest zestaw do zastosowania w metodzie hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej u samic ssaków, który składa się z co najmniej 10 doustnych jednostkowych dawek zawierających:
a) co najmniej 1 μg jednego lub więcej steroidów wybranych z grupy obejmującej estrogeny i progestageny,
b) co najmniej 0,1 mg jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych, wybranych z grupy obejmującej:
kwas (6S)-tetrahydrofoliowy, kwas 5-metylo-(6S)-tetrahydrofoliowy, kwas 5-formylo-(6S)-tetrahydrofoliowy, kwas 10-formylo-(6R)-tetrahydrofoliowy, kwas 5,10-metyleno-(6R)-tetrahydrofoliowy, kwas 5,10-metenylo-(6R)-tetrahydrofoliowy, kwas 5-formimino-(6S)-tetrahydrofoliowy, farmaceutycznie dopuszczalne sole tych kwasów tetrahydrofoliowych i pochodne glutamylowe tych kwasów tetrahydrofoliowych i
c) co najmniej 0,1 mg witaminy B12.
Zestaw ten korzystnie składa się z co najmniej 10 jednostkowych dawek zawierających:
a) od 2 μg do 30 mg jednego lub więcej steroidów,
b) od 0,2 do 15 mg jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych i
c) od 0,2 do 20 mg witaminy B12.
Zestaw zawiera jedną lub więcej dawek jednostkowych, korzystnie 3-8 dawek zawierających jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12 we wskazanych ilościach ale nie zawierających estrogenu ani progestagenu. Zestaw zawiera korzystnie jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych wybranych z grupy obejmującej kwas 5-formylotetrahydrofoliowy, kwas 5-metylotetrahydrofoliowy oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne glutamylowe tych kwasów.
Zestaw według wynalazku przeznaczony jest do zastosowania w antykoncepcji hormonalnej u samic ssaków lub w hormonalnej terapii zastępczej u peri-menopauzalnych, menopauzalnych lub post-menopauzalnych samic ssaków.
Steroidy są wybrane z grupy obejmującej estrogeny i progestageny a jednostkowe dawki stanowią terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych zapobiegając lub usuwając niedobory składnika folanowego. Korzystnie co najmniej 18 kolejnych dziennych dawek podawanych samicy ssaka zawiera:
a) od 2 μg do 30 mg jednego lub więcej steroidów,
b) od 0,2 do 15 mg jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych i
c) od 0,2 do 20 mg witaminy B12.
Zestaw według wynalazku do podawania samicy ssaka ma co najmniej 18 kolejnych dziennych dawek estrogenu zawierających ilość równoważną 3-40 μg etinyloestradiolu i/lub progestagenu w ilości równoważnej 30-750 μg lewonorgestrelu.
Zestaw obejmuje jednostkowe dawki zawierające steroidy do ciągłego podawania przez co najmniej 40 dni, korzystnie przez co najmniej 90 dni, przy czym jednostkowe dawki zawierają od 3 do 40 μg, korzystnie pomiędzy 10 i 30 μg etinyloestradiolu.
Korzystnie zestaw według wynalazku zawiera jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12 do ciągłego podawania przez co najmniej 40 dni, korzystnie co najmniej 90 dni, natomiast w przerwie trwającej 3-8 dni podawany jest jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witamina B12, przy czym w tym czasie nie podaje się ani estrogenu ani progestagenu. Składniki tetrahydrofolanowe są wybrane z grupy obejmującej kwas folinowy, farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasu folinowego, pochodne glutamylowe kwasu folinowego.
Jednostkowe dawki zawierają co najmniej 3 mg witaminy B6, korzystniej od 5 do 250 mg witaminy B6.
PL 209 558 B1
Termin „folan obejmuje kwas foliowy, jak również sole kwasu foliowego. Podobnie, termin „tetrahydrofolan odnosi się do kwasów tetrahydrofoliowych, jak również soli tych kwasów. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych są wybrane z grupy obejmującej kwas 5-formylotetrahydrofoliowy (kwas folinowy), kwas 5-metylotetrahydrofoliowy, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne glutamylowe tych kwasów. Nawet korzystniej jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowe jest wybranych z grupy obejmującej kwas folinowy i farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne glutamylowe kwasu folinowego. Najkorzystniej składnikiem tetrahydrofolanowym jest kwas folinowy.
Kwas folinowy (kwas 5-formylotetrahydrofoliowy lub kwas leukoworynowy) jest od dawna stosowany w dawkach terapeutycznych w wielu chorobach. Przykłady obejmują synergistyczną kombinację z fluorouracylem do leczenia różnych raków. Podaje się go również w leczeniu ostrej niedokrwistości. Podawanie kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego w dużych dawkach (np. 50 mg/dobę) zastrzeżono do leczenia depresji i innych schorzeń neurologicznych (opisy patentowe EP 382019 i EP 388827, Le Grazie 1990 oraz EP482493 Le Greca 1992).
Termin witamina B12 opisuje związki z rodziny kobaltokortynoidów, w szczególności z grupy kobalamin. Najczęściej stosowanym związkiem z tej grupy jest cyjanokobalamina i jako taki termin witamina B12 często odnosi się do cyjanokobalaminy. W tym opisie termin witamina B12 należy interpretować szeroko, jako obejmujące wszystkie kobaltokorynoidy z grupy kobalamin, w szczególności cyjanokobalaminę, hydroksokobalaminę, metylokobalaminę i nitrokobalaminę. Ten wynalazek obejmuje zastosowanie witaminy B12 per se, jak również prekursorów witaminy B12, które są zdolne do uwalniania witaminy B12 in vivo oraz metabolity witaminy B12 (np. koniugat z polipeptydem), które wykazują takie samo in vivo działanie jak witamina B12, w szczególności w zakresie zdolności do łagodzenia objawów niedoboru witaminy B12.
Niedobór witaminy B12 może wystąpić u ogólnie zdrowych osób z problemami absorpcji z jelita (złym wchłanianiem) i kilkoma innymi schorzeniami. Może być ona także wynikiem stosowania pewnych leków. Ponadto niedobór witaminy B12 jest zwykłym zjawiskiem u wegan i wegetarian.
Przykłady estrogenów, które można odpowiednio stosować w jednostkowych dawkach według wynalazku obejmują etinylostradiol, mestranol, chinestranol, estradiol, estron, estran, estriol, estetrol, sprzężone echinoestrogeny.
Progestageny, które można odpowiednio wprowadzić do jednostkowych dawek według wynalazku obejmują lewonorgestrel, norgestimat, noretisteron, dydrogesteron, drospirenon, 3-betahydroksydesogestrel, 3-ketodesogestrel (=etonogestrel), 17-deacetylonorgestimat, 19-norprogesteron, acetoksypregnenolon, allilostrenol, anageston, chlormadinon, cyproteron, demegeston, desogestrel, dienogest, dihydrogesteron, dimetisteron, etisteron, dioctan etinodiolu, octan flurogestonu, gastrynaon, gestoden, gestrinon, hydroksymetyloprogesteron, hydroksyprogesteron, linestrenol (=linoestrenol), medrogeston, medroksyprogesteron, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindron (=noretisteron), noretinodrel, norgestrel (obejmuje d-norgestrel i dl-norgestrel), norgestrienon, normetisteron, progesteron, chingestanol, (17alfa)-17-hydroksy-11-metyleno-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, tibolon, trimegeston, algeston, acetofenid, nestoron, promegeston, estry 17-hydroksyprogesteronu, 19-nor-17-hydroksyprogesteron, 17alfa-etinylo-testosteron, 17alfa-etinylo-19-nor-testosteron, oksym d-17beta-acetoksy-13beta-etylo-17alfa-etinylo-gon-4-en-3-onu i prekursory tych związków. Korzystnie progestagen stosowany w fazie progestagenowej jest wybrany z grupy obejmującej lewonorgestrel, norgestimat, noretisteron, drospirenon, dydrogesteron.
Przykłady odpowiednich doustnych dawek jednostkowych obejmują tabletki i kapsułki. Mogą one zawierać rozczynniki takie jak spoiwa (np. hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, inne substancje celulozowe i skrobia), rozcieńczalniki (np. laktoza i inne cukry, skrobia, difosforan wapnia i substancje celulozowe), środki rozsadzające (np. polimery skrobi i materiały celulozowe) oraz środki poślizgowe (np. stearyniany i talk).
Zestaw według wynalazku może odpowiednio mieć postać pojemnika lub blistra zawierającego wiele doustnych dawek jednostkowych. W przypadku blistra, dzienne (lub inne podawane okresowo) dawki mogą być ułożone w kolejności podawania. W korzystnym rozwiązaniu, przedmiotem wynalazku jest zestaw obejmujący wiele dawek jednostkowych przygotowanych do podawania kolejno, raz na dzień.
Zestaw według wynalazku można odpowiednio stosować w różnych doustnych sposobach antykoncepcji.
PL 209 558 B1
Dobrze znany reżim stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych obejmuje tak zwane preparaty jednofazowe, które zawierają stałą ilość estrogenu i progestagenu w całym cyklu podawania. Nowsze preparaty znane jako dwu- lub trójfazowe zawierają zmienne ilości estrogenu i progestagenu; w wię kszoś ci przypadków skł adają się ze wzglę dnie stał ych iloś ci estrogenu i zwię kszają cych się etapowo w trakcie trwania cyklu ilości progestagenu.
Jedno-, dwu- i trójfazowe środki antykoncepcyjne są powszechnie zwane środkami antykoncepcyjnymi skojarzonymi.
W istocie cechą wspólną wszystkich skojarzonych środków antykoncepcyjnych jest reżim podawania, który wymaga około 7-dniowej przerwy, podczas której występuje krwawienie, naśladujące naturalną miesiączkę. Zatem 21-dniowe przedziały czasu, w których podaje się hormony są rozdzielone 7-dniami, kiedy nie podaje się hormonów.
Alternatywę takich sposobów antykoncepcji stanowi tak zwana metoda sekwencyjna. Typowa sekwencyjna metoda antykoncepcyjna obejmuje dwie kolejne fazy, tj. jedną fazę, podczas której podaje się estrogen a bez progestagenu i drugą fazę, podczas której podaje się kombinację estrogenu i progestagenu. Pierwsze metody sekwencyjne, podobnie jak wymienione metody skojarzone, wymagały stosowania około 7-dniowej przerwy w podawaniu. Ostatnio opracowano metody sekwencyjne, które nie wymagają przerwy w podawaniu (lub okresu placebo), tj. estrogen podaje się poprzez cały cykl, a u progestagen jest podawany tylko przez część cyklu.
W zgł oszeniu WO 95/17895 (Ehrlich i in.) ujawniono taką cią g łą metodę sekwencyjną .
Innym przykładem doustnej metody antykoncepcyjnej, która obejmuje ciągłe podawanie, bez przerw, jest tak zwana ciągła metoda skojarzona, który obejmuje połączone podawanie estrogenu i progestagenu przez okres ponad 28 dni, w szczególności ponad 2 miesięcy. Jeszcze innym przykładem doustnej metody antykoncepcyjnej, która obejmuje ciągłe podawanie bez przerw jest metoda progestagenowa, która obejmuje ciągłe podawanie progestagenu bez estrogenu przez lub ponad 28 dni, szczególnie ponad 2 miesiące.
W przypadku zestawu według wynalazku stosuje się go w metodzie antykoncepcyjnej, która obejmuje przerwę, podczas której nie podaje się steroidów. Podczas tej przerwy korzystne jest ciągłe podawanie składnika tetrahydrofolanowego i witaminy B12 (i ewentualnie innych witamin, takich jak witamina B6). W konsekwencji, zestaw korzystnie obejmuje jedną lub więcej jednostkowych dawek, korzystnie od 3-8 jednostkowych dawek, które zawierają jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12 w ilościach tu wskazanych, ale nie zawierają progestagenu lub estrogenu.
Stwierdzono, że ciągłe, nieprzerwane podawanie jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminy B12 jest skuteczniejsze w zapobieganiu i leczeniu niedoborów jednego lub obu składników niż podawanie nieciągłe obejmujące kilkudniową przerwę podczas każdego (4-tygodniowego) cyklu. W konsekwencji, ciągłe podawanie jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminy B12 (i ewentualnie innych witamin, takich jak witamina B6) trwa przez co najmniej 40 dni, korzystnie co najmniej 90 dni. Możliwa jest przerwa 3-8-dniowa, podczas której podaje się jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12, ale nie podaje się estrogenu lub progestagenu. Jak wspomniano powyżej, korzystne jest kontynuowanie nieprzerwanego podawania składnika tetrahydrofolanowego i witaminy B12, nawet jeśli protokół podawania środka antykoncepcyjnego (np. w przypadku metody antykoncepcyjnej skojarzonej) wymaga zaprzestania przez określony okres czasu podawania estrogenu lub progestagenu.
Metody antykoncepcyjne, które nie obejmują przerw w podawaniu (lub okresów placebo) zwiększają możliwość spowodowania ubytku folanu bardziej niż metody, które wymagają przerw w podawaniu. Zatem, zalety tego wynalazku są szczególnie widoczne w doustnych środkach antykoncepcyjnych, które nie wymagają regularnych, np. 4-tygodniowych, przerw w podawaniu. Podobnie, zastosowanie wynalazku jest szczególnie korzystne w metodach hormonalnej terapii zastępczej, które wymagają ciągłego, nieprzerwanego podawania steroidów, szczególnie estrogenu w połączeniu z progestagenem. Zgodnie z tym, w korzystnym rozwiązaniu wszystkie jednostkowe dawki w zestawie według wynalazku zawierają jeden lub więcej steroidów, jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12 we wskazanych ilościach, co oznacza, ż e zestaw nie zawiera placebo.
Opisano metodę hormonalnej antykoncepcji obejmującą doustne podawanie samicy ssaka co najmniej raz dziennie jednostkowych dawek zawierających jeden lub więcej steroidów w ilości skutecznie hamującej jajeczkowanie, przy czym jednostkowe dawki ponadto zawierają co najmniej 0,1 mg jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych, i co najmniej 0,1 mg witaminy B12.
PL 209 558 B1
W hormonalnej terapii zastę pczej u około-menopauzalnych, menopauzalnych lub po-menopauzalnych samic ssaków doustne podawanie jednej lub więcej jednostkowych dawek zawierających steroidy w ilości skutecznie zapobiegającej lub usuwającej objawy niedoczynności gonad, odbywa się co najmniej raz dziennie. Jednostkowe dawki zawierają ponadto co najmniej 0,1 mg jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych, i co najmniej 0,1 mg witaminy B12.
Steroidy są korzystnie wybrane z grupy obejmującej estrogeny i progestageny. Przykłady odpowiednich estrogenów i progestagenów przedstawiono powyżej. Korzystnie estrogen jest wybrany z grupy obejmują cej etinyloestradiol, 17β -estradiol, estetrol. Progestageny są korzystnie wybrane z grupy obejmują cej lewonorgestrel, norgestimat, noretisteron, drospirenon, dydrogesteron, trimegeston.
Zalety wynalazku są szczególnie widoczne w przypadku składnika tetrahydrofolanowego i witaminy B12 podawanych wspólnie z etinyloestradiolem, ponieważ etinyloestradiol ma szczególnie negatywny wpływ na stężenie folanu w osoczu. Etinyloestradiol jest estrogenem stosowanym w niemalże wszystkich doustnych środkach antykoncepcyjnych dostępnych obecnie na rynku. W przeciwieństwie, etinyloestradiolu praktycznie nie stosuje się w hormonalnej terapii zastępczej. Zgodnie ze szczególnie korzystnym rozwiązaniem według wynalazku jednostkowe dawki zawierają pomiędzy 3 i 40 μg, korzystnie pomiędzy 10 i 30 μg etinyloestradiolu.
Głównym celem wprowadzenia składnika tetrahydrofolanego razem z witaminą B12 jest zapobieganie lub usuwanie niedoboru jednej lub obu tych witamin. Niedobór folanu może typowo wynikać z przewlekłego podawania steroidów. Zatem, jednostkowe dawki, które podaje się, korzystnie zawierają terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych do zapobiegania lub usuwania niedoboru folanu. Szczególnie skuteczne w zapobieganiu lub usuwaniu niedoboru folanu powstałego w wyniku przedłużonego podawania wymienionych steroidów jest rozwiązanie według wynalazku. Korzystnie, witaminę B12 także podaje się w terapeutycznie skutecznej ilości do zapobiegania lub usuwania niedoborów witaminy B12.
Niedobory witamin na ogół określa się przez pomiar ich poziomów w osoczu. Prawidłowe poziomy witaminy B12 w osoczu wynoszą 211-911 pg/ml, a przyjmuje się, że poziomy poniżej około 100 pg/ml wskazują klinicznie znaczący niedobór. Jednakże, poziom witaminy B12 w osoczu jest względnie niewrażliwym wyznacznikiem niedoboru witaminy B12, ponieważ tylko 50% pacjentów z klinicznie potwierdzonym niedoborem witaminy B12 ma poziomy poniżej 100 pg/ml, 40% ma poziomy 100-200 pg/ml, a co najmniej 5-10% ma wartości w zakresie 200-300 pg/ml. Diagnozę dodatkowo komplikuje fakt, że 2,5% zdrowych pacjentów ma niskie poziomy witaminy B12, w osoczu nie mając skutków niedoboru witaminy B12.
Prawidłowe poziomy folanu w osoczu wynoszą powyżej 2,8 ng/ml, a poziomy poniżej 2,8 ng/ml wskazują możliwość klinicznie znaczącego niedoboru. Podobnie jak poziomy witaminy B12 w osoczu, jednakże, poziomy folanu w osoczu są względnie niewrażliwym wyznacznikiem, ponieważ jedynie 50-75% pacjentów z niedoborem folanu ma poziomy poniżej 2,8 ng/ml. Opracowanie testów wrażliwych na metabolit w osoczu dla homocysteiny (HC), cystationiny (CT), kwasu metylomalonowego (MMA) i kwasu 2-metylocytrynowego (2-mCA) umożliwia zbadanie proporcja pomiędzy poziomami metabolitów i niedoborami witamin (Stabler i in. (1987) Anal. Biochem. 162: 185-196; Stabler i in. (1986) J. Clin. Invest. 77: 1606-1612; Stabler i in. (1988) J. Clin. Invest 81: 466-474).
Stwierdzono, że podwyższone poziomy w osoczu HC i MMA są klinicznie przydatnymi wskaźnikami czynnościowych wewnątrzkomórkowych niedoborów witaminy B12 i folanu. Podwyższone poziomy HC obserwuje się i przy niedoborze witaminy B12 i folanu, a podwyższone poziomy MMA obserwuje się przy niedoborze witaminy B12 (Allen i in. (1990) Am. J. Hematol. 34: 90-98; Lindenbaum i in. (1990) Am. J. Hematol. 34: 99-107; Lindenbaum i in. (1988) N. Engl. J. Med. 318: 1720-1728; Beck (1991) in Neuropsychiatric Consequences of Cobalamin Deficiency, Mosby Year Book 36: 33-56; Moelby i in. J Intern Med (1990) 228: 373-378; Ueland i Refsum (1989) J. Lab. Clin. Med. 114: 473-501; Pennypacker i in. J Am Geriatr Soc (1992) 40: 1197-1204). Zwiększone poziomy CT w osoczu obserwuje się przy obu niedoborach a 2-mCA jest podwyższony przy niedoborze witaminy B12.
Osobom płci żeńskiej z podwyższonymi poziomami w osoczu homocysteiny, cystationiny, kwasu metylomalonowego i/lub kwasu 2-metylocytrynowego podaje się jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12, w terapeutycznie skutecznej ilości znacznie zmniejszającej poziom w osoczu co najmniej jednej spośród tych substancji. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku przywracane są prawidłowe poziomy w osoczu wszystkich tych substancji.
PL 209 558 B1
Według wynalazku rozwiązania korzystnie mają co najmniej 18 kolejnych dziennych dawek do podawania osobom płci żeńskiej: od 2 μg do 30 mg jednego lub więcej steroidów, od 0,2 do 15 mg jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych i od 0,2 do 20 mg witaminy B12.
W innym korzystnym rozwiązaniu według wynalazku jest co najmniej 18 kolejno podawanych osobom płci żeńskiej dziennych dawek estrogenu w ilości równoważnej 3-40 μg etinyloestradiolu i/lub progestagenu w ilości równoważnej 30-750 μg lewonorgestrelu.
Jak to opisano powyżej, zalety wynalazku są szczególnie widoczne w hormonalnej terapii zastępczej i doustnej antykoncepcji, które obejmują ciągłe, nieprzerwane podawanie jednego lub więcej steroidów. Zatem rozwiązanie według wynalazku korzystnie pozwala na ciągłe podawanie jednostkowych dawek zawierających steroidy przez co najmniej 40 dni, korzystnie co najmniej 90 dni.
Termin „ciągły stosowany w odniesieniu do podawania jednej lub więcej substancji czynnych oznacza, że tę jedną lub więcej substancji czynnych podaje się we względnie regularnych przedziałach czasu, bez (terapeutycznie) znaczących przerw. Naturalnie mogą mieć miejsce pewne przerwy, które nie wpływają na ogólną skuteczność rozwiązania według wynalazku, i faktycznie takie niewielkie zmiany mieszczą się w zakresie wynalazku. W korzystnym rozwiązaniu, i bardziej arytmetycznie, podawanie uznaje się za ciągłe, jeśli najdłuższa przerwa pomiędzy 2 kolejnymi podaniami nie przekracza 3,5-krotności średniej przerwy, a nawet korzystniej najdłuższa przerwa nie przekracza 2,5-krotności średniej przerwy.
Podobnie do niedoboru witaminy B12, niedobory witaminy B6 (pirydoksyny) także prowadzą do hematologicznych, jak również neuropsychicznych nieprawidłowości. Witamina B6 jest niezbędna w pierwszym etapie syntezy hemu i odgrywa zasadniczą rolę w reakcjach transaminacji metabolizmu aminokwasów, w dekarboksylowaniach i w syntezie aktywnych neurologicznie amin, histaminy, tyraminy, serotoniny i kwasu γ-aminomasłowego. Kliniczne objawy obejmują mikrocytową niedokrwistość hipochromową, charakterystyczne zmiany skórne, zapalenia skóry i akrodynię, osłabienie mięśni i różne neuropsychiczne nieprawidłowości obejmujące nadpobudliwość, drgawki padaczkopodobne, depresję i stany splątania (Newberne i Conner (1989) in Clinical Biochemistry of Domestic Animals, Academic Press, San Diego, str. 796-834).
Ciało człowieka typowo zawiera pomiędzy 40 i 150 mg witaminy B6. Wymagana dzienna dawka wynosi 1-2 mg. Podczas ciąży zazwyczaj zaleca się przyjmowanie większych ilości witaminy B6. Prawidłowa dieta zwykle zaspokaja to zwiększone wymaganie ale analiza diety 26 ciężarnych kobiet w USA wykazała, że tylko jedna kobieta przyjmowała ponad 2,5 mg witaminy B6 na dzień. Badania przeprowadzone w USA i Szwecji (Hamfelt i Tuveno Clin Chem Acta (1972) 41:287 i Lumeng i in. Am.J.Clin.Nutr.(1976) 29:1376-1383) sugerują, że dla ciężarnych kobiet zalecany dzienna porcja witaminy B6 wynosi około 10 mg. Przyjmuje się, że zwiększone zapotrzebowanie na witaminę B6 może wyjaśnić ważną rolą tej witaminy w rozwoju płodu. Tę ważną rolę ilustruje stwierdzenie, że u ciężarnych kobiet stężenie witaminy B6 we krwi pobranej z pępowiny jest wyższe niż w krwi matki. Ponadto, badania doświadczalne (Davis i in. Science (1970) 169: 1329) na szczurach wykazały, że niedobór witaminy B6 może powodować wrodzone wady rozwój owe.
Stwierdzono także (Martindale), że doustne środki antykoncepcyjne mogą powodować niedobory witaminy B6 u niektórych przyjmujących. Zatem wynika z tego, że osoby przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne są narażone na niedobory witaminy B6. W szczególności u kobiet, które zaszły w ciążę krótko po przerwaniu stosowania doustnego środka antykoncepcyjnego, istnieje ryzyko niedoboru witaminy B6, ponieważ przywrócenie prawidłowych poziomów w osoczu witaminy B6 zazwyczaj zajmuje dłuższy okres.
Zgodnie z tym, w szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, jednostkowe dawki zawierają co najmniej 3 mg witaminy B6, korzystniej od 5 do 250 mg witaminy B6. Termin „witamina B6 obejmuje dowolne składniki, które in vivo przekształcają się w pirydoksal, fosforan pirydoksalu lub sól pirydoksalu. Szczególnie przydatne są składniki witaminy B6, które in vivo przekształcają się co najmniej w 10% molowych w pirydoksal, fosforan pirydoksalu lub sól pirydoksal, w czasie 24 godzin po podaniu. W żywych komórkach ludzkich i zwierzęcych, fosforan pirydoksalu i fosforan pirydoksaminy są biologicznie czynnymi formami witaminy B6, działając jako koenzymy w ponad 100 reakcjach biologicznych.
W odniesieniu do niedoborów folanu, witaminy B12 i witaminy B6 należy zauważyć, że takie niedobory powszechnie diagnozuje się na podstawie stężenia w plazmie/osoczu krwi. Na ogół przyjmuje się, że u dorosłego człowieka występuje niedobór folanu, jeśli jego stężenie w osoczu krwi wynosi poniżej 2,8 ng/ml. Podobnie, niedobory witaminy B12 i witaminy B6 diagnozuje się, jeśli stężenie
PL 209 558 B1 w osoczu witaminy B12 wynosi poniżej 211 pg/ml, a stężenie osoczowe witaminy B6 (zmierzone dla pirydoksalo-5-fosforanu) wynosi poniżej 5 ng/ml. Te wartości odniesienia opublikowały Laboratoria Kliniczne Uniwersytetu Kalifornia, San Diego.
Metody stosowane przez te laboratoria kliniczne do określenia poziomów folanu, witaminy B12 i witaminy B6 są następujące:
Folan:
Konkurencyjna metoda chemiluminescencyjna, CPT Code 82746 Witamina B12:
Konkurencyjna metoda chemiluminescencyjna, CPT Code 82607 Witamina B6:
Test radioimmunologiczny, CPT Code 84207
Wynalazek zilustrowano za pomocą następujących przykładów.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Przygotowuje się zestaw antykoncepcyjny w postaci blistra zawierającego 28 pigułek, każda pigułka o wadze 0,25 grama. Spośród 28 pigułek, 21 ma skład A i 7 ma skład B wskazane poniżej:
| Kompozycja A | Kompozycja B | |
| Etinyloestradiol | 30 μg | |
| Lewonorgestrel | 150 μg | |
| Kwas folinowy | 0,5 mg | 0,5 mg |
| Witamina B12 | 1 mg | 1 mg |
| Witamina B6 | 50 mg | 50 mg |
| Rozczynnik | pozostałość | pozostał o ść |
P r z y k ł a d 2
Przygotowuje się zestaw farmaceutyczny do zastosowania w sekwencyjnej metodzie antykoncepcji w postaci blistra zawierającego 28 pigułek. Zestaw zawiera 14 pigułek o składzie A i 14 pigułek o skł adzie B wskazanych poniż ej:
| Kompozycja A | Kompozycja B | |
| Etinyloestradiol | 30 μg | 30 ng |
| Lewonorgestrel | 150 ng | |
| Kwas folinowy | 0,5 mg | 0,5 mg |
| Witamina B12 | 1 mg | 1 mg |
| Witamina B6 | 50 mg | 50 mg |
| Rozczynnik | pozostałość | pozostał o ść |
P r z y k ł a d 3
Grupę 40 kobiet podzielono losowo na 2 grupy, każda po 20 kobiet. Przez okres 4 miesięcy jedna grupa stosowała zestaw antykoncepcyjny opisany w przykładzie 1. Przez taki sam okres druga grupa stosowała taki sam zestaw z tym wyjątkiem, że pigułki w zestawie nie zawierały kwasu folinowego ani witaminy B12, ani witaminy B6.
Przed rozpoczęciem badania, jak również pod koniec badania, określono stężenia w osoczu folanu, witaminy B12 i witaminy B6, stosując wcześniej wymienione metody opublikowane w 2002 przez Laboratoria Kliniczne Uniwersytetu Kalifornia, San Diego. Stwierdzono, ze poziomy w osoczu tych substancji nie zmieniły się znacząco podczas badania w grupie kobiet, które otrzymywały doustny środek antykoncepcyjny nie zawierający dodanego kwasu folinowego, witaminy B12 lub witaminy B6. Jednakże stwierdzono, że duża część kobiet w drugiej grupie miała znacznie zwiększone poziomy folanu, witaminy B12 i/lub witaminy B6.
Na początku badania stwierdzono, że niektóre kobiety miały niedobory folanu, witaminy B12 i/lub witaminy B6. Stwierdzono, że u kobiet z niedoborem, które otrzymały doustny środek antykoncepcyjny wzbogacony w kwas folinowy, witaminę B12 i witaminę B6, pod koniec badania nie było już niedoborów żadnej z tych 3 substancji.
P r z y k ł a d 4
Powtórzono przykład 3, ale stosując zestaw opisany w przykładzie 2 zamiast zestawu opisanego w przykładzie 1.
Stwierdzono, że poziomy folanu, witaminy B12 i witaminy B6 w osoczu nie zmieniły się znacząco podczas badania w grupie kobiet, które otrzymywały doustny środek antykoncepcyjny nie zawiera10
PL 209 558 B1 jący dodanego kwasu folinowego, witaminy B12 lub witaminy B6. Stwierdzono, że duża część kobiet w drugiej grupie miała znacznie zwiększone poziomy folanu, witaminy B12 i/lub witaminy B6.
U kobiet z niedoborem na początku badania folanu, witaminy B12 i/lub witaminy B6, które otrzymały doustny środek antykoncepcyjny wzbogacony w kwas folinowy, witaminę B12 i witaminę B6, pod koniec badania nie było już niedoborów żadnej z tych 3 substancji.
Claims (16)
1. Zestaw do zastosowania w metodzie hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej u samic ssaków, znamienny tym, że składa się z co najmniej 10 doustnych jednostkowych dawek zawierających:
a) co najmniej 1 μg jednego lub więcej steroidów wybranych z grupy obejmującej estrogeny i progestageny,
b) co najmniej 0,1 mg jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych, wybranych z grupy obejmującej:
kwas ( 6S)-tetrahydrofoliowy, kwas 5-metylo-(6S)-tetrahydrofoliowy, kwas 5-formylo-(6S)-tetrahydrofoliowy, kwas 10-formylo-(6R)-tetrahydrofoliowy, kwas 5,10-metyleno-(6R)-tetrahydrofoliowy, kwas 5,10-metenylo-(6R)-tetrahydrofoliowy, kwas 5-formimino-(6S)-tetrahydrofoliowy, farmaceutycznie dopuszczalne sole tych kwasów tetrahydrofoliowych i pochodne glutamylowe tych kwasów tetrahydrofoliowych i
c) co najmniej 0,1 mg witaminy B12.
2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że składa się z co najmniej 10 jednostkowych dawek zawierających:
a) od 2 μg do 30 mg jednego lub więcej steroidów,
b) od 0,2 do 15 mg jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych i
c) od 0,2 do 20 mg witaminy B12.
3. Zestaw według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ponadto zawiera jedną lub więcej dawek jednostkowych, korzystnie 3-8 dawek zawierających jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12 we wskazanych ilościach ale nie zawierających estrogenu ani progestagenu.
4. Zestaw według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienny tym, że zawiera jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych wybranych z grupy obejmującej kwas 5-formylotetrahydrofoliowy, kwas 5-metylotetrahydrofoliowy oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne glutamylowe tych kwasów.
5. Zestaw określony w zastrz. 1 do zastosowania w antykoncepcji hormonalnej u samic ssaków lub w hormonalnej terapii zastępczej u peri-menopauzalnych, menopauzalnych lub post-menopauzalnych samic ssaków.
6. Zestaw według zastrz. 5, znamienny tym, że steroidy są wybrane z grupy obejmującej estrogeny i progestageny.
7. Zestaw według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że jednostkowe dawki stanowią terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych zapobiegając lub usuwając niedobory składnika folanowego.
8. Zestaw według zastrz. 5-7, znamienny tym, że co najmniej 18 kolejnych dziennych dawek podawanych samicy ssaka zawiera:
a) od 2 μg do 30 mg jednego lub więcej steroidów,
b) od 0,2 do 15 mg jednego lub więcej składników tetrahydrofolanowych i
c) od 0,2 do 20 mg witaminy B12.
9. Zestaw według dowolnego z zastrz. 5-8, znamienny tym, że jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych wybranych jest z grupy obejmującej kwas 5-formylotetrahydrofoliowy, kwas 5-metylotetrahydrofoliowy, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne glutamylowe tych kwasów.
PL 209 558 B1
10. Zestaw według dowolnego z zastrz. 5-9, znamienny tym, że podawane samicy ssaka co najmniej 18 kolejnych dziennych dawek estrogenu zawiera ilość równoważną 3-40 μg etinyloestradiolu i/lub progestagenu w ilości równoważnej 30-750 μg lewonorgestrelu.
11. Zestaw według dowolnego z zastrz. 5-10, znamienny tym, że obejmuje jednostkowe dawki zawierające steroidy do ciągłego podawania przez co najmniej 40 dni, korzystnie przez co najmniej 90 dni.
12. Zestaw według dowolnego z zastrz. 5-11, znamienny tym, że jednostkowe dawki zawierają od 3 do 40 μg, korzystnie pomiędzy 10 i 30 μg etinyloestradiolu.
13. Zestaw według dowolnego z zastrz. 5-12, znamienny tym, że zawiera jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witaminę B12 do ciągłego podawania przez co najmniej 40 dni, korzystnie co najmniej 90 dni.
14. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że w przerwie trwającej 3-8 dni podawany jest jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych i witamina B12, przy czym w tym czasie nie podaje się ani estrogenu ani progestagenu.
15. Zestaw według dowolnego z zastrz. 5-14, znamienny tym, że jeden lub więcej składników tetrahydrofolanowych są wybrane z grupy obejmującej kwas folinowy, farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasu folinowego i pochodne glutamylowe kwasu folinowego.
16. Zestaw według dowolnego z zastrz. 5-15, znamienny tym, że jednostkowe dawki zawierają co najmniej 3 mg witaminy B6, korzystniej od 5 do 250 mg witaminy B6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075695 | 2002-02-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371441A1 PL371441A1 (pl) | 2005-06-13 |
| PL209558B1 true PL209558B1 (pl) | 2011-09-30 |
Family
ID=27741182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371441A PL209558B1 (pl) | 2002-02-21 | 2002-11-15 | Zestaw zawierający steroid, składnik tetrahydrofolianowy i witaminę B12 do zastosowania w metodzie hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050164977A1 (pl) |
| EP (1) | EP1478373B1 (pl) |
| JP (1) | JP5037779B2 (pl) |
| KR (1) | KR100936827B1 (pl) |
| CN (1) | CN1620302B (pl) |
| AT (1) | ATE341333T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002343249B2 (pl) |
| BR (1) | BR0215613A (pl) |
| CA (1) | CA2476940C (pl) |
| CR (1) | CR7420A (pl) |
| CY (1) | CY1106273T1 (pl) |
| DE (1) | DE60215224T2 (pl) |
| DK (1) | DK1478373T3 (pl) |
| EA (1) | EA007599B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP045305A (pl) |
| ES (1) | ES2274107T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0402674A3 (pl) |
| IL (2) | IL163579A0 (pl) |
| ME (1) | MEP37208A (pl) |
| MX (1) | MXPA04008185A (pl) |
| NO (1) | NO20043932L (pl) |
| NZ (1) | NZ534806A (pl) |
| PL (1) | PL209558B1 (pl) |
| PT (1) | PT1478373E (pl) |
| RS (1) | RS50909B (pl) |
| UA (1) | UA80965C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003070255A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200407545B (pl) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY29527A1 (es) * | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
| US20060293295A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-12-28 | Kai Strothmann | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate |
| AU2012227235B2 (en) * | 2005-05-13 | 2015-06-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate |
| DE102005023301B4 (de) * | 2005-05-13 | 2012-05-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat |
| AU2013202756B2 (en) * | 2006-07-06 | 2015-06-04 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| MX2009000256A (es) * | 2006-07-06 | 2009-02-18 | Bayer Schering Pharma Ag | Preparaciones farmaceuticas para la anticoncepcion y para prevenir el riesgo de malformaciones congenitas. |
| EP1891959A1 (de) * | 2006-08-14 | 2008-02-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen |
| US8617597B2 (en) * | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| CN101489563A (zh) | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| GB0715502D0 (en) * | 2007-08-08 | 2007-09-19 | Univ Manchester | Methods |
| BRPI0908477A2 (pt) * | 2008-02-13 | 2018-03-27 | Bayer Schering Pharma Ag | sistema de distribuição de medicamento contendo estradiol |
| UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
| EP2324832B2 (de) * | 2009-11-09 | 2016-11-30 | Biogena Naturprodukte GmbH & Co KG | Nahrungsergänzungsmittel bei Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva |
| AU2012264602B2 (en) | 2011-06-01 | 2017-03-09 | Estetra Srl | Process for the production of estetrol intermediates |
| WO2012164095A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Estetra S.A. | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| ES2925534T3 (es) * | 2011-11-05 | 2022-10-18 | South Alabama Medical Science Found | Métodos, formulaciones y kits para reponer rápidamente los niveles de folato en mujeres |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| ES2885523T3 (es) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| WO2015086643A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Donesta Bioscience B.V. | Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component |
| MX2016014281A (es) | 2014-05-22 | 2017-02-22 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales. |
| US20160367567A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Mithra Pharmaceuticals S.A. | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| HRP20210668T1 (hr) | 2015-06-18 | 2021-05-28 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna tableta koja sadrži estetrol |
| UA123099C2 (uk) | 2015-06-18 | 2021-02-17 | Естетра Спрл | Диспергована в порожнині рота одиниця дозування, яка містить естетрольний компонент |
| MD3310346T2 (ro) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| AU2017239645A1 (en) | 2016-04-01 | 2018-10-18 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0877563T3 (da) * | 1996-01-31 | 2004-07-26 | Univ South Alabama | Levnedsmiddel- og vitaminpræparater, der indeholder den naturlige isomer af reducerede folater |
| EP0934060A4 (en) * | 1996-07-30 | 2001-01-03 | Energetics | FOOD SUPPLEMENTS |
| US6274564B1 (en) * | 1996-09-18 | 2001-08-14 | William J. Sarill | Compositions of cobalamin and related corrinoids, and uses thereof |
| US6220453B1 (en) * | 1998-04-07 | 2001-04-24 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Blood filter unit |
| EP2002839A1 (en) * | 1998-04-17 | 2008-12-17 | Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| AU4573899A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Dietary supplement for post-menopausal women |
| US6479545B1 (en) * | 1999-09-30 | 2002-11-12 | Drugtech Corporation | Formulation for menopausal women |
| DE10022510A1 (de) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Basf Ag | Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat |
| BG104880A (en) * | 2000-10-24 | 2002-04-30 | Иван ХРИСТОВ | Medicamentous preparation for multiple sclerosis treatment |
-
2002
- 2002-11-15 AU AU2002343249A patent/AU2002343249B2/en not_active Ceased
- 2002-11-15 DE DE60215224T patent/DE60215224T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 PT PT02780174T patent/PT1478373E/pt unknown
- 2002-11-15 IL IL16357902A patent/IL163579A0/xx active IP Right Grant
- 2002-11-15 HU HU0402674A patent/HUP0402674A3/hu unknown
- 2002-11-15 DK DK02780174T patent/DK1478373T3/da active
- 2002-11-15 RS YUP-733/04A patent/RS50909B/sr unknown
- 2002-11-15 NZ NZ534806A patent/NZ534806A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 WO PCT/NL2002/000741 patent/WO2003070255A1/en not_active Ceased
- 2002-11-15 KR KR1020047012983A patent/KR100936827B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 EA EA200401014A patent/EA007599B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 ES ES02780174T patent/ES2274107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 US US10/505,555 patent/US20050164977A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-15 BR BR0215613-0A patent/BR0215613A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 CN CN028282809A patent/CN1620302B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 PL PL371441A patent/PL209558B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 MX MXPA04008185A patent/MXPA04008185A/es active IP Right Grant
- 2002-11-15 JP JP2003569211A patent/JP5037779B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 EP EP02780174A patent/EP1478373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 ME MEP-372/08A patent/MEP37208A/xx unknown
- 2002-11-15 UA UA20040907578A patent/UA80965C2/uk unknown
- 2002-11-15 AT AT02780174T patent/ATE341333T1/de active
- 2002-11-15 CA CA2476940A patent/CA2476940C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-08-17 IL IL163579A patent/IL163579A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-20 CR CR7420A patent/CR7420A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-20 NO NO20043932A patent/NO20043932L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-20 ZA ZA200407545A patent/ZA200407545B/en unknown
- 2004-09-21 EC EC2004005305A patent/ECSP045305A/es unknown
-
2006
- 2006-11-30 CY CY20061101724T patent/CY1106273T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5037779B2 (ja) | １又は複数のステロイド、１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分およびビタミンｂ１２を含む医薬組成物 | |
| CA2522761C (en) | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems | |
| US10463666B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate | |
| US20060293295A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate | |
| HK1078780B (en) | Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids, one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12 | |
| HK1153408A (en) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat | |
| HK1118729B (en) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131115 |