PL209617B1 - Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu - Google Patents
Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramuInfo
- Publication number
- PL209617B1 PL209617B1 PL383341A PL38334199A PL209617B1 PL 209617 B1 PL209617 B1 PL 209617B1 PL 383341 A PL383341 A PL 383341A PL 38334199 A PL38334199 A PL 38334199A PL 209617 B1 PL209617 B1 PL 209617B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- citalopram
- mol
- fluorophenyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 44
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 31
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 26
- -1 2,2-dimethylpropionyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- GNULRNVWXYXBQY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 GNULRNVWXYXBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDVCPEMLEKULTN-UHFFFAOYSA-N [5-cyano-2-(4-fluorobenzoyl)phenyl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KDVCPEMLEKULTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019891 RuCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFTYWXFRGPBXCG-UHFFFAOYSA-N [5-cyano-2-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]phenyl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 FFTYWXFRGPBXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOCLIOVHKLEOU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzoyl)-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GDOCLIOVHKLEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910020350 Na2WO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020341 Na2WO4.2H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] Chemical compound [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPZFLQRLSGVIAA-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O WPZFLQRLSGVIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego związku o wzorze IV i jego zastosowania do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu.
Citalopram jest dobrze znanym lekiem przeciwdepresyjnym, obecnym od kilku lat na rynku, i ma następującą strukturę:
Jest to selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), posiadający działanie przeciwdepresyjne. Aktywność przeciwdepresyjną citalopramu opisano w szeregu publikacji, na przykład J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ponadto w zgłoszeniu europejskim EP-A-474580 ujawniono, że citalopram wykazuje skuteczność w leczeniu demencji i zaburzeń naczyń mózgowych.
Citalopram po raz pierwszy ujawniono w niemieckim opisie patentowym DE 2,657,271 odpowiadającym patentowi Stanów Zjednoczonych nr 4,136,193. W publikacji tego patentu opisano sposób wytwarzania citalopramu jedną metodą i wskazano kolejny sposób, który może być zastosowany do wytwarzania citalopramu.
Zgodnie z opisanym sposobem, odpowiadający 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl poddaje się reakcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylu w obecności metylosulfinylometydu jako czynnika kondensującego. Związek wyjściowy otrzymuje się z odpowiadającej pochodnej 5-bromowej w wyniku reakcji z cyjankiem miedziawym.
Zgodnie z drugą metodą, przedstawioną jedynie w ogólnym zarysie, citalopram można otrzymać ze związku:
PL 209 617 B1 poprzez zamknięcie pierścienia w obecności czynnika odwadniającego, a następnie wymianę grupy
5-bromowej na cyjanową za pomocą cyjanku miedziawego. Związek wyjściowy o wzorze II otrzymuje się z 5-bromoftalidu w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezowym i chlorkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.
Nowy i zaskakujący sposób oraz związek pośredni do wytwarzania citalopramu opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,650,884, zgodnie z którym związek pośredni o wzorze
poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez odwodnienie za pomocą mocnego kwasu siarkowego, uzyskując citalopram. Związek pośredni o wzorze III otrzymuje się z 5-cyjanoftalidu w wyniku dwóch kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.
Kolejne sposoby ujawniono w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO98/019511, WO98/019512 i WO98/019513. Zgłoszenia WO98/019512 i WO98/019513 dotyczą sposobów, w których 5-amino-, 5-karboksy- lub 5-(II-rz. aminokarbonylo)ftalid poddaje się dwóm następującym kolejno reakcjom Grignarda, zamknięciu pierścienia i przekształceniu otrzymanej pochodnej 1,3-dihydroizobenzofuranu w odpowiednią pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO98/019511 ujawnia sposób wytwarzania citalopramu, w którym (4-podstawiony-2-hydroksymetylofenylo-(4-fluorofenylo)metanol poddaje się zamknięciu pierścienia, a otrzymany 5-podstawiony 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową i alkiluje halogenkiem (3-dimetyloamino)propylu w celu uzyskania citalopramu.
Wreszcie, sposoby wytwarzania pojedynczych enancjomerów citalopramu ujawniono w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,943,590, z którego wynika ponadto, że zamknięcia pierścienia w związku pośrednim o wzorze III można dokonać poprzez nietrwały ester za pomocą zasady.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że można otrzymać citalopram korzystnym i bezpiecznym sposobem, stosując nowy związek według wynalazku o wzorze IV.
Przedmiot wynalazku stanowi nowy związek o wzorze IV
w którym R oznacza grupę acylową, korzystnie acetylową, 2,2-dimetylopropionylową lub ewentualnie podstawioną benzoilową.
W następnym aspekcie przedmiot wynalazku stanowi zastosowanie nowego związku o wzorze IV do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu.
Citalopram wytwarza się w jednoetapowej reakcji Grignarda ze związków o wzorze IV, w którym
R oznacza grupę acylową, korzystnie acetylową, 2,2-dimetylopropionylową lub ewentualnie podstawioną benzoilową.
PL 209 617 B1
Nieoczekiwanie, w produkcie reakcji Grignarda następuje spontaniczne zamknięcie pierścienia bezpośrednio do citalopramu, zgodnie z czym reakcja związku o wzorze IV z reagentem Grignarda prowadzi do citalopramu w jednym etapie.
Ponadto, związki o wzorze IV można wytwarzać trzema różnymi sposobami.
Pierwszy z tych sposobów polega na zabezpieczeniu hydroksymetylowej grupy alkoholowej z (4-cyjano-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo)metanolu o wzorze VI:
a nastę pnie utlenienie z wytworzeniem zwią zku o wzorze IV, w którym R oznacza acylową grupę zabezpieczającą.
Utlenianie związków o wzorze V można przeprowadzić dowolnym dogodnym środkiem utleniającym, korzystnie Na2WO4.
Wyjściowy związek o wzorze VI można wytworzyć w sposób opisany w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/DK97/00511.
Drugi sposób wytwarzania związków o wzorze IV polega na reakcji 5-cyjanoftalidu z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym, korzystnie bromkiem 4-fluorofenylomagnezowym, następnie reakcji z R-X, w którym R ma znaczenie określone powyżej, a X oznacza grupę odchodzącą, korzystnie R-X oznacza chlorek 2,2-dimetylopropionylu lub chlorek 3,5-dimetoksybenzoilu.
Reakcja jest zilustrowana poniżej.
Związek wyjściowy, 5-cyjanoftalid, można wytworzyć w sposób opisany przez Tirouflet, J., Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
PL 209 617 B1
Zgodnie z trzecim sposobem wytwarzania związku o wzorze IV, jeden z enancjomerów związku o wzorze III, to jest enancjomer R, poddaje się zabezpieczeniu i odwodnieniu z wytworzeniem związku o wzorze VII, który utlenia się z wytworzeniem ketonu o wzorze IV.
W ten sposób enancjomer R związku o wzorze III można zastosować do wytwarzania racemicznego citalopramu.
Korzystnie utleniające rozszczepienie związku o wzorze VII przeprowadza się przez utlenianie, korzystnie MnO4- (nadmanganiany) lub ozonem, RuCl3, OsO4.
Citalopram występuje na rynku jako lek antydepresyjny w formie racematu. Jednakże, w najbliższej przyszłości na rynek ma być wprowadzony enancjomer S citalopramu.
Czynny enancjomer S citalopramu można wytworzyć ze związku o wzorze III przez rozdział enancjomerów R i S, a następnie zamknięcie pierścienia enancjomeru, jak opisano w opisie patentowym USA nr US 4943590. Poprzednio po separacji enancjomeru R związku o wzorze III nie wykorzystywano.
Następnie, po konwersji enancjomeru R o wzorze III do nieczynnego optycznie związku o wzorze IV, racemiczny związek o wzorze III można wytworzyć w sposób zilustrowany poniżej:
Racemiczny związek o wzorze III można rozdzielić na enancjomery optycznie czynne sposobem opisanym w opisie patentowym USA nr 4943590, otrzymując w ten sposób enancjomer S związku o wzorze III, który stosuje się do wytwarzania S-citalopramu. Enancjomer R związku o wzorze III można zawracać ponownie do cyklu procesu opisanego powyżej.
W ten sposób enancjomer R związku o wzorze III moż na przekształcić w S-citalopram.
Pozostałe warunki reakcji, rozpuszczalniki, etc., dla reakcji opisanych powyżej są typowymi warunkami takich reakcji i mogą być łatwo ustalone przez znawcę.
Związek o wzorze I można stosować w postaci wolnej zasady lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Jako sole addycyjne można stosować sole utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Przykłady odpowiednich soli organicznych stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, malonowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego i teofilinooctowego, jak również 8-halogenoteofilinowego, na przykład 8-bromoteofilinowego. Przykłady odpowiednich soli kwasów nieorganicznych stanowią sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfaminowym, fosforowym i azotowym.
Sole addycyjne związków można otrzymać metodami znanymi z techniki. Zasadę poddaje się reakcji z obliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub
PL 209 617 B1 etanol, a następnie wyodrębnia się sól przez zatężanie i oziębianie, albo też poddaje się reakcji z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku nie mieszają cym się z wodą , takim jak eter etylowy, octan etylu lub dichlorometan, otrzymując samorzutnie wytrącającą się sól.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksymetylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Do mieszanego roztworu (4-cyjano-2-hydroksymetylofenylo)(4-fluorofenylo)metanolu (9,2 g, 0,037 moli) i trietyloaminy (4,0 g, 0,04 moli) dodano chlorek 2,2-dimetylopropionylu (4,2 g, 0,39 moli). Mieszano przez 60 minut, po czym wylano mieszaninę reakcyjną do lodu, ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 75 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwny olej (12,0 g). Związek oczyszczono przez chromatografię (eluent heksan/octan etylu 1:9), otrzymując związek tytułowy (8,2 g, 70%).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J=6Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H).
P r z y k ł a d 2
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Do mieszanego roztworu estru 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksymetylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (8,0 g, 0,025 moli) w octanie etylu (20 ml) dodano 30% wag. roztwór nadtlenku wodoru (10 g, 0,079 moli), Na2WO4.2H2O (0,15 g, 0,0005 moli) i (n-oktyl)3NCH3.HSO4 (0,23 g, 0,0005 moli). Mieszaninę następnie ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wylano do rozcieńczonego HCl, ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek ketonowy (7,8 g, 97,5%).
P r z y k ł a d 3
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu octowego i jego szczawian
Metoda 3A. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (72 g, 0,21 moli) w acetonitrylu (438 g) w temperaturze 20°C wkroplono bezwodnik octowy (103 g, 1 mol). Po zakończeniu dodawania wkroplono chlorek trimetylosililu (5,5 g, 0,05 moli) (co spowodowało wzrost temperatury wywołany reakcją egzotermiczną z 20 do 28°C) i mieszano do następnego dnia. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano stężony H2SO4 (14,5 g, 0,14 moli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 30 minut (HPLC wskazała zakończenie reakcji). Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (23%) i ekstrahowano toluenem (2 razy). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy jako jasno pomarańczowy olej (69,5 g, 85%).
Scharakteryzowano jako sól szczawianową. Do mieszanego roztworu tytułowego związku alkenowego (6,63 g, 0,0173 moli) w metanolu (50 ml) dodano ciepły roztwór kwasu szczawiowego (1 g, 0,0177 moli) w metanolu (50 ml). Po ochłodzeniu wyodrębniono kryształy przez filtrację (7,4 g) i przemyto zimnym metanolem (10 ml). T.t. 168°C.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J=7Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J=7Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-D6) δ: 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Analiza. Obliczono dla C24H25N2O6F: C, 63,14; H, 5,53; N, 6,14.
Znaleziono: C, 63,1; H, 5,58; N, 6,12.
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu octowego
Metoda 3B. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (1000 g, 2,9 moli) w acetonitrylu (1000 g) w temperaturze 20°C wkroplono bezwodnik octowy (1112 g, 10,8 moli) (co spowodowało wzrost temperatury wywołany reakcją egzotermiczną z 20 do 50°C) i mieszano przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano stężony H2SO4 (300 g, 3 mole) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny (HPLC wskazał a zakończenie reakcji). Po ochł odzeniu mieszaninę reakcyjną zoboję tniono wodnym roztworem amoniaku (25%) i ekstrahowano toluenem (2 razy). Fazę organiczną wysuszono
PL 209 617 B1 (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy jako jasno pomarańczowy olej (1023 g, 92%).
P r z y k ł a d 4
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego szczawian
Metoda 4A. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (72 g, 0,21 moli) i trietyloaminy (25,0 g, 0,247 moli) w acetonitrylu (438 g) w temperaturze 20°C dodano roztwór chlorku 2,2-dimetylopropionylu (26,0 g, 0,215 moli). Po 60 minutach wkroplono stężony H2SO4 (40 ml) i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 70°C przez 180 minut. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury pokojowej, zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (25%) i ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci ż ó ł tego oleju (82 g, 96%).
Scharakteryzowano jak sól szczawianową (aceton). T.t. 188°C.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,725 (d, J=12Hz, 1H), 4,85 (d, J=12Hz, 1H), 6,3 (t, J=6,3Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J=7Hz, 1H), 7,98 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-D6) δ: 25,1, 26,71, 42,3, 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4.
Analiza. Obliczono dla C27H31N2O6F: C, 65,04; H, 6,28; N, 5,62.
Znaleziono: C, 64,86; H, 6,63; N, 5,6.
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego chlorowodorek
Metoda 4B. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (85,5 g, 0,21 moli) w acetonitrylu (290 ml) w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku 2,2-dimetylopropionylu (30,1 g, 0,25 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 60 minut, po czym wkroplono stężony H2SO4 (32,5 g, 0,33 moli) i ogrzewano w temperaturze 70°C przez 180 minut. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury pokojowej, usunięto acetonitryl (220 ml) pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym zobojętniono wodnym roztworem amoniaku (23%) i ekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci różowego oleju (102,1 g).
Roztwór tytułowego związku alkenowego II (50,0 g, 0,11 moli) w metanolu dodano do mieszanego roztworu bezwodnego HCl w metanolu (200 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano eter dietylowy i uzyskany biały osad odfiltrowano i przemyto eterem dietylowym, otrzymując sól HCl (48,1 g). T.t. = 165°C.
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego kwaśny siarczan
Metoda 4C. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (85,5 g, 0,21 moli) w acetonitrylu (290 ml) w temperaturze 0°C wkroplono chlorek 2,2-dimetylopropionylu (29 g, 0,24 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 60 minut, po czym wkroplono stężony H2SO4 (32,5 g, 0,33 moli). Po zakończeniu dodawania ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 70°C przez 180 minut. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury pokojowej, usunięto acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano toluen (200 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci jasnoróżowego oleju (112,4 g)
Ester 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego i jego chlorowodorek
Metoda 4D. Do mieszanego roztworu 4-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (21,35 g, 0,052 moli) w acetonitrylu (21,35 g) w temperaturze pokojowej wkroplono chlorek 2,2-dimetylopropionylu (7,6 g, 0,63 moli). Po zakończeniu dodawania dodano roztwór chlorku metanosulfonylu (6,1 g, 0,053 moli) w CH2CI2 (50 ml), następnie trietyloaminę (10,6 g, 0,105 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 30 minut, wylano do wody, ekstrahowano CH2Cl2, fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono w mieszaninie bezwodny etanol/HCl, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zadano eterem dietylowym, po czym odfiltrowano, otrzymując sól HCl alkenu (22,6 g, 98%).
PL 209 617 B1
P r z y k ł a d 5
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Metoda 5A. Do mieszanego roztworu soli HCl alkenu estru 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (165 g, 0,337 moli) w H2O (1100 ml) dodano roztworu NaMnO4 w H2O (40% v/v) (3,7 moli) z taką szybkością, aby temperatura reakcji utrzymywała się w zakresie 45-50°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i odsączono. Stały filtrat przemyto zimną wodą (3 x 150 ml), i stałą pozostałość mieszano w acetonie (2000 ml) i odsączono, następnie odparowano, otrzymując surowy keton, który oczyszczono przez filtrację przez silikażel (eluent: heksan/octan etylu 8:2), otrzymując tytułowy keton jako czysty związek (82 g, 75%). T.t. = 81°C.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J=7Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-D6) δ: 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94.
Analiza. Obliczono dla C20H18NO3F: C, 70,79; H, 5,35; N, 4,13.
Znaleziono: C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07.
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Metoda 5B. Przez mieszany roztwór alkenu estru 5-cyjano-2-[4-dimeryloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (38,0 g, 0,093 moli) w H2O (1300 ml) i stężonym HCl (70 ml) przepuszczano gazowy ozon w O2, obserwując przebieg reakcji metodą HPLC. Podczas reakcji wytrącił się biały osad, a na końcu reakcji odsączono biały osad, przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując zabezpieczony tytułowy keton jako czysty związek (22,5 g, 72%).
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Metoda 5C. Do zawiesiny alkenu estru 5-cyjano-2-[4-dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego, H2SO4 (11,0 g, 0,022 mole) w wodzie (250 ml) i octanie etylu (100 ml) dodano NaIO4 (30 g, 0,14 moli) i wodzian RuCl3 (0,35 g). Zawiesinę mieszano energicznie przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskaną zawiesinę przefiltrowano przez silikażel. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (50 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, który krystalizował podczas stania. Wydajność: 7,4 g (99%).
P r z y k ł a d 6
Ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego
Do zawiesiny 5-cyjanoftalidu (15,9 g, 0,1 moli) w suchym THF (150 ml) wkroplono roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezowego, wytworzony z 4-fluorobromobenzenu (19,2 g, 0,11 moli) i wiórków magnezowych (3,2 g, 0,13 moli) w suchym THF (100 ml). Utrzymywano temperaturę poniżej 5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 2,2-dimetylopropionylu (13,3 g, 0,11 moli) i podniesiono temperaturę do 60°C na okres 2 godzin. Uzyskany roztwór dodano do nasyconego roztworu NH4CI (100 ml, aq) i lodu (50 g). Dodano eter dietylowy (100 ml) i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto 0,1N NaOH (2 x 100 ml) i wodą (100 ml) i wysuszono fazę organiczną MgSO4 (20 g). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surowy związek tytułowy (29,8 g, 88%) jako olej, który uznano za dostatecznie czysty do dalszej reakcji.
Czystą próbkę otrzymano przez krystalizację z mieszaniny EtOAc/n-heptan (1:9). Tytułowy związek otrzymano w postaci białych kryształów.
P r z y k ł a d 7
1-(3-Dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-izobenzofuranokarbonitryl i jego szczawian
Do roztworu estru 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego (28,5 g, 0,084 moli) w bezwodnym THF (150 ml) w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowego (2,2 równoważnika) i obserwowano przebieg reakcji metodą HPLC. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C dodano nasycony chlorek amonu i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci oleju (28,0 g, czystość 87% na podstawie HPLC). Szczawian otrzymano przez krystalizację z acetonu.
PL 209 617 B1
P r z y k ł a d 8
4-[1-(4-Fluorofenylo)metanoilo]-3-hydroksymetylobenzonitryl
Keton ester 5-cyjano-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]benzylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego (20 g, 0,061 moli) dodano do świeżo sporządzonego metanolanu sodu (sód 0,25 g, w 100 ml metanolu) i mieszano w temperaturze pokojowej (HPLC wskazała całkowite odbezpieczenie). Następnie metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w MTBE, przemyto nasyconym chlorkiem amonu i wysuszono (MgSO4) oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując odbezpieczony keton związku tytułowego (14,6 g).
P r z y k ł a d 9
4-[4-Dimetyloamino-1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-hydroksymetylobenzonitryl Do roztworu ketonu 4-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-3-hydroksymetylobenzonitrylu (15,0 g, 0,046 moli) w bezwodnym THF w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku 3-(N,N-dimetyloamino)propylomagnezowego (2,2 równoważnika) i obserwowano przebieg reakcji metodą HPLC. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C dodano nasycony chlorek amonu i ekstrahowano mieszaninę MTBE, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (16,7 g, czystość 85%).
Claims (2)
1. Nowy związek o wzorze IV:
w którym R oznacza grupę acylową, korzystnie acetylową, 2,2-dimetylopropionylową lub ewentualnie podstawioną benzoilową.
2. Zastosowanie związku o wzorze IV określonego jak w zastrz. 1 do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383341A PL209617B1 (pl) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383341A PL209617B1 (pl) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL209617B1 true PL209617B1 (pl) | 2011-09-30 |
Family
ID=44675266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL383341A PL209617B1 (pl) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL209617B1 (pl) |
-
1999
- 1999-10-25 PL PL383341A patent/PL209617B1/pl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU742554B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| KR100491368B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| EP1173431B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| KR100454008B1 (ko) | 5-시아노프탈리드의 제조방법 | |
| SK283309B6 (sk) | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty | |
| KR20010080236A (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| UA70987C2 (uk) | Спосіб одержання 5-ціанофталіду | |
| JP4315637B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| JP2003012663A6 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| EP1296970B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| PL201056B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu | |
| PL209617B1 (pl) | Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu | |
| JP3365764B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| KR100821912B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| CZ20012246A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| BG65425B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| AU2006201612A1 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121025 |