PL209733B1 - Zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu w leczeniu żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych - Google Patents
Zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu w leczeniu żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowychInfo
- Publication number
- PL209733B1 PL209733B1 PL362148A PL36214801A PL209733B1 PL 209733 B1 PL209733 B1 PL 209733B1 PL 362148 A PL362148 A PL 362148A PL 36214801 A PL36214801 A PL 36214801A PL 209733 B1 PL209733 B1 PL 209733B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- acid
- methyl
- ylmethyl
- benzamide
- Prior art date
Links
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- -1 4-methylpiperazine-1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 17
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 description 25
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 13
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 206010017367 Frequent bowel movements Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010020524 Hydronephrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027450 Metastases to abdominal cavity Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- OKOHFSWRKRCHAD-UHFFFAOYSA-N ethane ethanesulfonic acid Chemical compound CC.CCS(O)(=O)=O OKOHFSWRKRCHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004784 molecular pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- VIFBVOSDYUIKIK-UHFFFAOYSA-J sodium;gadolinium(3+);2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound [Na+].[Gd+3].[O-]C(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 VIFBVOSDYUIKIK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu (zwanego dalej „ZWIĄZKIEM I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych (GIST).
Żołądkowo-jelitowe guzy podścieliskowe (GIST) są niedawno scharakteryzowaną rodziną nowotworów mezenchymalnych, które powstają w przewodzie pokarmowym, najczęściej w żołądku (60 do 70% wszystkich GIST). W przeszłości guzy te były różnie klasyfikowane jako mięśniaki gładkie, mięśniaki gładkokomórkowe zarodkowe, lub mięśniakomięsaki gładkokomórkowe. Jednakże obecnie jest jasne, że GIST przedstawiają odrębny kliniczno-patologiczny zespół chorób opierający się na ich jedynej w swoim rodzaju czą steczkowej patogenezie i cechach klinicznych. GIST wyst ę pują najczęściej u osób w wieku ś rednim lub starszych, przy czym mediana wieku wynosi 50 do 60 lat w momencie zaobserwowania, nie wykazują też w występowaniu znaczącego zróżnicowania ze względu na płeć. Oszacowano, że co najmniej 10-30% GIST jest złośliwa i powoduje wzrost wewnątrzbrzusznego rozrastania się i przerzutów, które najczęściej spotyka się w wątrobie oraz wysiew nowotworowy do jamy otrzewnej (peritoneal seeding). Złośliwe GIST pojawiają się z roczną częstotliwością wynoszącą około 0,3 nowych przypadków na 100000. Najczęściej spotykanym objawem jest nieokreślony ból w górnej części brzucha. Wiele przypadków (30%) to przypadki bezobjawowe, zaś GIST można zdiagnozować w trakcie oceny anemii wywoł anej zwią zanym z guzami krwawieniem w przewodzie pokarmowym.
Postępowanie w przypadku przerzutowego i nieoperowalnego GIST stanowi poważny problem, ponieważ wiadomo, że GIST są niewrażliwe na chemioterapię rakową. Przykładowo, w jednej z ostatnio prowadzonych serii fazy II, 12 z 18 (67%) pacjentów z zaawansowanymi mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi wykazało reakcję na stosowany tryb leczenia obejmujący dakarbazynę, mitomycynę, doksorubicynę, cysplatynę i sargramostim, lecz tylko jeden (5%) z 21 pacjentów cierpiących na
GIST wykazał reakcję na taki tryb leczenia (J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proc.
Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18: 541 a „Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas). Wyniki kuracji przy zastosowaniu innych trybów leczenia chemioterapeutycznego pozostały równie niezadowalające. Razem z kliniczną opornością na chemioterapię, ekspresja glikoproteiny P i odpornego na działanie wielu leków białka MRP 1, które wiąże się z odpornością na działanie wielu leków (MDR), są silniej wyrażane w przypadku złośliwych GIST w porównaniu z mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi.
Wytwarzanie ZWIĄZKU I i jego zastosowanie, zwłaszcza jako czynnika przeciwnowotworowego opisano w Przykładzie 21 europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0 564 409, opublikowanego 6 października 1993, oraz w równoważnych zgłoszeniach i patentach w wielu innych krajach, np. w patencie amerykańskim US 5,521,184 i japońskim 2706682.
Obecnie, nieoczekiwanie wykazano, że GIST może być skutecznie leczony przy użyciu ZWIĄZKU I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I
PL 209 733 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych. W jednym z korzystnych wariantów zastosowania według wynalazku 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]benzamid o wzorze I stosuje się w postaci soli addycyjnej z kwasem. W korzystniejszym wariancie solą addycyjną z kwasem jest monometanosulfonian 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I. W szczególnie korzystnym wariancie monometanosulfonian 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I ma odmianę krystaliczną β. W dalszym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku stosuje się dawkę dzienną odpowiadającą od 200 do 600 mg 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I w postaci wolnej zasady. W szczególnie korzystnym wariancie stosowanie prowadzi się przez okres ponad 3 miesięcy.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami ZWIĄZKU I są farmaceutycznie dopuszczalne wodorosole addycyjne, jak na przykład sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, lub z odpowiednimi organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, na przykład alifatycznymi kwasami mono- lub dikarboksylowymi, takimi jak kwas trifluorooctowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy lub kwas szczawiowy, lub aminokwasami, takimi jak arginina lub lizyna, aromatycznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas benzoesowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy, kwas 2-acetoksybenzoesowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, aromatyczno-alifatycznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas migdałowy lub kwas cynamonowy, heteroaromatycznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas nikotynowy lub kwas izonikotynowy, alifatycznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metano-, etano- lub 2-hydroksyetanosulfonowy, lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi, na przykład kwasem benzeno-, p-tolueno- lub naftaleno-2-sulfonowym.
Sól addycyjna kwasu monometanosulfonowego i ZWIĄZKU I (zwana dalej „SOLĄ I) oraz jej korzystna postać krystaliczna opisane są w zgłoszeniu patentowym PCT WO99/03854 opublikowanym 28 stycznia 1999.
Poniżej opisano wyniki kuracji pierwszego pacjenta ze stałym guzem cierpiącego na nie nadający się do wycięcia, przerzutowy GIST, leczonego przy użyciu SOLI I. Pacjent chorował na odporny na chemioterapię i szybko postępujący, przerzutowy GIST, nie mając żadnej innej możliwości terapii poza uczestniczeniem w próbie klinicznej. U pacjenta w wielu miejscach wykryto szybko postępujący GIST odporny na chemioterapię. Podawano mu doustnie SÓL I w dawce 400 mg dziennie. Efekt leczenia oceniano za pomocą badań obrazowania przekroju podłużnego [włącznie z metodami dynamicznego obrazowania rezonansem magnetycznym (MRI) i emisyjnej tomografii pozytonowej (PET) przy zastosowaniu 18F-fluorodezoksy-glukozy jako wskaźnika izotopowego]; dodatkowo poddano ocenie serię biopsji przerzutowego guza z wątroby w celu potwierdzenia histopatologicznego efektu działania SOLI I.
Pełną metaboliczną reakcję guza przy negatywnym obrazowaniu PET osiągnięto w jeden miesiąc po rozpoczęciu kuracji SOLĄ I, kiedy to objętość guza zmniejszyła się o 52% przy obrazowaniu rezonansem magnetycznym (MRI), to znaczy, że na podstawie MRI stwierdzono osiągnięcie redukcji całkowitej objętości przerzutów w obrębie wątroby o 52% w ciągu pierwszego miesiąca po rozpoczęciu kuracji przy użyciu SOLI I. Wiele przerzutów wątrobowych przekształciło się w cysty, zaś dynamiczne MRI wykazało znaczące obniżenie tempa wzrostu guza, co sugeruje obniżenie jego żywotności. Ponadto, ocena histopatologiczna uzyskana w oparciu o serię biopsji guza potwierdziła antyrakową aktywność takiej kuracji. Skan PET wykazał, że wysoka zdolność pochłaniania 18F-fluorodezoksy-glukozy (FDG) przez guza była negatywna po pierwszym miesiącu kuracji SOLĄ I. Model powiększania się kontrastu guza uzyskany w dynamicznym MRI obniżył się znacząco po dwóch tygodniach od rozpoczęcia kuracji SOLĄ I, zaś wiele przerzutowych zmian patologicznych przekształciło się w cysty podczas kontynuowania kuracji. Tkanka złośliwego GIST została zastąpiona zwłóknieniem i martwicą jak wykazano w serii biopsji dokonywanych z użyciem igły. Podczas kontynuowanej kuracji nastąpiło stopniowe zmniejszanie się rozmiarów zmian patologicznych w wątrobie, zaś w wyniku badania PET zauważono, że w przerzutach wątrobowych obszary o podwyższonym metabolizmie zostały zastąpione przez obszary o obniżonym metabolizmie. Odkrycia te sugerują, że trwałe, resztkowe zmiany patologiczne w wątrobie, widoczne na skanach MRI prawdopodobnie zawierają mało lub nie zawierają
PL 209 733 B1 wcale ognisk żywotnej choroby. Te korzystne rezultaty kliniczne i obrazowania dokumentowano w cią gu siedmiu miesię cy kuracji.
Co ważne, kliniczny profil toksyczności dla terapii opartej na doustnym podawaniu SOLI I był wyraźnie korzystny, obejmując głównie łagodne niedobory krwinek oraz lekko podwyższoną częstotliwość oddawania kału.
Zależnie od gatunku, wieku, indywidualnego stanu, sposobu podawania oraz obrazu klinicznego w konkretnym przypadku, podaje się zwierzętom ciepłokrwistym o wadze ciała około 70 kg, przykładowo - dzienne dawki wynoszące około 100-1000 mg, korzystnie 200-600 mg, szczególnie korzystnie zaś 400 mg. Pacjentom dorosłych, chorującym na nie nadający się do wycięcia i/lub przerzutowy, złośliwy GIST zalecana może być dawka początkowa wynosząca 400 mg. Wobec pacjentów, u których po oszacowaniu reakcji na terapię przy użyciu 400 mg dziennie wykazano nieodpowiednią reakcję można bezpiecznie rozważać podwyższenie dawki a pacjenci mogą być leczeni tak długo, jak długo leczenie wykazuje korzystne efekty i pod nieobecność ograniczającej toksyczności.
Korzystnie farmaceutycznie skuteczną ilość ZWIĄZKU I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli podaje się pacjentom cierpiącym na GIST przez okres przekraczający 3 miesiące, zwłaszcza w dawce dziennej od 200 do 600 mg, korzystniej 400-600 mg, a w szczególnoś ci 400 mg SOU I.
P r z y k ł a d 1:
A) Historia przypadku
Pięćdziesięcioletnia, wcześniej zdrowa kobieta rasy kaukaskiej miała lekkie dolegliwości brzuszne i dużego guza w górnej części brzucha w październiku 1996. Dwa guzy, o średnicach 6,5 i 10 cm, usunię to z ż ołądka przez proksymalne, częściowe wycięcia żołądka, przy czym sieć większą i otrzewną krezki okrężnicy usunięto z powodu licznych przerzutowych guzków o wielkości 1 do 2 mm.
Histologia nowotworu była zgodna ze złośliwym GIST przy ponad 20 mitozach na 10 pól mikroskopowych przy dużym powiększeniu. Powracający guz w lewej górnej części brzucha, dwa przerzuty w wątrobie oraz wiele małych wewnątrzbrzusznych przerzutów wycięto w lutym 1998, a we wrześniu 1998 usunięto sześć dalszych przerzutów w wątrobie oraz przerzut w jajniku. W celu zwalczenia licznych przerzutów w wątrobie podano od listopada 1998 do marca 1998 siedem cyklów lADIC (ifosfamid, doksorubicynę oraz dakarbazynę). Nie uzyskano żadnej reakcji na lADIC, zaś w marcu 1999 usunięto metodą laparotomii duży, blokujący jelito przerzut i 45 mniejszych przerzutów. Pacjentka była następnie pomiędzy kwietniem 1999 i lutym 2000 poddana kuracji według eksperymentalnego programu, obejmującego podawanie raz dziennie 400 mg tialomidu oraz interferonu alfa w ilości 0,9 jednostki mysiej trzy razy dziennie, podskórnie w celu kontroli trwałych dolegliwości wątroby. Po sześciomiesięcznej stabilizacji choroby nastąpił szybki postęp przerzutów w wątrobie i pojawiło się kilka kolejnych przerzutów, zaś w lutym 2000 w MRI znaleziono 28 przerzutów w wątrobie oraz co najmniej dwa przerzuty w górnej części brzucha, powodujące ściśnięcie żył wrotnych i wątrobowych.
Leczenie SOLĄ I podawaną doustnie raz dziennie w dawce 400 mg (4 kapsułki jak opisano w Przykładzie 2) rozpoczęto w marcu 2000.
B) Ocena toksyczności kuracji oraz odpowiedzi klinicznej
Toksyczność kuracji była oceniana podczas wizyt kontrolnych odbywanych w odstępach co dwa do czterech tygodni, zaś liczbę krwinek w mm3 i chemię krwi analizowano w odstępach co tydzień do dwóch tygodni. Odpowiedź kliniczną kuracji oceniano na podstawie skanów dynamicznego MRI, badań pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z użyciem 18F-fluorodezoksy-glukozy (FDG) oraz na podstawie biopsji igłowych z przerzutu wątrobowego. Dynamiczne MRI przeprowadzano przy użyciu urządzenia 1,5T Magnetom Vision (Siemens, Eriangen, Niemcy). Obrazy poprzecznego, tłumionego przez tłuszcz, wagowego-T1, rejestrowanego przy wstrzymanym oddechu echa gradientu (transaxial fatsuppressed T1-weighted breathhold gradient echo images) uzyskano zarówno przed jak i po dożylnym wstrzyknięciu kontrastu (0,1 mmol/kg gadolinium-DOTA; Dotarem, Guerbet, France). Wzmocnienie modelu osiągnięto stosując sekwencyjne obrazowanie przez pięć minut, zaś po dziesięciu minutach przeprowadzono skanowanie opóźnione. Badanie FDG PET wykonano przy użyciu ośmiopierścieniowego urządzenia ECAT 931/08 (Siemens-CTI Corp. Knoxville, TN). Podana dawka FDG wahała się pomiędzy 355 i 375 MBq.
C) Wyniki
Odpowiedź kliniczna guza nowotworu na podstawie badania MRI
W ciągu tygodni po kuracji SOLĄ I osiągnięto u pacjentki znaczne zmniejszenie całkowitej wielkości nowotworu. Obszar nowotworu (mierzony jako suma wyników dwóch parametrów wzajemnie prostopadłych [biperpendicular]) dla ośmiu dużych mierzalnych przerzutów wątrobowych wynosił
PL 209 733 B1
112,5 cm2 na skanie MRI otrzymanym na jeden dzień przed rozpoczęciem podawania SOLI I. Na skanach otrzymanych podczas badań kontrolnych podczas trwania kuracji SOLĄ I całkowita wielkość nowotworu zmniejszyła się do 66,9 cm2 po dwóch tygodniach po rozpoczęciu kuracji SOLĄ I (zmniejszenie o 41%), do 54,3 cm2 po jednym miesiącu (zmniejszenie o 52%), do 41,5 cm2 po dwóch miesiącach (zmniejszenie o 63%), do 36,2 cm2 po czterech miesiącach (zmniejszenie o 68%), oraz do 32,5 cm2 po pięciu i pół miesiąca (zmniejszenie o 71%) trwania kuracji. Nie pojawiły się nowe zmiany chorobowe, zaś sześć z 28 przerzutów w wątrobie znikło. Krawędź obwodowa przerzutów, która wykazywała znaczne wzmocnienie kontrastu podczas badania dynamicznego MRI (zgodną z obrazem dla żywotnego nowotworu) przed rozpoczęciem podawania SOLI I, wykazała znaczne obniżenie tego efektu przy małym lub bez żadnego wzmocnienia podczas dynamicznego MRI wykonywanych w trakcie kuracji, zaś wiele przerzutów przekształciło się w cysty. We wrześniu 2000 nowotwór nadal wykazywał odpowiedź kliniczną a pacjentka pozostawała w dobrym stanie klinicznym.
Obrazowanie za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (skaning PET)
Zauważono znaczącą zmianę w seryjnych obrazów FDG PET guzów, przypominającą przeciwnowotworową odpowiedź metaboliczną. Na skanie wykonanym cztery dni przed rozpoczęciem podawania SOLI I zaobserwowano liczne przerzuty w wątrobie i nagromadzenie FDG w lewej nerce odpowiadające wodonerczu. Na obrazie PET powtórzonym po jednym miesiącu od rozpoczęcia podawania SOLI I nie zarejestrowano nienormalnego pochłaniania FDG w wątrobie, także w prawej nerce pochłanianie było normalne. W ogniskach przerzutów w wątrobie na obrazie PET zarejestrowanym dwa miesiące po rozpoczęciu podawania SOLI I zaobserwowano „zimne obszary wykazujące mniejsze pochłanianie FDG niż otaczający je miąższ wątroby, zgodne z wzbudzeniem zmian cystowych w przerzutach obserwowanych w MRI oraz z martwicą w biopsjach igłowych.
Odpowiedź histologiczna
Pobrane serie biopsji igłowych ze znajdujących się w obrębie brzucha przerzutów wątrobowych po jednym i po dwóch miesiącach od rozpoczęcia podawania SOLI I wykazały znaczne obniżenie gęstości komórek GIST oraz zwyrodnienie śluzowate i bliznowacenie bez żadnych znaków otwartej reakcji zapalnej lub martwicy.
Zdolność tolerowania kuracji SOLĄ I
Kuracja SOLĄ I była ogólnie dobrze tolerowana. Nie zaobserwowano utraty włosów, zaś pacjentka zgłaszała jedynie lekkie sporadyczne nudności w związku z łykaniem kapsułek leku, trwające około 15 minut, które ograniczono podając lek razem z jedzeniem. Zmiany liczby krwinek w mm3 były nieznaczne. Jej poziom hemoglobiny we krwi zmieniał się w zakresie od 118 g/L do 125 g/L podczas terapii z użyciem SOLI I (wartość przed rozpoczęciem kuracji wynosiła 120 g/L), liczba białych ciałek krwi w mm3 zmieniała się w zakresie od 3,2 do 4,4 x 109/L (5,5 x 109/L), liczba granulocytów w mm3 zmieniała się w zakresie od 1,52 do 2,39 x 109/L (3,2 x 109/L), zaś liczba płytek krwi w mm3 zmieniała się w zakresie od 261 do 365 x 109/L (360 x 109/L). Nie zaobserwowano żadnej związanej z lekiem toksyczności względem wątroby, nerek lub serca. Główna podmiotowa toksyczność [wszystkie stopnia 1 (NCI CTC, wersja 2.0)] obejmowała podwyższoną częstotliwość oddawania kału (dwa do czterech razy dziennie), sporadyczne skurcze mięśni nóg, lekki, przejściowy obrzęk kostek, podczas terapii zdiagnozowano też infekcję półpaśca z wysypką występującą na ograniczonym zgrubieniu skóry po lewej stronie brzucha. Stan pacjentki zgodnie z nomenklaturą Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) poprawił się z 1 (występujące objawy związane z rakiem) na 0 (stan normalny) podczas terapii przy użyciu SOLI I.
P r z y k ł a d 2:
Kapsułki z metanosulfonianem 4-[(4-metylo-1-piperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydyno)-2-pirymidynylo]amino]fenylo]benzamidu, w postaci β-krystalicznej
Kapsułki zawierające 119,5 mg związku nazwanego w tytule (= SOLI I) odpowiadające 100 mg ZWIĄZKU I (wolnej zasady) jako substancję aktywną, przygotowuje się w postaci następującej kompozycji:
Kompozycja:
SÓL I 119,5 mg
Celuloza MK GR 92 mg
Crospovidone XL 15 mg
Aerosil 200 2 mg
Stearynian magnezu 1,5 mg
230 mg
PL 209 733 B1
Kapsułki przygotowuje się mieszając składniki i napełniając mieszaniną twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 1.
P r z y k ł a d 3:
Kapsułki z metanosulfonianem 4-[(4-metylo-1-piperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydyno)-2-pirymidynylo]amino]fenylo]benzamidu, w postaci β-krystalicznej
Kapsułki zawierające 100 mg związku nazwanego w tytule (= SOLI I) jako substancję aktywną, przygotowuje się w postaci następującej kompozycji:
| Kompozycja: | |
| Substancja aktywna | 100 mg |
| Avicel | 200 mg |
| PVPPXL | 15 mg |
| Aerosil | 2 mg |
| Stearynian magnezu | 1,5 mg |
318,5 mg
Kapsułki przygotowuje się mieszając składniki i napełniając mieszaniną twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 1.
P r z y k ł a d 4:
W dacie pierwszeństwa obecnego zgłoszenia patentowego prowadzone były, w sposób analogiczny jak opisano w Przykładzie 1, badania kliniczne na większej liczbie pacjentów cierpiących na GIST. Badań tych jeszcze nie zakończono, lecz można już stwierdzić, że z 33 ocenianych pacjentów u sześciu nastąpił postęp choroby, u osiemnastu choroba wykazała stabilizację, tj. ustąpiła w 4-42%, zaś u ośmiu wystąpiła częściowa odpowiedź kliniczna, tj. ustąpienie choroby w 50-66%.
P r z y k ł a d 5:
Faza druga, otwarte, losowe, międzynarodowe badanie przeprowadzono na pacjentach z nie nadającymi się do wycięcia i/lub przerzutowymi złośliwymi żołądkowo-jelitowymi guzami podścieliskowymi (GIST). W tym badaniu wzięło udział 147 pacjentów, którzy losowo przyjmowali doustnie po 400 mg lub 600 mg SOLI I raz dziennie przez okres do 24 miesięcy. Pacjenci ci z zakresu wiekowego 18 do 83 lat wykazywali dodatnie wyniki diagnozy patologicznej CD-117, nie nadającego się do wycięcia i/lub przerzutowego złośliwego GIST. Pierwszy dowód skuteczności opierał się na obiektywnych wartościach odpowiedzi klinicznej, oceniano też czas do odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do niepowodzenia leczenia i przeżycia. Wymagano, aby guzy były mierzalne przynajmniej w jednym ognisku choroby, a charakteryzacja odpowiedzi opierała się na kryteriach Południowozachodniej Grupy Onkologicznej (SWOG). Wyniki wywiedziono z analizy pośredniej tego badania i streszczono w poniższej tabeli:
Najlepsza odpowiedź kliniczna nowotworu
| Najlepsza odpowiedź | 400 mg (N = 73) n (%) | 55 E £ O II o C CD έ- | wszystkie dawki (N = 147) n (%) |
| Pełna odpowiedź | 0 | 0 | 0 |
| Odpowiedź częściowa | 27 (37,0) | 32 (43,2) | 59 (40,1) |
| Stabilna choroba | 33 (45,2) | 28 (37,8) | 61 (41,5) |
| Choroba postępująca | 10 (13,7) | 8 (10,8) | 18 (12,2) |
| Nie dająca się ocenić | 3(4,1) | 4 (5,4) | 7(4,8) |
| Nieznana | 0 | 2 (2,7) | 2(1,4) |
Z powodu ograniczeń w badaniach kontrolnych pacjentów, oraz znaczącej liczby pacjentów z chorobą stabilną podczas analizy pośredniej, którą wykonano po około roku od rozpoczęcia tej próby, prowadzono dalszą ocenę grupy. Pośród 61 pacjentów z „chorobą stabilną, znaczące zmniejszenie guzów zaobserwowano u 47 pacjentów, przy czym występowała częściowa odpowiedź jeszcze nie potwierdzona przez drugi etap oceny (28 pacjentów), bądź zmniejszenie rozmiaru ich nowotworu o więcej niż 25% (19 pacjentów). Z tego względu liczba osób, które wykazały reakcję (odpowiedź kliniczną) może w przyszłości wzrosnąć przy potwierdzeniu lub osiągnięciu częściowej odpowiedzi po tym, jak pacjenci pozostaną poddawani kuracji SOLĄ I przez dłuższy okres czasu.
PL 209 733 B1
Ogółem, całkowita liczba 118 pacjentów (80%) wykazało zmniejszenie rozmiaru swego nowotworu o więcej niż 25% podczas przynajmniej jednej oceny. Do tych pacjentów zaliczają się ci, którzy wykazali potwierdzoną (n = 59) i niepotwierdzoną (n = 28) częściową odpowiedź kliniczną, potwierdzoną chorobę stabilną z ponad 25% zmniejszeniem się rozmiaru nowotworu (n = 19) oraz dwanaścioro innych pacjentów, u których zmniejszenie rozmiaru nowotworu o ponad 25% wykazano w każdym przypadku oceniania. U żadnego z pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią kliniczną nie wystąpił nawrót choroby.
Mediana czasu wykazania odpowiedzi wyniosła 12 tygodni dla całej badanej populacji. Czas trwania odpowiedzi obserwowano w trakcie analizy pośredniej (bez kontroli okresów pomiędzy próbami) zmieniał się w zakresie siedmiu do 38 tygodni, przy czym mediana wynosiła w przybliżeniu 14 tygodni.
Szacunkowa liczba pacjentów u których nie nastąpiło niepowodzenie kuracji po 12 tygodniach wynosiła 80%, zaś po 24% tygodniach liczba ta wynosiła 66%. Bez kontroli okresów pomiędzy próbami, te szacunkowe liczby wynosiły odpowiednio 81% i 67%. Mediana czasu do niepowodzenia kuracji (przy kontroli okresów pomiędzy próbami) wynosiła 54 tygodnie w zgromadzonej populacji (w grupie wszystkich pacjentów poddanych kuracji), jakkolwiek ta szacunkowa liczba została wyznaczona w oparciu o zaledwie dwóch pacjentów i przez to nie jest oszacowaniem miarodajnym.
Ogólnie, poziom przeżycia nie był poddawany analizie statystycznej ze względu na małą liczbę obserwowanych zgonów i względnie krótki okres obserwacji.
Nie można było zaobserwować różnic pomiędzy grupami, którym podawano różne dawki dla żadnego z ocenianych parametrów skuteczności leku.
Claims (6)
1. Zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]benzamid o wzorze I stosuje się w postaci soli addycyjnej z kwasem.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że solą addycyjną z kwasem jest monometanosulfonian 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że monometanosulfonian 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]benzamidu o wzorze I ma odmianę krystaliczną β.
5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienne tym, że stosuje się dawkę dzienną odpowiadają od 200 do 600 mg 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyno-2-yioamino)fenylo]benzamidu o wzorze I w postaci wolnej zasady.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że stosowanie prowadzi się przez okres ponad 3 miesięcy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24381000P | 2000-10-27 | 2000-10-27 | |
| PCT/EP2001/012442 WO2002034727A2 (en) | 2000-10-27 | 2001-10-26 | Treatment of gastrointestinal stromal tumors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362148A1 PL362148A1 (pl) | 2004-10-18 |
| PL209733B1 true PL209733B1 (pl) | 2011-10-31 |
Family
ID=22920224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362148A PL209733B1 (pl) | 2000-10-27 | 2001-10-26 | Zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu w leczeniu żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6958335B2 (pl) |
| EP (1) | EP1332137B1 (pl) |
| JP (1) | JP4386635B2 (pl) |
| KR (1) | KR100885129B1 (pl) |
| CN (1) | CN1276754C (pl) |
| AT (1) | ATE321556T1 (pl) |
| AU (2) | AU1826202A (pl) |
| BR (1) | BRPI0114870B8 (pl) |
| CA (1) | CA2424470C (pl) |
| CY (1) | CY1105055T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303944B6 (pl) |
| DE (1) | DE60118430T2 (pl) |
| DK (1) | DK1332137T3 (pl) |
| ES (1) | ES2260317T3 (pl) |
| HU (1) | HU229106B1 (pl) |
| IL (2) | IL155029A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03003703A (pl) |
| NO (1) | NO324948B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ525254A (pl) |
| PL (1) | PL209733B1 (pl) |
| PT (1) | PT1332137E (pl) |
| RU (1) | RU2301066C2 (pl) |
| SK (1) | SK287335B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002034727A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200302155B (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| KR20080091866A (ko) * | 2001-05-16 | 2008-10-14 | 노파르티스 아게 | Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물 |
| JP2005500041A (ja) * | 2001-06-29 | 2005-01-06 | アブ サイエンス | 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤 |
| WO2003002108A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory diseases |
| CA2452366A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Ab Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis |
| US7678805B2 (en) * | 2001-06-29 | 2010-03-16 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD) |
| CA2452371A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases |
| CA2461182A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-05-01 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for promoting hair growth |
| US20040242601A1 (en) * | 2001-09-20 | 2004-12-02 | Alain Moussy | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis |
| EP1478380B1 (en) * | 2002-02-27 | 2006-08-02 | AB Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cns disorders |
| FR2844452A1 (fr) * | 2002-09-18 | 2004-03-19 | Inst Gustave Roussy Igr | Utilisation d'inhibiteurs specifiques de tyrosine kinases pour l'immunomodulation |
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
| CN100467064C (zh) * | 2003-09-19 | 2009-03-11 | 诺瓦提斯公司 | 伊马替尼和米哚妥林在制备治疗胃肠道基质肿瘤药物中的应用 |
| WO2007089716A2 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | The Regents Of The University Of California | Use of aminopyrimidine compounds in the treatment of immune disorders |
| CN101534831B (zh) * | 2006-09-11 | 2013-07-17 | 柯瑞斯公司 | 包含锌结合基团的取代的酪氨酸抑制剂 |
| CA2662937A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Curis, Inc. | Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents |
| US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
| US20090082361A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched imatinib |
| CN101584696A (zh) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| WO2010120386A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
| AU2012225693A1 (en) | 2011-03-04 | 2013-09-19 | Newgen Therapeutics, Inc. | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
| WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| SG11201405099UA (en) | 2012-02-21 | 2014-10-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
| US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| EP2877159B8 (en) | 2012-07-27 | 2018-02-14 | Izumi Technology, LLC. | Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same |
| CA2919498C (en) | 2013-07-31 | 2023-07-25 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol nintedanib compounds and uses thereof |
| US11285152B2 (en) | 2017-07-20 | 2022-03-29 | Kashiv Biosciences, Llc | Stable oral pharmaceutical composition of imatinib |
| EA202091763A1 (ru) | 2018-01-31 | 2020-12-14 | ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза |
| SG11202007198WA (en) | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors |
| EP3938363A1 (en) | 2019-03-11 | 2022-01-19 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of ripretinib |
| AU2020326612B2 (en) | 2019-08-02 | 2025-10-23 | Onehealthcompany, Inc. | Treatment of canine cancers |
| WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
| JP7818502B2 (ja) | 2019-08-12 | 2026-02-20 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ |
| AU2020417282B2 (en) | 2019-12-30 | 2023-08-31 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
| SI4084778T1 (sl) | 2019-12-30 | 2024-01-31 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Formulacije inhibitorja amorfne kinaze in načini njihove uporabe |
| KR102535840B1 (ko) | 2020-07-31 | 2023-05-23 | (주)파로스아이바이오 | 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도 |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1528449A1 (ru) * | 1985-06-05 | 1989-12-15 | Центральный институт усовершенствования врачей | Способ релаксации илеоцекального отдела кишечника |
| TW225528B (pl) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| JP2002523455A (ja) * | 1998-08-31 | 2002-07-30 | スージェン・インコーポレーテッド | 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての幾何学的に制限された２−インドリノン誘導体 |
-
2001
- 2001-10-26 AT AT01988712T patent/ATE321556T1/de active
- 2001-10-26 AU AU1826202A patent/AU1826202A/xx active Pending
- 2001-10-26 IL IL15502901A patent/IL155029A0/xx unknown
- 2001-10-26 PL PL362148A patent/PL209733B1/pl unknown
- 2001-10-26 SK SK518-2003A patent/SK287335B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 JP JP2002537718A patent/JP4386635B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 MX MXPA03003703A patent/MXPA03003703A/es active IP Right Grant
- 2001-10-26 DE DE60118430T patent/DE60118430T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 RU RU2003114752/15A patent/RU2301066C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 CA CA002424470A patent/CA2424470C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 AU AU2002218262A patent/AU2002218262B2/en not_active Expired
- 2001-10-26 HU HU0301512A patent/HU229106B1/hu unknown
- 2001-10-26 KR KR1020037003903A patent/KR100885129B1/ko not_active Ceased
- 2001-10-26 NZ NZ525254A patent/NZ525254A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 WO PCT/EP2001/012442 patent/WO2002034727A2/en not_active Ceased
- 2001-10-26 EP EP01988712A patent/EP1332137B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 BR BR0114870-2 patent/BRPI0114870B8/pt active IP Right Grant
- 2001-10-26 PT PT01988712T patent/PT1332137E/pt unknown
- 2001-10-26 DK DK01988712T patent/DK1332137T3/da active
- 2001-10-26 US US10/415,015 patent/US6958335B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 ES ES01988712T patent/ES2260317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 CN CNB018178952A patent/CN1276754C/zh not_active Ceased
- 2001-10-26 CZ CZ20031152A patent/CZ303944B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-18 ZA ZA200302155A patent/ZA200302155B/en unknown
- 2003-03-20 IL IL155029A patent/IL155029A/en active IP Right Grant
- 2003-04-24 NO NO20031833A patent/NO324948B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-21 CY CY20061100839T patent/CY1105055T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209733B1 (pl) | Zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu w leczeniu żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych | |
| AU2002218262A1 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors | |
| KR101673731B1 (ko) | 벰루페닙 및 mdm2 억제제의, 증식성 질환 치료용 복합 요법 | |
| EP4048260B1 (en) | Combination of substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and second active agents for use in treating a hematological malignancy | |
| CN105338977A (zh) | 艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途 | |
| CA3223602A1 (en) | Erk1/2 and kras g12c inhibitors combination therapy | |
| JP2022529295A (ja) | ユーイング肉腫治療用キノリン系化合物又はその薬学的に許容される塩 | |
| KR20250013187A (ko) | 니로가세스타트를 사용한 치료 | |
| TW202539669A (zh) | 雌激素受體降解劑之給藥方案 | |
| TW202114694A (zh) | 四環化合物及其鹽類、組合物、及彼等之使用方法 | |
| WO2020243273A9 (en) | Methods of treating cholangiocarcinoma | |
| AU2020297587A1 (en) | Therapeutic compositions and methods for treating cancers | |
| HK1058193B (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors | |
| WO2025078276A1 (en) | Combination of a parp-1 selective inhibitor and temozolimde and its use in the treatment of glioma | |
| WO2003066059A1 (en) | Treatment of neuroblastoma |