PL209823B1 - Sposób wytwarzania stałej postaci dawkowanej desmopresyny - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania stałej postaci dawkowanej desmopresyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Tło

Desmopresyna, znana również jako dDAVP, jest nonapeptydem i jest składnikiem terapeutycznie czynnym (w postaci soli octanowej) w produkcie farmaceutycznym Minirin^®, dostępnym na rynku między innymi jako sprej do nosa i preparat tabletkowy. Desmopresyna jest przede wszystkim stosowana w leczeniu pierwotnego moczenia nocnego, tzn. moczenia się do łóżka u dzieci, ale jest również zatwierdzona do leczenia oddawania moczu w nocy i moczówki prostej. Preparat tabletkowy został po raz pierwszy wprowadzony na rynek w Szwecji w 1987 r. Skład dostępnej na rynku tabletkowej postaci desmopresyny dotychczas nie uległ zmianie.

Postać tabletkowa desmopresyny została po raz pierwszy ujawniona w patencie USA nr 5047398. Wydane następnie dopuszczenia do obrotu dotyczą tabletki, w której np. mannitol, talk i skł adniki celulozowe podane jako przykł ady w US 5047398 zastą pione są skrobią ziemniaczaną . Oprócz octanu desmopresyny i skrobi ziemniaczanej, do obecnych składników tabletki należy laktoza, poliwinylopirolidon (PVP) i stearynian magnezu, tworzące razem jednorodną tabletkę sprasowaną z granulatu. Taki skład ujawniono między innymi na stronie 28 w publikacji WO 2003/094886 A1.

Z uwagi na to, że desmopresyna jest nonapeptydem zawierającym wiązanie disulfidowe, należy zawsze brać pod uwagę jej trwałość. Do reprezentatywnych publikacji dotyczących problemu trwałości desmopresyny w preparatach farmaceutycznych należą EP 1255557 A1, EP 752877 A1 i EP 710122 A1.

Granulat zawierający desmopresynę dotychczas otrzymywano w procesie granulacji na mokro obejmującym szereg kolejnych etapów przesiewania i mieszania prowadzonych w warunkach temperatury i wilgotności otoczenia, a następnie suszenie (patrz przykład 1 w opisie). Jednym z celów takiej procedury jest utrzymanie sił ścinających, których działaniu może być poddana desmopresyna, na minimalnym poziomie. Do głównych wad takiej procedury należy to, że jest ona raczej czaso- i pracochłonna.

W publikacji WO97/15297 A1 (przykł ady 6 i 10) ujawniono sposób granulacji na mokro przy wytwarzaniu układu do dopoliczkowego podawania desmopresyny.

Z uwagi na to, ż e mieszaninę wody i etanolu stosuje się jako ciecz granulacyjną w znanym sposobie wytwarzania granulatu, otrzymana tabletka nieuchronnie zawiera resztki rozpuszczalnika, zazwyczaj 5-6% wody i 0,1% etanolu (procenty wagowe). Całkowite usunięcie resztek rozpuszczalnika przez suszenie nie jest praktyczne, gdyż warunki całkowitego wysuszenia stałych postaci dawkowanych są raczej bardzo kosztowne w skali przemysłowej lub potencjalnie mogą spowodować uszkodzenia cieplne desmopresyny. Podstawowym celem dodawania etanolu jest skrócenie czasu suszenia (poprzez azeotrop).

W publikacji LIS 2003/0091637 A1 ujawniono zastosowanie okreś lonego kopolimeru jako ś rodka powlekającego dla farmaceutycznych rdzeni. Substancją farmaceutycznie czynną może być np. peptydowy hormon. Powłokę można nanosić z użyciem aparatu ze złożem fluidalnym.

W wyż ej wspomnianej publikacji WO 2003/094886 A1 ujawniono wytwarzanie tabletek zawierających desmopresynę, z zastosowaniem zwykłego sposobu granulacji na mokro.

W WO 2004/096181 A2 (opublikowanym 11 listopada 2004 r.) podano przykład procesu granulacji na mokro desmopresyny z użyciem mieszaniny woda/etanol 1:3 jako cieczy granulacyjnej. Sposób charakteryzuje się celowo dobraną średnią wielkością cząstek zaróbki.

Celem wynalazku jest wyeliminowanie wyżej wspomnianych wad.

Opis rysunku

Fig. 1 ilustruje wyniki przyspieszonego badania trwałości różnych tabletek sprasowanych z granulatu otrzymanego sposobem według wynalazku.

Ujawnienie wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania stałej postaci dawkowanej desmopresyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, obejmującego granulowanie desmopresyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli i co najmniej skrobi w aparacie do granulacji w złożu fluidalnym, przy czym otrzymany granulat zawierający desmopresynę jest przydatny do sprasowania w farmaceutycznie dopuszczalną tabletkę.

PL 209 823 B1

W szczególnoś ci przetwórstwo obejmuje zastosowanie warunków zapewniają cych mieszanie i dział anie ś cinają ce. Taka granulacja obejmuje zazwyczaj nastawienie przepływu fluidyzują cego powietrza oraz temperatury i czasu obróbki.

W znanej literaturze (patrz „Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets, tom 1, str. 297-298, red. H.A. Lieberman, L. Lachman i J.B. Schwartz, Marcel Dekker. Inc., New York i Basel. 1989) ujawniono, że warunki panujące podczas granulacji w złożu fluidalnym mogą być szkodliwe np. dla enzymów. W szczególności, ciepło i wilgoć w połączeniu z krążącym powietrzem i cząstkami w procesie granulacji w złożu fluidalnym powodują powstawanie znaczących sił ścinających i ścierających w celu otrzymania granulatu o sypkości idealnej do sprasowywania tabletek w skali przemysłowej i szybkości przemysłowej. Taką sypkość osiąga się dzięki gładkiej strukturze powierzchni granulatu poddanego działaniu takich sił ścinających i ścierających.

Nieoczekiwanie zaobserwowano, że cząsteczka tak wrażliwa jak desmopresyna może przetrzymać przetwórstwo w warunkach granulacji w złożu fluidalnym. Do najbardziej znaczących zalet sposobu według wynalazku należy krótki czas przetwórstwa w porównaniu ze zwykłą granulacją na mokro i doskonała sypkość do sprasowywania otrzymanego granulatu.

Granulacja w złożu fluidalnym jako taka jest znaną techniką i jest obszernie ujawniona w standardowej literaturze, np. w „Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets, tom 3. str. 27-29, red. H.A. Lieberman, L. Lachman i .J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., New York i Basel, 1990) oraz „Pharmaceutics - The science of dosage form design, str. 625-627; red. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne i New York 1988. Odpowiedni dobór ogólnej nastawy urządzeń i warunków przetwórstwa mieści się w granicach możliwości specjalisty w dziedzinie wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Do przykładowych przemysłowych dostawców aparatury przeznaczonej do granulacji w złożu fluidalnym należy Aeromatic-Fielder AG, Szwajcaria (seria Strea) i Glatt GmbH, Niemcy.

W korzystnej postaci sposobu według wynalazku granulat zawierający desmopresynę wytwarza się sposobem obejmującym etapy:

i) dostarczenia proszku zawierającego lub składającego się z co najmniej skrobi;

ii) dostarczenia cieczy granulacyjnej zawierającej rozpuszczalnik i desmopresynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz ewentualnie środek wiążący; oraz iii) kontaktowanie cieczy granulacyjnej, korzystnie przez natryskiwanie, z tym proszkiem w aparacie, przy czym przepływ powietrza fluidyzującego oraz temperatura i czas obróbki w trakcie kontaktowania i ewentualnie również po zakończeniu kontaktowania, nastawia się tak, aby osiągnąć to mieszanie i działanie ścinające.

Warunki obróbki przy granulacji w złożu fluidalnym zazwyczaj zapewniają również suszenie w trakcie trwania fluidyzacji, czyli również w trakcie etapu iii). W zwią zku z tym kontynuowanie obróbki w tych warunkach po kontaktowaniu zapewnia dodatkowo wysuszenie, oprócz mieszania i dział ania ścinającego. Przykładowo, natryskiwanie przy granulacji w złożu fluidalnym zazwyczaj przeprowadza się przy stałej szybkości natryskiwania przez 10-60 minut. Po natryskiwaniu ewentualnie warunki obróbki utrzymuje się przez 10-240 minut, gdy pożądane jest dalsze suszenie, mieszanie i/lub działanie ścinające.

Rozpuszczalnikiem jest korzystnie woda, co stanowi szczególnie dogodny aspekt wynalazku. Należy podkreślić, że pomimo zastosowania wody jako jedynego rozpuszczalnika utrzymuje się krótki czas suszenia, natomiast zmniejsza się ryzyko wybuchu i ekspozycji na rozpuszczalnik organiczny oraz otrzymuje się granulat o wymaganej jakości. Na dodatek proces granulacji ulega uproszczeniu dzięki usunięciu składnika.

Przepływ powietrza fluidyzującego dotyczy przepływu powietrza wystarczającego do zapewnienia fluidyzacji proszku i otrzymywanego granulatu w aparacie do granulacji w złożu fluidalnym. Wymagany przepływ powietrza zależy od szeregu parametrów, w tym od wielkości i gęstości cząstek. Jako nieograniczający przykład można podać, że przepływ powietrza może wynosić 10-2500 m³/h. korzystnie 20-1500 m³/h. Różne skale procesu będą z natury wymagać nieco odmiennych przepływów powietrza fluidyzującego. Dobór optymalnego przepływu dla procesu w konkretnej skali nie stanowi nadzwyczajnej przeszkody dla specjalisty, gdyż same urządzenia niezbędne w realizacji wynalazku są dostępne w handlu i są zwykłymi urządzeniami.

Temperatura obróbki wynosi zazwyczaj 25-80°C, korzystnie 30-60°C. Odpowiednia jest również temperatura w zakresie 35-55°C oraz 40-50°C.

Korzystnie czas obróbki wynosi 10-240 minut. Ze względów praktycznych proces zazwyczaj uważa się za zakończony, gdy otrzymany granulat, który jest również suszony w trakcie procesu,

PL 209 823 B1 osiągnie zawartość wody zasadniczo równą tej zawartości w proszku zawierającym zaróbkę, nośnik lub rozcieńczalnik.

W wielu przypadkach określenia zaróbka, rozcieńczalnik i noś nik moż na stosować zamiennie i mogą one nawet odnosić się do jednej i tej samej substancji lub do mieszaniny podobnych substancji. Prawidłowe użycie i zrozumienie tych określeń jest dobrze znane specjaliście.

W sposobie według wynalazku korzystnie zaróbka, nośnik lub rozcieńczalnik jest wybrany spośród celulozy, skrobi i laktozy. Jako wspomniana zaróbka, nośnik lub rozcieńczalnik wykorzystana jest co najmniej skrobia. W użytym znaczeniu określenie celuloza obejmuje, pojedynczo lub w mieszaninie, samą celulozę, celulozę mikrokrystaliczną, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, a także inne ich warianty, które można stosować w preparatach farmaceutycznych.

W opisie okreś lenie skrobia obejmuje, pojedynczo lub w mieszaninie, skrobi ę ziemniaczaną , skrobię pszenną, skrobię kukurydzianą, skrobię ryżową oraz ścinane i/lub hydrolizowane kwasem warianty wyżej wspomnianych skrobi, a także inne warianty skrobi typowo stosowane w preparatach farmaceutycznych. Z uwagi na to, że zastosowanie skrobi kukurydzianej nieoczekiwanie zapewnia najtrwalsze tabletki (patrz przykład 3), skrobia kukurydziana stanowi najkorzystniejszą skrobię.

Stosowanym typem laktozy jest korzystnie α-monohydrat laktozy.

Jak to zaznaczono powyżej, stała postać dawkowana według wynalazku może ewentualnie zawierać dodatkowo co najmniej jeden dodatek wybrany spośród środka rozsadzającego, środka wiążącego, środka poślizgowego, środka smakowo/zapachowego, środka konserwującego, środka barwiącego i dowolnej odpowiedniej ich mieszaniny. Przykłady dodatków, które można brać pod uwagę przy realizacji wynalazku, można znaleźć w „Handbook of Pharmaceutical Excipients; red. A.H. Kibbe, 3 wydanie, American Pharmaceutical Association, USA, oraz Pharmaceutical Press UK, 2000.

W korzystnej postaci sposobu według wynalazku granulat zawierający desmopresynę sprasowuje się w tabletkę, korzystnie w procesie, w którym środek poślizgowy dodaje się do granulatu przed jego sprasowaniem.

Środek poślizgowy jest zazwyczaj wybrany z grupy obejmującej kwas stearynowy, sole lub estry kwasu stearynowego, uwodornione oleje roślinne, tlenek magnezu, glikol polietylenowy, laurylosiarczan sodu i talk oraz ich mieszaniny. Korzystnie środek poślizgowy jest wybrany spośród stearynianu magnezu, stearynianu wapnia, stearynianu cynku, palmitostearynianu glicerylu i stearylofumaranu sodu oraz ich mieszanin. Najkorzystniejszy jest stearynian magnezu. Zawartość środka poślizgowego wynosi zazwyczaj 0,05-1,0, korzystnie 0,25-0,50% wag. każdej jednostki stałej postaci dawkowanej.

Realizacja sposobu według wynalazku korzystnie obejmuje zastosowanie środka wiążącego, np. PVP. Zazwyczaj stosuje się środek wiążący w ilości wynoszącej 1-6% wag. każdej jednostki stałej postaci dawkowanej.

W najkorzystniejszej postaci stała postać dawkowana nie zawiera powłoczki jelitowej. W wyniku wyeliminowania powłoczki jelitowej jeszcze bardziej uproszczone zostaje wytwarzanie stałej postaci dawkowanej według wynalazku.

Ostatecznie wytworzona stała postać dawkowana korzystnie nie zawiera środka wywierającego działanie buforujące przy pH 2-6.

Sposobem według wynalazku najkorzystniej otrzymuje się ilość octanu desmopresyny 20-600 μg na jednostkę stałej postaci dawkowanej.

Stała postać dawkowana jest korzystnie wybrana z grupy obejmującej tabletki, granulowany proszek, pastylkę do ssania, opłatek i wafelek. Najkorzystniejsza jest tabletka.

Środek farmaceutyczny według wynalazku w stałej postaci dawkowanej stanowi zazwyczaj doustnie podawana tabletka. Tabletkę można wytworzyć przez sprasowanie granulatu dobrze znanymi sposobami. Przykłady odpowiednich urządzeń tabletkujących stanowią prasy obrotowe dostarczane przez Elizabeth-Hata International, USA oraz Courtoy NV, Belgia. Wyczerpujący przegląd dotyczący wytwarzania farmaceutycznych tabletek stanowi „Tabletting (N.A. Armstrong) w wyżej wspomnianym „Pharmaceutics - The science of dosage form design, str. 647-668.

Wynalazek zilustrowano bardziej szczegółowo poniżej.

Część doświadczalna

P r z y k ł a d 1 (znane rozwiązanie): Wytwarzanie tabletki zawierającej octan desmopresyny drogą granulacji na mokro

Laktozę (900 g, Pharmatose 150M; produkowaną przez DMV, Holandia) i skrobię ziemniaczaną (550 g, AmylSolVat; produkowaną przez Lyckeby Starkelse AB, Szwecja) mieszano w mieszarce planetarnej przez 15 minut w temperaturze pokojowej i przesiano przez sito 1 mm. Przygotowano ciecz

PL 209 823 B1 granulacyjną zawierającą wodę (75 ml) i PVP (13,8 g. Kollidon^® 25; produkowany przez BASF GmbH, Niemcy), do której dodano octanu desmopresyny (0,75 g; produkowanego przez PolyPeptide Laboratories AB, Szwecja) i etanolu (225 g). Następnie ciecz granulacyjną stopniowo dodano do mieszaniny laktozy/skrobi w trakcie mieszania w ciągu 20 minut, po czym mieszanie kontynuowano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Po przesianiu (sito 1,4 mm), wysuszeniu przez około 20 godzin w 40°C i ponownym przesianiu (sito 1,4 mm) otrzymany granulat zmieszano ze stearynianem magnezu (11,3 g, przesianego przez sito 1,0 mm; produkowanego przez Peter Greven NV, Holandia), a następnie sprasowano w 7500 tabletek z użyciem tabletkarki z pojedynczym stemplem (Fette Exacta 1). Typowa wytworzona tabletka do masowego stosowania zawiera 0,1 mg octanu desmopresyny i jest biała, wypukła i owalna (6,8 x 9,6 mm), przy czym jej grubość wynosi 3-4 mm, a docelowa masa 192 mg. Tabletka ma gładką powierzchnię bez zadrapań lub łuszczących się krawędzi i nie wykazuje skłonności do rozwarstwiania (tak zwanego pękania).

P r z y k ł a d 2: Wytwarzanie tabletki zawierającej octan desmopresyny droga granulacji w złożu fluidalnym

Laktozę (476,6 g, Granulac 140; produkowaną przez Meggle AG, Niemcy) i skrobię ziemniaczaną (294,6 g, M14; produkowaną przez KMC, Dania) umieszczono w aparacie do granulacji w złożu fluidalnym (Strea 1; produkowanym przez Aeromatic Fielder AG, Niemcy) i mieszano przez 2 minuty przy skierowanym do góry przepływie powietrza fluidyzującego 25 m³/h przy nastawionej temperaturze 45°C. Ciecz granulacyjną przygotowano przez rozpuszczenie PVP (24 g, Povidone; produkowanego przez BASF. Niemcy) i octanu desmopresyny (0,80 g; produkowanego przez PolyPeptide Laboratories AB, Szwecja) w wodzie (80 g). Ciecz granulacyjną natryśnięto następnie do dołu ze stałą szybkością w ciągu 15 minut na mieszaninę laktoza/skrobia, która równocześnie była poddawana działaniu skierowanego do góry przepływu powietrza fluidyzującego 25 m³/h w temperaturze 45°C. Po dodaniu całości cieczy granulacyjnej ten sam strumień powietrza w takiej samej temperaturze utrzymywano przez kolejne 20 minut. Otrzymany suchy granulat przesiano następnie (sito 1,0 mm) i wymieszano z proszkiem stearynianu magnezu (4 g, przesianego przez sito 1,0 mm; produkowanego przez Peter Greven NV, Holandia) przez 2 minuty w zwykłej mieszarce (AR400E; produkowanej przez EWREKA GmbH, Niemcy), a następnie sprasowano w 4000 tabletek w obrotowej tabletkarce ze stemplem (8 mm) (Korsch XL100 produkowanej przez Korsch, Niemcy) o docelowej masie 200 mg. Otrzymano w ten sposób tabletki o twardości 5 kG (1 kG = 9.81 N), z których każda zawierała 0,2 mg octanu desmopresyny. Tabletki miały gładką powierzchnię bez zarysowań lub łuszczących się krawędzi; nie zaobserwowano również ich pękania.

P r z y k ł a d 3: Stabilność tabletek octanu desmopresyny sprasowanych z granulatu z granulacji w złożu fluidalnym

Tabletki otrzymano zgodnie z przykładem 2, włącznie z wariantami ze zmienną zawartością PVP (% wag. całości), w których skrobię ziemniaczaną (KMC M14) zastąpiono skrobią kukurydzianą (biała skrobia kukurydziana, C(star) PharmGel. 03302; Cerestar Benelux B.V.) lub celulozą mikrokrystaliczną (Avicel^® PH 102; FMC BioPolymer). Porównano 5 typów tabletek, co przedstawiono następująco na fig. 1:

Potato 1% PVP (skrobia ziemniaczana)

Microcryst 1% PVP (Avicel^®)

Corn 1% PVP (skrobia kukurydziana)

Microcryst 0% PVP (Avicel^®)

Corn 0% PVP (skrobia kukurydziana)

Tabletki przechowywano w 40°C przy wilgotności względnej (RH) 75% w komorach klimatyzacyjnych. Zawartość nienaruszonej desmopresyny (wyjściowa zawartość 100% w miesiącu 0) monitorowano w czasie i wyniki zestawiono na fig. 1. Badano po 20 tabletek każdego typu i pokazano wartości średnie. Zawartość desmopresyny monitorowano znanymi metodami chromatografii cieczowej i spektroskopii UV (220 nm). W podsumowaniu okazało się, że przy zastosowaniu skrobi kukurydzianej nieoczekiwanie otrzymuje się najtrwalsze tabletki desmopresyny w przypadku granulacji w złożu

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania stał ej postaci dawkowanej desmopresyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, obejmujący granulowanie desmopresyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli i co najmniej skrobi w aparacie do granulacji w złożu fluidalnym, przy czym otrzymany granulat zawierający desmopresynę jest przydatny do sprasowania w farmaceutycznie dopuszczalną tabletkę.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, w którym stosuje się ciecz granulacyjną zawierającą wodę jako jedyny rozpuszczalnik.
3. 3. Sposób wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1-2, w którym wytwarzanie granulatu obejmuje nastawienie przepływu fluidyzującego powietrza oraz temperatury i czasu obróbki.
4. 4. Sposób wedł ug zastrz. 3, w którym granulat zawierający desmopresynę wytwarza się sposobem obejmującym etapy:

   i) dostarczenia proszku zawierającego co najmniej skrobię ;

   ii) dostarczenia cieczy granulacyjnej zawierającej rozpuszczalnik i desmopresynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz ewentualnie środek wiążący; i iii) kontaktowanie cieczy granulacyjnej, z tym proszkiem w aparacie, przy czym przepływ powietrza fluidyzującego oraz temperatura i czas obróbki równocześnie nastawia się tak, aby osiągnąć mieszanie i działanie ścinające.
5. 5. Sposób wedł ug zastrz. 4, w którym rozpuszczalnik stanowi woda.
6. 6. Sposób wedł ug któregokolwiek z zastrz. 3-5, w którym przepł yw powietrza fluidyzującego wynosi 10-2500 m³/h, korzystnie 20-1500 m³/h.
7. 7. Sposób wedł ug któregokolwiek z zastrz. 3-6, w którym temperatura obróbki wynosi 25-80°C, korzystnie 30-60°C.
8. 8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 3-7, w którym czas obróbki wynosi 10-240 minut.
9. 9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-9, w którym skrobię stanowi skrobia kukurydziana.
10. 10. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-9, w którym granulat zawierający desmopresynę sprasowuje się w tabletkę, korzystnie w procesie, w którym środek poślizgowy dodaje się do granulatu przed jego sprasowaniem.
11. 11. Sposób według zastrz. 10, w którym środek poślizgowy stanowi stearynian magnezu.
12. 12. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 4-11, w którym stosuje się środek wiążący, korzystnie poliwinylopirolidon.
13. 13. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-12, w którym stała postać dawkowana nie zawiera powłoczki jelitowej.
14. 14. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-13, w którym stała postać dawkowana nie zawiera środka wywierającego działanie buforujące przy pH 2-6.
15. 15. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-14, w którym stała postać dawkowana zawiera octan desmopresyny w ilości 20-600 μg na jednostkę stałej postaci dawkowanej.