PL209897B1 - Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepinyInfo
- Publication number
- PL209897B1 PL209897B1 PL383405A PL38340599A PL209897B1 PL 209897 B1 PL209897 B1 PL 209897B1 PL 383405 A PL383405 A PL 383405A PL 38340599 A PL38340599 A PL 38340599A PL 209897 B1 PL209897 B1 PL 209897B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carboxy
- derivative
- reaction
- amino
- diphenyl sulfide
- Prior art date
Links
- 150000008509 dibenzothiazepines Chemical class 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 2-hydroxyethoxy Chemical group 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCFDCIHBQQEPFF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WCFDCIHBQQEPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1I JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRIYGZKSJPQMTR-UHFFFAOYSA-N 11-chlorobenzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical compound C1=NSC2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2Cl NRIYGZKSJPQMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical compound S1N=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound CC(O)OCCCl HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVOFFKNHQTQQE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 YFVOFFKNHQTQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEVPHFIFGUWSMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 YEVPHFIFGUWSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCNZDJJIOLIKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 PTCNZDJJIOLIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMMBFKHHSNERO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodo-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 KRMMBFKHHSNERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBGNJFLYDTGTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(Br)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NVBGNJFLYDTGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOBIBRGPCFIGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 KCOBIBRGPCFIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQBDKFALPAHOK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FIQBDKFALPAHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISHUMDTGXICEZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HISHUMDTGXICEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCHZACFMGHJGEE-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FCHZACFMGHJGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORBDHOQLZRIQR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 OORBDHOQLZRIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGJAPMZHIQXIS-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(I)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KDGJAPMZHIQXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZODIRSJJQOKY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 JWZODIRSJJQOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYCDXAZCHMPSJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 DKYCDXAZCHMPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFAXYGURHOSPN-UHFFFAOYSA-N 11-piperazin-1-ylbenzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1SN=C2 AQFAXYGURHOSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROSHIIMNNWHFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)sulfanylbenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C#N RROSHIIMNNWHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHHICPQRNCAQZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VQHHICPQRNCAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUXHEWGPQCJRD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC(C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 JNUXHEWGPQCJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEFTZNRQOCRMG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound C=1C=C2SC3=CC=CC=C3C(=O)NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 NOEFTZNRQOCRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXHFAFECCYHSL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 DBXHFAFECCYHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRXETKKISMBSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 XGRXETKKISMBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- AYNQPTYHFBBKFC-UHFFFAOYSA-N copper;methanolate Chemical compound [Cu+2].[O-]C.[O-]C AYNQPTYHFBBKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-phenylsulfanylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny, która jest cenna jako związek pośredni do wytwarzania środków farmaceutycznych. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o następującym wzorze (5)
w którym każdy spoś ród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 niezależ nie oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą 1 do 10 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą 1 do 10 atomów węgla, grupę alkilokarbonylową mającą 2 do 11 atomów węgla, grupę fenylową, naftylową lub antrylową, grupę aryloksylową mającą jako część arylową fenyl, naftyl lub antryl, lub grupę arylokarbonylową mającą jako część arylową fenyl, naftyl lub antryl.
Pochodna ta stanowi wartościowy związek pośredni do wytwarzania 11-[4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etylo]-1-piperadynylodibenzotiazepiny i jej pochodnych, znanych jako skuteczne przeciwpsychotyczne środki farmaceutyczne.
Jak opisano w publikacji EP 0282236-A1, pochodną dibenzotiazepiny, o przedstawionym powyżej wzorze (5), można poddać obróbce, z wytworzeniem pochodnej 11-[4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etylo]-1-piperadynylodibenzotiazepiny, która ma wartość jako przeciwpsychotyczny środek farmaceutyczny. Bardziej szczegółowo, dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on, który jest reprezentatywnym związkiem spośród pochodnych dibenzotiazepiny o wzorze (5), poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu, uzyskując pochodną 11-chloro-dibenzotiazepiny; do pochodnej 11-chloro-dibenzotiazepiny dodaje się piperazyny, uzyskując pochodną 11-piperazynylo-dibenzotiazepiny, którą z kolei poddaje się reakcji z 2-chloroetoksyetanolem w warunkach zasadowych, z wytworzeniem żądanej 11-[4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etylo]-1-piperadynylodibenzotiazepiny.
Jak opisano dalej w publikacji EP 0282236-A1, dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-on wytwarza się z 2-(fenylotio)fenylo-karbaminianu fenylu lub jego analogu przez cyklizację w obecności polikwasu fosforowego.
W Helv. Chim. Acta., vol. 42, str. 1263 (1959) opisano, ż e pochodną dibenzotiazepiny moż na wytworzyć w etapach ogrzewania pochodnej tiosalicylanu metylu z 2-halogenowaną pochodną nitrobenzenu w obecności sodu, uzyskując pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego, którą następnie redukuje się stosując nikiel Raneya jako katalizator i otrzymuje się pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego, z której po ogrzewaniu otrzymuje się pochodną dibenzotiazepiny.
Jak opisano w Org. Proced. Int., str. 287 (1974), pochodną dibenzotiazepiny można wytworzyć przez ogrzewanie pochodnej estrowej kwasu tiosalicylowego i pochodnej 2-jodo-nitrobenzenu w obecnoś ci metanolanu sodu i miedzi, a nastę pnie dział anie na otrzymany związek kolejno roztworem zasadowym i roztworem kwaśnym, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksydifenylowego, którą redukuje się stosując siarczan żelaza (II) w wodnym roztworze amoniaku, a otrzymaną pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego ogrzewa się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Zgodnie z WO 92/19607, pochodną dibenzotiazepiny o wzorze (5) można wytworzyć przez reakcję 2-aminotiofenolu z 2-fluorobenzonitrylem, uzyskując 2-(2-aminofenylotio)benzo-nitryl, który hydrolizuje się, z wytworzeniem 2-(2-karboksyfenylotio)aniliny, a pochodną aniliny na końcu poddaje się cyklizacji.
Jak opisano powyżej, znane są różne sposoby wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5). Jednakż e, te znane sposoby wytwarzania mają różne wady, takie jak niska wydajność, wysokie temperatury reakcji, stosowanie związków wyjściowych, które nie są łatwo dostępne i/lub
PL 209 897 B1 skomplikowana obróbka po zakończeniu procesu. Wady takie są w oczywisty sposób niekorzystne przy wytwarzaniu żądanej pochodnej dibenzotiazepiny w skali przemysłowej.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie sposobu przemysłowego wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5), to jest sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny z dobrą wydajnością, bez skomplikowanej obróbki i w którym to sposobie stosuje się łatwo dostępne surowce.
W wyniku gruntownych badań twórcy niniejszego wynalazku opracowali nowy sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5) z dobrą wydajnością, który jest prosty dzięki stosowaniu łatwo dostępnej pochodnej nitrobenzenu, jak również łatwo dostępnej pochodnej kwasu tiosalicylowego.
Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o następującym wzorze (5)
w którym każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą 1 do 10 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą 1 do 10 atomów węgla, grupę alkilokarbonylową mającą 2 do 11 atomów węgla, grupę fenylową, naftylową lub antrylową, grupę aryloksylową mającą jako część arylową fenyl, naftyl lub antryl, lub grupę arylo-karbonylową mającą jako część arylową fenyl, naftyl lub antryl, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy redukcji pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o następującym wzorze (3)
w którym każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wyżej podane znaczenie, przy czym redukcję prowadzi się w obecności gazowego wodoru pod ciśnieniem i w obecności katalizatora redukującego obejmującego pallad osadzony na nośniku węglowym lub platynę osadzoną na nośniku węglowym.
z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o następującym wzorze (4)
PL 209 897 B1 w którym każ dy spoś ród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wyż ej podane znaczenie, oraz poddania wytworzonej pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego reakcji odwodnienia-kondensacji, przy czym reakcję tę prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku hydrofobowym, z ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną i z usuwaniem wody wytworzonej w reakcji.
W sposobie według wynalazku stosuje się pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o nastę pującym wzorze (3)
w którym każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wyżej podane znaczenie, wytworzoną w reakcji pochodnej nitrobenzenu o nastę pują cym wzorze (1)
w którym każdy R1, R2, R3 i R4 ma wyż ej podane znaczenie, a X oznacza atom halogenu, z pochodną kwasu tiosalicylowego o następującym wzorze (2)
w którym każ dy R5, R6, R7 i R8 ma wy ż ej podane znaczenie.
Etapy sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5) zilustrowano na następującym schemacie, przy czym etap-1 nie jest objęty przedmiotowym wynalazkiem.
PL 209 897 B1
„Grupa alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o 1 do 10 atomach węgla, korzystnie jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilową zawierającą 1 do 8, a bardziej korzystnie 1 do 5 atomów węgla. Przykłady takich grup alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl (łącznie z izomerami), butyl (łącznie z izomerami), pentyl (łącznie z izomerami), heksyl (łącznie z izomerami), heptyl (łącznie z izomerami), oktyl (łącznie z izomerami), nonyl (łącznie z izomerami) i decyl (łącznie z izomerami). Korzystne są metyl, etyl, propyl (łącznie z izomerami), butyl (łącznie z izomerami), pentyl (łącznie z izomerami), heksyl (łącznie z izomerami), heptyl (łącznie z izomerami) i oktyl (łącznie z izomerami). Najkorzystniejsze są metyl, etyl, propyl (łącznie z izomerami), butyl (łącznie z izomerami) i pentyl (łącznie z izomerami).
W niniejszym wynalazku okreś lenie „grupa alkoksylowa, reprezentowana we wzorach (2), (3), (4) i (5) przez do R1 do R8, oznacza grupę alkoksylowa zawierającą 1 do 10 atomów węgla, która zawiera prostołańcuchową lub rozgałęzioną resztę alkilową, która nie ma podstawnika i zawiera 1 do 10 atomów węgla.
Przykłady „grup alkoksylowych zawierających 1 do 10 atomów węgla i obejmujących prostołańcuchową lub rozgałęzioną resztę alkilową, która nie zawiera podstawnika i zawiera 1 do 10 atomów węgla obejmują grupy takie jak metoksyl, etoksyl, propoksyl (łącznie z izomerami), butoksyl (łącznie z izomerami), pentyloksyl ( łącznie z izomerami), heksyloksyl (łącznie z izomerami), heptyloksyl (łącznie z izomerami), oktyloksyl (łącznie z izomerami), nonyloksyl (łącznie z izomerami) i decyloksyl (łącznie z izomerami).
Określenie „grupa alkilokarbonylowa, jak podano dla R1 do R8 w każdym wzorze w sposobie wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny według wynalazku, oznacza grupę alkilokarbonylową
PL 209 897 B1 zawierającą 2 do 11 atomów węgla i obejmującą prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową, która nie zawiera podstawnika i zawiera 1 do 10 atomów węgla.
Przykłady reszt alkilowych „grupy alkilokarbonylowej zawierającej 2 do 11 atomów węgla i obejmującej prostoła ńcuchową lub rozgałęzioną resztę alkilową, która nie zawiera podstawnika i zawiera 1 do 10 atomów wę gla obejmują grupy opisane powyż ej.
Przykłady „grupy arylowej obejmują fenyl, naftyl i antryl. Korzystny jest fenyl i naftyl. Najkorzystniejszy jest fenyl.
Przykłady grup arylowych w „grupie aryloksylowej obejmują grupy arylowe wymienione powyżej.
Przykłady grup arylowych w „grupie arylokarbonylowej obejmują opisane powyżej grupy arylowe.
Grupy R1 do R8 mogą by takie same lub różne i każda z nich korzystnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą 1 do 10 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą 1 do 10 atomów węgla i grupę alkilokarbonył ową mają cą 2 do 11 atomów wę gla.
Atomem halogenu oznaczonym jako X we wzorze (1) może być atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystne są fluor, chlor i brom.
Każdy z etapów sposobu wytwarzania pochodnych dibenzotiazepiny według wynalazku opisano bardziej szczegółowo poniżej.
W pierwszym etapie sposobu wytwarzania pochodnych dibenzotiazepiny (który to etap nie jest objęty przedmiotowym wynalazkiem) pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) i pochodną kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) poddaje się reakcji w rozpuszczalniku, korzystnie w obecności zasady, uzyskując pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3).
Przykłady pochodnych nitrobenzenu o wzorze (1), stosowanych w pierwszym etapie, obejmują 2-chloronitrobenzen, 2-bromonitrobenzen, 2-fluoronitrobenzen, 2-jodonitrobenzen, 2-chloro-5-metoksy-nitrobenzen, 2-bromo-5-metoksy-nitrobenzen, 2-fluoro-5-metoksy-nitrobenzen, 2-jodo-5-metoksynitrobenzen, 2-chloro-5-metylo-nitrobenzen, 2-bromo-5-metylo-nitrobenzen, 2-fluoro-5-metylo-nitrobenzen, 2-jodo-5-metylo-nitrobenzen, 2-chloro-5-fenylo-nitrobenzen, 2-bromo-5-fenylo-nitrobenzen, 2-fluoro-5-fenylo-nitrobenzen, 2-jodo-5-fenylo-nitrobenzen, 2-chloro-5-acetylo-nitrobenzen, 2-bromo-5-acetylo-nitrobenzen, 2-fluoro-5-acetylo-nitrobenzen 2-jodo-5-acetylo-nitrobenzen. Korzystne są 2-chloronitrobenzen i 2-bromonitrobenzen.
Przykłady stosowanych w pierwszym etapie pochodnych kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) obejmują kwas tiosalicylowy, kwas 5-metoksy-tiosalicylowy, kwas 5-metylo-tiosalicylowy, kwas
5-fenylo-tiosalicylowy i kwas 5-acetylo-tiosalicylowy. Korzystne są kwas tiosalicylowy i kwas 5-metoksytiosalicylowy.
Pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) na ogół stosuje się ilości 0,7 do 10 moli, a korzystnie 1,0 do 5 mol na 1 mol kwasu tiosalicylowego o wzorze (2).
Opisany powyżej pierwszy etap na ogół prowadzi się w rozpuszczalniku. Nie ma konkretnych ograniczeń jeśli chodzi stosowane rozpuszczalniki, pod warunkiem, że nie uczestniczą one w reakcji. Przykłady rozpuszczalników obejmują wodę; rozpuszczalniki amidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon i dimetyloimidazolidon; alifatyczne alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy i keton metylowo-izobutylowy; oraz nitryle, takie jak acetonitryl i benzonitryl. Korzystne są woda, amidy i alifatyczne alkohole.
Rozpuszczalnik w pierwszym etapie korzystnie stosuje się w taki sposób, aby stosunek wagowy ilości nitrobenzenu o wzorze (1) do ilości rozpuszczalnika mieścił się w zakresie 0,05 do 1,0, a bardziej korzystnie 0,1 do 0,8.
Reakcję w pierwszym etapie na ogół prowadzi się w temperaturze nie wyższej niż temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 0 do 150°C, a bardziej korzystnie 20 do 100°C. Czas trwania reakcji w pierwszym etapie w dużej mierze zależy od temperatury reakcji, ale na ogół reakcja jest zakończona w ciągu 20 godzin.
Reakcję w pierwszym etapie prowadzi się zwykle w obecności zasady. Przykłady korzystnych zasad obejmują węglan potasu, węglan sodu, węglan litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolan sodu. Najkorzystniejsze są węglan potasu, węglan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i metanolan sodu. Zasadę zwykle stosuje się w ilości odpowiadającej 1 do 10 moli, a korzystnie 1,5 do 5 moli na 1 mol łącznej ilości związków wyjściowych.
W reakcji w pierwszym etapie można stosować inne niż zasada dodatki przyspieszające reakcję. Przykłady takich dodatków obejmują jodek potasu i N,N-dimetyloaminopirydynę. Dodatek można
PL 209 897 B1 stosować w ilości 0,0005 do 0,5 mola (mol dodatku/mol pochodnej nitrobenzenu), a korzystnie 0,001 do 0,1 mola na 1 mol pochodnej nitrobenzenu o wzorze (1).
Struktura chemiczna pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) otrzymanej w pierwszym etapie jest zależna od struktury chemicznej pochodnej nitrobenzenu o wzorze (1), jak również od struktury chemicznej pochodnej kwasu tiosalicylowego o wzorze (2). Przykłady pochodnych sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego obejmują sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-nitro-4-metoksy-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-nitro-4-metylo-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-nitro-4-fenylo-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-nitro-4-acetylo-2'-karboksy-difenylowy i sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy. Korzystne są sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy i sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy.
Wytworzoną w pierwszym etapie pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) można odzyskać stosując kombinację konwencjonalnego sposobu przemywania i konwencjonalnego sposobu rozdzielania, taką jak dodawanie kwasu w celu zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej w połączeniu z sączeniem wytrąconego krystalicznego produktu, z wytworzeniem surowego produktu, lub kombinację, w której do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody i rozpuszczalnika ekstrakcyjnego (rozpuszczalnika organicznego), a następnie dodawanie kwasu celu zakwaszenia fazy wodnej mieszaniny reakcyjnej. Surowy produkt można również odzyskać przez umieszczenie pod zmniejszonym ciśnieniem części zawierającej rozpuszczalnik organiczny. Tak otrzymany surowy produkt można stosować per se w następnym etapie. W razie potrzeby, produkt można również oczyścić metodą chromatografii kolumnowej lub przez rekrystalizację. Sposób oczyszczania dobiera się w zależności od związku, który ma być oczyszczony. Jako kwas korzystnie stosuje się kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas octowy.
W drugim etapie sposobu według wynalazku pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) redukuje się , uzyskują c pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4).
W sposobie prowadzenia redukcji w drugim etapie stosuje się pallad lub platynę (sposób ten jest określony tu jako reakcja (C)). W reakcji redukcji jako źródło dostarczania wodoru stosuje się gazowy wodór.
Reakcja (C): Sposób z zastosowaniem palladu lub platyny
Reakcję prowadzi się w obecności katalizatora redukującego (np. katalizatora uwodornienia), wybranego z grupy obejmującej pallad (Pd) i platynę (Pt). Katalizator redukujący jest osadzony na nośniku węglowym (C). Korzystny jest Pd/C.
Katalizator redukujący zawierający pallad lub platynę można stosować w ilości odpowiadającej 0,01 do 30% wagowych (w odniesieniu do palladu lub platyny jako metalu), a korzystnie 0,05 do 10% wagowych w stosunku do ilości pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3). Gdy katalizator jest osadzony na nośniku, wówczas ilość jego wynosi 1 do 10% wagowych (w odniesieniu do palladu lub platyny) na ilość nośnika. Gdy stosuje się Pd/C, wówczas można stosować katalizator suchy z zawartością wody nie większą niż 5%, lub katalizator wilgotny, zawierający wodę w większych ilościach. Wilgotny katalizator może zawierać od 10 do 70% wagowych wody (ilość wody w odniesieniu do łącznej ilości katalizatora i nośnika).
Reakcję (C) prowadzi się na ogół w obecności gazowego wodoru pod ciśnieniem. A zatem, reakcję zwykle prowadzi się w autoklawie. Ciśnienie gazowego wodoru jest możliwie jak najwyższe. Na ogół, ciśnienie gazowego wodoru mieści się w zakresie (2 do 100) • 0,98 • 102 kPa (2 do 100 atmosfer). Reakcję można również prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym. W takim przypadku, redukcję (lub uwodornienie) prowadzi się w strumieniu gazowego wodoru.
Reakcję (C) prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku. Nie ma konkretnych ograniczeń jeśli chodzi o stosowane rozpuszczalniki, pod warunkiem, że nie uczestniczą one w reakcji. Przykłady rozpuszczalników obejmują alifatyczne alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol, i rozpuszczalniki amidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon i dimetyloimidazolidon. Korzystne są alkohole alifatyczne. Rozpuszczalnik korzystnie stosuje się w iloś ci 2 do 70% wagowych, a bardziej korzystnie 5 do 50% wagowych w odniesieniu do iloś ci pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3).
Reakcję (C) prowadzi się zwykle w temperaturze 10 do 200°C, a korzystnie 20 do 150°C. Czas trwania reakcji zależy od temperatury i ciśnienia gazowego wodoru, ale na ogół nie jest dłuższy niż 30 godzin.
Wytworzoną w reakcji (C) (uwodornienie) pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) moż na odzyskać stosują c konwencjonalną kombinację sposobów przemywania i rozdzielania, taką jak sączenie mieszaniny reakcyjnej i zatężanie przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 209 897 B1
Tak otrzymany produkt można stosować per se w następnym etapie. W razie potrzeby, produkt można również oczyścić metodą chromatografii kolumnowej lub przez rekrystalizację. Sposób oczyszczania dobiera się w zależności od produktu, który ma być oczyszczony.
Struktura chemiczna wytworzonej w drugim etapie (etap redukcji) pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) zależy od struktury chemicznej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) stosowanego w drugim etapie jako związek wyjściowy. Przykłady pochodnych sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) obejmują sulfid 2-amino-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-4-metoksy-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-4-metylo-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-4-fenylo-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-4-acetylo-2'-karboksy-difenylowy i sulfid 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy. Korzystne są sulfid 2-amino-2'-karboksy-difenylowy i sulfid 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy.
W trzecim etapie sposobu wedł ug wynalazku pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) kondensuje się przez odwodnienie i uzyskuje się pochodną dibenzotiazepiny o wzorze (5).
Reakcję w trzecim etapie prowadzi się w hydrofobowym rozpuszczalniku organicznym, który nie bierze udziału w reakcji. Przykłady rozpuszczalników organicznych obejmują aromatyczne węglowodory, takie jak toluen, ksylen, kumen i benzen; halogenowane węglowodory aromatyczne, takie jak chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen, 1,3-dichlorobenzen, 1,4-dichlorobenzen, bromobenzen, 1,2-dibromobenzen, 1,3-dibromobenzen i 1,4-dibromobenzen; cykliczne węglowodory alifatyczne, takie jak cykloheksan, cykloheptan i cyklooktan; oraz alifatyczne estry, takie jak octan etylu, octan butylu, maślan metylu, maślan etylu i maślan butylu. Korzystne są toluen, ksylen, kumen i 1,2-dichlorobenzen.
Nie ma konkretnych ograniczeń co do ilości stosowanego w trzecim etapie rozpuszczalnika. Jednakże, korzystnie rozpuszczalnik stosuje się w ilości, przy której stosunek ciężaru pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego do objętości rozpuszczalnika (% wag./% obj.) jest nie mniejszy niż 3%, a korzystnie mieści się w zakresie 4 do 40%. W celu zwiększenia szybkości reakcji i stopnia konwersji, reakcję w trzecim etapie można prowadzić w aparaturze Deana-Starka do odwadniania azeotropowego (z ogrzewaniem i usuwaniem wody wytworzonej podczas reakcji). Nie ma konkretnych ograniczeń co do temperatury reakcji w trzecim etapie, pod warunkiem, że jest ona niższa od temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Korzystna temperatura wynosi 100 do 200°C.
Struktura chemiczna wytworzonej w trzecim etapie pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5) zależy od struktury chemicznej pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4). Przykłady pochodnych dibenzotiazepiny o wzorze (5) obejmują dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on, 8-metylo-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on, 8-fenylo-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-on, 8-metoksy-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-on i 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on. Korzystne są dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-on i 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-on.
Wytworzoną w trzecim etapie pochodną dibenzotiazepiny o wzorze (5) można łatwo odzyskać przez oziębienie mieszaniny reakcyjnej, w wyniku czego wytrąca się krystaliczny produkt, pochodna dibenzotiazepiny. Następnie wytrącony krystaliczny produkt zbiera się przez przesączenie i uzyskuje się pochodną dibenzotiazepiny o wysokiej czystości. Gdy wymagane jest dalsze oczyszczenie, można stosować rekrystalizację lub chromatografię kolumnową. W innym sposobie, mieszaninę reakcyjną alkalizuje się dodatkiem wodnego roztworu substancji alkalicznej, po czym przed wytrąceniem żądanego produktu część wodną usuwa się. Pozostałą część organiczną oziębia się następnie, w wyniku czego wytrąca się krystaliczny produkt, pochodna dibenzotiazepiny. Wodny roztwór substancji alkalicznej można wytworzyć stosując wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Stężenie związku alkalicznego w alkalicznym roztworze korzystnie mieści się w zakresie 0,5 do 30% wagowych. Nie ma konkretnych ograniczeń co do ilości roztworu alkalicznego, ale korzystnie stosuje się go w ilości 0,05 do 0,4 części wagowych na 1 część wagową produktu z trzeciego etapu (tj. pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5)).
Poniżej opisano korzystne wykonania wynalazku, przy czym poniższe punkty 1, 2, 5 i 9 dotyczą pierwszego etapu, który nie jest objęty przedmiotem wynalazku.
1) Pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) jest 2-chloronitrobenzen lub 2-bromonitrobenzen.
2) Pochodną kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) jest kwas tiosalicylowy lub kwas 5-metoksytiosalicylowy.
3) W trzecim etapie sposobu wytwarzania pochodnych dibenzotiazepiny według wynalazku jako zasadę stosuje się węglan potasu, wodorotlenek potasu lub metanolan sodu.
PL 209 897 B1
4) Pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) jest sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy lub sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy.
5) W pierwszym etapie sposobu wytwarzania pochodnych dibenzotiazepiny według wynalazku jako rozpuszczalnik do reakcji stosuje się N,N-dimetyloformamid lub metanol.
6) W drugim etapie sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny według wynalazku redukcję prowadzi się w obecności katalizatora wybranego z grupy obejmującej Pd/C, a jako rozpuszczalnik stosuje się metanol lub etanol.
7) Pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) jest sulfid 2-amino-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy lub 2-metoksy-dibenzo[b,f]-[1,4]tiazepin-11-on.
8) Pochodną dibenzotiazepiny o wzorze (5) jest dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on lub 2-metoksydibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-on.
9) W pierwszym etapie jako pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) stosuje się 2-chloronitrobenzen lub 2-bromonitro-benzen, jako pochodną kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) stosuje się kwas tiosalicylowy lub kwas 5-metoksytiosalicylowy, jako zasadę stosuje się węglan potasu, jako rozpuszczalnik stosuje się N,N-dimetyloformamid, a wytworzona pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksydifenylowego o wzorze (3) jest sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy lub sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy.
10) W drugim etapie sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy lub sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy redukuje się stosując gazowy wodór w obecności platyny lub palladu, z wytworzeniem, odpowiednio, sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego lub sulfidu 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowego.
11) W trzecim etapie sulfid 2-amino-2'-karboksy-difenylowy lub sulfid 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy przeprowadza się, odpowiednio, w dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-11-on lub 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on.
Wynalazek opisano dalej w następujących, nieograniczających przykładach.
P r z y k ł a d 1
W 120 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 94,5 g (0,60 mola) 2-chloronitrobenzenu i 159,0 g (1,15 mola) wę glanu potasu. Do wytworzonego roztworu w N,N-dimetyloformamidzie wkroplono roztwór 77,1 g (0,50 mola) kwasu tiosalicylowego w 120 ml N,N-dimetyloformamidu. Reakcję prowadzono mieszając otrzymaną mieszaninę w temperaturze 70°C przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 800 ml wody i 700 ml octanu etylu. Część wodną oddzielono i zakwaszono dodatkiem 400 mg lodu i 194 ml stężonego kwasu solnego. Kwaśny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wytracony krystaliczny produktu zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując 134,0 g (0,49 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego w postaci żółtego proszku. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 98%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ
7,1-8,3 (m, 8H), 13,1-1,35 (szer., 1H).
P r z y k ł a d 2
W 120 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 94,5 g (0,60 mola) 2-chloronitrobenzenu i 159,0 g (1,15 mola) wę glanu potasu. Do wytworzonego roztworu w N,N-dimetyloformamidzie wkroplono roztwór 77,1 g (0,50 mola) kwasu tiosalicylowego w 120 ml N,N-dimetyloformamidu. Reakcję prowadzono mieszając otrzymaną mieszaninę w temperaturze 70°C przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 800 ml wody i 700 ml octanu etylu. Część wodną oddzielono i zakwaszono dodatkiem 200 ml wody i 194 ml stężonego kwasu solnego. Kwaśny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wytracony krystaliczny produktu zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując 123,0 (0,45 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego w postaci żółtego proszku. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 90%.
P r z y k ł a d 3
Powtórzono procedurę z przykładu 1, ale zamiast 2-chloronitrobenzenu stosowano 121,2 g (0,60 mola) 2-bromo-nitrobenzenu i otrzymano 134,0 g (0,49 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksydifenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 98%.
P r z y k ł a d 4
Powtórzono procedurę z przykładu 1, ale zamiast kwasu tiosalicylowego stosowano 93,8 g (0,50 mola) kwasu 5-metoksytiosalicylowego i otrzymano 137,3 g (0,45 mola) sulfidu 2-nitro-2'10
PL 209 897 B1
-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu 5-metoksytiosalicylowego wynosiła 90%. Temperatura topnienia: 185-187°C.
P r z y k ł a d 5
Powtórzono procedurę z przykładu 1, ale zamiast N,N-dimetyloformamidu stosowano metanol i otrzymano 131,3 g (0,48 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 96%.
P r z y k ł a d 6
Powtórzono procedurę z przykładu 5, ale zamiast węglanu potasu stosowano 46,0 g (1,15 mola) wodorotlenku sodu i otrzymano 130,0 g (0,47 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 94%.
P r z y k ł a d 7
Powtórzono procedurę z przykładu 5, ale zamiast węglanu potasu stosowano 62,1 g (1,15 mola) metanolanu sodu, a reakcję prowadzono przez 5 godzin. Otrzymano 131,8 g (0,48 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 96%.
P r z y k ł a d 8
Powtórzono procedurę z przykładu 7, ale przed reakcją do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,9 g (0,02 mola) jodku potasu i otrzymano 133,8 g (0,49 mola) 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 97%.
P r z y k ł a d 13
Do autoklawu o objętości 300 ml dodano 1,37 g Pd (5% wagowych)/C, 13,7 g (0,05 mola) otrzymanego w przykładzie 1 sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego i 95 ml metanolu. Reakcję uwodornienia prowadzono mieszając mieszaninę w temperaturze 25°C przez 6 godzin pod ciśnieniem gazowego wodoru 10 • 0,98 • 102 kPa (10 atmosfer). Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 11,7 g (0,048 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego w postaci bezbarwnego sproszkowanego produktu. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 95%. Temperatura topnienia: 150-151°C.
P r z y k ł a d 14
Powtórzono procedurę z przykładu 13, ale zmieniono temperaturę i czas trwania reakcji odpowiednio na 50°C i 4 godziny. Otrzymano 12,0 g (0,049 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 98%.
P r z y k ł a d 15
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zamiast 1,37 g Pd (5% wag.)/C stosowano 2,91 g Pd (5% wag.)/C (zawartość wody: 52,9% wagowych) i otrzymano 11,9 g (0,049 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 97%.
P r z y k ł a d 16
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zmieniono ilość metanolu i czas trwania reakcji, odpowiednio na 50 ml i 6 godzin. Otrzymano 11,9 g (0,049 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 97%.
P r z y k ł a d 17
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zmieniono ilość metanolu i czas trwania reakcji, odpowiednio na 180 ml i 6 godzin. Otrzymano 11,2 g (0,046 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 91%.
P r z y k ł a d 18
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zamiast metanolu stosowano etanol, i otrzymano 11,2 g (0,046 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 92%.
P r z y k ł a d 19
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zamiast 1,37 g Pd (5% wag.)/C stosowano 640 mg tlenku platyny (PtO2) i otrzymano 10,8 g (0,044 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 88%.
P r z y k ł a d 20
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale stosowano 15,2 g (0,05 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowego otrzymanego w przykładzie 4, i uzyskano 12,7 g (0,046 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-4'-dimetoksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-4'-dimetoksy-difenylowego wynosiła 92%.
PL 209 897 B1
P r z y k ł a d 21
W 300 ml toluenu rozpuszczono 24,5 g (0,10 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Reakcję prowadzono ogrzewając otrzymany roztwór w toluenie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i wytrącony krystaliczny produkt zebrano przez odsączenie. Zebrany produkt wysuszono i otrzymano 15,7 g (0,069 mola) dibenzo[b,f] [1,4]tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 69%. Temperatura topnienia: 259-260°C.
H-NMR (DMSO-d6): δ
7,05-7,80 (m, 8H), 10,7 (s, 1H).
P r z y k ł a d 22
W 300 ml toluenu rozpuszczono 24,5 g (0,10 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Reakcję prowadzono ogrzewając otrzymany roztwór w toluenie w aparaturze Deana-Starka przez 20 godzin z azeotropowym odwadnianiem. Mieszaninę reakcyjną ozię biono do temperatury pokojowej i wytrącony krystaliczny produkt zebrano przez odsączenie. Zebrany produkt wysuszono i otrzymano 18,2 g (0,080 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 80%.
P r z y k ł a d 23
Powtórzono procedurę z przykładu 22, ale jako rozpuszczalnik reakcyjny stosowano ksylen, a czas trwania reakcji wynosił 15 godzin. Otrzymano 22,3 g (0,098 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igieł ek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 98%.
P r z y k ł a d 24
Powtórzono procedurę z przykładu 22, ale jako rozpuszczalnik reakcyjny stosowano kumen, a czas trwania reakcji wynosił 10 godzin. Otrzymano 22,3 g (0,098 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igieł ek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 98%.
P r z y k ł a d 25
W 300 ml ksylenu rozpuszczono 24,5 g (0,10 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego otrzymanego w przykładzie 14. Reakcję prowadzono ogrzewając otrzymany roztwór w ksylenie w aparaturze Deana-Starka przez 20 godzin z azeotropowym odwadnianiem. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 75°C. Oziębioną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 75°C przez 30 minut, po czym dodano 240 ml wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Wytrącony krystaliczny produkt zebrano przez odsączenie. Zebrany produkt wysuszono i otrzymano 21,5 g (0,095 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 95%.
P r z y k ł a d 26
Powtórzono procedurę z przykładu 25, ale zamiast nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu stosowano 200 ml wodnego 1N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymano 21,1 g (0,093 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 93%.
P r z y k ł a d 27
Powtórzono procedurę z przykładu 25, ale jako rozpuszczalnik reakcyjny stosowano kumen, a reakcję prowadzono przez 10 godzin. Otrzymano 22,0 g (0,097 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 97%.
P r z y k ł a d 28
Powtórzono procedurę z przykładu 23, ale stosowano 27,5 g (0,10 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowego otrzymanego w przykładzie 12. Otrzymano 23,6 g (0,092 mola) 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-4'-metoksy-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 92%. Temperatura topnienia: 220-223°C.
Zastosowanie w przemyśle
Pochodną dibenzotiazepiny przedstawioną wzorem (5), która ma znaczenie jako związek pośredni do wytwarzania środków farmaceutycznych, można łatwo wytworzyć z wysoką wydajnością i zastosowaniem ł atwych procedur sposobem wedł ug wynalazku, który obejmuje etapy redukcji pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego do pochodnej sulfidu 2-amino-2-karboksy-difenylowego, a produkt ten poddaje się reakcji odwadniania-kondensacji.
Claims (1)
- Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o następującym wzorze (5) w którym każdy spoś ród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 niezależ nie oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą 1 do 10 atomów węgla, grupę alkoksylową mającą 1 do 10 atomów węgla, grupę alkilokarbonylową mającą 2 do 11 atomów węgla, grupę fenylową, naftylową lub antrylową, grupę aryloksylową mającą jako część arylową fenyl, naftyl lub antryl, lub grupę arylo-karbonylową mającą jako część arylową fenyl, naftyl lub antryl, znamienny tym, że obejmuje etapy redukcji pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o nastę pującym wzorze (3) w którym każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wyżej podane znaczenie, przy czym redukcję prowadzi się w obecności gazowego wodoru pod ciśnieniem i w obecności katalizatora redukującego obejmującego pallad osadzony na nośniku węglowym lub platynę osadzoną na nośniku węglowym.z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o następującym wzorze (4) w którym każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wyżej podane znaczenie, oraz poddania wytworzonej pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego reakcji odwodnienia-kondensacji, przy czym reakcję tę prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku hydrofobowym, z ogrzewaniem pod chł odnicą zwrotną i z usuwaniem wody wytworzonej w reakcji.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383405A PL209897B1 (pl) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383405A PL209897B1 (pl) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL209897B1 true PL209897B1 (pl) | 2011-11-30 |
Family
ID=45002471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL383405A PL209897B1 (pl) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL209897B1 (pl) |
-
1999
- 1999-07-09 PL PL383405A patent/PL209897B1/pl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL189161A (en) | Process for preparing a 2-nitro-2'-carboxy-diphenylsulfide derivative | |
| US7671195B2 (en) | Process for preparing dibenzothiazepine compounds | |
| JPWO2001004106A1 (ja) | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法 | |
| JP3865096B2 (ja) | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 | |
| PL209897B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny | |
| CN1872846B (zh) | 二苯并硫氮*衍生物的制备方法 | |
| CN100577653C (zh) | 二苯并硫氮衍生物的制备方法 | |
| JP2011126887A (ja) | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法 | |
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| MX2008009914A (en) | Process for preparing dibenzothiazepine compounds | |
| HK1098142B (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives | |
| HK1092460B (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives | |
| ZA200200158B (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140709 |