PL210710B1 - Krystaliczne postaci 2-(4-metoksybenzylo) fenylo-6-O-etoksykarbonylo-ß-D-glukopiranozydu, ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Krystaliczne postaci 2-(4-metoksybenzylo) fenylo-6-O-etoksykarbonylo-ß-D-glukopiranozydu, ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL210710B1 PL210710B1 PL372415A PL37241503A PL210710B1 PL 210710 B1 PL210710 B1 PL 210710B1 PL 372415 A PL372415 A PL 372415A PL 37241503 A PL37241503 A PL 37241503A PL 210710 B1 PL210710 B1 PL 210710B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- glucopyranoside
- methoxybenzyl
- phenyl
- ethoxycarbonyl
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 abstract description 3
- QLXKHBNJTPICNF-QMCAAQAGSA-N Sergliflozin etabonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CC1=CC=C(OC)C=C1 QLXKHBNJTPICNF-QMCAAQAGSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 9
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 4
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- -1 4-methoxybenzylphenyl Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001131785 Escherichia coli HB101 Species 0.000 description 2
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108010002747 Pfu DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBUZGVQIKARDAF-RKQHYHRCSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(2,2,2-trichloroethanimidoyl)oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IBUZGVQIKARDAF-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy krystalicznych postaci 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu zawierającej je kompozycji farmaceutycznej oraz ich zastosowania zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.
2-(4-metoksybenzylofenylo)-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyd przedstawiony wzorem (I):
jest nowym związkiem, nieznanym dotychczas w dziedzinie i nieujawnionym w literaturze, który to związek został wytworzony przez twórców niniejszego wynalazku. Związek ten in vivo ulega konwersji w aktywną postać 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozydu, która z kolei wykazuje doskonałe działanie hamujące wobec SGLT2 i jest użyteczna do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z hiperglikemią, takim jak cukrzyca, powikłania cukrzycowe, otyłość, itp. Do tej pory w stanie techniki nie była znana żadna z krystalicznych postaci tego związku.
Zgodnie z dotychczasową wiedzą 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyd można było otrzymać jedynie w postaci amorficznej. Do wytworzenia wysoce czystej amorficznej postaci tego związku konieczne było prowadzenie kłopotliwych etapów oczyszczania. Ponadto, amorficzna postać charakteryzowała się niezadowalającą trwałością, a preparaty trudno było uzyskać z uwagi na jej lepkość.
Twórcy niniejszego wynalazku prowadzili intensywne badania nad krystalicznymi postaciami 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu, charakteryzującymi się podczas przechowywania wysoką trwałością i nadającymi się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych i stwierdzili, że 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyd występuje w dwóch różnych postaciach krystalicznych, „krystalicznej postaci α oraz „krystalicznej postaci β. Ponadto, twórcy wynalazku stwierdzili, że te postaci krystaliczne można uzyskać w postaci o wysokim stopniu czystości, stosując wygodny sposób oczyszczania, i że charakteryzują się one dobrą stabilnością podczas przechowywania i sypkością, a zatem nadają się do wytwarzania preparatów. Wynalazek zrealizowano w oparciu o powyższe stwierdzenia.
Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy:
(1) krystalicznej postaci 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu, która charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich z charakterystycznymi pikami przy kącie dyfrakcyjnym (2θ ± 0,1) 5,6, 13,8, 14,6, 16,8, 17,7 i 20,8 stopnia (określanej dalej jako „krystaliczna postać α);
(2) krystalicznej postaci 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu, która charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich z charakterystycznymi pikami przy kącie dyfrakcyjnym (2θ ± 0,1) 4,7, 5,5, 7,3, 8,6, 14,5 i 16,7 stopnia (określanej dalej jako „krystaliczna postać β);
(3) kompozycji farmaceutycznej, która jako składnik aktywny zawiera krystaliczną postać określoną powyżej w punktach (1) albo (2);
(4) kompozycji farmaceutycznej określonej w punkcie (3) do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią;
(5) zastosowania postaci krystalicznej, określonej w powyższych punktach (1) albo (2), do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią. Niniejszy wynalazek zilustrowano na rysunku, na którym:
Na Fig. 1 przedstawiono wzór dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich dla krystalicznej postaci α 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu, wytworzonej w przykładzie 1, gdzie na osi rzędnych pokazano natężenie promieniowania rentgenowskiego w cps (zliczenia na sekundę), a na osi odciętych pokazano kąt dyfrakcji w stopniach 2θ.
PL 210 710 B1
Na Fig. 2 przedstawiono wzór dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich dla krystalicznej postaci β 2-(4metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu, wytworzonej w przykładzie 4, gdzie na osi rzędnych pokazano natężenie promieniowania rentgenowskiego w cps (zliczenia na sekundę), a na osi odciętych pokazano kąt dyfrakcji w stopniach 2θ.
Krystaliczne postaci α i β według wynalazku można wytworzyć następującym sposobem.
Kryształy 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksy-e-D-glukopiranozydu otrzymano najpierw przez rozpuszczenie amorficznej postaci tego związku w etanolu z ogrzewaniem, a następnie przez zdrapanie substancji ze ściany naczynia do krystalizacji podczas oziębiania lodem. Kryształy otrzymano jako mieszaninę krystalicznych postaci α i β. Twórcy wynalazku wnikliwie badali warunki krystalizacji i stwierdzili, że krystaliczne postaci α i β według wynalazku można wytworzyć w czystej postaci krystalicznej przez krystalizację z konkretnego rozpuszczalnika, jak opisano poniżej.
Krystaliczną postać α według wynalazku można wytworzyć, jak następuje. Dowolną postać 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu z ogrzewaniem rozpuszcza się w odpowiednim pierwszym rozpuszczalniku (określanym również jako „dobry rozpuszczalnik). Następnie do roztworu dodaje się, w razie potrzeby, drugi rozpuszczalnik (określany również jako „słaby rozpuszczalnik) i uzyskaną mieszaninę miesza się lub pozostawia do wykrystalizowania. Wytrącone kryształy zbiera się, suszy i uzyskuje się krystaliczną postać α. Przykłady pierwszego rozpuszczalnika obejmują etanol, izopropanol, octan etylu, aceton lub keton metylowoetylowy, i można je stosować pojedynczo lub jako mieszaninę jednego lub więcej rozpuszczalników. Ilość pierwszego rozpuszczalnika zmienia się w zależności od rodzaju rozpuszczalnika, i na ogół zawiera się w zakresie od około 2 do około 20 części wagowych w odniesieniu do części wagowych 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu. Przykłady drugiego rozpuszczalnika, który może być mieszany z roztworem związku w pierwszym rozpuszczalniku, obejmują heksan, heptan lub wodę. Ilość drugiego rozpuszczalnika zmienia się w zależności od rodzaju rozpuszczalnika, a zwykle zawiera się w zakresie od około 0,1 do około 5 części wagowych w odniesieniu do części wagowych pierwszego rozpuszczalnika. Dla krystalicznej postaci α temperatura krystalizacji wynosi na ogół poniżej 50°C, a korzystnie zawiera się w zakresie od około 20 do około 50°C. Czas krystalizacji zmienia się w zależności od temperatury krystalizacji i zwykle zawiera się w zakresie około 1 do około 24 godzin.
Krystaliczną postać β według wynalazku można wytworzyć, jak następuje. Dowolną postać 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu z ogrzewaniem rozpuszcza się w metanolu, który na ogół stosuje się w ilości w zakresie od około 3 do około 10 części wagowych, a korzystnie od około 4 do około 6 części wagowych w odniesieniu do części wagowych 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu. Następnie w celu krystalizacji roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze od około 30°C do około 40°C i wytrącone kryształy zbiera się i suszy, otrzymując krystaliczną postać β. Alternatywnie, krystaliczną postać β można wytworzyć przez ogrzewanie amorficznej postaci 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu w temperaturze od około 120 do około 140 °C przez około 1 do około 4 godzin.
Tak wytworzone krystaliczne postaci α i β można zidentyfikować za pomocą ich charakterystycznych pików dyfrakcyjnych, jak pokazano na wzorach dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich na Fig. 1 lub 2:
(1) krystaliczna postać α ma charakterystyczne piki występujące przy kącie dyfrakcyjnym (2θ ± 0,1) 5,6, 13,8, 14,6, 16,8, 17,7 i 20,8 stopnia, jak przedstawiono na Fig. 1;
(2) krystaliczna postać β ma charakterystyczne piki występujące przy kącie dyfrakcyjnym (2θ ± 0,1) 4,7, 5,5, 7,3, 8,6, 14,5 i 16,7 stopnia, jak przedstawiono na Fig. 2.
Krystaliczne postaci α i β według wynalazku można przechowywać w normalnych warunkach przechowywania, takich jak 25°C/60% wilgotności względnej, lub podobnych, przez długi czas, bez zmiany ich krystalicznych postaci i są one również stabilne chemicznie. Krystaliczne postaci α i β według wynalazku mają doskonałą sypkość i są wygodne do manipulowania, a zatem, stosując konwencjonalne sposoby można z nich wytwarzać proszki, drobne granulki, granulki, tabletki, kapsułki itp.
Gdy stosuje się kompozycję farmaceutyczną zawierającą jako składnik aktywny krystaliczną postać według wynalazku, to w zależności od przeznaczenia można podawać ją w różnych postaciach dawkowania. Przykłady takich postaci obejmują proszki, granulki, drobne granulki, suche syropy, tabletki, kapsułki, preparaty do wstrzykiwania, ciecze, maści, czopki, okłady itp., które podaje się doustnie lub pozajelitowo.
PL 210 710 B1
Kompozycje farmaceutyczne można wytworzyć przez zmieszanie, rozcieńczenie lub rozpuszczenie z odpowiednimi farmaceutycznymi dodatkami, takimi jak substancje pomocnicze, substancje ułatwiające rozpad, substancje wiążące, substancje poślizgowe, rozcieńczalniki, bufory, środki izotoniczne, konserwanty, substancje zwilżające, emulgujące, dyspergujące, czynniki stabilizujące, czynniki solubilizujące itp., zgodnie z konwencjonalnymi sposobami wytwarzania preparatu w zależności od danej postaci dawkowania.
Gdy kompozycję farmaceutyczną stosuje się do leczenia to, dawkę krystalicznej postaci według wynalazku jako składnika aktywnego ustala się odpowiednio w zależności od wieku, płci i ciężaru ciała danego pacjenta, stopnia zaawansowania choroby, leczonego stanu, itp. Przy podawaniu doustnym typowa dawka dla dorosłego człowieka zawiera się w zakresie od około 0,1 mg do około 1000 mg dziennie. Przy podawaniu pozajelitowym typowa dawka dla dorosłego człowieka zawiera się w zakresie od około 0,01 mg do około 300 mg dziennie. Dawki można podawać pojedynczo lub w dawkach podzielonych, na przykład od jednego do kilku razy dziennie.
P R Z Y K Ł A D
Wynalazek zilustrowano szczegółowo w następujących przykładach, przykładach przygotowawczych i przykładach badań. Przykłady te jednakże w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
Dla każdej postaci krystalicznej wzory dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich otrzymano stosując analizator dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich RINT2100 (Rigaku), pracujący pod napięciem lampy rentgenowskiej 40 kV i natężeniem prądu przepływającego przez lampę 40 mA, z zastosowaniem wią zki Cu.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 1
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)fenolu (46 mg) i 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-1-O-trichloroacetoimidoilo-a-D-glukopiranozy (0,13 g) w dichlorometanie (2 ml) dodano kompleks eteru dietylowego trifluorku boru (0,033 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu aminopropylokrzemionkowym (eluent:dichlorometan) i otrzymano 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd (0,11 g).
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80-3,95 (3H, m), 4,17 (1H, dd, J = 2,5, 12,2 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 5,5, 12,2 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (5H, m), 7,10-7,25 (1H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 2
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu (0,11 g) w metanolu (4 ml) dodano metanolanu sodu (28% roztwór w metanolu; 0,12 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-glukopiranozyd (65 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,1, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,80-4,00 (2H, m), 4,03 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 3
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozydu (0, 075 g) w 2,4,6-trimetylopirydynie (2 ml) w temperaturze pokojowej dodano chloromrówczanu etylu (0,04 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu kwasu cytrynowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano amorficzną postać 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu (0,032 g). Analiza dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich nie wykazała wyraźnego piku dla postaci amorficznej.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,30-3,65 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,01 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,05-4,20 (2H, m), 4,29 (1H, dd, J = 6,4, 11,7 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 2,2, 11,7 Hz), 4,89 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,2 (4H, m).
PL 210 710 B1
P r z y k ł a d 1
Krystaliczna postać α 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu
Do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozydu (220 g) i 2,6-lutydyny (136 ml) w acetonie (834 ml) podczas mieszania w temperaturze od około 5 do około 10°C dodano chloromrówczanu etylu (84 ml). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze około 10 do około 20°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i octanu etylu i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, solanką, 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Środek osuszający usunięto przez odsączenie i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (326 g) podczas ogrzewania rozpuszczono w etanolu (1039 ml) i otrzymany roztwór potraktowano aktywowanym węglem drzewnym (11 g). Mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym nierozpuszczone substancje przesączono przez Celite. W ciągu 45 minut do przesączu w temperaturze od około 30 do około 40°C dodano n-heksanu (2046 ml) i otrzymaną mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na 17 godzin. Następnie mieszaninę mieszano podczas oziębiania lodem przez 2 godziny, wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano surowe kryształy 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-β-D-glukopiranozydu (202 g).
Opisanym powyżej sposobem, stosując inny 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd (220 g) i 2,6-lutydynę (136 ml) otrzymano surowe kryształy 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu (200 g). Surowe kryształy połączono i 300 g porcję tych surowych kryształów mieszając ogrzewano z izopropanolem (4260 ml) i ketonem metylowo-etylowym (225 ml), aż do otrzymania klarownego roztworu. Roztwór potraktowano aktywowanym węglem drzewnym (15 g), po czym mieszaninę mieszano przez 15 minut i przesączono. W temperaturze około 50°C przesącz zaszczepiono kryształami krystalicznej postaci α i w ciągu 1 godziny podczas mieszania mieszaninę oziębiono do temperatury około 35°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc, po czym mieszano i oziębiano lodem przez 2 godziny. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto izopropanolem, wysuszono w temperaturze około 60°C przez 12 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 240 g kryształów.
Zgodnie z analizą dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich kryształy te zidentyfikowano jako krystaliczną postać α. Wzór dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich kryształów przedstawiono na Fig. 1.
P r z y k ł a d 2
Krystaliczna postać α 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu
Mieszaninę 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu (5,0 g) i etanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze od 60 do 65°C podczas mieszania, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ten oziębiono do temperatury 40 do 45°C i mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę a w temperaturze 20 do 30°C przez dodatkową 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, wysuszono w temperaturze około 70°C przez 4 godziny pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3,33 g kryształów.
Zgodnie z analizą dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich kryształy te były zidentyfikowano jako krystaliczną postać α.
P r z y k ł a d 3
Krystaliczna postać α 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu
Mieszaninę 2-{4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu (90,0 g) i acetonu (300 ml) podczas mieszania ogrzewano w temperaturze 40 do 45°C, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ten oziębiono do temperatury 35°C i w temperaturze od 25 do 35°C dodano n-heksanu (300 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze od 30 do 35°C przez 15 minut, po czym w ciągu 20 minut dodano jeszcze n-heksanu (300 ml). W ciągu 5 minut dodano znowu n-heksanu (300 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto układem aceton/n-heksan (1:3), wysuszono w temperaturze około 70°C przez 5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 81,9 g kryształów.
Zgodnie z analizą dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich kryształy te zidentyfikowano jako krystaliczną postać α.
P r z y k ł a d 4
Krystaliczna postać β 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu
PL 210 710 B1
Amorficzną postać 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu (5,0 g), otrzymaną w przykładzie przygotowawczym 3, umieszczono w piecu i ogrzewano w temperaturze 125°C przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej otrzymano 4,9 g kryształów.
W oparciu o analizę dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich kryształy te zidentyfikowano jako krystaliczną postać β. Wzór dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich dla tych kryształów przedstawiono na Fig. 2.
P r z y k ł a d 5
Krystaliczna postać β 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu
Mieszaninę 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu (1,0 g) i metanolu (5 ml) ogrzewano podczas mieszania, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do suchości. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, wysuszono w temperaturze około 70°C przez 5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,9 g kryształów.
W oparciu o analizę dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich kryształy te zidentyfikowano jako krystaliczną postać β.
P r z y k ł a d b a d a n i a 1
B a d a n i e s t a b i l n o ś c i
Badania stabilności krystalicznych postaci α i β prowadzono w następujących warunkach. Resztkowe procentowe zawartości badanych substancji oznaczano metodą HPLC, a zmiany postaci krystalicznej analizowano metodą dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich.
Warunki HPLC:
wykrywanie: 225 nm kolumna: Inertsil ODS-3 temperatura kolumny: 30°C faza ruchoma: 0,02 mol/l układu bufor fosforanowy (pH 3,0): acetonitryl = 58:42 > 30:70 szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Warunki przechowywania:
1) 40°C/75% wilgotności względnej (RH), 2 miesiące, szczelne zamknięcie
2) 60°C, 2 miesiące, szczelne zamknięcie
Wyniki wskazują, że krystaliczne postaci α i β według wynalazku nie wykazują zmian postaci i procentowej zawartości i mają doskonałą stabilność podczas przechowywania.
P r z y k ł a d b a d a n i a 2
Badanie hamującego wpływu na aktywność ludzkiego SGLT2
1) Konstruowanie wektora plazmidowego wyrażającego ludzki SGLT2
Bibliotekę cDNA do amplifikacji PCR uzyskano metodą odwróconej transkrypcji całego RNA pochodzącego z nerki ludzkiej (gen Ori) z oligo dT jako starterem, stosując układ SUPERSCRIPT Preamplification System (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Fragment DNA kodujący ludzki SGLT2 amplifikowano przez reakcję PCR z zastosowaniem polimerazy Pfu DNA (Stratagene), w której jako matrycę stosowano opisaną powyżej bibliotekę cDNA nerki ludzkiej, a jako startery następujące oligonukleotydy: 0702F i 0712R, które przedstawiono odpowiednio jako Sekwencję Numer 1 i Sekwencję Numer 2. Amplifikowany fragment DNA ligowano do wektora do klonowania, pCR-Blunt (Invitrogen), zgodnie ze standardową metodą dla zestawu. Typowym sposobem transformowano odpowiednie komórki, Escherichia coli HB101 (Toyobo), a następnie prowadzono selekcję transformantów na pożywce agarowej LB zawierającej 50 μg/ml kanamycyny. Po tym, jak plazmid DNA ekstrahowano i oczyszczono z jednego z transformantów, prowadzono amplifikację fragmentu DNA kodującego ludzki SGLT2 na drodze reakcji PCR z zastosowaniem polimerazy Pfu DNA (Stratagene), w której jako startery stosowano następujące oligonukleotydy: 0714F i 0715R, przedstawione odpowiednio jako Sekwencja Numer 3 i Sekwencja Numer 4. Amplifikowany fragment DNA trawiono enzymami restrykcyjnymi Xho I i Hind III, a następnie oczyszczono stosując Układ do oczyszczania Wizard (Wizard Purification System, Promega). Ten oczyszczony fragment DNA wstawiono w odpowiednie miejsca wielokrotnego klonowania pcDNA3.1 (-) Myc/His-B (Invitrogen), wektora wyrażania białka fuzyjnego. Typowym sposobem transformowano odpowiednie komórki, Escherichia coli HB101 (Toyobo), a następnie prowadzono selekcję transformantów na pożywce agarowej LB zawierającej 100 μg/ml ampicyliny. Po ekstrakcji z transformanta i oczyszczeniu plazmidu DNA analizie poddano zasadową sekwencję fragmentu DNA wstawionego w miejsca wielokrotnego klonowania pcDNA.1 (-) Myc/His-B. Zgodnie z opisem znajdującym się w publikacji Wellsa i in. (Am. J. Physiol., Vol. 263, str. 459-465
PL 210 710 B1 (1992)), w porównaniu do ludzkiego SGLT2 klon ten zawierał jedno zastąpienie zasady (ATC, która koduje izoleucynę-433 zastąpiono GTC). Następnie uzyskano klon, w którym izoleucynę-4 33 zastąpiono waliną. Wektor plazmidowy wyrażający ludzki SGLT2, w którym peptyd przedstawiony jako Sekwencja Numer 5 sprzęgano z karboksylowym końcem reszty alaninowej, oznaczono jako KL29.
Sekwencja Numer 1 Sekwencja Numer 2 Sekwencja Numer 3 Sekwencja Numer 4 Sekwencja Numer 5
ATGGAGGAGCACACAGAGGC GGCATAGAAGCCCCAGAGGA AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH 2) Przygotowanie komórek wyrażających przejściowo ludzki SGLT2 Plazmid KL29 kodujący ludzki SGLT2 transfekowano do komórek COS-7 (RIKEN CELL BANK
RCB0539) przez elektroporację. Elektroporację prowadzono stosując aparat GENE PULSER II (BioRad Laboratories) w warunkach: 0,290 kV, 975 gF, 2 x 106 komórek COS-7 i 20 μg KL29 w 50 μΐ pożywki OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) w 0,4 cm kuwecie. Po przeniesieniu genu komórki zebrano przez odwirowanie i ponownie zawieszono w pożywce OPTI-MEM I (1 ml/kuwetę). 125 gl otrzymanej zawiesiny komórek dodano do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki. Hodowlę prowadzono przez noc w temperaturze 37°C i przy 5% CO2, po czym dodano 125 gl pożywki DMEM, zawierającej 10% płodową surowicę bydlęcą (Sanko Jyunyaku) i do każdej studzienki dodano 100 jednostek/ml soli sodowej penicyliny G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 gq/gl siarczanu streptomycyny (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Hodowlę prowadzono do następnego dnia, po czym uzyskane komórki wykorzystano do pomiaru aktywności hamującej wychwyt metylo-a-D-glukopiranozydu.
3) Pomiar aktywności hamującej wychwyt metylo-a-D-glukopiranozydu
Badany związek rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu i rozcieńczono buforem do wychwytu (bufor o pH 7,4, zawierający 140 mM chlorku sodu, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 5 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksylmetylo)aminometanu), a każdy z rozcieńczalników stosowano jako próbkę do pomiaru aktywności hamującej. Z komórek COS-7 przejściowo wyrażających ludzki SGLT2 usunięto pożywkę, po czym do każdej studzienki dodano 200 gl buforu do obróbki wstępnej (pH 7,4, zawierający 140 mM chlorku choliny, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu) i komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Bufor do obróbki wstępnej usunięto, dodano 200 gl tego samego buforu i komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Bufor do pomiaru przygotowano przez dodanie do 525 gl przygotowanej próbki do badania 7 gl metylo-a-D-(U-14C)-glukopiranozydu (Amersham Pharmacia Biotech). Do kontroli, przygotowano bufor do pomiaru niezawierający badanego związku. Do oceny wychwytu podstawowego w nieobecności badanego związku i sodu w podobny sposób przygotowano bufor do pomiaru podstawowego wychwytu, który zamiast chlorku sodu zawierał 140 mM chlorku choliny. Bufor do obróbki wstępnej usunięto, do każdej studzienki dodano 75 gl buforu do pomiaru i komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny. Bufor do pomiaru usunięto, po czym do każdej studzienki dodano 200 gl buforu do przemywania (pH 7,4, zawierający 140 mM chlorku choliny, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, 10 mM kwasu 2-[4-{2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]-etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu) i bufor ten natychmiast usunięto. Komórki przemyto jeszcze dwa razy, a następnie solubilizowano przez dodanie do każdej studzienki 75 gl 0,2 N roztworu wodorotlenku sodu. Lizaty komórkowe przeniesiono do PicoPlate (Packard), do każdej studzienki dodano 150 gl MicroScint-40 (Packard) i zmierzono radioaktywność stosując licznik scyntylacyjny do mikropłytek TopCount (Packard). Różnicę w wychwycie określono jako 100% wartości po odjęciu radioaktywności wychwytu podstawowego od radioaktywności kontroli i na podstawie krzywej stężenie-hamowanie metodą najmniejszych kwadratów obliczono stężenia, przy których zahamowane jest 50% wychwytu (wartość IC50). Wyniki przedstawiono w następującej Tablicy 1.
[T a b l i c a 1]
| Badany związek | Wartość IC50 (nM) |
| Przykład przygotowawczy 2 | 350 |
PL 210 710 B1
Zgodnie z wynalazkiem, wykorzystując dogodny sposób oczyszczania można wytworzyć postaci α i β o wysokim stopniu czystości i można je otrzymywać na skalę przemysłową. Krystaliczne postaci α i β według wynalazku charakteryzują się dobrą stabilnością podczas przechowywania i są odpowiednie do wytwarzania i dostarczania leków o pożądanej jakości. Ponadto, krystaliczne postaci α i β według wynalazku charakteryzują się dobrą sypkością i są wygodne do obróbki, a więc nadają się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Ponadto, krystaliczne postaci α i β według wynalazku są użyteczne jako substancje lecznicze.
Claims (5)
1. Krystaliczna postać 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu znamienna tym, że charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich z charakterystycznymi pikami przy kątach dyfrakcji (2θ ± 0,1) 5,6, 13,8, 14,6, 16,8, 17,7 i 20,8 stopnia.
2. Krystaliczna postać 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu znamienna tym, że charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich z charakterystycznymi pikami przy kątach dyfrakcji (2θ ± 0,1) 4,7, 5,5, 7,3, 8,6, 14,5 i 16,7 stopnia.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako składnik aktywny obejmuje postać krystaliczną 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozydu określoną w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 albo 2.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, do stosowania w zapobieganiu i/lub leczeniu choroby związanej z hiperglikemią.
5. Zastosowanie krystalicznej postaci określonej w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 albo 2 do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002081038 | 2002-03-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372415A1 PL372415A1 (pl) | 2005-07-25 |
| PL210710B1 true PL210710B1 (pl) | 2012-02-29 |
Family
ID=28449107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372415A PL210710B1 (pl) | 2002-03-22 | 2003-03-04 | Krystaliczne postaci 2-(4-metoksybenzylo) fenylo-6-O-etoksykarbonylo-ß-D-glukopiranozydu, ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7371730B2 (pl) |
| EP (1) | EP1489089A4 (pl) |
| JP (1) | JP4490109B2 (pl) |
| KR (1) | KR100945455B1 (pl) |
| CN (1) | CN1307190C (pl) |
| AU (1) | AU2003211543B2 (pl) |
| BR (1) | BR0308653A (pl) |
| CA (1) | CA2476800C (pl) |
| MX (1) | MXPA04009229A (pl) |
| NO (1) | NO330297B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ535230A (pl) |
| PL (1) | PL210710B1 (pl) |
| WO (1) | WO2003080635A1 (pl) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04009229A (es) | 2002-03-22 | 2004-11-26 | Kissei Pharmaceutical | Cristales derivados de glucopiranosiloxibencil benceno. |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| US8791077B2 (en) | 2008-05-22 | 2014-07-29 | Astrazeneca Ab | Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same |
| AU2009270936B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-12-18 | Theracos, Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
| CN103910702A (zh) | 2008-08-22 | 2014-07-09 | 泰拉科斯有限公司 | 制备sglt2抑制剂的方法 |
| AU2009286380B2 (en) * | 2008-08-28 | 2011-09-15 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives |
| JP5685550B2 (ja) | 2009-02-13 | 2015-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用 |
| US8420819B2 (en) * | 2009-06-03 | 2013-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization |
| RS53827B1 (sr) | 2009-11-02 | 2015-06-30 | Pfizer Inc. | Derivati dioksa-biciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola |
| EP2552442A1 (en) | 2010-03-30 | 2013-02-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| BR112013031032A2 (pt) | 2011-06-03 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos |
| WO2013152476A1 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors |
| PT2981269T (pt) | 2013-04-04 | 2023-10-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos |
| CN105611920B (zh) | 2013-10-12 | 2021-07-16 | 泰拉科斯萨普有限责任公司 | 羟基-二苯甲烷衍生物的制备 |
| ES2969764T3 (es) | 2013-12-17 | 2024-05-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos |
| CN115671290A (zh) | 2014-01-23 | 2023-02-03 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 犬科动物中代谢紊乱的治疗 |
| WO2015150299A2 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| WO2016046150A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
| US20210212968A1 (en) | 2016-10-19 | 2021-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof |
| CN111989103A (zh) | 2018-04-17 | 2020-11-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、其治疗方法和用途 |
| MA53175A (fr) | 2018-07-19 | 2021-05-26 | Astrazeneca Ab | Méthodes de traitement de hfpef au moyen de dapagliflozine et compositions comprenant celle-ci |
| US12213970B2 (en) | 2018-10-29 | 2025-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| KR102812426B1 (ko) | 2018-10-29 | 2025-05-26 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도 |
| EP4064854A1 (en) | 2019-11-28 | 2022-10-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
| AU2021222297B2 (en) | 2020-02-17 | 2026-01-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines |
| US12409186B2 (en) | 2020-07-27 | 2025-09-09 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
| CN116392472B (zh) | 2020-07-27 | 2025-06-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法 |
| EP4315350A1 (en) | 2021-04-01 | 2024-02-07 | AstraZeneca UK Limited | Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition |
| JP2024527434A (ja) | 2021-07-28 | 2024-07-24 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用 |
| US20240269105A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-08-15 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| JP2024525981A (ja) | 2021-07-28 | 2024-07-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用 |
| US20250170128A1 (en) | 2021-12-30 | 2025-05-29 | NEWAMSTERDAM PHARMA B.V. (Dutch Chamber of Commerce No. 5597 1946) | Obicetrapib and SGLT2 Inhibitor Combination |
| US20250108065A1 (en) | 2022-01-26 | 2025-04-03 | Astrazeneca Ab | Methods of treating prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes with dapagliflozin |
| AU2023277704A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-12-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
| EP4676494A1 (en) | 2023-03-06 | 2026-01-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s) |
| TW202446389A (zh) | 2023-04-24 | 2024-12-01 | 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 | 非晶形奧比特拉(obicetrapib)與sglt2抑制劑之組合 |
| KR20260019532A (ko) | 2023-05-24 | 2026-02-10 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방 |
| US20240390317A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan |
| TW202525278A (zh) | 2023-12-15 | 2025-07-01 | 愛爾蘭商阿斯特捷利康愛爾蘭有限公司 | 治療慢性腎病及高血壓之方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ521369A (en) * | 2000-03-17 | 2004-07-30 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| SK287811B6 (sk) * | 2000-09-29 | 2011-10-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd | Glukopyranozyloxybenzylbenzénový derivát, farmaceutická kompozícia a ľudský SGLT2-inhibítor tento derivát obsahujúci a použitie tohto derivátu |
| MXPA04009229A (es) | 2002-03-22 | 2004-11-26 | Kissei Pharmaceutical | Cristales derivados de glucopiranosiloxibencil benceno. |
-
2003
- 2003-03-04 MX MXPA04009229A patent/MXPA04009229A/es active IP Right Grant
- 2003-03-04 EP EP03744982A patent/EP1489089A4/en not_active Withdrawn
- 2003-03-04 US US10/507,611 patent/US7371730B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 WO PCT/JP2003/002466 patent/WO2003080635A1/ja not_active Ceased
- 2003-03-04 AU AU2003211543A patent/AU2003211543B2/en not_active Ceased
- 2003-03-04 NZ NZ535230A patent/NZ535230A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 JP JP2003578388A patent/JP4490109B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 CA CA2476800A patent/CA2476800C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 CN CNB038064847A patent/CN1307190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 PL PL372415A patent/PL210710B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 KR KR1020047014801A patent/KR100945455B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 BR BR0308653-4A patent/BR0308653A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-19 NO NO20044426A patent/NO330297B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL372415A1 (pl) | 2005-07-25 |
| HK1077830A1 (en) | 2006-02-24 |
| CN1642965A (zh) | 2005-07-20 |
| NO330297B1 (no) | 2011-03-21 |
| CA2476800C (en) | 2010-08-17 |
| CA2476800A1 (en) | 2003-10-02 |
| NO20044426L (no) | 2004-12-22 |
| MXPA04009229A (es) | 2004-11-26 |
| EP1489089A4 (en) | 2009-10-28 |
| JP4490109B2 (ja) | 2010-06-23 |
| BR0308653A (pt) | 2005-02-15 |
| NZ535230A (en) | 2006-10-27 |
| KR100945455B1 (ko) | 2010-03-05 |
| US7371730B2 (en) | 2008-05-13 |
| EP1489089A1 (en) | 2004-12-22 |
| AU2003211543B2 (en) | 2009-03-12 |
| KR20040099347A (ko) | 2004-11-26 |
| JPWO2003080635A1 (ja) | 2005-07-21 |
| US20050119192A1 (en) | 2005-06-02 |
| AU2003211543A1 (en) | 2003-10-08 |
| CN1307190C (zh) | 2007-03-28 |
| WO2003080635A1 (en) | 2003-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL210710B1 (pl) | Krystaliczne postaci 2-(4-metoksybenzylo) fenylo-6-O-etoksykarbonylo-ß-D-glukopiranozydu, ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| PL205607B1 (pl) | Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej | |
| JP4212891B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| JP3773450B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| JPWO2001068660A1 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| JP2015522644A (ja) | １−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼンの結晶性錯体、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用 | |
| HK1077830B (en) | Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative | |
| JP4794285B2 (ja) | ベンジルフェノール誘導体またはその塩 | |
| JPH0616601A (ja) | ジフェノキシベンゼン誘導体、製造法及びその中間体 | |
| CN118994283A (zh) | β-D-吡喃半乳糖类化合物及其制备方法、药物组合物及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120304 |