PL211061B1 - Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL211061B1 PL211061B1 PL377708A PL37770803A PL211061B1 PL 211061 B1 PL211061 B1 PL 211061B1 PL 377708 A PL377708 A PL 377708A PL 37770803 A PL37770803 A PL 37770803A PL 211061 B1 PL211061 B1 PL 211061B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- trifluoromethyloxazol
- xanthene
- amide
- fluoro
- Prior art date
Links
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title abstract description 8
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- LUSFWEXIRSHBNN-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)=CO1 LUSFWEXIRSHBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 4-fluoro-9H-xanthene-9-carboxylic acid amide Chemical compound 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- REUBPEFFXLBDIM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-9h-xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 REUBPEFFXLBDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- GSGDLBUOSWGZER-UHFFFAOYSA-N n-[4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=COC(NC(=O)C2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C32)=N1 GSGDLBUOSWGZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IVIWXXXRGWWITJ-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluoro-n-[5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC2=CC=C(F)C=C2C1C(=O)NC1=NC=C(C(F)(F)F)O1 IVIWXXXRGWWITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WNXAJGHQVBUGTF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=COC(NC(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3OC3=CC=CC=C32)=N1 WNXAJGHQVBUGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZZMGDJRWNPMPM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1C(=O)NC1=NC(C(F)(F)F)=CO1 CZZMGDJRWNPMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GJCXNHCXDLHETA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-[4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC(F)=CC=C2C1C(=O)NC1=NC(C(F)(F)F)=CO1 GJCXNHCXDLHETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- UYFCZMCSHUMDIF-UHFFFAOYSA-N n-[5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound O1C(C(F)(F)F)=CN=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 UYFCZMCSHUMDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZHGHJDSMDHAFE-UHFFFAOYSA-N bis(3-methyl-2h-imidazol-1-yl)methanone;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=CN(C)CN1C(=O)N1C=CN(C)C1 BZHGHJDSMDHAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HALDSDAKXMSJQL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-[5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC(F)=CC=C2C1C(=O)NC1=NC=C(C(F)(F)F)O1 HALDSDAKXMSJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- KINQESUSUXVQRE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-9H-xanthene-9-carboxylic acid 4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)=CO1.OC(C1C(C=CC(F)=C2)=C2OC2=CC=CC=C12)=O KINQESUSUXVQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 abstract description 10
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OUSMDDBAOJWGMN-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C(F)(F)F)O1 OUSMDDBAOJWGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- QUZBQTFBNRYFAD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-9h-xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 QUZBQTFBNRYFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- UCWXFIDAAQTUSQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-9h-xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1F UCWXFIDAAQTUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-9-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CO1 ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWADJOSUYJVZID-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluoro-9h-xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)O)C3=CC(F)=CC=C3OC2=C1 RWADJOSUYJVZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTSSPLSVQMNXCH-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluoro-n-[4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC2=CC=C(F)C=C2C1C(=O)NC1=NC(C(F)(F)F)=CO1 RTSSPLSVQMNXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWQTVIXPEDWCAR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-9h-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(F)=CC=C3OC2=C1 OWQTVIXPEDWCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMOMHABJGPEXOA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1C(=O)NC1=NC=C(C(F)(F)F)O1 DMOMHABJGPEXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMISBKXHLTLHZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(F)=CC=C3OC2=C1 AWMISBKXHLTLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANKWWUIKGZKWNU-UHFFFAOYSA-N 3,6-difluoro-n-[5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2OC2=CC(F)=CC=C2C1C(=O)NC1=NC=C(C(F)(F)F)O1 ANKWWUIKGZKWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSFHIUILMUEXBD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(F)C=C3OC2=C1 MSFHIUILMUEXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOXYNVIKLXFTIQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-9h-xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1Cl DOXYNVIKLXFTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDEUSZJCYDZNRS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=COC(NC(=O)C2C3=CC=CC(Cl)=C3OC3=CC=CC=C32)=N1 UDEUSZJCYDZNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPLUZKBFQYNESD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2OC=2C(F)=CC=CC=2C1C(=O)NC1=NC(C(F)(F)F)=CO1 LPLUZKBFQYNESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 101001071437 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- MFAATFHCCHANCK-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-9h-xanthene Chemical compound O1C2=CC=CC=C2CC2=C1C=CC=C2F MFAATFHCCHANCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOYBWQUSOQXHHG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9h-xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 KOYBWQUSOQXHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKKIODENKPYAV-UHFFFAOYSA-N 3,6-difluoro-9h-xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=C(F)C=C3OC2=C1 JEKKIODENKPYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMQBIYDFWPRFS-UHFFFAOYSA-N 3,6-difluoro-n-[4-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2OC2=CC(F)=CC=C2C1C(=O)NC1=NC(C(F)(F)F)=CO1 GYMQBIYDFWPRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKXRUFKGGBNGB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2OC=2C(F)=CC=CC=2C1C(=O)NC1=NC=C(C(F)(F)F)O1 YZKXRUFKGGBNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRQQLKYVZCNBV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroxanthen-9-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(F)=CC=C2 FHRQQLKYVZCNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000002794 Glucosephosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102000002247 NADPH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010014870 NADPH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- NFQIWHVNCKMJIO-UHFFFAOYSA-N NC(C1C(C(C2=NC=C(C(F)(F)F)O2)=CC(F)=C2)=C2OC2=CC(F)=CC=C12)=O Chemical compound NC(C1C(C(C2=NC=C(C(F)(F)F)O2)=CC(F)=C2)=C2OC2=CC(F)=CC=C12)=O NFQIWHVNCKMJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBCDOZBJPAMTC-UHFFFAOYSA-N NC(C1C(C(C2=NC=C(C(F)(F)F)O2)=CC=C2F)=C2OC2=CC=CC=C12)=O Chemical compound NC(C1C(C(C2=NC=C(C(F)(F)F)O2)=CC=C2F)=C2OC2=CC=CC=C12)=O HBBCDOZBJPAMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001672648 Vieira Species 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMJRSUWJSRKGNO-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-2-[2-[2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]-5-(2,7-dichloro-3-hydroxy-6-oxoxanthen-9-yl)phenoxy]ethoxy]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O AMJRSUWJSRKGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 377708 (22) Data zgłoszenia: 17.12.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
17.12.2003, PCT/EP03/014395 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
08.07.2004, WO04/056814 (11) 211061 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 413/12 (2006.01) A61K 31/422 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
| (73) Uprawniony z patentu: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, Bazylea, CH | |
| (30) Pierwszeństwo: | |
| 23.12.2002, EP, 02028747.0 | (72) Twórca(y) wynalazku: JOERG HUWYLER, Burg, CH FREDERIC KNOFLACH, Arlesheim, CH |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | ERIC VIEIRA, Frenkendorf, CH |
| 06.02.2006 BUP 03/06 | JUERGEN WICHMANN, Steinen, DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: |
| 30.04.2012 WUP 04/12 | rzecz. pat. Sulima Zofia SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH spółka jawna |
PL 211 061 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oksazolu, które są wzmacniaczami mGluR1.
W ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) przesyłanie bodźców zachodzi poprzez oddziaływanie neurotransmitera, wysyłanego przez neuron, z neuroreceptorem. Kwas L-glutaminowy, najpowszechniej występujący neurotransmiter w OUN, odgrywa kluczową rolę w wielu procesach fizjologicznych. Zależne od glutaminianu receptory bodźców są podzielone na dwie główne grupy. Pierwszą główną grupę tworzą kontrolowane przez ligand kanały jonowe. Metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR) należą do drugiej głównej grupy, a ponadto należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Obecnie znanych jest osiem róż nych typów tych mGluR, a pewne z nich mają również podtypy. Na podstawie parametrów strukturalnych, różnych szlaków sygnalizacji przekaźnika wtórnego i różnego powinowactwa do związków chemicznych o małej masie cząsteczkowej, tych 8 receptorów można podzielić na 3 podgrupy: mGluR1 i mGluR5 należą do grupy I, mGluR2 i mGluR3 należą do grupy II, a mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 należą do grupy III. Ligandy metabotropowych receptorów glutaminianu należących do pierwszej grupy można stosować do leczenia lub profilaktyki ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak psychoza, schizofrenia, choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych i deficyty pamięci, a także przewlekłego i ostrego bólu. Do innych, dających leczyć się wskazań w tym znaczeniu, należy ograniczone funkcjonowanie mózgu spowodowane wykonywaniem przepływów omijających lub przeszczepów, niedostatecznym dopływem krwi do mózgu, uszkodzeniami rdzenia kręgowego, uszkodzeniami głowy, niedotlenieniem narządów i tkanek spowodowanym ciążą, zatrzymaniem akcji serca i hipoglikemią. Do kolejnych dających leczyć się wskazań należą: pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), otępienie związane z AIDS, uszkodzenia oka, retinopatia, parkinsonizm samoistny lub parkinsonizm spowodowany lekami, a także stany prowadzące do zubożenia w glutaminian, takich jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzależnienie od nikotyny, uzależnienie od opiatów, lęk, wymioty, dyskineza i depresja. Wskazania potencjalnie leczone z użyciem agonistów mGluR1 obejmują chorobę Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych i deficyty pamięci, pląsawicę Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i otępienie.
Selektywne dodatnie modulatory allosteryczne (wzmacniacze) receptorów mGlu1 stanowią związki, które nie aktywują bezpośrednio receptorów mGlu 1 jako takich, lecz przez wiązanie tych związków wzrasta powinowactwo agonisty miejsca glutaminianu w jego pozakomórkowym, N-końcowym miejscu wiązania. Dodatnia modulacja allosteryczna stanowi mechanizm przyciągania dla zwiększenia aktywacji odpowiedniego fizjologicznego receptora, a wyniki otrzymane w wycinkach móżdżkowych zdecydowanie sugerują, że wzmacniacze mGluR1 mogą modulować fizjologiczną aktywność mGlu 1 w mózgu [Knoflach i in., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98: 13402-13407 (2001)] przez zwiększanie powinowactwa agonistów miejsca glutaminianu w jego pozakomórkowym, N-końcowym miejscu wiązania. Selektywne wzmacniacze mGluR1 mają zatem ważną użyteczność terapeutyczną, a ich odkrycie umożliwia terapeutycznie znaczącą dodatnią modulację receptorów mGlu 1.
Istniało zatem zapotrzebowanie na związki, które miałyby odpowiednie właściwości, aby były użyteczne w profilaktyce i leczeniu wspomnianych powyżej chorób.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne oksazolu są agonistami receptora mGlu 1 oraz dodatnimi modulatorami allosterycznymi (wzmacniaczami) metabotropowych receptorów glutaminianu 1 (mGlu 1). Te związki i ich sole odznaczają się cennymi właściwościami terapeutycznymi.
Związki tego rodzaju opisano w publikacji zgłoszenia patentowego PCT nr WO 00/63166 (F. Hoffmann-La Roche AG).
Wynalazek dotyczy pochodnych oksazolu o ogólnym wzorze I
PL 211 061 B1 w którym jeden spośród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru;
R3, R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są pochodne według wynalazku wybrane z grupy obejmującej (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych oksazolu o ogólnym wzorze I zdefiniowanych powyżej i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, charakteryzującego się tym, że związek o ogólnym wzorze II
w którym jeden spoś ród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze IlIa
w którym R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, w obecności N,N-dimetyloaminopirydyny w temperaturze 0°C w chlorku metylenu, albo poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze Illb
3' w którym R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, z użyciem trifluorometanosulfonianu 1,1'-karbonylobis(3-metyloimidazolu) w nitrometanie w temperaturze 10°C, i ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 211 061 B1
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnych oksazolu o wzorze I zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób związanych z receptorem mGlu 1.
Wynalazek dotyczy ponadto kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, charakteryzującej się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną oksazolu o wzorze I zdefiniowaną powyżej.
Korzystne związki o wzorze I według wynalazku stanowią przykładowo te, w których R3 i R3' oznaczają atom wodoru.
Są to następujące związki:
(4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego i (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Kolejne korzystne związki o wzorze I stanowią te, w których R1 oznacza trifluorometyl, a R2 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza trifluorometyl, R2 oznacza atom wodoru, a co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluorowca. Korzystniej co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluoru. W jednej postaci, R1 oznacza trifluorometyl, R2 oznacza atom wodoru, a co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluoru.
Ich przykładami są następujące związki:
(5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Następnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R2 oznacza trifluorometyl, a R1 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R2 oznacza trifluorometyl, R1 oznacza atom wodoru, a co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluorowca. Najkorzystniej co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluoru. W jednej postaci, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza trifluorometyl, a co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluoru.
Ich przykładami są następujące związki:
(4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Również korzystne są związki o wzorze I, w którym R2 oznacza trifluorometyl, R1 oznacza atom wodoru, i w którym co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom chloru.
Ich przykładami są następujące związki:
(4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Związki o wzorze I mogą występować we wszystkich postaciach stereoizometrycznych, a także w postaci racematów.
Określenie „atom fluorowca” obejmuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki o ogólnym wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze II
w którym jeden spośród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III
PL 211 061 B1
3' w którym R3, R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, a G oznacza atom chloru lub hydroksyl, z wytworzeniem związku o wzorze I
i, gdy jest to pożądane, przeprowadza się związek o wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól. Zgodnie z tym sposobem związki o wzorze I można wytwarzać drogą reakcji oksazol-2-iloaminy o wzorze II z chlorkiem kwasu karboksylowego o wzorze lIla w obecnoś ci N,N-dimetyloaminopirydyny w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu (schemat 1).
Schemat 1
Alternatywnie związki o wzorze I można wytwarzać drogą reakcji oksazol-2-iloaminy o wzorze II z kwasem ksanteno-9-karboksylowym o wzorze Illb. Kwas karboksylowy aktywuje się za pomocą trifluorometanosulfonianu 1,1'-karbonylobis(3-metyloimidazolu) (CBMIT) w nitrometanie w temperaturze 10°C.
Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodaje się aminę (schemat 2).
Schemat 2
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można łatwo wytwarzać znanymi sposobami z uwzględnieniem charakteru związku, który ma być przeprowadzony w sól. Kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy lub kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp., są odpowiednie do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych związków o wzorze I. Związki, które
PL 211 061 B1 zawierają metale alkaliczne lub metale ziem alkalicznych, np. sód, potas, wapń, magnez itp., zasadowe aminy lub zasadowe aminokwasy, są odpowiednie do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków kwasowych.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak wspomniano powyżej, są wzmacniaczami mGluR1 i można je stosować w leczeniu lub profilaktyce ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak psychoza, schizofrenia, choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych i deficyty pamięci, jak również ostry i przewlekły ból. Do innych dających się leczyć wskazań w tym znaczeniu należy ograniczone funkcjonowanie mózgu spowodowane wykonywaniem przepływów omijających lub przeszczepów, niedostatecznym dopływem krwi do mózgu, uszkodzeniami rdzenia kręgowego, uszkodzeniami głowy, niedotlenieniem narządów i tkanek spowodowanym ciążą, zatrzymaniem akcji serca i hipoglikemią. Innymi dającymi się leczyć wskazaniami są choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), otępienie związane z AIDS, uszkodzenia oka, retinopatia, parkinsonizm samoistny lub parkinsonizm spowodowany lekami, a także stany prowadzące do zubożenia w glutaminian, takie jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzależnienie od nikotyny, psychozy, uzależnienie od opiatów, lęk, wymioty, dyskineza i depresja.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne moż na podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Jednakże można je również podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można formułować z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami, w celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych. Jako takie nośniki można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp., np. w przypadku tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Odpowiednimi nośnikami w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.; jednakże, w zależności od charakteru substancji czynnej, zazwyczaj nie ma potrzeby stosowania nośników w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych. Do odpowiednich nośników do wytwarzania roztworów i syropów należą np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp. W przypadku wodnych roztworów do iniekcji, zawierających rozpuszczalne w wodzie sole związków o wzorze I, można stosować środki pomocnicze, takie jak alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp., jednak zazwyczaj nie jest to konieczne. Odpowiednimi nośnikami w przypadku czopków są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półciekłe lub ciekłe poliole itp.
Preparaty farmaceutyczne mogą ponadto zawierać konserwanty, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące lub przeciwutleniacze. Mogą one ponadto zawierać inne terapeutycznie cenne substancje.
Jak wspomniano powyżej związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania leków z użyciem terapeutycznie obojętnych zaróbek. Takie leki wytwarza się przez połączenie jednego lub większej liczby związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz, w razie potrzeby, jednej lub większej liczby innych terapeutycznie cennych substancji w galenową postać dawkowaną wraz z jednym lub większą liczbą terapeutycznie obojętnych nośników.
Jak wspomniano powyżej związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne do wytwarzania leków do leczenia i profilaktyki chorób związanych z receptorem mGluR1, a zwłaszcza ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych podanego powyżej rodzaju.
Tak więc związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jako agoniści mGluR1, są użyteczne do stosowania w dowolnym z poszczególnych wskazań wymienionych w opisie.
W związku z tym użyteczne są środki farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) lub jego sól jako substancję czynną razem z jej farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przykładowo do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób lub stanów, w których aktywacja mGluR1 odgrywa ważną rolę lub jest w nie zaangażowana.
Dzięki wynalazkowi możliwe jest leczenie dowolnego z poszczególnych wskazań wymienionych w opisie u potrzebującego tego osobnika, przez podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego soli.
PL 211 061 B1
Dawka może zmieniać się w szerokich granicach i będzie oczywiście dostosowywana do określonych wymagań w każdym konkretnym przypadku. Ogólnie skuteczna dawka do podawania doustnego lub pozajelitowego wynosi 0,01 - 20 mg/kg/dzień, przy czym dawka 0,1 - 10 mg/kg/dzień jest korzystna w przypadku wszystkich opisanych wskazań. Dzienna dawka w przypadku dorosłego człowieka ważącego 70 kg wynosi więc 0,7 - 1400 mg, korzystnie 7 - 700 mg.
Związki według wynalazku są agonistami receptorów grupy I mGlu. Związki te wykazują aktywność, zmierzoną w poniżej opisanej próbie wiązania, przy stężeniu 0,2 μΜ lub mniejszym.
Próba wiązania
Z użyciem cDNA kodującego szczurzy receptor mGlu 1a, otrzymanego od prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japonia), przejściowo transfekowano komórki EBNA zgodnie z procedurą, którą opisali Schlaeger in., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15, (1998), 105-112 i 117-120. Pomiary [Ca2+]i wykonano z użyciem komórek EBNA transfekowanych mGlu 1a po inkubacji komórek z Fluo-3 AM (końcowe stężenie 0,5 μM) przez 1 godzinę w 37°C, a następnie czterokrotnym przemywaniu buforem testowym (DMEM uzupełniony solą Hanka i 20 mM HEPES). Pomiary [Ca2+]i wykonano z użyciem fluorometrycznego czytnika obrazów płytek (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Gdy oceniano działanie związków jako antagonistów, badano je w odniesieniu do 10 μΜ glutaminianu jako agonisty.
Krzywe aktywacji (w przypadku agonistów) dopasowywano z użyciem czteroparametrowego równania logistycznego umożliwiającego obliczanie EC50, oraz współczynnika Hilla, z użyciem oprogramowania do iteracyjnego nieliniowego dopasowywania krzywych Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
W tabeli poniżej przedstawiono konkretne wartości EC50 związków o wzorze I.
| Przy- kład | Związek o wzorze 1 | EC50 (μιτι) |
| 1 | (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,056 |
| 2 | (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,038 |
| 3 | (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,055 |
| 4 | (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,020 |
| 5 | (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,040 |
| 7 | (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,016 |
| 8 | (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,021 |
| 9 | (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,044 |
| 10 | (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,124 |
| 11 | (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,003 |
| 12 | (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,025 |
| 13 | (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,015 |
| 14 | (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego | 0,093 |
Związki o wzorze I według wynalazku odznaczają się ponadto wysoką trwałością metaboliczną. Parametr ten warunkuje dobrą biodostępność, która jest niezbędna do otrzymania leków o akceptowalnej aktywności w warunkach in vivo. Trwałość metaboliczną badano następującym sposobem.
Inkubacja mikrosomów
Mieszanina do inkubacji zawierała mikrosomy wątrobowe (szczurze 1,0 mg białka/ml lub ludzkie 2,0 mg białka/ml), badany związek 10 μM, MgCl2 (3,3 mM) oraz układ regenerujący NADPH zawierający dehydrogenazę fosforanu-6-glukozy, NADPH i fosforan-6-glukozy (równoważnik 1 mM NADPH) w całkowitej objętości 1,0 ml buforu fosforanu potasu 100 mM o pH 7,4. Reakcję zainicjowano przez dodanie układu regenerującego NADPH w 37°C. Po czasie 1,5, 9, 13, 17, 21,25 i 29 min 5 μl próbki poddawano bezpośrednio analizie z użyciem układu HPLC-MS/MS składającego się z HP 1100 z poczwórną pompą i układem do odgazowania oraz spektrometrem PE-Sciex API-2000 MS/MS. Stosowano kolumnę analityczną Waters Symmetry Shield RP8 (2,1*50 mm o średnicy cząstek 3,5 μM).
PL 211 061 B1
Polarność nieliniowego gradientu od fazy A (MeOH/Ac. Form. 1% 20/80) do fazy B (MeOH) stosowano przez całkowity czas pracy 2 minuty przy natężeniu przepływu 0,25 ml/min. Spektrometr PE-Sciex API-2000 MS/MS stosowano do wykrywania pierwotnego związku. Klirens metaboliczny w warunkach in vivo przewidziano według opublikowanej procedury [Houston, Biochem. Pharmacol. 47: 1469-1479 (1994)]. W skrócie, klirens wewnętrzny (klirens, patrz tabela poniżej) obliczono na podstawie zmierzonej w warunkach in vivo wartości okresu półtrwania, biorąc pod uwagę objętość inkubacji oraz mikrosomalne białko zastosowane do inkubacji in vitro. Klirens wewnętrzny wyrażono w odniesieniu do μΐ/min/mg mikrosomalnego białka. W celu ekstrapolacji in vivo obliczono wskaźnik ekstrakcji wątrobowej (E). W opisie podano wartość procentową MAB, która jest równa 1-E. Wartości MAB (maksymalnej osiągalnej biodostępności) wyrażają maksymalną biodostępność, którą można osiągnąć dla danej wartości klirensu.
| Przykład | Klirens wewnętrzny (u szczura) (gl/min/mg) | MAB (u szczura) | Klirens wewnętrzny (u człowieka) (gl/min/mg) | MAB (u człowieka) |
| 1 | 108 | 25% | 8 | 68% |
| 2 | 50 | 37% | 14 | 68% |
| 3 | 61,4 | 32% | 9,9 | 61% |
| 4 | 40,2 | 43% | 18,8 | 45% |
| 5 | 34,3 | 46% | 4,3 | 78% |
| 6 | 27,8 | 52% | 9,2 | 63% |
| 7 | 32,8 | 48% | 7,9 | 67% |
| 8 | 31,8 | 49% | 19,2 | 45% |
| 9 | 8,9 | 77% | 2,7 | 85% |
| 10 | 26,1 | 54% | 5,6 | 73% |
| 11 | 17,6 | 63% | 11,1 | 59% |
| 12 | 11,6 | 72% | 9,1 | 63% |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
P r z y k ł a d 1 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego
a) 4-Trifluorometylooksazol-2-iloamina
4- Trifluorometylooksazol-2-iloaminę otrzymano sposobem opisanym w literaturze [Crank i Foulis,
J. Med. Chem. 14:1075 (1971)].
b) (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego
Do roztworu 150 mg (0,99 mmola, 1,0 równoważnik) 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i 6 mg (0,05 mmola, 0,05 równoważnika) N,N-dimetyloaminopirydyny w 2 ml bezwodnej pirydyny wkroplono roztwór 245 mg (0,99 mmola) chlorku kwasu 9-ksantenokarboksylowego (CAS: [26454-53-5]) w 2 ml chlorku metylenu w 0°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wlano do mieszaniny 30 ml chlorku metylenu i 30 ml wody w trakcie intensywnego mieszania. Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano 30 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto 25 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Z surowego produktu (590 mg, żółta substancja stała) po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano 250 mg (0,66 mmola, 66%) (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)-amidu kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego w postaci białych kryształów, t.t.: 222°C i MS: m/e = 361,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 2 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego a) 5-Trifluorometylooksazol-2-iloamina
5- Trifluorometylooksazol-2-iloaminę, w postaci białawej substancji stałej o MS: m/e = 152,0 (M+), otrzymano następującym sposobem. Do roztworu 21,6 ml (39,4 g, 0,2 mola) 97% 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetonu w 40 ml tert-butanolu dodano 12,6 g (0,3 mola, 1,5 równoważnika) cyjanamidu.
PL 211 061 B1
Zaobserwowano nieznaczny efekt egzotermiczny. Po mieszaniu przez 10 minut, w trakcie intensywnego mieszania dodano 19,7 g (0,24 mola, 1,2 równoważnika) drobno sproszkowanego octanu sodu i zawiesinę ogrzewano przez 30 minut w 65°C, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie pozostawiono do ochłodzenia. Mieszaninę wlano do mieszaniny 200 ml octanu metylu i 100 ml wody w trakcie intensywnego mieszania. Odczyn fazy wodnej doprowadzono do pH około 8 - 9 z użyciem 5% roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 20 ml wody i zatężono pod próżnią. Pozostałość w postaci 40,2 g lepkiego, jasnopomarańczowego oleju następnie oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny 2:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Frakcje zawierające żądany produkt (6,08 g, jasnożółty olej) i zawierające bardziej polarne zanieczyszczenia zatężono i powtórnie oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem jako eluenta mieszaniny 98:2 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano 1,83 g (0,012 mola, 6%) 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy.
b) (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 218°C i MS: m/e = 360,1 (M+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 1b z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i chlorku kwasu 9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 3 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
a) 2-Fluoro-9H-ksanten
Do roztworu 19,63 g 2-fluoro-9-ksantonu (CAS: [2839-49-8]) w 290 ml THF w temperaturze pokojowej dodano 21,7 ml kompleksu borowodór-siarczek dimetylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, po czym ochłodzono do 5 - 10°C. Wkroplono 200 ml metanolu. Zaobserwowano efekt egzotermiczny wraz z powstawaniem piany i wydzielaniem się gazu. Roztwór odparowano do sucha, roztworzono w 200 ml metanolu i odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 200 ml octanu etylu i odparowano do sucha. Surowy produkt, 18,69 g w postaci beżowej substancji stałej, oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu jako eluenta. Otrzymano 17,97 g (89,8 mmola, 98%) 2-fluoro-9H-ksantenu w postaci białej substancji stałej.
b) Racemiczny kwas (RS)-2-fluoro-9-ksantenokarboksylowy
Do roztworu 17,97 g fluoro-9H-ksantenu w 285 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano w od -70°C do -65°C 53,9 ml 2M roztworu diizopropyloamidku litu. Czerwony roztwór mieszano przez 20 minut w -70°C, a następnie do mieszaniny dodano kilka kawałków suchego lodu w -75°C. Czerwona barwa szybko znikła, mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 15 minut. Następnie dodano 250 ml wody i mieszanie utrzymywano przez kolejne 15 minut. Do mieszaniny dodano eteru (300 ml). Fazę organiczną dwukrotnie wyekstrahowano 100 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i dwukrotnie przemyto 50 ml wody. Połączone fazy wodne przemyto 25 ml eteru, a następnie odczyn doprowadzono do pH 1 - 2 dodawszy 27% roztworu kwasu chlorowodorowego. Powstał biały osad. Zakwaszoną fazę wodną wyekstrahowano raz 300 ml mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu i dwukrotnie 300 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt (12,87 g, w postaci beżowej substancji stałej) roztarto z eterem i otrzymano 11,78 g (48,2 mmola, 54%) kwasu (RS)-2-fluoro-9-ksantenokarboksylowego w postaci białych kryształów, MS (jon ujemny): m/e = 198,9 (M-HCO2)-.
c) (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Do roztworu 883 mg (1,80 mmola, 1,1 równoważnika) trifluorometanosulfonianu 1,1'-karbonylobis-(3-metyloimidazolu) (CBMIT) [Saha i in., J. Am. Chem. Soc. 111:4856 (1989)] w 3 ml nitrometanu w 10°C dodano 400 mg (1,64 mmola) kwasu (RS)-2-fluoro-9-ksantenokarboksylowego. Otrzymaną zawiesinę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez kolejne 15 minut. Dodano 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy (274 mg, 1,80 mmola, 1,1 równoważnika) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Otrzymaną jasnoczerwoną lepką mieszaninę wyekstrahowano mieszaniną 45 ml chlorku metylenu, 5 ml metanolu i 50 ml wody. Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 30 ml mieszaniny 9:1 chlorku metylenu/metanolu. Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt (630 mg, jasnoczerwona substancja stała) oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu jako eluenta. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano 233 mg (0,62 mmola, 38%) (4-trifluoro10
PL 211 061 B1 metylooksazol-2-ilo)amidu kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego w postaci białej substancji stałej, t.t.: 241°C i MS: m/e = 379,1 (M+H+).
P r z y k ł a d 4 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci jasnożółtej substancji stałej, t.t.: 217°C i MS (jon ujemny): m/e = 377,1 (M-H-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluoro-metylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-2-fluoro-9-ksanteno-karboksylowego.
P r z y k ł a d 5 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego a) Kwas (RS)-3-fluoro-9-ksantenokarboksylowy
Racemiczny kwas (RS)-3-fluoro-9-ksantenokarboksylowy, w postaci białej substancji stałej, MS (jon ujemny): m/e 198,9 ((M-HCO2)-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3a i 3b, z 3-fluoroksantonu (CAS: [2839-50-1]).
b) (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci jasnożółtej substancji stałej, t.t.: 221°C i MS: m/e = 379,1 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-3-fluoro-9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 6 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 250°C i MS (jon ujemny): m/e = 377,1 (M-H-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-3-fluoro-9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 7 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego a) Kwas (RS)-4-fluoro-9-ksantenokarboksylowy
Mieszaninę racemiczną kwasu (RS)-4-fluoro-9-ksantenokarboksylowego, w postaci białej substancji stałej, MS (jon ujemny): m/e = 198,9 ((M-HCO2)-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładów 3a i 3c, z 4-fluoroksantonu (CAS:[2839-51-2]).
b) (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 233°C i MS: m/e = 379,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-4-fluoro-9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 8 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 228°C i MS: m/e = 379,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-4-fluoro-9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 9 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 259°C i MS: m/e = 397,1 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego (CAS:[188028-26-4]).
P r z y k ł a d 10 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 232°C i MS (jon ujemny): m/e = 395,1 (M-H-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
P r z y k ł a d 11 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 265°C i MS: m/e = 397,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego (CAS:[188028-37-7]).
P r z y k ł a d 12 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
PL 211 061 B1
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 249°C i MS: m/e = 379,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
P r z y k ł a d 13 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 235°C i MS: m/e = 395,2, 397,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego (CAS:[188027-67-0]).
P r z y k ł a d 14 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 212°C i MS: m/e = 395,1, 397,1 (M+H+) wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego (CAS:[188027-87-4]).
Przykład A. Tabletki
Tabletki (250 mg) o następującym składzie wytworzono w zwykły sposób. mg/tabletkę
Substancja czynna 100
Sproszkowana laktoza 95
Biała skrobia kukurydziana 35
Poliwinylopirolidon 8
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 10
Stearynian magnezu 2
Przykład B. Tabletki
Tabletki (400 mg) o następującym składzie wytworzono w zwykły sposób. mg/tabletkę
Substancja czynna 200
Sproszkowana laktoza 100
Biała skrobia kukurydziana 64
Poliwinylopirolidon 12
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 20
Stearynian magnezu 4
Przykład C. Kapsułki
Wyprodukowano kapsułki (masa wypełnienia 150 mg) o następującym składzie. mg/kapsułkę
Substancja czynna 50
Laktoza krystaliczna 60
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Talk 5
Stearynian magnezu 1
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, laktozę krystaliczną i celulozę mikrokrystaliczną zmieszano ze sobą do uzyskania jednorodnej postaci, przesiano i następnie zmieszano z talkiem i stearynianem magnezu. Końcową mieszaniną napełniono twarde żelatynowe kapsułki o odpowiednim rozmiarze.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne oksazolu o ogólnym wzorze IPL 211 061 B1 w którym jeden spośród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru;3 3'R3, R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, które to pochodne są wybrane z grupy obejmującej (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
- 3. Sposób wytwarzania pochodnych oksazolu o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze II1 2 w którym jeden spoś ród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze IlIa3 3' w którym R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, w obecności N,N-dimetyloaminopirydyny w temperaturze 0°C w chlorku metylenu, albo poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze IllbPL 211 061 B13 3' w którym R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, z użyciem trifluorometanosulfonianu 1,1'-karbonylobis(3-metyloimidazolu) w nitrometanie w temperaturze 10°C, i ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 4. Zastosowanie pochodnych oksazolu o wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób związanych z receptorem mGlu 1.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną o wzorze I zdefiniowaną zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02028747 | 2002-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377708A1 PL377708A1 (pl) | 2006-02-06 |
| PL211061B1 true PL211061B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=32668736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377708A PL211061B1 (pl) | 2002-12-23 | 2003-12-17 | Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7119113B2 (pl) |
| EP (1) | EP1578746B1 (pl) |
| JP (1) | JP4286788B2 (pl) |
| KR (1) | KR100713265B1 (pl) |
| CN (1) | CN100336813C (pl) |
| AR (1) | AR042643A1 (pl) |
| AT (1) | ATE329913T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003298195B8 (pl) |
| BR (1) | BR0317714A (pl) |
| CA (1) | CA2511337C (pl) |
| DE (1) | DE60306202T2 (pl) |
| ES (1) | ES2265600T3 (pl) |
| MX (1) | MXPA05006657A (pl) |
| PL (1) | PL211061B1 (pl) |
| RU (1) | RU2345076C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004056814A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06001480A (es) * | 2003-08-06 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de oxazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. |
| TW200732313A (en) * | 2005-12-15 | 2007-09-01 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| WO2009098455A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | 2- (9h-xanthen-9-yl) -oxazol derivatives as m3 muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive lung disease |
| CN103319447B (zh) * | 2013-06-18 | 2015-05-20 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种呫吨-9-羧酸的制备方法 |
| US12156879B2 (en) * | 2019-12-02 | 2024-12-03 | University Of Connecticut | Combining BACE1 inhibitors with mGluR agonists for Alzheimer's disease therapy |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2629752A1 (de) * | 1976-07-02 | 1978-01-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6803381B1 (en) * | 1999-04-20 | 2004-10-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carbamic acid derivatives |
| TW593241B (en) * | 1999-04-20 | 2004-06-21 | Hoffmann La Roche | Carbamic acid derivatives |
-
2003
- 2003-12-17 JP JP2004561328A patent/JP4286788B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-17 CN CNB2003801072986A patent/CN100336813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-17 CA CA2511337A patent/CA2511337C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-17 AT AT03795907T patent/ATE329913T1/de active
- 2003-12-17 DE DE60306202T patent/DE60306202T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-17 ES ES03795907T patent/ES2265600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-17 AU AU2003298195A patent/AU2003298195B8/en not_active Ceased
- 2003-12-17 KR KR1020057011724A patent/KR100713265B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-17 BR BR0317714-9A patent/BR0317714A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 RU RU2005123328/04A patent/RU2345076C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 PL PL377708A patent/PL211061B1/pl unknown
- 2003-12-17 EP EP03795907A patent/EP1578746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-17 WO PCT/EP2003/014395 patent/WO2004056814A1/en not_active Ceased
- 2003-12-17 MX MXPA05006657A patent/MXPA05006657A/es active IP Right Grant
- 2003-12-18 US US10/740,245 patent/US7119113B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-22 AR ARP030104765A patent/AR042643A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003298195A1 (en) | 2004-07-14 |
| WO2004056814A1 (en) | 2004-07-08 |
| AU2003298195B8 (en) | 2009-04-23 |
| KR20050087848A (ko) | 2005-08-31 |
| CA2511337C (en) | 2011-12-20 |
| US20040132792A1 (en) | 2004-07-08 |
| ATE329913T1 (de) | 2006-07-15 |
| RU2345076C2 (ru) | 2009-01-27 |
| JP2006512343A (ja) | 2006-04-13 |
| DE60306202T2 (de) | 2007-06-06 |
| CN100336813C (zh) | 2007-09-12 |
| DE60306202D1 (de) | 2006-07-27 |
| AU2003298195B2 (en) | 2009-04-02 |
| EP1578746B1 (en) | 2006-06-14 |
| EP1578746A1 (en) | 2005-09-28 |
| JP4286788B2 (ja) | 2009-07-01 |
| KR100713265B1 (ko) | 2007-05-04 |
| ES2265600T3 (es) | 2007-02-16 |
| MXPA05006657A (es) | 2005-08-16 |
| AR042643A1 (es) | 2005-06-29 |
| CA2511337A1 (en) | 2004-07-08 |
| US7119113B2 (en) | 2006-10-10 |
| BR0317714A (pt) | 2005-11-22 |
| RU2005123328A (ru) | 2006-02-27 |
| PL377708A1 (pl) | 2006-02-06 |
| CN1735610A (zh) | 2006-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2232116C (fr) | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP3751825B2 (ja) | カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用 | |
| JP5753625B2 (ja) | ｍＧｌｕＲ５モジュレーターとしての５−（フェニル／ピリジニル−エチニル）−２−ピリジン／２−ピリミジン−カルボキサミド | |
| US10106523B2 (en) | Amide compound | |
| JP3971298B2 (ja) | テトラゾール誘導体 | |
| JP2005350458A (ja) | 医薬化合物 | |
| CA2633536A1 (en) | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives | |
| JP2002530405A (ja) | インドール誘導体及びセロトニン受容体リガンドとしてのそれらの使用 | |
| KR20120101551A (ko) | Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸 | |
| PL211061B1 (pl) | Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna | |
| CA2914282A1 (en) | Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists | |
| JP2003511436A (ja) | Ｃｎｓ障害に対するカルボニルアミノ誘導体の使用 | |
| WO2002076987A1 (en) | (oxo-pyrazolo[1,5a]pyrimidin-2-yl)alkyl-carboxamides | |
| WO2017123826A1 (en) | Mast-cell modulators and uses thereof | |
| JP5907310B2 (ja) | オキサジナン化合物の結晶形及びその製造方法 | |
| JP2025540259A (ja) | 新規置換ピラジン－カルボキサミド－イミダゾピリジン誘導体 | |
| MX2008008318A (en) | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |