PL211562B1 - Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania - Google Patents

Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania

Info

Publication number
PL211562B1
PL211562B1 PL350911A PL35091100A PL211562B1 PL 211562 B1 PL211562 B1 PL 211562B1 PL 350911 A PL350911 A PL 350911A PL 35091100 A PL35091100 A PL 35091100A PL 211562 B1 PL211562 B1 PL 211562B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
disease
virus
treat
prevent
Prior art date
Application number
PL350911A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350911A1 (en
Inventor
Dean Stamos
Martin Trudeau
Scott Bethiel
Michael Badia
Jeffrey Saunders
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL350911A1 publication Critical patent/PL350911A1/xx
Publication of PL211562B1 publication Critical patent/PL211562B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 350911 (22) Data zgłoszenia: 17.03.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
17.03.2000, PCT/US00/007129 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
28.09.2000, WO00/56331 (51) Int.Cl.
C07D 263/32 (2006.01) C07C 275/34 (2006.01) C07C 275/40 (2006.01) C07C 275/42 (2006.01) A61K 31/277 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) (54)
Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania (73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
19.03.1999, US, 60/125,507 07.01.2000, US, 60/174,882
VERTEX PHARMACEUTICALS
INCORPORATED, Cambridge, US (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
10.02.2003 BUP 03/03
DEAN STAMOS, Framingham, US
MARTIN TRUDEAU, Tewksbury, US SCOTT BETHIEL, Cambridge, US MICHAEL BADIA, Bedford, US
JEFFREY SAUNDERS, Acton, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.05.2012 WUP 05/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Janina Kossowska
PL 211 562 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania. Związki według wynalazku są inhibitorami enzymu IMPDH, w konsekwencji czego mogą być dogodnie stosowane jako środki terapeutyczne w procesach, w których bierze udział IMPDH.
Do podziału i replikacji komórek w organizmach konieczna jest synteza nukleotydów. Synteza nukleotydów u ssaków może odbywać się dwoma drogami: na drodze syntezy de novo lub poprzez szlak rezerwowy. Różne typy komórek wykorzystują te drogi w rozmaitym zakresie.
Dehydrogenaza inozyno-5'-monofosforanowa (IMPDH; EC 1.1.1.205) jest enzymem, który bierze udział w syntezie de novo nukleotydów guaninowych. IMPDH katalizuje zależne od NAD utlenianie inozyno-5'-monofosforanu (IMP) do ksantozyno-5'-monofosforanu (XMP) [R.C. Jackson i in., Nature, 256, str. 331-333, (1975)].
IMPDH jest obecny w komórkach eukariotycznych, bakteriach i pierwotniakach [Y. Natsumeda i S. F. Carr, Ann. N.Y. Acad., 696, str. 88-93 (1993)]. Formy prokariotyczne mają sekwencje 30-40% identyczne z enzymem ludzkim. Zidentyfikowano i zsekwencjonowano dwie izoformy ludzkiego IMPD, oznaczone jako typ I i typ II. [F.R. Collart i E. Huberman, J. Biol. Chem., 263, str. 15769-15772 (1988); Y. Natsumeda i in., J. Biol. Chem., 265, str. 5292-5295 (1990)]. Każda z nich zawiera 514 aminokwasów i wykazują one 84% identyczności sekwencji. Obydwa typy IMPDH, I i II, tworzą aktywne tetramery w roztworze, z podjednostką o ciężarze cząsteczkowym 56 kDa [Y. Yamada i in., Biochemistry, 27 str. 2737-2745 (1988)].
Synteza de novo nukleotydów guanozynowe, a tym samym aktywność IMPDH, jest szczególnie ważna w limfocytach B i T. Wytworzenie wystarczających poziomów nukleotydów koniecznych do zapoczątkowania odpowiedzi proliferacyjnej na mitogen lub antygen w tych komórkach zależy raczej od syntezy de novo niż od szlaku rezerwowego [A. C. Allison i in., Lancet II, 1179, (1975) i A. C. Allison i in., Ciba Found Symp. 48, 207 (1977)]. Tak więc, IMPDH stanowi atrakcyjny cel w selektywnym hamowaniu układu odpornościowego bez jednoczesnego hamowania proliferacji innych komórek.
Immunosupresję można osiągnąć przez hamowanie różnych enzymów obejmujących, na przykład, fosfatazę kalcyneurynową (hamowaną przez cyklosporynę i FK-506); dehydrogenazę dihydroorotanianową, enzym uczestniczący w biosyntezie pirymidyn (hamowany przez leflunomid i brekwinar); kinazę FRAP (hamowaną przez rapamycynę); oraz białko szoku termicznego hsp70 (hamowane przez deoksyspergualinę). [Patrz B.D. Kahan, Immunological Reviews, 136, str. 29-49 (1993); R.E. Morris The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), str. S275-S286 (1993)].
Znane są również inhibitory IMPDH. W opisach patentowych USA nr 5,380,879 i 5,444,072 i w publikacjach PCT WO 94/01105 i WO 94/12184 opisano kwas mykofenolowy (MPA) i niektóre jego pochodne jako silne, niekompetencyjne, odwracalne inhibitory ludzkiego IMPDH typu I (Ki = 33 nM) i typu II (Ki = 9 nM). Wykazano, że MPA blokuje odpowiedź limfocytów B i T na mitogen lub antygen [A.C. Allison i in., Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, 63 (1993).
Immunosupresanty, takie jak MPA, są lekami użytecznymi w leczeniu odrzucania przeszczepu i chorób autoimmunizacyjnych. [R.E. Morris, Kidney Intl., 49, Suppl. 53, S-26 (1996)]. Jednakże, MPA charakteryzuje się niepożądanymi własnościami farmakologicznymi, takimi jak toksyczność żołądkowo-jelitowa. [L.M. Shaw, i in., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699 (1995)].
IMPDH hamują również analogi nukleozydowe, takie jak tiazofuryna, rybawiryna i mizorybina [L. Hedstrom i in., Biochemistry, 29, str. 849-854 (1990)]. Związki te wykazują jednak brak swoistości wobec IMPDH.
Dowiedziono ostatnio, że mykofenolan mofetilu, prolek który szybko uwalnia wolny MPA in vivo, zapobiega ostremu odrzucaniu alloprzeszczepu nerkowego po transplantacji nerek [L.M. Shaw i in., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699 (1995); H.W. Sollinger, Transplantation, 60, str. 225-232 (1995)]. Jednakże niektóre obserwacje kliniczne ograniczają terapeutyczne oddziaływanie tego leku. [L.M. Shaw i in., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699 (1995)]. MPA szybko metabolizuje in vivo do nieaktywnego glukuronidu [A.C. Allison i E.M. Eugui, Immunological Reviews, 136, str. 5-28 (1993)]. Następnie glukuronid zawraca do układu jelitowo-wątrobowego, powodując akumulację MPA w przewodzie pokarmowym, gdzie nie może wywierać na układ odpornościowy działania hamującego IMPDH. Obniża to skutecznie działanie leku in vivo, przy jednoczesnym zwiększeniu jego niepożądanych skutków ubocznych w układzie pokarmowym.
W publikacjach PCT WO 97/40028 i WO 98/40381 opisano ostatnio różne klasy inhibitorów IMPDH.
PL 211 562 B1
Wiadomo również, że IMPDH odgrywa rolę w innych zdarzeniach metabolicznych. Obserwowano zwiększoną aktywność IMPDH w szybko proliferujących liniach komórkowych ludzkiej białaczki i liniach komórkowych innych nowotworów, co wskazuje na IMPDH jako cel w chemioterapii przeciwnowotworowej, jak również immunosupresyjnej [M. Nagai i in., Cancer Res., 51, str. 3886-3890, 1991)]. Wykazano również, że IMPDH odgrywa rolę w proliferacji komórek mięśni gładkich, co wskazuje, że inhibitory IMPDH, takie jak MPA lub rapamycyna, mogą być użyteczne w zapobieganiu restenozie lub innym hiperproliferacyjnym chorobom naczyń [C.R. Gregory i in., Transplantation, 59, str. 655-61 (1995); publikacja PCT WO 94/12184; oraz publikacja PCT WO 94/01105].
Wykazano ponadto, że IMPDH odgrywa rolę w replikacji wirusów w niektórych zakażonych wirusami liniach komórkowych. [S.F. Carr i in., J. Biol. Chem., 268, str. 27286-27290 (1993)]. Analogicznie do limfocytów oraz limfocytowych i nowotworowych linii komórkowych, wniosek jest taki, że w procesie replikacji wirusowej krytyczny jest raczej szlak de novo, a nie szlak syntezy rezerwowej.
Tak więc, nadal istnieje zapotrzebowanie na silne inhibitory IMPDH o ulepszonych własnościach farmakologicznych.
Inhibitory takie miałyby działanie terapeutyczne jako środki immunosupresyjne, przeciwnowotworowe, środki przeciw hiperproliferacji naczyń, środki przeciwzapalne, przeciwgrzybicze, przeciwłuszczycowe i przeciwwirusowe.
Przedmiotem wynalazku są związki, które są użyteczne jako inhibitory IMPDH. Związki te mogą być stosowane same lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi, takimi jak środki przeciwwirusowe, przeciwzapalne, antybiotyki i środki immunosupresyjne, do leczenia i w profilaktyce odrzucania przeszczepów i chorób autoimmunizacyjnych.
Związki te, same albo w kombinacji z innymi środkami, są ponadto użyteczne jako środki terapeutyczne i profilaktyczne o działaniu przeciwwirusowym, przeciwnowotworowym, przeciwrakowym, jako środki przeciwzapalne, przeciwgrzybicze, przeciwłuszczycowe, w chemioterapii immunosupresyjnej i w leczeniu restenozy.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku poniżej przedstawiono następujący szczegółowy opis. W opisie stosuje się następujące skróty:
Oznaczenie Reagent lub fragment
Ac acetyl
Me metyl
Et etyl
Bn benzyl
CDI karbonylodiimidazol
DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DIEA diizopropyloetyloamina
DMAP dimetyloaminopirydyna
DMF dimetyloformamid
DMSO sulfotlenek dimetylu
DPPA kwas difenylofosforylowy
EDC chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu
EtOAc octan etylu
IPA alkohol izopropylowy
MeCN acetonitryl
THF tetrahydrofuran
TEA trietyloamina t-bu tert-butyl
Boc butyloksykarbonyl
Określenie „immunosupresant odnosi się do związku lub leku, który wykazuje aktywność hamującą odpowiedź immunologiczną. Przykłady takich środków obejmują cyklosporynę A, FK506, rapamycynę, leflunomid, deoksyspergualinę, prednison, azatioprynę, mykofenolan mofetilu, OKT3, ATAG, interferon i mizorybinę.
Określenie „interferon odnosi się do wszystkich form interferonów, obejmujących, ale nie wyłącznie, formy alfa, beta i gamma.
PL 211 562 B1
Określenie „choroby związane z IMPDH odnosi się do każdego stanu chorobowego, w którego szlaku metabolicznym enzym IMPDH odgrywa regulatorową rolę. Przykłady chorób związanych z IMPDH obejmują odrzucanie przeszczepów i choroby autoimmunizacyjne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca młodzieńcza, astma i choroba zapalna jelita grubego, jak również stany zapalne, nowotwory, choroby związane z replikacją wirusów i choroby naczyniowe.
Przykładowo, związki i kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do leczenia odrzucania przeszczepów (np. nerek, wątroby, serca, płuc, trzustki (komórki wysp trzustkowych), szpiku kostnego, rogówki, jelita cienkiego oraz alloprzeszczepów skóry, jak również ksenoprzeszczepów zastawek serca), reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego, cukrzycy młodzieńczej, astmy, choroby zapalnej jelita grubego (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy), tocznia, cukrzycy, miastenii gravis, łuszczycy, zapalenia skóry, egzemy, łojotoku, zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia wątroby, choroby Grave'a, zapalenia tarczycy Hashimoto, zespołu Behceta lub Sjorgen'a (suche oczy/usta), anemii złośliwa lub immunohemolityczna, idiopatycznej niewydolności nadnerczy, wielogruczołowego zespołu autoimmunizacyjnego, twardziny skóry, liszaju płaskiego, viteligo (depigmentacja skóry), autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy, zapalenia zębodołu, chorób zapalnych, takich jak zapalenie kostno-stawowe, ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, astma i zespół niewydolności oddechowej u dorosłych, jak również w leczeniu raka i nowotworów, takich jak guzy lite, chłoniaki i białaczka, chorób naczyniowych, takich jak restenoza, stenoza i miażdżyca tętnic, oraz chorób związanych z replikacja wirusowego DNA i RNA, takich jak choroby retrowirusowe i zakażenia wirusami herpes.
Wiadomo ponadto, że enzymy IMPDH występują również w bakteriach, tak więc mogą regulować wzrost bakterii. A zatem, opisane tu związki będące inhibitorami IMPDH, same lub w kombinacji z innymi antybiotykami, oraz kompozycje mogą być uż yteczne w leczeniu lub zapobieganiu zakaż eniom bakteryjnym.
Stosowane tu określenie „leczenie odnosi się do łagodzenia objawów konkretnego zaburzenia u pacjenta lub do dającej się stwierdzić pomiarem poprawy związanej z konkretnym zaburzeniem. Stosowane tu określenie „pacjent odnosi się do ssaka, z człowiekiem włącznie.
Określenia „HBV, „HCV i „HGV odnoszą się do zapalenia wątroby typu B, typu C i typu G, odpowiednio.
oraz kompozycji zawierających, odpowiednio, te związki, tj. związek 181 lub 169, jako substancję czynną wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, substancją pomocniczą lub podłożem.
Związki według wynalazku można syntetyzować konwencjonalnymi sposobami. Korzystnie związki te wytwarza się z dostępnych na rynku substancji wyjściowych. Bardziej konkretnie, związki według wynalazku można zsyntetyzować sposobami przedstawionymi na schematach w przykładzie 1, stosując modyfikacje oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie techniki.
W celu poprawienia selektywnych wł asnoś ci biologicznych zwią zki wedł ug wynalazku moż na modyfikować przez dołączenie odpowiednich grup funkcyjnych. Modyfikacje te są znane w technice i obejmują takie modyfikacje, które zwiększają przenikanie do danego układu biologicznego (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększają biodostępność przy podawaniu doustnym, zwiększają rozpuszczalność, co umożliwia podawanie przez wstrzykiwanie, zmieniają metabolizm lub zmieniają szybkość wydalania.
Nowe związki według wynalazku są doskonałymi ligandami dla IMPDH. Tak więc, związki te są zdolne do osiągania i hamowania enzymu IMPDH. Hamowanie można zmierzyć różnymi sposobami, na przykład w teście z dehydrogenazą IMP metodą HPLC (pomiar enzymatycznej produkcji XMP i NADH z IMP i NAD) oraz w teś cie spektrofotometrycznym z dehydrogenazą IMP (pomiar enzymaPL 211 562 B1 tycznej produkcji NADH z NAD). [Patrz C. Montero i in., Clinica Chimica Acta, 238, str. 169-178 (1994)].
Kompozycje według wynalazku zawierają związek według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub podłoże. Korzystnie kompozycje według wynalazku są kompozycjami farmaceutycznymi.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancja pomocnicza odnosi się do nośnika lub substancji pomocniczej, które mogą być podawane pacjentowi razem ze związkiem według wynalazku bez szkody dla jego aktywności farmakologicznej i są nietoksyczne przy podawaniu w dawkach wystarczających do dostarczenia terapeutycznej ilości związku.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze i podłoża, które mogą być stosowane w kompozycjach według wynalazku, obejmują, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, samoemulgujące układy do dostarczania leków (SEDDS), takie jak α-tokoferol, bursztynian poliglikolu etylenowego 1000, środki powierzchniowo czynne stosowane w farmaceutycznych postaciach użytkowych, takie jak Tween'y lub inne podobne matryce polimeryczne do dostarczana leku, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforujące, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę. W celu zwiększenia dostępności związków według wynalazku korzystnie można również stosować cyklodekstryny, takie jak α-, β- i γ-cyklodekstryna, lub ich chemicznie modyfikowane pochodne, takie jak hydroksyalkilocyklodekstryny, obejmujące 2- i 3-hydroksypropylo-β-cyklodekstryny, albo ich inne solubilizowane pochodne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub ze wszczepionych zbiorników. Korzystne jest podawanie doustne lub przez wstrzykiwanie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze lub rozcieńczalniki. W niektórych przypadkach, w celu zwiększenia trwałości związku lub jego postaci użytkowej, pH kompozycji można regulować dodatkiem farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, zasad lub buforów. Stosowane tu określenie „pozajelitowo obejmuje wstrzykiwanie podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, dotętnicze, domaziówkowe, domostkowe, dooponowe, do miejsca zmienionego zapalnie i doczaszkowe lub techniki infuzji.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci sterylnych nadających się do wstrzyknięć preparatów, na przykład, w postaci sterylnych nadających się do wstrzyknięć wodnych lub olejowych zawiesin. Zawiesiny te można wytwarzać zgodnie ze znanymi technikami, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające (takie jak, na przykład, Tween 80) i substancje zawieszające. Sterylne preparaty do wstrzyknięć mogą być również w postaci sterylnego nadającego się do wstrzyknięć roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym, dopuszczalnym do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład w postaci roztworu w 1,3-butanodiolu. Dopuszczalne rozcieńczalniki i rozpuszczalniki, które mogą być stosowane, obejmują mannitol, wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający można również dogodnie stosować, sterylne ciekłe oleje. W tym celu można stosować dowolny ciekły olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć są również użyteczne kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, a zwłaszcza ich polietoksylowane odmiany. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać długołańcuchowy alkohol jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący, jak opisane w Parmacopeia Helvetica, Ph. Helv., albo podobny alkohol lub karboksymetylocelulozę lub podobne substancje dyspergujące, które są powszechnie stosowane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie postaci użytkowych, takich jak emulsje i/lub zawiesiny. Do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych stałych, ciekłych lub innych postaci użytkowych można również stosować inne powszechnie używane środki powierzchniowo czynne, takie jak Tween'y lub Span'y i/lub inne podobne substancje emulgujące lub zwiększające biodostępność.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w dowolnej nadającej się do podawania doustnego postaci, obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki, emulsje
PL 211 562 B1 i wodne zawiesiny, dyspersje i roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego, powszechnie stosowanymi nośnikami są laktoza i skrobia kukurydziana. Zazwyczaj dodaje się również środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. Przy podawaniu doustnym w postaci kapsułek użyteczne rozcieńczalniki obejmują laktozę i wysuszoną skrobię kukurydzianą. W przypadku wodnych zawiesin i/lub emulsji do podawania doustnego, składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w fazie olejowej łączy się z substancjami emulgującymi i/lub zawieszającymi. W razie potrzeby można również dodać substancje słodzące i/lub smakowo-zapachowe i/lub barwniki.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Kompozycje takie wytwarza się przez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednią niedrażniącą zaróbką, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytu, tak więc topi się w odbycie, uwalniając składnik czynny. Substancje takie obejmują, ale nie wyłącznie, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Gdy żądane leczenie obejmuje obszary lub narządy łatwo dostępne przy podawaniu miejscowym, szczególnie użyteczne są kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego na skórę powinna być sporządzona z odpowiednią maścią zawierającą składniki czynne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, ciekłą naftę, wazelinę, glikol propylenowy, polioksyetylen-polioksypropylen, emulgujące woski i wodę. Alternatywnie, kompozycję farmaceutyczną można sporządzić z odpowiednim lotionem lub kremem zawierającym związek czynny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku z odpowiednimi środkami emulgującymi. Odpowiednie nośniki obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski w postaci estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również stosować miejscowo do dolnych odcinków przewodu pokarmowego jako kompozycje w postaci czopków lub w postaci odpowiedniego wlewu. W zakres wynalazku wchodzą również plastry do podawania miejscowego przez skórę.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać donosowo w postaci preparatów w aerozolu lub przez inhalację. Kompozycje takie wytwarza się sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie wytwarzania preparatów farmaceutycznych i można je sporządzać w postaci roztworów w soli fizjologicznej, stosując alkohol benzylowy lub inne odpowiednie substancje konserwujące, substancje zwiększające absorpcję w celu poprawienia biodostępności, fluorowęglowodory i/lub inne środki solubilizujące lub dyspergujące, które są znane w tej dziedzinie techniki.
W monoterapii lub w leczeniu skojarzonym do zapobiegania i leczenia chorób związanych z IMPDH stosuje się poziomy dawkowania w zakresie od okoł o 0,01 do okoł o 100 mg/kg wagi ciała dziennie, korzystnie w zakresie pomiędzy około 0,5 a około 75 mg opisanych tu związków hamujących IMPDH na kg wagi ciała dziennie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zazwyczaj podaje się od około 1 do około 5 razy dziennie, lub alternatywnie, w postaci ciągłego wlewu. Takie podawanie stosuje się w przewlekłej lub ostrej terapii. Ilość składnika czynnego, którą łączy się z nośnikami w celu uzyskania dawki jednostkowej, będzie zmieniać się w zależ ności od leczonego pacjenta i konkretnego sposobu podawania. Typowa kompozycja zawiera zwykle od około 5% do około 95% składnika czynnego (wag./wag.). Korzystnie kompozycje takie zawierają od około 20% do około 80% składnika czynnego.
Z kompozycjami wedł ug wynalazku mogą być podawane oddzielnie dodatkowe ś rodki lecznicze lub profilaktyczne w reżimie dawkowania wielokrotnego. Poniżej przedstawiono przykłady takich dodatkowych środków.
Przykłady dodatkowych środków immunosupresyjnych obejmują, ale nie wyłącznie, cyklosporynę A, FK506, rapamycynę, leflunomid, deoksyspergualinę, prednison, azatioprynę, mykofenolan mofetilu, OKT3, ATAG, interferon oraz mizorybinę.
Przykłady dodatkowych środków przeciwnowotworowych obejmują, ale nie wyłącznie, cisplatynę, aktynomycynę D, doksorubicynę, winkrystynę, winblastynę, etopozyd, amsakrynę, mitoksantron, tenipazyd, taksol, kolchicynę, cyklosporynę A, fenotiazyny, interferon i tioksantery.
Przykłady dodatkowych środków przeciwwirusowych obejmują, ale nie wyłącznie, cytowen, gancyklowir, fosfonomrówczan trisodu, rybawirynę, d4T, ddl, AZT i acyklowir.
Przykłady dodatkowych środków przeciw hiperproliferacji naczyń obejmują, ale nie wyłącznie, inhibitory reduktazy HGM Co-A, takie jak lowastatyna, inhibitory syntetazy tromboksanu A2, kwas
PL 211 562 B1 ejkozapentanowy, ciprosten, trapidil, inhibitory ACE, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, kwas mykofenolowy, rapamycynę i 5-(3'-pirydynylometylo)-benzofurano-2-karboksylan.
Po poprawie stanu zdrowia pacjenta, w razie potrzeby można podawać podtrzymującą dawkę związku lub kompozycji według wynalazku lub kombinacji tej kompozycji z dodatkowym środkiem. Następnie, dawkę lub częstotliwość podawania, albo obydwa te elementy, można zmniejszyć, w zależności od objawów, do poziomu, przy którym utrzymuje się stan poprawy, a gdy objawy zostały złagodzone do żądanego poziomu, leczenie można przerwać. Jednakże po ponownym pojawieniu się objawów choroby, pacjenci mogą wymagać dalszego długotrwałego leczenia.
Dla specjalisty w tej dziedzinie zrozumiałe będzie, że stosowane mogą być dawki niższe lub wyższe od tu podanych. Konkretne dawkowanie i schemat leczenia konkretnego pacjenta zależeć będzie od wielu czynników, obejmujących aktywność konkretnego stosowanego związku, wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, szybkość wydalania, kombinację leków, zaawansowanie i przebieg zakażenia, podatność pacjenta na zakażenie i osąd lekarza prowadzącego.
W zakres wynalazku wchodzą także kompozycje określone powyżej, stosowane do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi związanym z IMPDH u ssaków, wybranym z grupy obejmującej odrzucenie przeszczepu, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i chorobę autoimmunizacyjną. Wynalazek obejmuje też kompozycje określone powyżej stosowane do leczenia lub zapobiegania zakażeniu wirusowemu u ssaków wywołanemu wirusami wybranymi z grupy obejmującej ortomyksowirusy, paramyksowirusy, herpeswirusy, retrowirusy, flawiwirusy, pestiwirusy, wirusy hepatotroficzne, bunyawirusy, wirus Hantaan, wirus Caraparu, ludzki wirus brodawczaka, wirus zapalenia mózgu, arenawirusy, reowirusy, wirus pryszczycy, rinowirusy, enterowirusy, wirus gorączki Lassa, togawirusy, pokswirusy, adenowirusy, różę lub różyczkę oraz stosowane do leczenia lub zapobiegania restenozie, stenozie, miażdżycy tętnic lub innym chorobom hiperproliferacyjnym naczyń u ssaków.
Zakresem wynalazku są też objęte kompozycje określone powyżej stosowane do hamowania raka lub nowotworów u ssaków oraz stosowane do leczenia lub zapobiegania chłoniakowi, białaczce i innym postaciom nowotworów, a takż e stosowane do hamowania zapalenia lub choroby zapalnej u ssaków i stosowane do leczenia lub zapobiegania zapaleniu kostno-stawowemu, ostremu zapaleniu trzustki, przewlekłemu zapaleniu trzustki, astmie lub zespołowi niewydolności oddechowej u dorosłych.
Sposoby leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z IMPDH obejmują etap podawania ssakowi dowolnej z opisanych tu kompozycji farmaceutycznej lub kombinacji. W przypadku stosowania kombinacji, sposoby takie ponadto obejmują etap podawania ssakowi środka wybranego spośród środków przeciwzapalnych, immunosupresantów, środków przeciwnowotworowych, przeciwwirusowych i przeciw nadmiernej proliferacji naczyń. Taki dodatkowy środek można podawać ssakom przed, jednocześnie lub po podaniu kompozycji zawierającej inhibitor IMPDH.
Kompozycje według wynalazku są użyteczne w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej u ssaków. Nadają się zatem do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom obejmują cym odrzucanie przeszczepów (np. nerek, wątroby, serca, płuc, trzustki (komórki wysp trzustkowych), szpiku kostnego, rogówki, jelita cienkiego oraz alloprzeszczepów skóry, jak również ksenoprzeszczepów zastawek serca), choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, choroby autoimmunizacyjne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca młodzieńcza, astma, choroba zapalna jelita grubego (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy), toczeń, cukrzyca, miastenia gravis, łuszczyca, zapalenie skóry, egzema, łojotok, zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie wątroby, choroba Grave'a, zapalenie tarczycy Hashimoto, zespół Behceta lub Sjorgen'a (suche oczy/usta), anemia złośliwa lub immunohemolityczna, idiopatyczna niewydolność nadnerczy, wielogruczołowy zespół autoimmunizacyjny, twardzina skóry, liszaj płaski, viteligo (depigmentacja skóry), autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy i zapalenie zębodołu.
W powyższym zastosowaniu oprócz kompozycji według wynalazku można podać ssakowi kompozycję zawierającą dodatkowy środek immunosupresyjny i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
Kompozycje według wynalazku są użyteczne do hamowania replikacji wirusa u ssaków. Takie sposoby nadają się do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z wirusowym DNA lub RNA, spowodowanym na przykład przez zakażenie ortomykso-wirusami (wirusy grypy typu A i B), paramyksowirusami (wirusy wywołujące choroby układu oddechowego (RSV), wirus podostrego miażdżycowego zapalenia mózgu (SSPE)), wirus odry i paragrypy typu 3), herpeswirusami (HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-7, HHV-8, wirus Epstein-Barra (EBV), wirus cytomegalii (HCMV) i wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV)), retrowirusami (HIV-1, HIV-2, HTLV-1 I HTLV-2), flavirusami i pestiwirusami (wirus
PL 211 562 B1 żółtej febry (YFV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), wirus dengi, rotawirus biegunki cieląt (BVDV), wirusami hepatotroficznymi (wirus zapalenia wątroby A (HAV), wirus zapalenia wątroby B (HBV), wirus zapalenia wątroby D (HDV), wirus zapalenia wątroby E (HEV), wirus zapalenia wątroby G (HGV), wirus gorączki krwotocznej Crimean-Congo (CCHF), bunyawirusami (wirus Punta Toro, wirus gorączki Rift Valley (RVFV), wirus gorączki sycylijskiej), wirus Hantaan, wirus Caraparu), ludzkimi wirusami brodawczaków, wirusami zapalenia mózgu (wirus La Crosse), arenawirusami (wirus Junin i Tacaribe), reowirusem, wirusem pryszczycy, rinowirusami, enterowirusami (wirus polio, wirusy coxsackie, wirus zapalenia mózgu i mięśnia sercowego (EMC)), wirusem gorączki Lassa, togawirusami (wirus lasu Sindbis i Semlike) i pokswirusami (wirus krowianki), adenowirusami, wirusem róży i różyczki.
W takim zastosowaniu kompozycji według wynalazku korzystnie dodatkowo podaje się ssakowi kompozycję zawierającą dodatkowy środek przeciwwirusowy i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
Kompozycje według wynalazku są użyteczne do hamowania hiperproliferacji komórek naczyń u ssaków i nadają się do leczenia lub zapobiegania chorobom obejmującym restenozę, stenozę, miażdżycę tętnic i inne choroby związane z hiperproliferacją naczyń.
Korzystnie w tym zastosowaniu oprócz kompozycji według wynalazku podaje się ssakowi kompozycję zawierającą dodatkowy środek przeciw hiperproliferacji naczyń i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
W celu lepszego zrozumienia niniejszego wynalazku zamieszczono następujące przykłady.
PRZYKŁAD 1
Wytwarzanie związku 169
A. Wytwarzanie produktu przejściowego - lewej strony związku 169
Cyjanek miedzi (I) (7,2 g, 80,8 mmola) połączono z 2-bromo-5-nitroanizolem (I) (15 g, 64,6 mmola) w NMP (70 ml) i ogrzewano do temperatury 150°C przez noc w atmosferze N2. Mieszaninę potraktowano Celite, oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono EtOAc i 1,0 N roztworem NaOH i mieszano przez 15 minut. Jednorodną mieszaninę przesączono przez wkładkę Celite z EtOAc, rozdzielono fazy i fazę wodną przemyto 3 razy EtOAc. Połączone substancje organiczne przemyto kolejno 1,0 N roztworem NaOH, wodą i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w CH2CI2, przesączono przez krótką wkładkę z żelem krzemionkowym, aby usunąć substancje stałe i większość zabarwionych zanieczyszczeń, po czym zatężono pod próżnią i otrzymano produkt II (10,41, 90%) w postaci brązowo-pomarańczowej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,90 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 4,07 (s, 3H).
Do roztworu produktu II o temperaturze pokojowej (7,2 g 40,4 mmola) w mieszaninie EtOAc-EtOH (220-15 ml) dodano 10% Pd/C (1,8 g), w wyniku czego otrzymano jednorodną czarną mieszaninę. Mieszaninę reakcyjną umieszczono pod ciśnieniem 1 atmosfery (balon) H2, ogrzano do temperatury 50°C i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano produkt III (5,56 g, 93%) w postaci krystalicznej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,29 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,20 (szer. s, 2H), 2,85 (s, 3H). Do dwufazowej mieszaniny o temperaturze pokojowej chloromrówczanu fenylu (1,6 ml,
12,82 mmoli) w EtOAc (20 ml) i nasyconego roztworu NaHCO3 (około 1 M, 16 ml) w ciągu 10 minut dodano produktu III (950 mg, 6,41 mmola) jako roztworu w EtOAc (10 ml). Otrzymaną jednorodną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono przez wkładką z żelem krzePL 211 562 B1 mionkowym i zatężono pod próżnią, uzyskując gęsty olej. Olej ten rozcieńczono w toluenie (30 ml) i potraktowano heksanami (30 ml), otrzymując gęsty osad. Mieszaninę tę mieszano przez 30 minut, przesączono, substancje stałe przemyto mieszaninę toluen:heksany, 1:1, a następnie samymi heksanami i wysuszono do stałego ciężaru pod wysoką próżnią. Otrzymano produkt IV (1,65 g, 86%) w postaci białego proszku.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 10,76 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).
B. Wytwarzanie produktu przejściowego - prawej strony związku 169:
Do roztworu o temperaturze pokojowej produktu V (200 g, 1,21 moli) w EtOH (2 l) porcjami w ciągu 30 minut dodano NaBH4 (50,3 g, 1,33 mola), kontrolując temperaturę wewnętrzną, aby nie przekroczyła 40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie reakcję przerwano dodatkiem wody (około 100 ml), mieszaninę zatężono pod próżnią, rozcieńczono EtOAc, przemyto dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano produkt VI (191,7 g, 95%) w postaci żółtawego proszku.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 2,45 (s, 1H), 1,52 (d, 3H).
Do roztworu o temperaturze pokojowej produktu VI (181 g, 1,089 mola) dodano DPPA (250 ml, 1,16 mola), z szybkością wystarczająco powolną, aby utrzymać temperaturę reakcji poniżej 45°C. Po zakończeniu dodawania DPPA mieszaninę potraktowano DBU (177 ml, 1,18 mola), z szybkością wystarczająco powolną, aby utrzymać temperaturę reakcji poniżej 45°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 60°C i utrzymywano w tej temperaturze przez noc. Otrzymaną dwufazową mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, przemyto kolejno wodą, a następnie 0,5 M roztworem HCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując żółto-zielony olej, którego dalej nie oczyszczano.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,21 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (q, 1H), 4,76 (dd, 1H), 1,59 (d, 3H).
Do roztworu o temperaturze pokojowej produktu VII (8,17 g, 42,51 mmola) w mieszaninie THF-woda (80 ml-10 ml) w ciągu 10 minut dodano Ph3P (12,3 g, 46,76 mola) w postaci roztworu w THF (20 ml). W czasie dodawania natychmiast i stałe wydzielał się azot. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie do temperatury 65°C przez noc, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Surową mieszaninę zatężono pod próżnią, rozcieńczono EtOAc, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Do otrzymanego przesączu w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej dodano 1 N roztworu HCl/Et2O, wskutek czego wytworzył się osad. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie przesączono. Substancje stałe przemyto Et2O i otrzymano żółty proszek. Surową sól, chlorowodorek aminy, zawieszono w mieszaninie solanka/EtOAc i w temperaturze pokojowej potraktowano 10 N roztworem NaOH (5 ml, 50 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. Fazy rozdzielono, fazę wodną przemyto dwukrotnie EtOAc, połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surową aminę rozcieńczono w MeOH (50 ml) i dodano do wrzącego roztworu kwasu L-(+)-winowego (5,33 g, 35,33 mmola) w MeOH (450 ml). Natychmiast wytworzył się osad, który rozpuszczono w mieszaninie MeOH, ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Temperaturę wewnętrzną obniżono do 50°C i utrzymywano na tym poziomie przez noc. Następnie temperaturę wewnętrzną obniżono do 30°C i utrzymywano na tym poziomie
PL 211 562 B1 jeszcze przez 24 godziny, a następnie mieszaninę utrzymywano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymane kryształy (kolce) przesączono, przemyto MeOH i Et2O i roztwór macierzysty odrzucono. Wytworzone kryształy rozpuszczono w 200 ml wrzącego MeOH, powoli oziębiono, jak opisano powyżej, przesączono i przemyto MeOH, a następnie Et2O. Otrzymano pierwszy rzut produktu VIII (2,21 g, 20%) w postaci białej substancji stałej. Roztwór macierzysty zatężono pod próżnią, substancje stałe rozpuszczono w 50 ml wrzącego MeOH, oziębiono jak powyżej, przesączono i przemyto MeOH i Et2O. Otrzymano drugi rzut produkt VIII (1,50 g, 13%) w postaci białej substancji stałej. Czystość optyczna dla każdego rzutu, określona w stosunku do odpowiedniego karbaminianu fenylu, wynosiła >97% ee.
Nadmiar enancjomerów określono stosując kolumnę Chiralcel OD (0,45 cm x 25 cm) wyprodukowaną przez Daicel Chemical Industries i zakupioną z firmy Chiral Technologies. Jako fazę ruchomą stosowano mieszaninę heksan:IPA, 70:30, w izokratycznym przebiegu do 65 minut przy szybkości przepływu 0,8 ml/min., stosując 3-4 μl wtryski 1-2 mg/ml roztworu karbaminianu fenylu rozpuszczonego w powyższej mieszaninie heksan:IPA. Jako pierwszy wyeluował żądany enancjomer S-metylowy po około 47,2 minuty, zaś niepożądany enancjomer R-metylowy pojawił się po około 51,7 minuty, przy monitorowaniu przy długości fali 214, 254, 280 nm.
Wszystkie próbki badano stosując urządzenie Hewlett Packard Series 1050 HPLC z detektorem z promieniowymi diodami.
Do jednorodnej zawiesiny produktu VIII (1,11 g, 3,51 mola) w EtOAc (20 ml) i solance (20 ml) w temperaturze pokojowej dodano 10 N roztworu NaOH (0,77 ml, 7,72 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej, aż rozpuścił się sole. Następnie fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surową nitro-benzyloaminę rozcieńczono w 7 M roztworze NH3-MeOH (20 ml), dodano 20% Pd(OH)2-C i umieszczono w warunkach 45 psi H2 na 5 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono, aby usunąć katalizator, zatężono pod próżnią i jeden raz poddano destylacji azeotropowej z CH2CI2, a następnie umieszczono w warunkach wysokiej próżni. Otrzymano produkt IX (455 mg, 95%) w postaci woskowatej białej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 6,91 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,90 (szer. s, 2H), 3,82 (q, 1H), 3,31 (szer. s, 2H), 1,18 (d, 3H).
Do roztworu o temperaturze pokojowej 3-(R)-hydroksypentanitrylu (212 mg, 2,14 mmola) w jednej porcji dodano CDI (521 mg, 3,21 mmola). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie potraktowano stałym żelem krzemionkowym. Jednorodną mieszaninę mieszano energicznie przez 10 minut, przesączono przez krótką wkładkę z żelem krzemionkowym z układem EtOAc:IPA, 4:1, zatężono pod próżnią, dwukrotnie poddano destylacji azeotropowej z MeCN, po czym połączono z produktem IX (350 mg, 2,57 mmola) w MeCN (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4, zatężono i poddano szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 1/2 >1/3 >0/1 heksany/EtOAc >4/1 EtOAc/IPA). Otrzymano produkt X (472 mg, 84%) w postaci klarownego, gęstego oleju.
PL 211 562 B1 1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 7,73 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,98 (szer. s, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,27 (d, 3H), 0,89 (dd, 3H).
Do roztworu o temperaturze pokojowej produktu X (470 mg, 1,80 mmola) w EtOAc (5 ml) dodano produktu TV (440 mg, 1,63 mmola) i TEA (0,23 ml, 1,63 mmola). Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano w tej temperaturze przez 6 godzin. Otrzymaną surową mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc, przemyto układem solanka/1 N roztwór HCl, a następnie samą solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 1/1 >1/2 >1/3 >1/4 >0/1 heksany/EtOAc >4/1 EtOAc/IPA) otrzymano związek 169 (740 mg, 100%) w postaci białej, pienistej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 9,21 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
PRZYKŁAD 2
Badanie działania hamującego IMPDH
Aktywność dehydrogenazy IMP badano stosując adaptację metody opisanej najpierw przez Magasanik. [B. Magasanik, H.S,. Moyed i L.B. Gehring (1957), J. Biol. Chem. 226, 339, którą to publikację powołuje się jako stan techniki]. Aktywność enzymu mierzono spektrofotometrycznie, monitorując wzrost absorbancji przy długości fali 340 nm w odniesieniu do wytworzenia NADH (λ340 oznacza 6220 M-1 cm-1). Mieszanina reakcyjna zawierała 0,1 M fosforan potasu 8,0, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT, 200 gM IMP i enzym (ludzką IMPDH typu II) w stężeniu 15 do 50 nM. Roztwór ten inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Reakcję rozpoczęto dodatkiem NAD do końcowego stężenia 200 μM i początkową szybkość mierzono liniowym wzrostem absorbancji przy długości fali 340 nm przez 10 minut. Do odczytu w standardowym spektrofotometrze (długość ścieżki 1 cm) końcowa objętość w kuwecie wynosi 1,0 ml. Badanie to dostosowano również do 96-studzienkowej płytki do mikromianowania; w tym przypadku stężenia wszystkich reagentów pozostały takie same, a końcową objętość zmniejszono do 200 gl.
W celu analizy inhibitorów badane związki rozpuszczono w DMSO do końcowego stężenia 20 mM i dodano do początkowej mieszaniny testowej w celu preinkubowania z enzymem w końcowej objętości 2-5% (obj./obj.). Reakcję rozpoczęto dodatkiem NAD, a końcowe szybkości mierzono, jak opisano powyżej. Stałe Ki wyznaczano przez pomiar początkowych szybkości w obecności różnych ilości inhibitora i dopasowanie danych, stosując równania Hendersona („tight-binding equations) [P.J.F. Henderson (1972) Biochem. J., 127, 321].
Wyniki przedstawiono w Tablicy 1. Kategoria „A oznacza Ki = 10 mM lub poniżej.
T a b l i ca 1
Aktywność hamująca IMPDH
Związek Ki (nm)
169 A
181 A
PRZYKŁAD 3
Badania na komórkach
A. Wyizolowanie ludzkich monojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC):
Od normalnych zdrowych ochotników pobrano krew żylną, stosując heparynę jako antykoagulant. PBMC wyizolowano z krwi przez odwirowanie stosując gradient Ficoll-paque lub probówki CPT (Becton-Dickinson) w standardowych warunkach. PBMC zebrano, przemyto i ponownie zawieszono w kompletnej RPMI, zliczono i rozcieńczono do 1 x 106 komórek/ml.
B. Test na proliferację PBMC i splenocytu
Do studzienek 96-studzienkowej płytki dodano 5 x 104 komórek (dla ludzkich limfocytów T PBMC) lub 1 x 105 (dla ludzkich limfocytów B PBMC). W badaniach limfocytów T do komórek w studzience dodawano fitohemoglutyninę (PHA) do końcowego stężenia 10-20 gg/ml. W badaniach limfocytów B dodawano białko A Staphylococcal (SPAS) do końcowego stężenia 2 gg.ml.
Przygotowano serię 4 rozcieńczeń roztworów inhibitora w kompletnej pożywce RPMI i dodano do komórek tak, aby końcowe stężenie związków mieściło się w zakresie 20 gM do 20 nM, zaś końcowe stężenie DMSO wynosiło 0,1%. Następnie komórki inkubowano przez 3 dni. Wszystkie próbki badano przy trzykrotnych powtórzeniach. Przez ostatnie 24 godziny badania dodawano znakowaną
PL 211 562 B1 tymidynę (0,4 μCi/studzienkę). Komórki zebrano na filtrach Betaplate i zliczono w liczniku scyntylacyjnym. Stężenia związków konieczne do zahamowania proliferacji komórek o 50% (wartości IC50) obliczono stosując program komputerowy SoftMax ProTM (Molecular Devices).
W Tablicy 2 przedstawiono wynik tych badań.
„A oznacza IC50 = 100 nM lub poniżej.
T a b l i c a 2
Aktywność w badaniu na komórkach
Związek Limfocyty T IC50 Limfocyty B IC50
169 A A
PRZYKŁAD 4
Badanie przeciwwirusowe
Działanie przeciwwirusowe związków oceniono w różnych testach in vitro i in vivo. Przykładowo, związki można badać w testach na replikację wirusów in vitro. W testach in vitro stosować można całe komórki lub wyodrębnione składniki komórek. Badania in vivo obejmują zwierzęce modele chorób wirusowych. Przykłady takich zwierzęcych modeli obejmują, ale nie wyłącznie, modele zakażeń HBV lub HCV na gryzoniach, model Woodchuck zakażenia HBV i model szympansi zakażenia HCV.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze 181:
  2. 2. Kompozycja zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancje pomocniczą lub podłoże, znamienna tym, że jako substancje czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
  3. 3. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi związanemu z IMPDH u ssaków wybranemu z grupy obejmującej odrzucenie przeszczepu, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i chorobę autoimmunizacyjną.
  4. 4. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania zakażeniu wirosewemu u ssaków wywołanemu wirusami wybranymi z grupy obejmującej ortomyksowirusy, paramyksowirusy, herpeswirusy, retrowirusy, flawiwirusy, pestiwirusy, wirusy hapatotroficzne, bunyawirusy, wirus Hantaan, wirus Caraparu, ludzki wirus brodawczaka, wirus zapalenia mózgu, arenawirusy, reowirusy, wirus pryszczycy, rinowirusy, enterowirusy, wirus gorączki Lassa, togawirusy, pokswirusy, adenowirusy, różę lub różyczkę.
  5. 5. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania restenozie, stenozie, miażdżycy tętnic lub innym chorobom hiperproliferacyjnym naczyń u ssaków.
  6. 6. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do hamowania raka lub nowotworów u ssaków.
  7. 7. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania chłoniakowi, białaczce i innym postaciom nowotworów.
    PL 211 562 B1
  8. 8. Kompozycja okreś lona w zastrz. 2 stosowana do hamowania zapalenia lub choroby zapalnej u ssaków.
  9. 9. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania zapaleniu kostno-stawowemu, ostremu zapaleniu trzustki, przewlekłemu zapaleniu trzustki, astmie lub zespołowi niewydolności oddechowej u dorosłych.
  10. 10. Związek o wzorze 169:
    169
  11. 11. Kompozycja zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub podłoże, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 10.
  12. 12. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi związanemu z IMPDH u ssaków wybranemu z grupy obejmującej odrzucenie przeszczepu, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i chorobę autoimmunizacyjną.
  13. 13. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania zakażeniu wirusowemu u ssaków wywołanemu wirusami wybranymi z grupy obejmującej ortomyksowirusy, paramyksowirusy, herpeswirusy, retrowirusy, flawiwirusy, pestiwirusy, wirusy hepatotroficzne, bunyawirusy, wirus Hantaan, wirus Caraparu, ludzki wirus brodawczaka, wirus zapalenia mózgu, arenawirusy, reowirusy, wirus pryszczycy, rinowirusy, enterowirusy, wirus gorączki Lassa, togawirusy, pokswirusy, adenowirusy, różę lub różyczkę.
  14. 14. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania restenozie, stenozie, miażdżycy tętnic lub innym chorobom hiperproliferacyjnym naczyń u ssaków.
  15. 15. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do hamowania raka lub nowotworów u ssaków.
  16. 16. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania chłoniakowi, białaczce i innym postaciom nowotworów.
  17. 17. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do hamowania zapalenia lub choroby zapalnej u ssaków.
  18. 18. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania zapaleniu kostno-stawowemu, ostremu zapaleniu trzustki, przewlekłemu zapaleniu trzustki, astmie lub zespołowi niewydolności oddechowej u dorosłych.
PL350911A 1999-03-19 2000-03-17 Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania PL211562B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12550799P 1999-03-19 1999-03-19
US17488200P 2000-01-07 2000-01-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350911A1 PL350911A1 (en) 2003-02-10
PL211562B1 true PL211562B1 (pl) 2012-05-31

Family

ID=26823644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350911A PL211562B1 (pl) 1999-03-19 2000-03-17 Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6498178B2 (pl)
EP (2) EP1178797B1 (pl)
JP (3) JP4184610B2 (pl)
KR (1) KR100652535B1 (pl)
CN (1) CN1196687C (pl)
AP (1) AP1498A (pl)
AR (1) AR029341A1 (pl)
AU (1) AU769383B2 (pl)
BG (1) BG65563B1 (pl)
BR (1) BR0009167A (pl)
CA (1) CA2367017C (pl)
CZ (1) CZ301802B6 (pl)
EA (1) EA004141B1 (pl)
EE (1) EE200100492A (pl)
ES (1) ES2405316T3 (pl)
HU (1) HUP0201214A3 (pl)
IL (2) IL145475A0 (pl)
NO (1) NO321932B1 (pl)
NZ (1) NZ514540A (pl)
OA (1) OA11848A (pl)
PL (1) PL211562B1 (pl)
SK (1) SK13332001A3 (pl)
TR (1) TR200103428T2 (pl)
WO (1) WO2000056331A1 (pl)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ335276A (en) * 1996-10-18 2000-09-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus (HCV) NS3 (Non Structural Protein 3) protease
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
CZ301802B6 (cs) * 1999-03-19 2010-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP2305255B1 (en) * 2001-12-03 2012-08-22 Bayer HealthCare LLC Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
US7943593B2 (en) 2002-12-06 2011-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising inhibitors of IMPDH enzyme
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US20050090450A1 (en) 2003-04-11 2005-04-28 Farmer Luc J. Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
US7109172B2 (en) 2003-07-18 2006-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
PL1663978T3 (pl) 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów
DE10336185A1 (de) * 2003-08-07 2005-02-24 Bayer Chemicals Ag Enantiomerenangereicherte 1-Phenylethylamine
US7156615B2 (en) * 2003-08-21 2007-01-02 Siemens Vdo Automotive Inc. Fan shroud structure for reducing resonance, improving stiffness and manufacturability
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CA2538843A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Animal model for protease activity and liver damage
EP1664091A1 (en) 2003-09-18 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
NZ546663A (en) 2003-10-10 2010-01-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
ES2389201T3 (es) 2003-10-27 2012-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mutantes de resistencia de la proteasa NS3/4A de HCV
EP1711515A2 (en) 2004-02-04 2006-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1727791A1 (en) * 2004-03-23 2006-12-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Polymorphic forms of (1-{3-[3-(4-cyano-3-methoxy-phenyl)ureido]-phenyl}-ethyl)-carbamic acid-2-cyano-1-ethyl-ethyl ester
US7838524B2 (en) 2004-04-30 2010-11-23 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
AU2005257862A1 (en) * 2004-05-21 2006-01-05 The Uab Research Foundation Compositions and methods relating to pyrimidine synthesis inhibitors
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US20080267915A1 (en) 2004-10-01 2008-10-30 Vertex Pharmaceuticals Hcv Ns3-Ns4a Protease Inhibition
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
WO2006122072A2 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereof
JP2009505945A (ja) * 2005-05-26 2009-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｓ）−１−シアノブタン−２−イル（ｓ）−１−（３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）フェニル）エチルカルバメートの多形形態
EP1919904B1 (en) 2005-07-29 2014-01-08 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
RU2436787C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
AR055105A1 (es) * 2005-07-29 2007-08-08 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
ATE496042T1 (de) 2005-07-29 2011-02-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
WO2007014922A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0614637A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
ES2401661T3 (es) * 2005-08-02 2013-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
NZ568324A (en) 2005-11-11 2012-01-12 Vertex Pharma Hepatitis C virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
CA2640687A1 (en) * 2006-02-01 2007-10-25 Siga Technologies, Inc. Anti-arenaviral compounds
US8791110B2 (en) 2006-02-01 2014-07-29 Siga Technologies, Inc. Anti-arenaviral compounds
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2009531315A (ja) 2006-03-16 2009-09-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化ｃ型肝炎プロテアーゼインヒビター
EP2518079A3 (en) 2006-04-11 2012-12-12 Novartis AG HCV/HIV inhibitors and their uses
FR2901273B1 (fr) * 2006-05-19 2010-12-24 Anaconda Pharma Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant
US9987277B2 (en) 2006-10-04 2018-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C
US8980940B2 (en) 2006-11-10 2015-03-17 Johnson Matthey Public Limited Company Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them
WO2008059046A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
RU2481340C2 (ru) 2007-02-08 2013-05-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv
US8575208B2 (en) 2007-02-27 2013-11-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EA200970806A1 (ru) 2007-02-27 2010-08-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
EP2436682A1 (en) 2007-08-30 2012-04-04 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
US20090082452A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lumiracoxib
CN101910177B (zh) 2007-12-24 2013-08-28 泰博特克药品公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚
US9066951B2 (en) * 2008-05-29 2015-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Drugs to treat HPV infection
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
RU2518471C2 (ru) 2008-08-14 2014-06-10 Тиботек Фармасьютикалз Макроциклические индольные производные, применимые в качестве ингибиторов вируса гепатита с
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
EA201190224A1 (ru) 2009-03-27 2012-03-30 Пресидио Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы гепатита c, содержащие конденсированные кольца
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
AU2011210795A1 (en) 2010-01-29 2012-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating Hepatitis C virus infection
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
MX380504B (es) 2010-06-03 2025-03-12 Pharmacyclics Llc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2585438B1 (en) 2010-06-24 2014-08-20 Janssen R&D Ireland PREPARATION OF 13-CYCLOHEXYL-3-METHOXY-6-[METHYL-(2-{2-[METHYL-(SULPHAMOYL)-AMINO]-ETHOXY}-ETHYL)-CARBAMOYL]-7H-INDOLO-[2,1-a]-[2]-BENZAZEPINE-10-CARBOXYLIC ACID
EP2593105A1 (en) 2010-07-14 2013-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
CN103269586B (zh) 2010-10-26 2015-07-15 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
CN102985104A (zh) 2011-02-25 2013-03-20 麦德托尼克公司 在干扰素-α治疗方案中使用药代动力学分布和药效动力学分布的方法和系统
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
BR112013032188A2 (pt) 2011-06-23 2016-12-20 Digna Biotech Sl composição, produto e método para tratar pacientes com hepatite c crônica
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
KR101621181B1 (ko) 2011-10-10 2016-05-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 화합물
CN103987723B (zh) 2011-12-16 2017-03-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Hcv ns5a 的抑制剂
IN2014CN04530A (pl) 2011-12-20 2015-09-11 Hoffmann La Roche
EA024297B1 (ru) 2011-12-20 2016-09-30 Рибосайенс Ллк 2',4'-дифтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гепатита с
MX340033B (es) 2011-12-28 2016-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados heterobiciclicos como inhibidores del virus de la hepatitis c.
US20130195797A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
CN104185624B (zh) 2012-02-24 2016-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
HK1206073A1 (en) 2012-07-24 2015-12-31 药品循环有限责任公司 Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
MX2015009176A (es) 2013-01-23 2015-11-09 Hoffmann La Roche Derivados de triazola antivirales.
WO2014135422A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
MX2015015781A (es) 2013-05-16 2016-06-02 Riboscience Llc Derivados de nucleósido 4'-azido, 3'-deoxi-3'-fluoro sustituido.
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
AU2014265293B2 (en) 2013-05-16 2019-07-18 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
WO2015061752A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Pharmacyclics, Inc. Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
WO2017223178A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 Trek Therapeutics, Pbc Treating viral infections with impdh inhibitors
EP3684374B1 (en) 2017-09-21 2025-07-30 Riboscience LLC 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
EP3773579A4 (en) 2018-03-26 2022-03-09 Clear Creek Bio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE
DK179874B1 (en) * 2018-05-07 2019-08-13 Apple Inc. USER INTERFACE FOR AVATAR CREATION
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
PE20210097A1 (es) 2018-06-19 2021-01-12 Novartis Ag Derivados de tetrahidrotienopiridina n-sustituidos y sus usos
US12076315B2 (en) 2020-03-20 2024-09-03 Clear Creek Bio, Inc. Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
DE4228000A1 (de) * 1992-08-24 1994-03-03 Bayer Ag 3-Aryl-triazin-2,4-dione
WO1994012184A1 (en) 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5380879A (en) 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid
US5444072A (en) 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives
US5807876A (en) * 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
PL192628B1 (pl) * 1996-04-23 2006-11-30 Vertex Pharma Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji
US6128582A (en) * 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
ATE244717T1 (de) 1997-03-14 2003-07-15 Vertex Pharma Inhibitoren des impdh-enzyms
US5932600A (en) * 1997-03-14 1999-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
CZ301802B6 (cs) * 1999-03-19 2010-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
PT1196414E (pt) * 1999-06-25 2003-12-31 Vertex Pharma Pro-farmacos de inibidores carbamato de impdh
US6471980B2 (en) * 2000-12-22 2002-10-29 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of mycophenolic acid
US7083642B2 (en) * 2000-12-22 2006-08-01 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US6939375B2 (en) * 2000-12-22 2005-09-06 Avantac Vascular Corporation Apparatus and methods for controlled substance delivery from implanted prostheses
US6824769B2 (en) * 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections

Also Published As

Publication number Publication date
KR100652535B1 (ko) 2006-12-01
ES2405316T3 (es) 2013-05-30
AP2001002298A0 (en) 2001-12-31
CN1347318A (zh) 2002-05-01
OA11848A (en) 2006-03-08
TR200103428T2 (tr) 2002-04-22
BG106020A (en) 2002-06-28
EP1964561A1 (en) 2008-09-03
KR20010112354A (ko) 2001-12-20
CA2367017C (en) 2009-05-26
US8268873B2 (en) 2012-09-18
US20040029939A1 (en) 2004-02-12
JP4184610B2 (ja) 2008-11-19
NO20014535D0 (no) 2001-09-18
EA200100992A1 (ru) 2002-02-28
NO321932B1 (no) 2006-07-24
US20020111378A1 (en) 2002-08-15
CZ20013349A3 (cs) 2002-03-13
WO2000056331A1 (en) 2000-09-28
JP2002539258A (ja) 2002-11-19
BR0009167A (pt) 2001-12-26
IL145475A0 (en) 2002-06-30
JP2008115186A (ja) 2008-05-22
CA2367017A1 (en) 2000-09-28
US7087642B2 (en) 2006-08-08
AU3757700A (en) 2000-10-09
HUP0201214A2 (en) 2002-08-28
JP2008255116A (ja) 2008-10-23
NO20014535L (no) 2001-11-19
CN1196687C (zh) 2005-04-13
SK13332001A3 (sk) 2002-02-05
BG65563B1 (bg) 2008-12-30
CZ301802B6 (cs) 2010-06-30
JP4227182B2 (ja) 2009-02-18
EP1178797A4 (en) 2003-05-02
US6498178B2 (en) 2002-12-24
US7432290B2 (en) 2008-10-07
PL350911A1 (en) 2003-02-10
US20050148644A1 (en) 2005-07-07
US20090030051A1 (en) 2009-01-29
EA004141B1 (ru) 2004-02-26
HUP0201214A3 (en) 2002-11-28
NZ514540A (en) 2003-11-28
IL145475A (en) 2006-12-10
AR029341A1 (es) 2003-06-25
AP1498A (en) 2005-11-21
AU769383B2 (en) 2004-01-22
EP1178797B1 (en) 2013-02-20
EE200100492A (et) 2002-12-16
EP1178797A1 (en) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2405316T3 (es) Inhibidores de la enzima IMPDH
US6653309B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6825224B2 (en) Prodrugs of carbamate inhibitors of IMPDH
ES2201452T3 (es) Inhibidores de la enzima impdh.
PL192628B1 (pl) Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji
EP1076641A1 (en) Inhibitors of impdh enzyme
US8153668B2 (en) Polymorphic forms of (S)-1-tetrahydrofuran-3-yl-3-(3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)ureido)benzylcarbamate
US7829723B2 (en) Polymorphic forms of (S)-1-cyanobutan-2-yl (S)-1-(3-3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)uriedo)phenyl)ethylcarbamate
MXPA01009416A (en) Inhibitors of impdh enzyme
MXPA98008804A (en) Im enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 383851

Country of ref document: PL

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130317