PL211703B1 - Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL211703B1
PL211703B1 PL382824A PL38282407A PL211703B1 PL 211703 B1 PL211703 B1 PL 211703B1 PL 382824 A PL382824 A PL 382824A PL 38282407 A PL38282407 A PL 38282407A PL 211703 B1 PL211703 B1 PL 211703B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
atom
hydrogen
group
alkyl
dithiohypophosphate
Prior art date
Application number
PL382824A
Other languages
English (en)
Other versions
PL382824A1 (pl
Inventor
Wojciech J. Stec
Damian W. Błaziak
Original Assignee
Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk
Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk, Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk filed Critical Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk
Priority to PL382824A priority Critical patent/PL211703B1/pl
Priority to EP08779137A priority patent/EP2170918A2/en
Priority to PCT/PL2008/000049 priority patent/WO2009005382A2/en
Priority to US12/667,439 priority patent/US20110015383A1/en
Publication of PL382824A1 publication Critical patent/PL382824A1/pl
Publication of PL211703B1 publication Critical patent/PL211703B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są 5'-0-(a-tiohypofosforano)-, 5'-0-(a,a-ditiohypofosforano)- i 5'-0(a,e-ditiohypofosforano)-nukleozydy i ich estry alkilowe, a zwłaszcza 5'-0-[e,e-dialkilo-(a-tiohypofosforano)]i 5'-0-[e,e-dialkilo-(a,a-ditiohypofosforano)]- i 5'-0-[e,e-dialkilo-(a,e-ditiohypofosforano)- i 5'-0-[e-alkilo-(α-tiohypofosforano)]- i 5'-0-[e-alkilo-(a,a-ditiohypofosforano)]- i 5'-0-(a-tiohypofosforano)]- i 5'-0-(a,a-dltiohypofosforano)-nukleozydy o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową, hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-fluoroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-fluorocytozyny, 5-bromocytozyny, 5-jodocytozyny, 5-chlorocytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, 5-bromouracylu, 5-jodouracylu, 5-chlorouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, 2-pirymidonu, W1 oznacza atom tlenu lub grupę metylenową, W2 oznacza atom węgla lub W2 łącznie z A1 i A2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 i z atomem węgla w pozycji 3' oznacza grupę fluorometylenową, albo łącznie A2, Z2, i W2 i atom węgla w pozycji 3' oznacza podwójne wiązanie C=C, X1, X2 i Y oznacza atom tlenu lub atom siarki z wyłączeniem kombinacji X1=X2=Y=O (O=atom tlenu), R1 i R2 oznacza alkil lub atom wodoru, oraz sposób wytwarzania 5'-0-(a-tiohypofosforano)-, 5'-0-(α,α-ditiohypofosforano)- i 5'-0-(a,e-ditiohypofosforano)-nukleozydów i ich estrów alkilowych o ogólnym wzorze 1, w którym A1, A2, B1, W1, W2, Z1, Z2, R1, R2 X1, X2 i Y mają wyżej podane znaczenie.
Polifosforany nukleozydów, w których strukturze występuje wiązanie fosfor-fosfor pomiędzy atomami fosforu w pozycji α i β łańcucha polifosforanowego, mogą być wykorzystane w badaniach biochemicznych i enzymatycznych jako niehydrolizowalne analogi 5'-0-difosforanów nukleozydów. Przykładem takiej strategii są niehydrolizowalne analogi 5'-0-trifosforanów nukleozydów zawierające niehydrolizowalne mostki β,γ-metylenowe (Blackburn G.M., Kent D.E., Kolkmann F.J. (1981) Three new β,γ-methylene analogues of adenosine triphosphate, Chem. Soc. Chem. Commun., 1188-1190; Bystrom C.E., Pettigrew D.W., Branchaud B.P., O'Brien P., Remington S.J. (1999) Crystal structures of Escherichia coli glycerol kinase variant S58W in complex with nonhydrolyzable ATP analogues reveal a putative active conformation of the enzyme as a result of domain motion, Biochemistry 38, 3508-18).
Sposób wytwarzania 5'-0-(a-tiohypofosforano)-, 5'-0-(a,a-ditiohypofosforano)- i 5'-0-(a,e-ditiohypofosforano)-nukleozydów i ich estrów alkilowych, o ogólnym wzorze 1, w którym A1, A2, B1, R1, R2 W1, W2, Z1, Z2, X1, X2 i Y mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku, polega na tym, że pochodne nukleozydów o ogólnym wzorze 2, w którym R3 R4, R5 i R6 oznaczają atom wodoru, alkil lub aryl o od 1 do 6 atomów węgla, w którym A2, W1 mają wyżej podane znaczenie, A3 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub zablokowaną grupę hydroksylową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A2, A3, W2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, B2 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-fluoroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, o wzorach 3, 4, 5, w których Z5 oznacza atom wodoru lub znaną grupę blokującą funkcję egzoaminową, Z6 oznacza atom wodoru albo atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, Z7 oznacza atom wodoru lub fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo B2 oznacza resztę tyminy albo resztę azacytozyny, albo resztę 5-fluorouracylu, 5-chlorouracylu, 5-bromouracylu, 5-jodouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, albo resztę 2-pirymidonu, a Z3 oznacza atom wodoru, fluoru, lub zablokowaną grupę hydroksylową, Z4 oznacza atom wodoru, fluoru, zablokowaną grupę hydroksylową lub grupę metylową, lub łącznie Z3 i Z4 i atom węgla w pozycji 3' oznacza grupę fluorometylenową, lub łącznie A2, Z4, W2, i atom węgla w pozycji 3' oznacza podwójne wiązanie C=C, poddaje się reakcji kondensacji z diestrami kwasu fosforawego o ogólnym wzorze (R7O)(R8O)POH lub diestrami kwasu tiofosforawego o ogólnym wzorze (R7O)(R8O)PSH, gdzie R7 i R8 oznacza grupę alkilową, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji w znany sposób usuwa się grupy blokujące funkcję 2'- i 3'-hydroksylowe oraz grupy blokujące funkcje egzoaminowe nukleozydów.
Jako grupy zabezpieczające grupy 2'- i 3'-hydroksylowe, korzystnie, stosuje się znane grupy blokujące, wybrane z grupy obejmującej grupy aroilowe, 4,4'-dimetoksytrifenylometylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową.
Jako grupy ochronne grup egzoaminowych stosuje się znane grupy blokujące funkcje egzoaminowe, korzystnie, wybrane z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylidenową, (dialkiloamino)etylidenową.
PL 211 703 B1
Jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub zasady, takie jak imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
Kondensację korzystnie prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmują cej m. in. acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru zasocjowany z aminą, korzystnie, otrzymuje się z wytworzonych związków o wzorze 1, w których R1 oznacza grupę metylową a R2 oznacza alkil w reakcji z aminami pierwszorzędowymi lub amoniakiem, zwłaszcza tert-butyloaminą. Sposób według wynalazku ma charakter ogólny, który może służyć do bezpośredniej syntezy 5'-O-[e-alkilo-(a-tiohypofosforano)]- i 5'-O-[e-alkilo-(a,a-ditiohypofosforano)]nukleozydów o ogólnym wzorze 1.
W sposobie według wynalazku, związki o wzorze 1, w którym R1, R2 oznacza atom wodoru zasocjowany z aminą, korzystnie, otrzymuje się z wytworzonych związków o wzorze 1, w których R1 i R2 oznacza alkil lub R1 oznacza atom wodoru lub atom wodoru zasocjowany z aminą a R2 oznacza alkil, w reakcji z halogenkiem trimetylosililowym, zwłaszcza bromotrimetylosilanem. Sposób według wynalazku ma charakter ogólny, który może służyć do bezpośredniej syntezy 5'-O-(a-tiohypofosforano)i 5'-0-(α, a-ditiohypofosforano)-nukleozydów o ogólnym wzorze 1.
Sposobem według wynalazku wytwarzane są 5'-0-(a-tiohypofosforano)-, 5'-O-(a,a-ditiohypofosforano)- i 5'-O-(a,e-ditiohypofosforano)-nukleozydy i ich estry alkilowe, a zwłaszcza 5'-0-[β,βdialkilo-(a-tiohypofosforano)]- i 5'-O-[e,e-dialkilo-(a,a-ditiohypofosforano)]- i 5'-O-[e,e-dialkilo-(a,e-ditiohypofosforano)- i 5'-O-[e-alkilo-(a-tiohypofosforano)]- i 5'-O-[e-alkilo-(a,a-ditiohypofosforano)]- i 5'-O(α-tiohypofosforano)]- i 5'-O-(a,a-ditiohypofosforano)- nukleozydy o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową, hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-fluoroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-fluorocytozyny, 5-bromocytozyny, 5-jodocytozyny, 5-chlorocytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, 5-bromouracylu, 5-jodouracylu, 5-chlorouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, 2-pirymidonu, W1 oznacza atom tlenu lub grupę metylenową, W2 oznacza atom węgla lub W2 łącznie z A1 i A2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 i z atomem węgla w pozycji 3' oznacza grupę fluorometylenową, albo łącznie A2, Z2, W2 i atom węgla w pozycji 3' oznacza podwójne wiązanie C=C, X1 X2 i Y oznacza atom tlenu lub atom siarki z wyłączeniem kombinacji X1=X2=Y=O (O=atom tlenu), R1 i R2 oznacza alkil, aryl lub atom wodoru.
Sposób według wynalazku zilustrowano w podanych niżej przykładach.
Przykład I
5'-O-[(P,P)-dietylo-(a-tiohypofosforano)]-urydyna
Do roztworu 0,05 mmola 5'-(2-tio-[1,3,2]-oksatiafosfolanylo)-O2',O3'-diizopropoksyacetylourydyny w 0,5 ml acetonitrylu dodano 0,05 mmol fosforynu dietylowego, a następnie wkroplono 0,055 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 2,5 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (3 ml) (temp. pokojowa, 1 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 19% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0,10-0,80M; pH=7,5). 31P NMR (D2O) δ: 55,790, 13,225 ppm, 1Jp-p= 501Hz, MALDI-TOF m/z. (M-1) 459,2.
Przykład II
5'-Ο-[β, p-dimetylo-(a-tiohypofosforano)]-urydyna
Do roztworu 0,05 mmola 5'-(2-tio-[1,3,2]-oksatiafosfolanylo)-O2',O3'-diizopropoksyacetylourydyny w 0,5 ml acetonitrylu dodano 0,05 mmol fosforynu dimetylowego, a następnie wkroplono 0,055 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 2,5 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (3 ml) (temp. pokojowa, 1 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 26% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0,10-0,60M; pH=7,5). 31P NMR (D2O) δ: 55,177, 15,653 ppm, 1Jp-p = 501Hz, MALDI-TOF m/z: (M-1) 431,0.
Przykład III
5'-O-[e-metylo-(a-tiohypofosforano)]-urydyna
PL 211 703 B1
Do 6 μmoli 5'-0-[e,e-dimetylo-(a-tiohypofosforano)]-urydyny dodano 0,5 ml t-butyloaminy. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 4 doby (kontrola HPLC, 31P NMR) do uzyskania całkowitej konwersji substratu w produkt. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt ze 100% wydajnością. 31P NMR (β20)δ: 65,107, 9,813 ppm, 1Jp-p=531Hz,
MALDI-T0F m/z. (M-2) 416,9.
Przykład IV
5'-O-(a-tiohypofosforano)-urydyna
Do roztworu 0,05 mmola 5'-(2-tio-[1,3,2]-oksatiafosfolanylo)-02',03'-diizopropoksyacetylourydyny w 0,5 ml acetonitrylu dodano 0,05 mmol fosforynu dimetylowego, a następnie wkroplono 0,055 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 2,5 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę schłodzono do -40°C i wkroplono 0,2 mmola bromotrimetylosilanu. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podnoszono w tempie 10°C na 0,5 godziny. Po osiągnięciu temperatury pokojowej mieszanie kontynuowano przez 12 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (3 ml) (temp. pokojowa, 1 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 18% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0,10-0,60 M; pH=7,5) i metodą filtracji żelowej na złożu Sephadex LH-20, stosując jako eluent wodę. 31P NMR (D20) δ: 66,366, 7,643 ppm, 1Jp-p = 543Hz, MALDI-T0F m/z. (M-1) 403,0.
Przykład V
5'-O-[p,p-dietylo-(a,p-ditiohypofosforano)]-urydyna
Do roztworu 0,05 mmola 5'-(2-tio-[1,3,2]-oksatiafosfolanylo)-02',03'-diizopropoksyacetylourydyny w 0,5 ml acetonitrylu dodano 0,05 mmol tiofosforynu dietylowego, a następnie wkroplono 0,055 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 16 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (3 ml) (temp. pokojowa, 1 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 23% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0,10-0,60M; pH=7,5). 31P NMR (D20) δ: 83,995, 83,804, 60,632, 60,467 ppm, 1Jp.p = 384Hz, MALDI-T0F m/z. (M-1) 475,1.
Przykład VI
5'-O-[p-metylo-(a-tiohypofosforano)]-2'-O-metylo-guanozyna
Do roztworu 0,20 mmola 5'-0-(2-tio-[1,3,2]-oksatiafosfolanylo)-3'-0-acetylo-2'-0-metylo-N2-izobutyrylo-guanozyny w 1 ml acetonitrylu dodano 0,20 mmola fosforynu dimetylowego, a następnie wkroplono 0,23 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 2,5 godz. (kontrola TLC, 31P NMR (D20) δ: 50,33, 13,08 ppm, 1Jp.p = 484 Hz).
Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 3 ml stężonego roztworu amoniaku w celu usunięcia grup ochronnych (temp. 45°C, 4 godz.). Amoniak oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt monometylowy wyizolowano z 16% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0,10-0,60M; pH=7,5). 31P NMR (D2O) δ: 60,79, 6,28 ppm, 1Jp.p = 540 Hz, MALDI-TOF m/z: (M-1) 470,1.

Claims (8)

1. 5'-0-(a-tiohypofosforano)-, 5'-0-(a,a-ditiohypofosforano)- i 5'-0-(a,e-ditiohypofosforano)-nukleozydy i ich estry alkilowe, a zwłaszcza 5'-O-[e,e-dialkilo-(a-tiohypofosforano)]- i 5'-0-[e-dialkilo-(a,a-ditiohypofosforano)]- i 5'-0-[e,e-dialkilo-(a,e-ditiohypofosforano)- i 5'-0-[e-alkilo-(a-tiohypofosforano)]i 5'-0-[e-alkilo-(a,a-ditiohypofosforano)]- i 5'-0-(a-tiohypofosforano)]- i 5'-0-(a,a-ditiohypofosforano)nuleozydy o ogólnym wzorze 1, w którym oznacza atom fluoru, grupę azydkową, hydroksylową, A1 oznacza atom wodoru, oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-fluoroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-fluorocytozyny, 5-bromocytozyny, 5-jodocytozyny, 5-chlorocytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, 5-bromouracylu, 5-jodouracylu, 5-chlorouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, 2-pirymidonu, W1 oznacza atom tlenu lub grupę metylenową, W2 oznacza atom węgla lub W2 łącznie z A1 i A2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 i z atomem węgla w pozycji. 3' oznacza grupę fluorometylenową, albo
PL 211 703 B1 łącznie A2, Z2, W2 i atom węgla w pozycji 3' oznacza podwójne wiązanie C=C, X1 X2 i Y oznacza atom tlenu lub atom siarki z wyłączeniem kombinacji X1=X2=Y=O (O=atom tlenu), R1 i R2 oznacza alkil lub atom wodoru.
2. Sposób wytwarzania 5'-0-(a-tiohypofosforano)-, 5'-0-(a,a-ditiohypofosforano)- i 5'-0-(a,e-ditiohypofosforano)-nukleozydów i ich estrów alkilowych, zgodnie z opisem w zastrz. 1, znamienny tym, że pochodne nukleozydów o ogólnym wzorze 2, w którym R3, R4, R5 i R6 oznaczają atom wodoru, alkil lub aryl o od 1 do 6 atomów węgla, w którym A2, W1 mają wyżej podane znaczenie, A3 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub zablokowaną grupę hydroksylową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A2, A3, W2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, B2 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-fluoroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, o wzorach 3, 4, 5, w których Z5 oznacza atom wodoru lub znaną grupę blokującą funkcję egzoaminową, Z6 oznacza atom wodoru albo atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, Z7 oznacza atom wodoru lub fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo B2 oznacza resztę tyminy albo resztę azacytozyny, albo resztę 5-fluorouracylu, 5-chlorouracylu, 5-bromouracylu, 5-jodouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, albo resztę 2-pirymidonu, a Z3 oznacza atom wodoru, fluoru, lub zablokowaną grupę hydroksylową, Z4 oznacza atom wodoru, fluoru, zablokowaną grupę hydroksylową lub grupę metylową, lub łącznie Z3 i Z4 i atom węgla w pozycji 3' oznacza grupę fluorometylenową, lub łącznie A2, Z4, W2 i atom węgla w pozycji 3' oznacza podwójne wiązanie C=C, poddaje się reakcji kondensacji z diestrami kwasu fosforawego o ogólnym wzorze (R7O)(R8O)POH lub diestrami kwasu tiofosforawego o ogólnym wzorze (R7O)(R8O)PSH, gdzie R7 i R8 oznacza grupę alkilową, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące funkcję 2'- i 3'-hydroksylowe oraz grupy blokujące funkcje egzoaminowe nukleozydów, w znany sposób.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako grupy zabezpieczające grupy 2'- i 3'-hydroksylowe, stosuje się znane grupy blokujące, wybrane z grupy obejmującej grupy aroilowe, 4,4'-dimetoksytrifenylometylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako grupy ochronne grup egzoaminowych stosuje się znane grupy blokujące funkcje egzoaminowe, wybrane z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylidenową, (dialkiloamino)etylidenową.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub zasady, takie jak imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej m. in. acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
1
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza 1 atom wodoru, korzystnie, otrzymuje się z wytworzonych związków o wzorze 1, w których R1 oznacza grupę metylową i R2 oznacza alkil w reakcji z aminami pierwszorzędowymi lub amoniakiem, zwłaszcza tert-butyloaminą.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznacza atom wodoru, korzystnie, otrzymuje się z wytworzonych związków o wzorze 1, w których R1 i R2 oznacza alkil lub R1 oznacza atom wodoru lub atom wodoru, a R2 oznacza alkil w reakcji z halogenkiem trimetylosililowym, zwłaszcza bromotrimetylosilanem.
PL382824A 2007-07-03 2007-07-03 Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania PL211703B1 (pl)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL382824A PL211703B1 (pl) 2007-07-03 2007-07-03 Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania
EP08779137A EP2170918A2 (en) 2007-07-03 2008-07-01 Derivatives of nucleoside-5'-o-hypophosphates and their mono- and dithiohypophosphate analogues and the process for the manufacture thereof
PCT/PL2008/000049 WO2009005382A2 (en) 2007-07-03 2008-07-01 Derivatives of nucleoside-5'-o-hypophosphates and their mono- and dithiohypophosphate analogues and the process for the manufacture thereof
US12/667,439 US20110015383A1 (en) 2007-07-03 2008-07-01 Derivatives of nucleoside-5'-o-hypophosphates and their mono- and dithiohypophosphate analogues and the process for the manufacture thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL382824A PL211703B1 (pl) 2007-07-03 2007-07-03 Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL382824A1 PL382824A1 (pl) 2009-01-05
PL211703B1 true PL211703B1 (pl) 2012-06-29

Family

ID=40130896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL382824A PL211703B1 (pl) 2007-07-03 2007-07-03 Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20110015383A1 (pl)
EP (1) EP2170918A2 (pl)
PL (1) PL211703B1 (pl)
WO (1) WO2009005382A2 (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011009728A (es) * 2009-03-20 2011-10-14 Alios Biopharma Inc Analogos nucleotido y nucleosido sustituidos.
EA025341B1 (ru) 2010-09-22 2016-12-30 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные аналоги нуклеотидов
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
HK1203356A1 (en) 2012-03-22 2015-10-30 艾丽奥斯生物制药有限公司 Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009005382A2 (en) 2009-01-08
EP2170918A2 (en) 2010-04-07
US20110015383A1 (en) 2011-01-20
PL382824A1 (pl) 2009-01-05
WO2009005382A3 (en) 2009-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6414127B1 (en) Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US6007992A (en) Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
EP2097430A1 (en) 5'-o-[(n-acyl)amidophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidothiophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidodithiophosphate]- and 5'-o-[n- acyl)amidoselenophosphate-derivatives of nucleosides and processes for the manufacture thereof
JP6093924B2 (ja) ２’−ｏ−修飾ｒｎａ
EP0747389B1 (en) 3'-substituted nucleoside derivatives
HU215543B (hu) Fényérzékeny védőcsoportot tartalmazó nukleozidszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US5733896A (en) N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use
HRP20000751A2 (en) Novel nucleosides having bicyclic sugar moiety
IL199051A (en) Marked nucleotides and nucleosides that can be cleaved by light, and methods of using them in DNA sequencing
EP1027364B1 (en) Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5795756A (en) Method and compounds for the inhibition of adenylyl cyclase
PL211703B1 (pl) Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania
EP1645561A1 (en) Method of synthesizing cyclic bisdinucleoside
Matsuda et al. Nucleosides and Nucleotides. 104. Radical and Palladium-Catalyzed Deoxygenation of the Allylic Alcohol Systems in the Sugar Moiety of Pyrimidine Nucleosides § , 1
US5276143A (en) Dideoxyfructonucleosides and deoxyfructonucleotides
Raju et al. Synthesis and biological properties of purine and pyrimidine 5'-deoxy-5'-(dihydroxyphosphinyl)-. beta.-D-ribofuranosyl analogs of AMP, GMP, IMP, and CMP
KR20060129026A (ko) 리보핵산 화합물 및 올리고핵산 화합물의 액상 합성법
PL144471B1 (en) Method of obtaining novel 3',5'-cyclic adensine dithiophosphate
CA1254887A (en) 2'-deoxy-3'-phosphonylmethyl nucleosides
JPH01143892A (ja) シトシン誘導体の製造法
Seela et al. 6-Azauracil or 8-aza-7-deazaadenine nucleosides and oligonucleotides: the effect of 2′-fluoro substituents and nucleobase nitrogens on conformation and base pairing
Sumita et al. Nucleosides and nucleotides. 192. Toward the total synthesis of cyclic ADP-carbocyclic-ribose. Formation of the intramolecular pyrophosphate linkage by a conformation-restriction strategy in a syn-form using a halogen substitution at the 8-position of the adenine ring
Krecmerova et al. 9-(2-Deoxy-ß-D-xylofuranosyl) adenine and 1-(2-Deoxy-ß-D-xylofuranosyl) thymine: Phosphorylation and Stability
Dabkowski et al. Synthesis of phosphorofluoridates and phosphorofluoridothioates via the phosphoramidite approach
EP0707590B1 (en) Dideoxyfructonucleotides and deoxyfructonucleotides as dna polymerase substrates