PL211760B1 - Nowa pochodna fenotiazyny i sposób otrzymywania nowej pochodnej fenotiazyny - Google Patents
Nowa pochodna fenotiazyny i sposób otrzymywania nowej pochodnej fenotiazynyInfo
- Publication number
- PL211760B1 PL211760B1 PL381292A PL38129206A PL211760B1 PL 211760 B1 PL211760 B1 PL 211760B1 PL 381292 A PL381292 A PL 381292A PL 38129206 A PL38129206 A PL 38129206A PL 211760 B1 PL211760 B1 PL 211760B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenothiazine
- trifluoromethyl
- new derivative
- new
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 title 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 claims description 10
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKHUSYMVKHRPIW-UHFFFAOYSA-N 10-(oxiran-2-ylmethyl)-2-(trifluoromethyl)phenothiazine Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1CO1 VKHUSYMVKHRPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFOHTSTWXWJGQR-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)CN1CCNCC1 FFOHTSTWXWJGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 6
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical class C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 3
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 3
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna fenotiazyny i sposób otrzymywania nowej pochodnej fenotiazyny o nazwie chemicznej 2-trifluorometylo-10-{2-hydroksy-3-[4-(N-izopropylokarbamoilometylo)piperazyn-1-ylo]propylo}fenotiazyna i wzorze I. Nowa pochodna może znaleźć zastosowanie w chemoprewencji nowotworów i we wspomaganiu chemioterapii schorzeń nowotworowych.
W ostatnim czasie oprócz syntezy nowych związków, jako czynniki przeciwnowotworowe bada się także leki używane w medycynie od dłuższego już czasu, które w trakcie terapii dawały niespodziewane efekty uboczne w postaci hamowania zmian nowotworowych. Takie obserwacje poczyniono między innymi u pacjentów cierpiących na schizofrenię, leczonych fenotiazynami, u których stwierdzono statystycznie mniej przypadków nowotworów w porównaniu z grupą kontrolną [Jones G. R. N., Tumori, 71, (1985), 563-569]. Ten nieoczekiwany, dodatkowy profil aktywności biologicznej neuroleptyków fenotiazynowych stał się pretekstem dla wielu grup badawczych do zainteresowania się fenotiazynami jako potencjalnymi lekami onkologicznymi.
Dane z piśmiennictwa wskazują, że wiele pochodnych fenotiazyny może wspomagać terapię przeciwnowotworową jako potencjalne leki chemoprewencyjnie, hamujące proliferacje komórek [Chenug R. K., Grinstein S., Gefland E. W. J. Immunol. 131, 5, (1983), 2291-2295; Hait W. N., Grais L., Benz C, Cadman E. C. Caner Chemother. Pharmacol. 14, (1985), 202-205; Schleuning M., Brumme V., Wilmanns W. Anticancer Res. 13, (1993), 599-602], działające proapoptycznie oraz blokujące glikoproteinę P [Teodori E., Dei S. Farmaco, 57, (2002), 385-415; Krishna R., Mayer L.D. Eur. J. Pharm. Sc. 11, (2000), 265-283]. Wydaje się przy tym, że najbardziej przydatne w chemoprewencji mogą okazać się analogi flufenazyny.
Zasadniczym problemem w potencjalnym zastosowaniu samej flufenazyny jako preparatu chemoprewencyjnego, jest szeroka gama objawów niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym zespoły dyskinetyczne, zespoły Parkinsonowskie, senność, apatia, depresja. Dlatego modyfikacja struktury chemicznej flufenazyny w celu obniżenia efektów ośrodkowych z jednoczesnym wyeksponowaniem profilu chemoprewncyjnego wydaje się być warunkiem koniecznym do dalszych prac nad analogami tego leku.
Wynalazek dotyczy nowej pochodnej fenotiazyny o nazwie chemicznej 2-trifluorometylo-10-{2-hydroksy-3-[4-(N-izopropylokarbamoilometylo)piperazyn-1-ylo]propylo}fenotiazyna i wzorze I.
Wynalazek dotyczy także sposobu otrzymywania nowej pochodnej fenotiazyny o nazwie chemicznej 2-trifluorometylo-10-{2-hydroksy-3-[4-(N-izopropylokarbamoilometylo) piperazyn-1-ylo]propylo}fenotiazyna i wzorze I.
Sposób ten polega na tym, że 2-trifluorometylo-10-(2,3-epoksypropylo)fenotiazynę poddaje się reakcji addycji z N-izopropylo-1-piperazynoacetamidem we wrzącym, bezwodnym etanolu w czasie do 15 godzin, po czym produkt reakcji wydziela się metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym o średnicy ziaren 70-230 mesh, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i metanolu, po czym zagęszcza frakcję o Rf = 0,61.
Korzystne jest, gdy stosunek octanu etylu do metanolu wynosi 5:1.
Podczas badań nieoczekiwanie okazało się, że związek ten wykazuje właściwości hamujące proliferacje komórek, działa proaptotycznie oraz blokuje glikoproteinę P. Nowa pochodna fenotiazyny, będąca przedmiotem wynalazku, wykazuje wymienione powyżej efekty farmakologiczne w stopniu najwyższym, spośród całej serii 15 nowych analogów flufenazyny, zsyntetyzowanych i przebadanych przez twórców.
Sposób syntezy według wynalazku oparty jest na reakcji addycji wymienionych reagentów, której efektu nie można było z góry przewidzieć, zarówno w odniesieniu do kierunku przebiegu reakcji, jak i uzyskania nowej pochodnej o wyżej wymienionych właściwościach.
Związek stanowiący przedmiot wynalazku w badaniach na limfocytach izolowanych z krwi żylnej zdrowych dawców i limfocytach uszkodzonych genotoksycznie przez inkubację in vitro z benzo[a]pirenem w przeprowadzonych testach, a mianowicie mikrojądrowym, funkcji transportowej glikoproteiny P, mikroskopowej identyfikacji apoptozy, oceny aktywności kaspazy 3, wykrywania komórek p53+, komórek Ki67+ i komórek p21+ oraz cytogenetycznej oceny tempa proliferacji, wykazuje skuteczność wyższą od 6 do 30%, niż flufenzyna zastosowana w badaniach jako lek odniesienia. Ponadto z uwagi na znacząco odmienną strukturę chemiczną podstawnika w położeniu 10 i większą masę cząsteczkową, w porównaniu z flufenazyną, związek ten ma obniżoną zdolność pokonywania bariery krew-mózg, co skutkuje brakiem efektów ubocznych związanych z wpływem na funkcje OUN.
PL 211 760 B1
Profil farmakologiczny nowego związku, ustalony na podstawie wyników przeprowadzonych testów, wskazuje że związek będący istotą wynalazku nadaje się na preparat chemoprewencyjny, zarówno zapobiegający mutacjom u ludzi narażonych na wpływ czynników genotoksycznych, np. palących papierosy, jak i wspomagający chemioterapię nowotworów.
Związek będący istotą wynalazku wytwarza się według podanego niżej przykładu.
Roztwór 0,48 g (1,5 mmola) 2-trifluorometylo-10-(2,3-epoksypropylo)fenotiazyny i 0,42 g (2,25 mmola) N-izopropylo-1-piperazyno-acetamidu w 10 cm3 bezwodnego etanolu ogrzewa się we wrzeniu przez 15 godzin. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik oddestylowuje się na wyparce, a oleistą pozostałość nanosi na kolumnę chromatograficzną wypełnioną żelem krzemionkowym o średnicy ziaren 70-230 mesh i eluuje roztworem octan etylu-metanol w stosunku 5:1. Zagęszczenie frakcji o Rf = 0,61 daje 0,47 g produktu z wydajnością równą 62% wydajności teoretycznej, którego temperatura topnienia wynosi 342-345 K. Produkt ten krystalizuje się z n-heptanu, uzyskując 0,36 g 2-trifluorometylo-10-{2-hydroksy-3-[4-(N-izopropylokarbamoilometylo)piperazyn-1-ylo]propylo}fenotiazyny z wydajnością 47% wydajności teoretycznej.
Charakterystykę właściwości nowego związku o czystości analitycznej przedstawia załączona tabela.
T a b e l a
| Wzór sumaryczny (m.cz.) | Temperatura topnienia (°K) | IR(KBr) (cm-1) | 1H NMR(CDCl3) (ppm) |
| C25H31F3N4O2S (508,6) | 345-347 | 1670 (C=O), 3400 (OH, NH) | 1,15 (d 6H 2xCH3, J=6,3 Hz), 2,36-2,7 (m 10H 2', 3', 5', 6'-CH2-piperazyna + 1-N-CH2), 2,94[s 2H 4-N-CH2-C(O)-], 3,9-4,32 (m, 4H 10-N-CH2- -CH(OH)+CH(CH3)2, 5,6 (br 1H NH, wymienialny z D2O), 6,86-7,35 (m, 7H, ArH), położenia sygnału protonu grupy OH nie ustalono |
Wyniki analizy elementarnej (C,H,N) dla wzoru sumarycznego C25H31F3N4O2S mieściły się w granicach ± 0,4% w porównaniu z wartościami obliczonymi.
Claims (3)
1) Nowa pochodna fenotiazyny o nazwie chemicznej 2-trifluorometylo-10-{2-hydroksy-3-[4-(N-izopropylokarbamoilometylo)piperazyn-1-ylo]propylo}fenotiazyna i wzorze I.
2) Sposób otrzymywania nowej pochodnej fenotiazyny o nazwie chemicznej 2-trifluorometylo-10-{2-hydroksy-3-[4-(N-izopropylokarbamoilometylo)piperazyn-1-ylo]propylo}fenotiazyna i wzorze I, znamienny tym, że 2-trifluorometylo-10-(2,3-epoksypropylo)fenotiazynę poddaje się reakcji addycji z N-izopropylo-1-piperazyno-acetamidem we wrzącym, bezwodnym etanolu w czasie do 15 godzin, po czym produkt reakcji wydziela się metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym o średnicy ziaren 70-230 mesh, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i metanolu, po czym zagęszcza frakcję o Rf = 0,61.
3) Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek octanu etylu do metanolu wynosi 5:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381292A PL211760B1 (pl) | 2006-12-14 | 2006-12-14 | Nowa pochodna fenotiazyny i sposób otrzymywania nowej pochodnej fenotiazyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381292A PL211760B1 (pl) | 2006-12-14 | 2006-12-14 | Nowa pochodna fenotiazyny i sposób otrzymywania nowej pochodnej fenotiazyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL381292A1 PL381292A1 (pl) | 2008-06-23 |
| PL211760B1 true PL211760B1 (pl) | 2012-06-29 |
Family
ID=43035536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381292A PL211760B1 (pl) | 2006-12-14 | 2006-12-14 | Nowa pochodna fenotiazyny i sposób otrzymywania nowej pochodnej fenotiazyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL211760B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12145963B2 (en) | 2018-04-06 | 2024-11-19 | Camp4 Therapeutics Corporation | Phenothiazine derivatives and uses thereof |
-
2006
- 2006-12-14 PL PL381292A patent/PL211760B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12145963B2 (en) | 2018-04-06 | 2024-11-19 | Camp4 Therapeutics Corporation | Phenothiazine derivatives and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL381292A1 (pl) | 2008-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gao et al. | Synthesis of [11C] GSK1482160 as a new PET agent for targeting P2X7 receptor | |
| KR20190039086A (ko) | Bet 저해제의 결정질 고체 형태 | |
| US10577377B2 (en) | Substituted cyclopenta pyrimidine bicyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof | |
| EP3684772B1 (en) | Cyclic iminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors | |
| WO2021190467A1 (zh) | 含螺环的喹唑啉化合物 | |
| CA3138240A1 (en) | Crystal forms of wee1 inhibitor coumpound and use thereof | |
| EP3409672B1 (en) | Parazole condensed-ring derivatives and preparation method thereof and application thereof in treatment of cancers, inflammation and immune diseases | |
| KR20210031727A (ko) | Pde3/pde4 이중 억제제로서 융합된 트리-사이클릭 화합물 | |
| KR20140027956A (ko) | 비스(플루오로알킬)-1,4-벤조디아제피논 화합물 | |
| EP3428158A1 (en) | Salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof | |
| CA3038384C (en) | Non-solvated crystal of n-(2-aminophenyl)-6-(7-methoxyquinoline-4-oxo)-1-naphthaleneformamide, preparation method and application thereof | |
| KR20240021217A (ko) | 톨레브루티닙의 결정질 형태 및 이의 제조 방법 및 용도 | |
| JP2023538090A (ja) | Ｂｔｋ阻害剤としての架橋二環式化合物 | |
| Stefańska et al. | Synthesis and biological evaluation of 2, 7-Dihydro-3H-dibenzo [de, h] cinnoline-3, 7-dione derivatives, a novel group of anticancer agents active on a multidrug resistant cell line | |
| Stefańska et al. | 2, 7-Dihydro-3H-pyridazino [5, 4, 3-kl] acridin-3-one derivatives, novel type of cytotoxic agents active on multidrug-resistant cell lines. Synthesis and biological evaluation | |
| WO2022063297A1 (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2019034178A1 (zh) | 一种dna毒性二聚体化合物 | |
| KR101975299B1 (ko) | 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도 | |
| ES2915830T3 (es) | Forma cristalina del inhibidor de parp-1 y procedimiento de preparación del mismo | |
| CN109476649B (zh) | 五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN108884099B (zh) | 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法 | |
| JP7464613B2 (ja) | ジアリールチオヒダントイン化合物結晶 | |
| CN114369093A (zh) | 化合物的盐及其晶型 | |
| EP3242881B1 (en) | Furoquinolinediones as inhibitors of tdp2 | |
| CZ303386B6 (cs) | N-deacetylthiokolchicinové deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091214 |