PL211939B1 - Pochodne 4-6-członowych związków heterocyklicznych, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie jako leków - Google Patents

Pochodne 4-6-członowych związków heterocyklicznych, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie jako leków

Info

Publication number
PL211939B1
PL211939B1 PL372297A PL37229702A PL211939B1 PL 211939 B1 PL211939 B1 PL 211939B1 PL 372297 A PL372297 A PL 372297A PL 37229702 A PL37229702 A PL 37229702A PL 211939 B1 PL211939 B1 PL 211939B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
thiazol
methyl
butyl
tert
imidazol
Prior art date
Application number
PL372297A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372297A1 (pl
Inventor
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Anne-Marie Liberatore
Alain Rolland
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0104943A external-priority patent/FR2823208B1/fr
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL372297A1 publication Critical patent/PL372297A1/pl
Publication of PL211939B1 publication Critical patent/PL211939B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pewne 4-6-członowe związki heterocykliczne objęte zakresem wzoru ogólnego (I) określonego poniżej, związki te jako leki, kompozycje farmaceutyczne je zawierające, jak również zastosowanie tych związków do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, depresji, psychozy, migreny lub bólu, a w szczególności, bólu neuropatycznego.
Związki o wzorze ogólnym (I) mają aktywność hamowania oksydaz monoaminowych (ΜΑΟ), i/lub peroksydacji lipidów, i/lub wpływania na modulatory kanałów sodowych. Związki te często wykazują dwie lub trzy z powyżej wskazanych aktywności biologicznych, co nadaje im cenne właściwości farmakologiczne.
Faktycznie, uwzględniając potencjalną rolę MAO i reaktywnych form tlenu (RFT) w zapoczątkowaniu peroksydacji lipidów w fizjopatologii, nowe opisane pochodne, odpowiadające wzorowi ogólnemu (I), mogą mieć korzystne lub pożyteczne działanie w leczeniu stanów chorobowych, w których zaangażowane są te enzymy i/lub wolne rodniki. W szczególności dotyczy to:
• zaburzeń ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego takich jak np. choroby neurologiczne, spośród których można w szczególności wymienić chorobę Parkinsona, uraz mózgu i rdzenia kręgowego, zawał mózgu, krwotok podpajęczynówkowy, padaczkę, starzenie się, otępienie starcze, chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, obwodowe neuropatie, ból;
• schizofrenii, depresji, psychozy;
• zaburzenia pamięci i nastroju;
• patologii takich jak np. migrena;
• zaburzeń zachowania, bulimii i anoreksji;
• chorób autoimmunizacyjnych i wirusowych, takich jak np. toczeń, AIDS, zakażenia pasożytnicze i wirusowe, cukrzyca i jej powikłania, stwardnienie rozsiane;
• uzależnienia od substancji toksycznych;
• stanów zapalnych i patologii proliferacyjnych;
• a bardziej ogólnie, wszystkich stanów chorobowych charakteryzujących się nadmiernym wytwarzaniem reaktywnych form tlenu (RFT) i/lub stanów chorobowych, w których uczestniczą enzymy ΜΑΟ.
Istnieją eksperymentalne dowody na zaangażowanie reaktywnych form tlenu (RFT) (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxid. Antioxidants), 1-52) jak również enzymów MAO (Goodman & Oilman's: The farmacological basis of therapeutics, 9-te wyd., 1995, 431-519) we wszystkich tych patologiach.
Znaczenie kombinacji aktywności hamowania MAO i hamowania peroksydacji lipidów, przykładowo, dobrze zilustrowano dla choroby Parkinsona. Choroba ta charakteryzuje się utratą neuronów dopaminoergicznych w szlaku nigrostriatalnym; przyczyną tego jest częściowo stres oksydacyjny wywołany reaktywnymi formami tlenu (RFC). W celu utrzymania wystarczającego poziomu dopaminy, w leczeniu stosuje się egzogenną dopaminę (L-Dopę). Stosuje się również inhibitory MAO wraz z L-Dopą w celu uniknięcia jej rozpadu metabolicznego lecz tak, aby nie oddziaływać na reaktywne formy tlenu (RFT). Dlatego też związki działające zarówno na enzymy MAO jak i na reaktywne formy tlenu (RFT) mają pewne zalety.
Ponadto, właściwości modulowania kanałów sodowych są bardzo przydatne w takich wskazaniach terapeutycznych, jak:
• zapobieganie lub leczenie bólu, a w szczególności:
- bólu pooperacyjnego,
- migreny,
- bólu neuropatycznego, takiego jak rwa trójdzielna, bólu poopryszczkowego, neuropatii cukrzycowej, nerwobólu nerwu językowo-gardłowego, wtórnego zespołu korzeniowego związanego z naciekami przerzutowymi, choroby Dercuma i bólu związanego z oparzeniami,
- bólu ośrodkowego, będącego wynikiem incydentów naczyniowo-mózgowych, zmian wzgórzowych i stwardnienia rozsianego, oraz
- przewlekłego bólu zapalnego lub bólu związanego z rakiem;
• leczenie padaczki;
• leczenie zaburzeń związanych z neurodegeneracją, a w szczególności:
PL 211 939 B1
- udarów mózgu,
- urazów mózgu, i
- chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne;
• leczenie zaburzeń dwubiegunowych i zespołu jelita drażliwego.
Z powyższego wynikają jasno konkretne korzyści wykazywania przez związek co najmniej jednej spośród tych aktywności.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 432740 opisano pochodne hydroksyfenylotiazolu, które można stosować w leczeniu chorób zapalnych, w szczególności chorób reumatycznych. Te pochodne hydroksyfenylotiazolu wykazują właściwości wyłapywania wolnych rodników i hamowania metabolizmu kwasu arachidonowego (hamują lipoksygenazę i cyklooksygenazę).
Inne pochodne hydroksyfenylotiazolu lub hydroksyfenylooksazolu opisano w zgłoszeniu patentowym PCT WO 99/09829. Te pochodne hydroksyfenylooksazolu mają właściwości przeciwbólowe.
Ponadto w zgłoszeniu patentowym PCT WO 99/64401 opisane zostały przez Zgłaszającego pewne pochodne imidazolu, o budowie podobnej lub identycznej do związków odpowiadających wzorowi ogólnemu (I) według wynalazku, jako agoniści lub antagoniści somatostatyny. Jednakże te pochodne imidazolu mają właściwości terapeutyczne inne od wskazanych powyżej (hamowanie hormonu wzrostu i leczenie akromegalii, leczenie restenozy, hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, a w szczególności, zapobieganie krwawieniu układu żołądkowo-jelitowego).
Ponadto, związki o wzorze ogólnym (A1)
w którym
R1 oznacza jeden spośród rodników takich jak aryl, heteroaryl, aryloalkil lub cykloalkil, ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie spośród atomu fluorowca, CF3, CN, OH, alkilu i alkoksylu, SO2R9, gdzie R9 oznacza NH2 lub NHCH3
X oznacza NR2, R2 oznacza H lub alkil;
Y oznacza N lub CR3;
Z oznacza CR3 lub N;
jednak pod warunkiem, że Y i Z nie oznaczają jednocześnie CR3 lub N;
R3 oznacza H, alkil, atom fluorowca, hydroksyalkil lub fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród H, CF3, CN, SO2R9, OH, alkilu i alkoksylu;
m oznacza 0, 1 lub 2;
R4 oznacza H lub alkil;
gdy Z oznacza CR3, wówczas R3 i R4 razem wzięte mogą także oznaczać -(CH2)n1-, gdzie n1 oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4 lub R2 i R4 razem wzięte mogą także oznaczać -(CH2)n2-, gdzie n2 oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4;
R5 i R6 oznaczają niezależnie H, alkil, alkoksyl, aryl lub aryloalkil;
NR5R6 razem wzięte mogą także oznaczać (w szczególności):
- ewentualnie podstawiony 1,2,3,4-tetrahydrochinol-2-il,
- rodnik
którym;
R7 oznacza jeden spośród rodników takich jak fenyl, benzyl lub fenyloetyl, w którym pierścień fenylowy może być podstawiony;
PL 211 939 B1
- rodnik
ΓΛ
-NXW-RB w którym p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3,
W oznacza N a R8 oznacza H, CF3, jeden rodnik spośród fenylu, pirydylu i pirymidynylu ewentualnie podstawionych jednymi lub dwoma rodnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, OH, alkilu i alkoksylu, lub
W oznacza CH a R8 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub aryloalkil ewentualnie podstawiony w grupie arylowej;
opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 96/16040 jako częściowych agonistów lub antagonistów podreceptorów dopaminy w mózgu lub jako formy projektów tych częściowych agonistów lub antagonistów. Związki te mają więc właściwości przydatne do diagnozowania i leczenia chorób, takich jak schizofrenia i depresja, jak również pewnych zaburzeń motorycznych, takich jak choroba Parkinsona.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/27108 opisano także, że pewne amidy o wzorze ogólnym (A2)
w którym,:
R1 oznacza, w szczególności, ewentualnie podstawiony alkil, fenyl lub ewentualnie podstawiony heterocykliczny aryl;
R2 oznacza H lub fenyloalkil;
R4 oznacza H, chinolil, 3-4-metylenodioksyfenyl lub rodnik z grupy obejmującej fenyl i pirydyl, ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej rodników wybranych, w szczególności, spośród alkilu, alkoksylu, grupy alkilotio, ewentualnie zabezpieczonych: hydroksylu, grupy aminowej, alkiloaminowej i dialkiloaminowej;
R5 oznacza H lub imidazolil, fenyl, nitrofenyl, fenyloalkil, lub także -CO-N(R7)(R8), gdzie R7 i R8 oznaczają niezależnie H, fenyl, fenyloalkil, alkil lub alkoksyl;
lub R4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze -CH=CH-CH=CH-;
Y oznacza fenylen podstawiony przez rodnik taki jak fenyl, fenoksyl lub fenyloalkoksyl, lub grupę o wzorze -CH(R3)- w którym R3 oznacza H lub rodnik o wzorze -(CH2)n-R6, w którym R6 oznacza ewentualnie zabezpieczony hydroksyl, acyl, karboksyl, grupę acyloaminową, alkoksyl, fenyloalkoksyl, grupę alkilotio, ewentualnie podstawiony fenyl, ewentualnie podstawiony pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, furyl, imidazolil, naftyl, N-alkiloindolil lub 3,4-metylenodinksyfenyl a n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3;
R2 i R3 wzięte razem z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą grupę fenylową;
X oznacza S lub NR9;
R9 oznacza H, alkil lub cykloalkil, lub także benzyl ewentualnie podstawiony w części fenylowej jednym podstawnikiem spośród H, alkilu i alkoksylu;
są inhibitorami syntazy NO i mogą być stosowane w leczeniu chorób, zwłaszcza takich, jak niedokrwienia sercowo-naczyniowe lub mózgowe, krwotok mózgowy, choroby ośrodkowego układu nerwowego, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, cukrzyca, zapalenie wątroby, migrena, reumatoidalne zapalenie stawów i osteoporoza.
W innej dziedzinie, Zgłaszający opisał uprzednio w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/58934 pochodne amidyny o zdolności hamowania syntaz NO i/lub peroksydacji lipidów.
PL 211 939 B1
Ostatnio Zgłaszający opisał w zgłoszeniu patentowym PCT/FROO/02805, że pewne związki pośrednie z pierwszych etapów syntezy amidy, opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/58934, a bardziej ogólnie, pewne pochodne pięcioczłonowych heterocykli, a mianowicie produkty o podanym poniżej wzorze ogólnym (I), wykazują co najmniej jedną spośród trzech właściwości podanych poniżej (często dwie z tych trzech właściwości, a czasem nawet wszystkie trzy jednocześnie):
- właściwości hamowania enzymu ΜΑΟ;
- właściwości hamowania peroksydacji lipidów; i
- właściwości modulowania kanałów sodowych.
Te korzystne właściwości otwierają szereg możliwości zastosowania tych związków, w szczególności, do leczenia chorób neurodegeneracyjnych, a zwłaszcza, wskazanych uprzednio, bólu lub padaczki.
Według międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT WO 01/26656, związki odpowiadające ogólnemu wzorowi (I)
w postaci racemicznej, enancjomerycznej lub dowolnej kombinacji tych postaci, w którym: Het oznacza pięcioczłonowy heterocykl zawierający 2 heteroatomy, i wzór ogólny (I) odpowiada wyłącznie jednemu spośród następujących bardziej szczegółowych wzorów („pod-wzorów):
w których
A oznacza albo rodnik
w którym 3
R3 oznacza atom wodoru, grupę OH, alkoksyl, lub alkil, lub rodnik
PL 211 939 B1
w którym
R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH lub alkil, al10 11 koksyl, grupę cyjanową, nitrową lub rodnik NR10R11,
11 12 10 11
R10 i R11 oznaczają niezależnie, atom wodoru, alkil lub grupę -COR12, lub R10 i R11 tworzą razem z atomem azotu ewentualnie podstawiony 4- do 7-członowy heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów, w tym atom azotu już obecny, a dodatkowe heteroatomy wybrane są niezależnie z grupy obejmującej atomy O, N i S, przy czym tym heterocyklem może być np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina,
13 14
R12 oznacza atom wodoru lub alkil, alkoksyl lub rodnik NR13R14, gdzie 13 14 13 14
R13 i R14 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, lub R13 i R14 tworzą razem z atomem azotu ewentualnie podstawiony 4- do 7-członowy heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów, w tym atom azotu już obecny, dodatkowe heteroatomy wybrane są niezależnie z grupy obejmującej O, N i S, przy czym tymi heterocyklem może być np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina,
15
R9 oznacza atom wodoru, alkil lub grupę -COR15,
R15 oznacza atom wodoru lub alkil, alkoksyl lub NR16R17,
R16 i R17 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, lub R16 i R17 tworzą razem z atomem azotu ewentualnie podstawiony 4- do 7-członowy heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów, w tym atom azotu już obecny, przy czym dodatkowe heteroatomy wybrane są niezależnie z grupy obejmującej O, N i S; takim heterocyklem może być np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub timorfolina, i W nie występuje, lub oznacza wiązanie, lub -O-, -S- lub -NR18-, gdzie R18 oznacza atom wodoru lub alkil;
lub rodnik
22 23 24 w którym Q oznacza H, -OR22, -SR22, -NR23R24, fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych niezależnie spośród atomu fluorowca, OH, grupy cyjanowej, nitrowej, 10 11 alkilu, alkoksylu i -NR10R11 oraz grupy dwóch podstawników oznaczających razem rodnik metylenodioksy lub etylenodioksy, lub Q oznacza także rodnik -COPh, -SO2Ph lub -CF2Ph, przy czym wymieniony rodnik -COPh, -SO2Ph lub -CH2Ph jest ewentualnie podstawiony w części aromatycznej przez jeden lub więcej podstawników wybranych niezależnie spośród alkilu, alkoksylu i atomu fluorowca,
11 12 10 11
R10 i R11 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub grupę -COR12, lub R10 i R11 tworzą wraz z atomem azotu ewentualnie podstawiony 4- do 7-członowy heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów, w tym atom azotu już obecny, dodatkowe heteroatomy wybrane są niezależnie z grupy obejmującej O, N i S; takimi heterocyklem może być np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub timorfolina,
13 14
R12 oznacza atom wodoru, alkil lub alkoksyl lub NR13R14,
14 13 14
NR13R14 oznaczają, niezależnie atom. wodoru lub alkil, lub R13 i R14 tworzą wraz z atomem azotu ewentualnie podstawiony 4- do 7-członowy heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów, w tym atom azotu już obecny, przy czym dodatkowe heteroatomy wybrane są niezależnie z grupy obejmującej O, N i S; takim heterocyklem może być np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina,
PL 211 939 B1
R22 oznacza atom wodoru, alkil lub aryl ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród alkilu, OH, atomu fluorowca, grupy nitrowej i alkoksylu,
Og 0/1 OF
R23 i R24 oznaczają, niezależnie atom wodoru, alkil lub rodnik -CO-R25',
R25 oznacza alkil,
20 21 26 i R19, R20 i R21 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, OH lub grupę SR26, lub alkil, cykloalkil, alkenyl, alkoksyl, grupę cyjanową, nitrową, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, - CF3, -OCF3 lub NR27R28,
R26 oznacza atom wodoru lub alkil,
9ft 9Q 97 qq
R27 i R28 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub grupę -COR29, lub R27 i R28 tworzą wraz z atomem azotu ewentualnie podstawiony 4- do 7-członowy heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów, w tym atom azotu już obecny, dodatkowe heteroatomy wybrane są niezależnie z grupy obejmującej O, N i S, przy czym tym heterocyklem może być np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina,
55
R49 i R55 oznaczają niezależnie, za każdym razem, gdy występują, atom wodoru lub· alkil lub alkilokarbonyl, q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2,
57
R56 i R57 oznaczają niezależnie, za każdym razem, gdy występują, atom wodoru lub alkil lub alkoksyl,
R29 oznacza atom wodoru, alkil, alkoksyl lub -NR30R31,
31 30 31
R30 i R31 oznaczają niezależnie, atom wodoru lub alkil, lub R30 i R31 tworzą wraz z atomem azotu ewentualnie podstawiony 4- do 7-członowy heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów, w tym atom azotu już obecny, dodatkowe heteroatomy wybrane są niezależnie z grupy obejmującej O, N i S, przy czym tym heterocyklem może być np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina, lub rodnik
w którym R32 oznacza atom wodoru lub alkil, a T oznacza grupę -(CH2)m-, gdzie m = 1 lub 2, lub wreszcie rodnik
w którym R33 oznacza atom wodoru lub alkil, -Z-NR34R35 lub -Z-CHR36R37,
Σ oznacza liniowy lub rozgałęziony alkilen zawierający 1 do 6 atomów węgla,
R34 i R35, oznaczają niezależnie, atom wodoru lub alkil,
R36 i R37, oznaczają niezależnie, atom wodoru lub karbocykliczny lub heterocykliczny aryl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród alkilu, OH, atomu 10 11 fluorowca, grupy nitrowej, alkoksylu lub NR10R11,
11 12 10 11 R10 i R11 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil lub grupę -COR12, lub R10 i R11 tworzą wraz z atomem azotu ewentualnie podstawiony 4- do 7-członowy heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów, w tym atom azotu już obecny, dodatkowe heteroatomy wybrane są niezależnie z grupy obejmującej O, M i S, przy czym tym heterocyklem może być np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina,
13 14
R12 oznacza atom wodoru lub alkil, alkoksyl lub NR13R14,
PL 211 939 B1
14 13 14
R13 i R14 oznaczają niezależnie, atom wodoru lub alkil, lub R13 i R14 tworzą wraz z atomem azotu ewentualnie podstawiony 4- do 7-członowy heterocykl zawierający 1 do 3 heteroatomów, w tym atom azotu już obecny, dodatkowe heteroatomy wybrane są niezależnie z grupy obejmującej O, N i S, przy czym tym heterocyklem może być np. azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina lub tiomorfolina, i T oznacza -(CH2)m- rodnik, w którym m = 1 lub 2, lub A oznacza także alkil, cykloalkil lub cykloalklioalkil;
X oznacza S lub NR38,
R38 oznacza atom wodoru lub alkil, cyjanoalkil, arylo-alkil, alkilokarbonyl lub aryloalkilokarbonyl,
Y oznacza O lub S;
1
R1 oznacza atom wodoru, alkil, aminoalkil, alkoksyalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, trifluorometyloalkil, alkenyl, allenyl, allenylalkil, alkinyl, cyjanoalkil, -(CH2)g-Z1R33, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, aryl, aryloalkil, arylokarbonyl, heteroaryloalkil lub aryloalkilokarbonyl, grupa arylowa w rodnikach arylowym, aryloalkilowym, arylokarbonylowym, heteroaryloalkilowym lub aryloalkilokarbonylowym jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, atom fluorowca, alkoksyl, grupę nitrową, cyjanową, cyjanoalkil, grupę aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, -(CH2)k-Z2R39 lub -(CH2)k-COR40,
2 41
Z1 i Z2 oznaczają wiązanie, -O-, -NR41- lub -S-,
R39 i R41 oznaczają niezależnie, za każdym razem, gdy występują, atom wodoru lub alkil, alkenyl, alkinyl lub cyjanoalkil,
R40 oznacza niezależnie, za każdym razem, gdy występuje, atom wodoru lub alkil, allenyl, allenyloalkil, alkenyl, alkinyl, cyjanoalkil, alkoksyl lub NR42R43,
R42 i R43 oznaczają niezależnie, za każdym razem, gdy występują, atom wodoru lub alkil, allenyl, allenyloalkil, alkenyl, alkinyl lub cyjanoalkil, 2 i R2 oznacza atom wodoru, alkil, aminoalkil, alkoksyalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, trifluorometyloalkil lub -(CH2)g-NHCOR71, lub także jeden z rodników aryloalkil lub heteroaryloalkil ewentualnie podstawiony w grupie arylowej lub heteroarylowej przez jeden lub więcej rodników wybranych niezależnie z grupy obejmującej atom fluorowca i alkil, alkoksyl, hydroksyl, grupę cyjanową, nitrową, aminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową,
R70 i R71 niezależnie oznaczają alkil lub alkoksyl;
lub R1 i R2, wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą 3- do 7-członowy układ karbocykliczny;
B oznacza atom wodoru, alkil, rodnik -(CH2)g-Z3R44 lub karbocykliczny aryl ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, liniowy lub rozgałęziony alkil lub alkoksyl zawierający 1 do 6 atomów węgla, hydroksyl, grupę cyjanową lub nitrową, aminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową i karbocykliczny aryl,
45
Z3 oznacza wiązanie, -O-, -NR45- lub -S-,
R44 i R45, oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenyloalkil lub cyjanoalkil;
Q oznacza jeden spośród rodników NR46R47 lub OR48, w którym:
R46 i R47, oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenyloalkil, cyjanoalkil, -(CH2)g-Z4R50, -(CH2)k-COR51,
-(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR51 lub -SO2R51, lub także rodnik wybrany z grupy obejmującej aryl, aryloalkil, arylooksyalkil, arylokarbonyl, grupę aryloiminową, aryloalkilokarbonyl, heteroaryl, a w szczególności pirydynyl, pirydynyloalkil i pirydynylokarbonyl, przy czym grupa arylowa lub heteroarylowa w rodnikach arylowym, aryloalkilowym, aryloksyalkilowym, arylokarbonylowym, aryloiminowym, aryloalkilokarbonylowym, heteroarylowym, pirydynyloalkilowym lub pirydynylokarbonylowym jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych niezależnie spośród atomu fluorowca, alkilu, alkoksylu, hydroksylu, grupy nitrowej, cyjanowej, cyjanoalkiIu, grupy aminowej, alkiloaminowej, dialkiloamino, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51 i -(CH2)k-COOR51,
Z4 i Z5 oznaczają wiązanie, -O-, -NR53- lub -S-, lub R46 i R47 tworzą razem z atomem azotu niearomatyczny 4- do 8-członowy heterocykl, 53 54 w którym elementy łańcucha wybrane są z grupy obejmującej -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- i -CO-, przy czym tym heterocyklem może być np. azetydyna, piperazyna, homopiperazyna, 3,5-dioksopiperazyna, piperydyna, pirolidyna, morfolina lub tiomorfolina,
52
R50 i R52, oznaczają niezależnie, za każdym razem, gdy występują, atom wodoru lub alkil, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenyloalkil lub cyjanoalkil,
PL 211 939 B1
R51 oznacza niezależnie, za każdym razem, gdy występuje, atom wodoru, jeden z rodników cykloalkil lub cykloalkiloalkil, gdzie cykloalkil zawiera 3 do 7 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony alkil zawiera 1 do 8 atomów węgla, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenyloalkil, cyjanoalkil, alkoksyalkil lub NR58R59 rodnik, lub także aryl lub aryloalkil, przy czym. wymieniony aryl lub aryloalkil może być podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych niezależnie spośród atomu fluorowca, alkilu i alkoksylu,
R58 i R59 oznaczają niezależnie atom, wodoru lub alkil, alkenyl, alkinyl, allenyl, allenyloalkil lub cyjanoalkil,
R53 i R54 oznaczają niezależnie atom, wodoru lub -(CH2)k-Z7R60 lub -(CH2)k-COR61,
Z7 oznacza wiązanie, -O-, -NR62- lub -S-,
R60 i R62 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, alkenyl, allenyl, allenyloalkil, alkinyl, cyjanoalkil, aryl, aryloalkil, arylokarbonyl, aryloalkilokarbonyl, pirydynyl, pirydynyloalkil lub pirydynylokarbonyl, przy czym aryl lub pirydynyl w rodniku arylowym, aryloalkilowym, arylokarbonylowym, aryloalkilokarbonylowym, pirydynylowym, pirydynyloalkilowym lub pirydynyIokarbonylowym są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, atom fluorowca, grupę nitrową, alkoksyl, grupę cyjanową, cyjanoalkil, -(CH2)k-Z8R63 i -(CH2)k-COR64,
R61 oznacza atom wodoru, alkil, allenyl, allenyloalkil, alkenyl, alkinyl, cyjanoalkil, alkoksyl lub NR65R66,
R65 i R66 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, allenyl, allenyloalkil, alkenyl, alkinyl lub cyjanoalkil,
Z8 oznacza wiązanie, -O-, -NR67- lub -S-,
R63 i R67 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, allenyl, allenyloalkil, alkenyl, alkinyl lub cyjanoalkil,
R64 oznacza atom wodoru, alkil, allenyloalkil, alkenyl, alkenyl, alkinyl, cyjanoalkil, alkoksyl lub NR68R69,
R68 i R69 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, allenyl, allenyloalkil, alkenyl, alkinyl lub cyjanoalkil, a R48 oznacza atom wodoru lub alkil, alkinyl lub cyjanoalkil; g i p, za każdymi razem gdy występują, oznaczają niezależnie liczby całkowite od 1 do 6, i k i n, za każdym razem gdy występują, oznaczają niezależnie liczby całkowite od 0 do 6 przy czym należy rozumieć, że gdy Het ma taką budowę, że związek o wzorze ogólnym (I) odpowiada ogólnemu pod-wzorowi (I)4, wówczas:
A oznacza 4-hydroksy-2,3-di-tert-butylofenyl;
B, R1 i R2 wszystkie oznaczają H; i wreszcie
Q oznacza OH;
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze ogólnym (I);
można stosować do wytwarzania leku, który wykazuje co najmniej jedną spośród trzech następujących aktywności:
• hamowanie oksydaz monoaminowych, w szczególności oksydazy monoaminowej B, • hamowanie peroksydacji lipidów, • aktywność modulowania kanałów sodowych.
Taka aktywność związków o wzorze ogólnym (I) powoduje, że są one przydatne w leczeniu wymienionych uprzednio chorób, jako związki oddziaływujące na enzymy ΜΑΟ, peroksydację lipidów i kanały sodowe.
Przez termin „alkil, jeśli nie zaznaczono inaczej, należy rozumieć liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla. Przez „cykloalkil, jeśli nie zaznaczono inaczej, należy rozumieć monocykliczny układ atomów węgla zawierający 3 do 7 atomów węgla. Przez termin „alkenyl. Jeśli nie zaznaczono inaczej, należy rozumieć liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla i zawierający co najmniej jedno nienasycenie (wiązanie podwójne). Przez termin „alkinyl, jeśli nie zaznaczono inaczej, należy rozumieć liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla i zawierający co najmniej jedno podwójne nienasycenie (wiązanie potrójne). Przez termin „allenyl należy rozumieć rodnik -CH=C=CH2. Przez termin „karbocykliczny lub „heterocykliczny aryl, należy rozumieć układ karbocykliczny (w szczególności, rodnik fenylowy, który oznacza się w sposób skrócony Ph) lub układ heterocykliczny zawierający co najmniej jeden pierścień aromatyczny; układ określa się jako heterocykliczny, gdy co najmniej jeden spośród tworzącego go pierścieni zawiera heteroatom (O, N lub S). Przez termin „heterocykl, należy rozumieć układ mono- lub policykliczny,
PL 211 939 B1 przy czym układ ten zawiera co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród O, N i S i jest nasycony, częściowo lub całkowicie nienasycony lub aromatyczny. Przez termin „heteroaryl należy rozumieć heterocykl, tak jak go zdefiniowano uprzednio, w którym co najmniej jeden spośród tworzących go pierścieni jest aromatyczny. Przez termin „fluorowcoalkil należy rozumieć alkil, w którym co najmniej jeden (a ewentualnie wszystkie) atom wodoru zastąpiony jest atomem fluorowca.
Ponadto, jeśli nie zaznaczono inaczej, termin „ewentualnie podstawiony rodnik, należy rozumieć jako rodnik zawierający jeden lub więcej podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej atom fluorowca, alkil i alkoksyl.
Przez rodniki „alkilotio, „alkoksyl, „fluorowcoalkil, „alkoksyalkil, „trifluorometyloalkil, „cykloalkiloalkil, „fluorowcoalkoksyl, „aminoalkil, „alkenyl, „alkinyl, „allenyloalkil, „cyjanoalkil i „aryloalkil należy rozumieć odpowiednio rodniki alkilotio, alkoksylowy, fluorowcoalkilowy, alkoksyalkilowy, trifluorometyloalkilowy, cykloalkiloalkilowy, fluorowcoalkoksylowy, aminolkilowy, alkenylowy, alkinylowy, allenyloalkilowy, cyjanoalkilowy i aryloalkilowy, w których rodnik alkilowy (rodniki alkilowe) ma (mają) znaczenie (znaczenia) podane uprzednio.
Przez termin „heterocykl należy rozumieć, w szczególności, taki heterocykl jak tiofen, piperydyna, piperazyna, chinolina, indolina i indol. Przez „liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla należy rozumieć, w szczególności, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, secbutyl i tert-butyl, pentyl, neopentyl, izopentyl, heksyl, izoheksyl. Wreszcie, przez „atom fluorowca należy rozumieć atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Przedmiotem wynalazku są wybrane związki objęte zakresem powyższego wzoru ogólnego (I), a mianowicie związki następujące:
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[2-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[1-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2,6-di-tert-butylo-4-[2-(metoksymetylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
2,6-di-tert-butylo-4-{4-[(metyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ilo}fenol;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}acetamid;
[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian etylu;
2,6-di-tert-butylo-4-[2-(morfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
2,6-di-tert-butylo-4-[2-(tiomorfolin-4-ylometyIo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
4-[2-(anilinometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di-tert-butylofenol;
2,6-di-tert-butylo-4-(2-{[[2-(dimetyloamino)etylo](metyIo)amino]metylo}-1,3-tiazol-4-ilo)fenol;
2,6-di-tert-butylo-4-{5-metylo-2-[(metyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanamina;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-metyloacetamid;
1-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-N-metylo-metanamina;
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(etyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-yIo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-{1-[4-(4-anilinofenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo}-N-metyloamina;
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(izopropyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo)fenol;
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(cykloheksyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-metylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etanamina;
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-{[4-(4-anilinofenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-etyloamina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}etanamina;
2,6-di-tert-butylo-4-(2-{[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo]metylo}-1,3-tiazol-4-ilo)fenol;
1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ol;
2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 4-metylopentylu;
2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu;
2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian izopentylu;
2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu;
2-[4-(4-tert-butylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etyl karbaminian benzylu;
2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu;
2-[4-(4-pirolidyn-1-yIofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu;
2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu;
PL 211 939 B1
2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu; 2-[4-(4-metoksyfenylo)-1H-imidazol-2-iIo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu; 2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu; 2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-iIo]etylokarbaminian benzylu; 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 2-fenyloetylu; 2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(1,1,-bifenyl-4-ilo)-5-metylo-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(4'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; oraz sole tych związków.
Ponadto, przedmiotem wynalazku są następujące związki objęte zakresem powyższego wzoru (I)
2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(propyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-propyloamina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}butan-1-amina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pentan-1-amina;
1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-3-ol;
1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyno-3-ol;
[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanol;
N,N-dimetylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina;
2-{2-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
2-[2-(piperydyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna;
2-[2-(piperazyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna;
1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}azetydyn-3-ol;
2-[2-(morfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna;
2-{2-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
(3R)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
(3S)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
2.6- di-tert-butylo-4-[2-(pirolidyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(butyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2-{2-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
N-metylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]metylo}amina;
[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian metylu;
[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian butylu;
N-neopentylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina;
1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ol;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}acetamid;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}butanoamid;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-propylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazel-4-ylo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[2-metylo-1-(metyloamino)propylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N,2-dimetylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]propan-1-amina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}heksanoamid;
(3R)-1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
(3S)-1-{]4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
1- {[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}azetydyn-3-ol;
2- {2-[(4-propylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
2-{2-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
2-{2-[(4-butylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
4-[2-(aminometylo)-1H-imidazol-4-ylo]-2,6-di-tert-butylofenol;
4-{2-[(benzyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-2,6-di-tert-butylofenol;
4-{2-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-2,6-di-tert-butylofenol;
N-metyIo-N-{[4-(10H-fenoksazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina;
4-[2-(azetydyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di-tert-butylofenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-butylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2-[4-(3'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
PL 211 939 B1
2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4-izobutylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4-izobutyIofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu;
2-[4-(3'-chloro-4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3',4'-dichloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4-propylofenyIo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4-etylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4'-cyjano-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-5-etylo-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2',3'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; oraz sole tych związków, jak również następujące związki objęte powyższym wzorem (I):
[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian metylu;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}benzamid;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-2-fenyloacetamid;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}propanoamid;
octan 1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ylu;
oraz sole tych związków.
W pewnych przypadkach, związki według niniejszego wynalazku zawierają asymetryczne atomy węgla. W rezultacie, związki według niniejszego wynalazku mogą występować w dwóch postaciach enancjomerycznych tj. w konfiguracji „R i „S. Niniejszy wynalazek obejmuje obie postaci enancjomeryczne i wszystkie kombinacje tych postaci, obejmujące mieszaniny racemiczne „RS. Dla ułatwienia, jeśli nie jest wskazano konkretnej konfiguracji we wzorach strukturalnych lub w nazwach związków, należy rozumieć, że przedstawione są obie formy enancjomeryczne i ich mieszaniny.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również wszystkie wymienione powyżej związki do stosowania jako lek, jak również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny dowolny z wymienionych powyżej związków albo jego sól.
Wreszcie, zakresem wynalazku jest również objęte zastosowanie dowolnego z wymienionych powyżej związków do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, depresji, psychozy, migreny lub bólu, a w szczególności bólu neuropatycznego.
Według korzystnych rozwiązań wynalazku związki te mają co najmniej dwie wymienione powyżej aktywności. W szczególności, hamują enzymy MAO oraz wyłapują reaktywne formy tlenu (RFT), albo są antagonistami aktywności kanałów sodowych i mają jednocześnie aktywność wyłapywania reaktywnych form tlenu (RFT). W pewnych przypadkach, związki o wzorze ogólnym (I) wykazują nawet wszystkie trzy aktywności.
Szczególnie korzystne są związki, które wykazują aktywność hamowania MAO i/lub reaktywnych form tlenu (RFT) i są one korzystnie wybrane spośród związków 3 - 28, 50 - 62, 64 - 93 i 114 - 118 i soli tych związków (w szczególności, spośród związków 3 - 28 i 50 - 62 i ich soli, a zwłaszcza, spośród związków 3 - 28 i ich soli).
Bardziej korzystne związki, które wykazują aktywność hamowania MAO i/lub reaktywnych form tlenu (RFT) są wybrane spośród związków następujących: 1, 3, 6 - 8, 12, 13, 15, 16, 18 - 20, 22 - 28, 50 - 62, 64 - 71, 73 - 86, 89, 91 - 93 i ich soli (w szczególności, spośród związków 1, 3, 6 - 8, 12, 13, 15, 16, 18 - 20, 22 - 28, 50 - 62, 64 - 71, 73 - 86, 89 i 91 - 93 i ich soli, a zwłaszcza, spośród związków 1, 3, 6 - 8, 12, 13, 15, 16, 18 - 20 i 22 - 28 i ich soli).
Jeszcze bardziej korzystne są związki według wynalazku wykazujące aktywność hamowania NAO i/lub reaktywnych form tlenu (RFT), które są wybrane spośród związków: 1, 3, 6 - 8, 12, 13, 15, 16, 18 - 20, 22 - 24, 26, 28, 50 - 52, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 65 - 69, 73, 75, 77 - 82, 86, 89, 91, 92 i ich
PL 211 939 B1 soli (w szczególności, spośród związków: 1, 3, 6 - 8, 12, 13, 15, 16, 18 - 20, 22 - 24, 26, 28, 50 - 52, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 65 - 69, 73, 75, 77 - 82, 86, 89, 91, 92 i ich soli, a zwłaszcza, spośród związków 1, 3, 6 - 8, 12, 13, 15, 16, 18 - 20, 22 - 24, 26, 28 i ich soli).
W szczególności, związkami według wynalazku wykazującymi aktywność hamowania MAO i/lub reaktywnych form tlenu (RFT) są związki wybrane spośród związków 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 - 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91, 92 i ich soli (w szczególności spośród związków 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 do 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91 i 92 i ich soli, a zwłaszcza spośród związków 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26 i 28 i ich soli).
Konkretnie, związkami wynalazku wykazującymi aktywność hamowania MAO i/lub reaktywnych form tlenu (RFT) są związki wybrane spośród związków 3, 15, 16, 20, 23, 26, 28, 50, 55, 61, 65 - 68, 78, 79, 91 i 92 i ich soli (w szczególności spośród związków 3, 15, 16, 20, 23, 26 i 28 i ich soli).
Jeszcze konkretniej, związkami wynalazku wykazującymi aktywność hamowania MAO i/lub reaktywnych form tlenu (RFT) są związki wybrane spośród związków 3, 15, 16, 28, 55, 61, 65, 66 i 79 i ich soli (w szczególności spośród związków 3, 15, 16 i 28 i ich soli).
Według innego rozwiązania wynalazku, korzystnymi związkami według wynalazku są związki, które wykazują aktywność modulowania kanałów sodowych i, korzystnie, takimi związkami są związki wybrane spośród związków następujących: 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 - 35, 37 do 47, 49, 94 - 102 i 104 - 112 i ich soli (w szczególności, spośród związków 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 - 35, 37 - 47, 49 i ich soli).
Bardziej korzystnymi związkami wykazującymi aktywność modulowania kanałów sodowych są związki wybrane spośród związków: 3, 15, 16, 29 - 35, 37 - 47, 49, 94 - 102, 104 -112 i ich soli (w szczególności, spośród związków 3, 15, 16, 29 - 35, 37 - 47, 49 i ich soli).
Jeszcze bardziej korzystnymi związkami o wzorze (I), wykazującymi aktywność modulowania kanałów sodowych. są związki wybrane spośród związków 30, 37, 42, 44 - 46, 48, 49, 106, 108, 109 i 112 i ich soli (w szczególności spośród związków 30, 37, 42, 44 - 46, 48 i 49 i ich soli).
Ponadto, bardzo korzystnymi związkami są związki wykazujące aktywność hamowania peroksydacji lipidów i takimi związkami są, korzystnie, związki wybrane spośród związków 1 - 28, 37, 38, 40, 50 - 93 i 113 do 119 i ich sole (w szczególności spośród związków 1 - 28, 37, 38, 40 i 50 - 93 i ich sole, a zwłaszcza, spośród związków 1 - 28, 37, 38 i 40 i ich soli).
Jeszcze korzystniejszymi związkami o aktywności hamowania peroksydacji lipidów są związki wybrane spośród związków 1 - 28, 50 - 62, 64 - 93 i 113 - 119 i ich soli (w szczególności spośród związków 1 - 28, 50 - 62 i 64 - 93 i ich soli, a zwłaszcza spośród związków 1 - 28 i ich soli).
Jeszcze bardziej korzystnymi związkami o aktywności hamowania peroksydacji lipidów są związki wybrane spośród związków 13, 18, 19, 22 - 27, 51 - 53, 55 - 60, 62, 64, 69, 73 - 76, 79, 81 - 86 i 91 i ich soli (w szczególności, spośród związków 13, 18, 19 i 22 - 27 i ich soli).
Bardzo korzystnymi związkami o aktywności hamowania peroksydacji lipidów są, w szczególności, związki wybrane spośród związków 13, 23, 58, 64, 81, 82 i 91 i ich soli (w szczególności, spośród związków 13 i 23 i ich soli).
Jak wskazano powyżej, związki według wynalazku wykazują przynajmniej jedną spośród trzech następujących aktywności: hamowanie oksydaz monoaminowych, w szczególności, oksydazy monoaminowej B, hamowanie peroksydacji lipidów oraz modulowanie kanałów sodowych. Mogą one wykazywać dwie albo - wszystkie trzy wyżej wymienione aktywności. W związku z tym, znajdują one zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia jednego z następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, depresji, psychozy, migreny lub bólu i w szczególności, bólu neuropatycznego.
W szczególności, związki wynalazku można stosować do wytwarzania leku do leczenia jednego spośród zaburzeń lub chorób, takich jak: choroba Parkinsona, otępienie starcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, schizofrenia, depresja, psychozy, migrena lub ból, a w szczególności ból neuropatyczny. Dokładniej, związki określone jako hamujące enzymy MAO i/lub reaktywne formy tlenu (RFT) można stosować do leczenia jednego spośród zaburzeń lub chorób takich jak choroba Parkinsona, otępienie starcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, schizofrenia, depresja i psychozy; a związki określone jako mające zdolność modulowania aktywności kanałów sodowych można stosować do leczenia jednego spośród zaburzeń lub chorób takich jak: choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, stwardnienie zanikowe boczne, migrena lub ból, a w szczególności ból neuropatyczny.
PL 211 939 B1
W niniejszym opisie wynalazku, przez termin sól należy rozumieć, w szczególności, sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi jak również sole utworzone z zasadami.
Przez sól dopuszczalną farmaceutycznie należy rozumieć, w szczególności, sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, difosforan i azotan lub kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan i stearynian. Sole utworzone z takimi zasadami jak wodorotlenek sodu lub potasu wchodzą także w zakres niniejszego wynalazku. Przykłady innych farmaceutycznie dopuszczalnych soli znaleźć można w publikacji „Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać stałą np. proszków, granulek, tabletek, kapsułek z żelatyny, liposomów lub czopków. Odpowiednimi stałymi nośnikami są np. fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylpirolidyn i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą mieć postać ciekłą np. roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednimi ciekłymi nośnikami są np. woda, rozpuszczalniki organiczne takie jak glicerol lub glikole jak również ich mieszaniny, o różnych stosunkach, z wodą.
Lek według wynalazku można podawać miejscowo, doustnie, pozajelitowo, jako wstrzyknięcie domięśniowe, itp.
Dawka leku według wynalazku jest w zakresie od 0,1 mg do 10 g, w zależności od rodzaju stosowanego związku aktywnego.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze ogólnym (I) wytwarza się opisanymi poniżej metodami.
WYTWARZANIE ZWIĄZKÓW WEDŁUG WYNALAZKU:
Informacje ogólne
Otrzymywanie związków według wynalazku, w których Q oznacza OH przeprowadza się w sposób analogiczny do opisanego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 99/09829 i w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 432740.
Jeśli chodzi o związki według wynalazku, w których Het oznacza pierścień imidazolowy, specjalista w tej dziedzinie znajdzie przydatne informacje w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 99/64401.
Wytwarzanie innych związków wynalazku przeprowadza się w sposób analogiczny do opisanego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/58934 (patrz zwłaszcza str. 39 do 45 tego dokumentu, dotyczące syntezy związków pośrednich o wzorach ogólnych (XXV) i (XXVIII)) lub sposoby opisane później).
Ponadto, związki o wzorze ogólnym (I') wytwarza się analogicznie, jak związki o wzorze ogólnym (I); ujawnione metody stosowane dla związków o wzorze ogólnym (I).
Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym (I)
Związki o wzorze ogólnym (I) wytwarza się na 8 drogach syntetycznych zilustrowanych poniżej (Schemat 1) wychodząc ze związków pośrednich o wzorach ogólnych (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) i (I) a, w których znaczenia A, B, Ω, R1, R2, Het i n zdefiniowano powyżej, L oznacza grupę opuszczającą, taką jak np. atom fluorowca, Alk oznacza alkil, Gp oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, np. 2-(trimetylosililo)etoksymetyl (SEM), a Gp' oznacza grupę zabezpieczającą funkcję alkoholową, np. benzyl, octan lub także grupę typu silillowego, taką jak tert-butylodimetylosilil, i wreszcie A oznacza wiązanie lub grupę -(CH2)x-, -CO-(CH2)x-, -(CH2)y-O- lub -C(=NH)-. Oczywiście, specjalista w tej dziedzinie może zastosować inne znane sobie grupy zabezpieczające Gp i Gp', a zwłaszcza grupy wymienione w Protective groups in organic synthesis, 2-gie wyd. (John Wiley & Sons Inc., 1991).
PL 211 939 B1
i n mają powyżej zdefiniowane znaczenia, wytwarza się usuwając grupę zabezpieczającą z aminy o wzorze ogólnym (IV), np. w przypadku, gdy Gp oznacza SHM, za pomocą fluorku tert-butylamoniowego (TBAF) w THF, w celu uwolnienia aminy ze związku heterocyklicznego o wzorze ogólnym (I). Zabezpieczone aminy o wzorze ogólnym (IV) można uzyskać wg ogólnej metody syntezy opisanej w Biorg i Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 i Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901 a dokładniej, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/58934.
PL 211 939 B1
Schemat 2
Droga 2: Het oznacza imidazol, oksazol lub tiazol a Q oznacza NR46R47
Aminy i karboksyamidy o wzorze ogólnym (I), Schemat 3, w którym A, B, R1, R2, R46, Het, g, k i n mają powyżej zdefiniowane znaczenia, Δ oznacza alkil, cykloalkiloalkil, aryloalkil, aryl, allenyl, allenyloalkil, alkenyl, alkinyl, cyjanoalkil lub hydroksyalkil i Δ' oznacza alkil, cykloalkiloalkil, aryloalkil lub aryl, gdy g lub k nie oznaczają 0, lub Δ' oznacza alkil, cykloalkiIoalkil, aryloalkil lub aryl korzystnie zdeaktywowany (tj. aryl podstawiony przez grupę odciągającą elektrony, taką jak np. grupa nitrowa lub cyjanowa), gdy g lub k oznacza 0, wytwarza się na drodze kondensacji amin o wzorze ogólnym (V) z kwasami karboksylowymi (lub odpowiednimi chlorkami kwasowymi) o wzorze ogólnym (XIII), w standardowych warunkach syntezy peptydów, z aldehydami o wzorze ogólnym (XII), w obecności czynnika redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu lub borowodorek sodu, prowadzonej w niższym alkoholu alifatycznym, takim jak metanol i ewentualnie w obecności sit molekularnych lub z fluorowcopochodnymi (Hal = atom fluorowca) o wzorze ogólnym (XI). W szczególności, gdy Δ oznacza allenyl, allenyloalkil, alkenyl, alkinyl, cyjanoalkil lub hydroksyl-alkil, związki o wzorze ogólnym (V) przekształca się w odpowiednie związki o wzorze ogólnym (I) na drodze reakcji z fIuorowcopochodnymi o wzorze ogólnym (XI) w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, dichlorometan lub aceton i w obecności zasady, takiej jak np. trietyloamina lub węglan potasu, w temperaturze z zakresu od temperatura otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Pochodne o wzorze ogólnym (V) można otrzymać wg ogólnej metody syntezy opisanej w Biorg. i Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 i Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901, i dokładniej międzynarodowym zgłoszeniu patentowymi WO 98/58934. Gdy R46 = H, związki o wzorze ogólnym (V) wytwarza się, np. według procedury opisanej w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/58934 (stosując odpowiedni aminokwas zamiast amidu N-Boc-sarkozyny).
PL 211 939 B1
W szczególnym przypadku, gdy R47 oznacza cykloalkil, aminy o wzorze ogólnym (I), Schemat 3a, w którym A, B, R1, R2, R46, Het i n mają powyżej zdefiniowane znaczenia oraz i oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4, wytwarza się poprzez kondensację amin o wzorze ogólnym (V) z cykloalkiloketonami o wzorze ogólnym (XIV), w obecności czynnika redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu lub borowodorek sodu, prowadzonej w niższym alifatycznym alkoholu, takim, jak metanol i ewentualnie w obecności sit molekularnych w temperaturze otoczenia.
żej zdefiniowane znaczenia, R47 oznacza grupę -SO2-A i Δ oznacza alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil lub aryloalkil, wytwarza się przez kondensację amin o wzorze ogólnym (V) z sulfochlorkami o wzorze ogólnym (XV), w standardowych warunkach, np. w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia.
aryloalkil, wytwarza się w reakcji amin o wzorze ogólnym (V) z izocyjanianami o wzorze ogólnym (XVI) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan.
Schemat 3c
PL 211 939 B1
Droga 3: Het oznacza oksazol lub tiazol, obydwa R i R oznaczają H a Ω oznacza OH. Pochodne alkoholu o wzorze ogólnym (I), Schemat 4, w którym A, B, Het i n mają powyżej zde13 finiowane znaczenia, a R1 i R3 oznaczają atom wodoru, otrzymuje się przez redukcje kwasów lub estrów o wzorze ogólnym (VI) (dostępnych na drodze syntezy opisanej w J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 i w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PC WO 99/09829). Redukcję tę można prowadzić np. przy użyciu wodorku boru lub tetrahydroglinianu litu, jak również, wodorku diizobutyloglinu, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, jakim jak tetrahydrofuran.
Droga 4: Het oznacza oksazol lub tiazol a Ω oznacza NR46R47
Aminy o wzorze ogólnym (I), Schemat 5, w którym A, B, R1, R2, R46, R47, Het i n mają powyżej zdefiniowane znaczenia, wytwarza się poprzez kondensację pierwszorzędowych lub drugorzędowych amin o wzorze ogólnym R46-NHR47 ze związkami o wzorze ogólnym (VII), (w którym L oznacza korzystnie atom fluorowca Hal, choć może także oznaczać mesylan lub tosylan), na drodze ogólnej syntezy opisanej w J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 i w międzynarodowym zgłoszeniu patentowymi PCT WO 99/09829 lub w patencie amerykańskim US Patent 4123529. Tę drogę syntezy można zastosować zwłaszcza wówczas, gdy R46 i R47 tworzą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, niearomatyczny 4- do 8-członowy heterocykl. Reakcja typowo zachodzi w bezwodnym rozpuszczalnikiem (np. dimetyloformamidzie, dichlorometanie, tetrahydrofuranie lub acetonie) w obecności zasady (np. Na2CO3 lub K2CO3, w obecności trietyloaminy) i, korzystnie, podczas ogrzewania.
PL 211 939 B1
Droga 5: Het oznacza imidazol a Ω oznacza grupę typu karbaminianu
Gdy Ω jest grupą typu karbaminianu, kwasy o wzorze ogólnym (VIII) można poddać cyklizacji do pochodnych imidazolu o wzorze ogólnym (I), Schemat 6, dodając węglan cezu, a następnie prowadząc kondensację z α-fluorowcoketonem o wzorze A-CO-CH(B)-[Br,Cl] i dodając później duży nadmiar octanu amonu (np. 15 lub 20 równoważników na równoważnik kwasu o wzorze ogólnym (VIII)). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w mieszaninie ksylenów i z ogrzewaniem (możliwe jest, jeśli jest to korzystne, jednoczesne usuwanie wody wytwarzającej się podczas reakcja).
alkiloaminofenylenowy lub dialkiloaminofenylenowy typ zakończenia, związki o wzorze ogólnym (I), w którym A, B, Het, N-R1 R2 i R46 mają powyżej zdefiniowane znaczenia a Δ oznacza wiązanie lub grupę -(CH2)x-, -CO-(CH2)x-, -(CH2)y-O- lub -C(=NH)-, x i y są liczbami całkowitymi od 0 do 6, można otrzymać, Schemat 7, przez redukcję związku o wzorze ogólnym (IX), np. działając wodorem w obecności katalizatora typu palladu na węglu, w rozpuszczalniku, takim jak np. metanol, etanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran. Redukcję funkcji nitrowej można także przeprowadzić, np. podczas ogrzewania produktu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, z niewielką ilością etanolu, w obecności SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984) , 25 (8), 839-342) lub w obecności SnCl2/Zn (Synthesis (1986) , 9,1076-1078), stosując NaBH4-BiCl3 (Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803) w rozpuszczalniku, takim jak etanol, lub stosując Ni Raneya, do którego dodano hydrat hydrazyny (Monatshefte ^r Chemie, (1995), 126, 725-732), lub także stosując ind w mieszaninie etanolu i chlorku amonu w temperaturze wrzenia (Synlett (1998)9, 1028).
Gdy R47 jest rodnikiem zawierającym aminofenylenowy, alkiloaminofenylenowy lub dialkiloaminofenylenowy typ podstawnika końcowego (Alk i Alk' są identycznymi lub różnymi rodnikami alkilowymi), związek o wzorze ogólnym (IX) redukuje się w celu wytworzenia pochodnej aniliny o wzorze ogólnym (I) i ewentualnie później mono- lub di-alkilowanej pochodnej według typowych reakcji znanych specjalistom w tej dziedzinie. Monoalkilowanie prowadzi się przez redukcyjne aminowanie z aldehydem lub przez podstawienie nukleofilowe w reakcji z równoważnikiem halogenku alkilu Alk-Hal. Ewentualne, dalsze alkilowanie prowadzi się za pomocą halogenku alkilowego Alk'-Hal.
PL 211 939 B1
0)
Schemat 7
W szczególnym przypadku, gdy Alk=Alk'=-CH3 i gdy A nie oznacza -CH2-, nitrową pochodną o wzorze ogólnym (IX) zadaje się odpowiednią ilością paraformaldehydu w strumieniu wodoru, w rozpuszczalniku, takim jak etanol i w obecności katalizatora typu palladu na węglu (Schemat 7a).
PL 211 939 B1
Droga 7: Het oznacza imidazol, oksazol lub tiazol a Ω oznacza OH
Tę drogę syntezy można stosować wówczas, gdy Ω oznacza OH. W odróżnieniu od Drogi 3,
R1 i R3 nie mogą oznaczać atomów wodoru. W takim przypadku, związki o wzorze ogólnym (I) otrzymuje się wg Schematu 8, przez odblokowanie zabezpieczonego alkoholu o wzorze ogólnym (X).
W przypadku gdy Gp' jest grupą zabezpieczającą typu si^nowego, odblokowanie prowadzi się, dodając do rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran np. fluorek tetra-tert-butylamoniowy. W przypadku, gdy Gp' jest grupą zabezpieczającą typu benzylowego, odblokowanie prowadzi się przez uwodornienie w rozpuszczalniku, takim jak np. metanol, etanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran. W przypadku, gdy Gp' jest grupą zabezpieczającą typu octanowego, odblokowanie prowadzi się stosując np. węglan sodu lub potasu w alkoholowym rozpuszczalniku, takim jak metanol. W innych przypadkach, specjalista w tej dziedzinie znajdzie przydatne informacje w pracy Protective groups in organic synthesis, 2-gie wyd. (John Wiley & Sons Inc., 1991).
Droga 8: Het oznacza imidazol, oksazol lub tiazol a Ω oznacza OR48 z tym, że R48 ψ H
Związki o wzorze ogólnym (I), w którym. Ω oznacza OR48 z tym, że R48 ψ H, otrzymuje się np. wg Schematu 9, z alkoholi o wzorze ogólnym (I)a, (które są związkami o wzorze ogólnym (I), jak zdefiniowano uprzednio, w którym Ω oznacza OH) na drodze reakcji tych alkoholi z halogenkiem o wzorze ogólnym R48-Hal (Hal = Er, Cl lub I), w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, acetonitryl, bezwodny tetrahydrofuran lub bezwodny eter i w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub sodu, wodorek sodu lub trietyloamina.
W przypadku, gdy grupy A, B, R1 i R2 zawierają funkcję alkoholową, fenolową, aminową lub anilinową, może okazać się konieczne wprowadzenie etapów zabezpieczania/odblokowania tych funkcji standardowymi metodami, znanymi specjalistom w tej dziedzinie (etapów tych nie przedstawiono na Schemacie 9).
PL 211 939 B1
WYTWARZANIE ZWIĄZKÓW POŚREDNICH
Wytwarzanie imidazoli i tiazoli o wzorze ogólnym (V)
Schemat ogólny
Niedostępną w handlu pochodną ketonu o wzorze ogólnym (V.i) lub (V.i)2, w którym A i B mają takie znaczenia, jak zdefiniowano dla wzoru ogólnego (I), przekształca się wg Schematu 3.1 w odpowiedni α-bromo-keton o wzorze ogólnym (V.ii) lub (V.ii)2, w reakcji ze środkiem bromującym, takim jak CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), brom (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromosukcynoimid (J. Amer. Chem. Sec. (1980), 102, 2838), w obecności kwasu octowego w rozpuszczalniku, takim jak octan etylu lub dichlorometan, HBr lub Br2, w eterze, etanolu lub kwasie octowym (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) lub także, stosując żywicę PVPHP (J. Makromol. Sci. Chem. (1977), All, (3) 507-514). W szczególnymi przypadku, gdy A oznacza grupę p-dimetyloaminofenylową, możliwe jest zastosowanie metody podanej w publikacji w Tetrahedron Lett., 1998, 39 (28), 4987. Aminę o wzorze ogólnym (V) otrzymuje się wówczas według metod przedstawionych na poniższych Schematach 3.2 (imidazole) i 3.3 (tiazole).
Alternatywnie, w syntezie przedstawionej na Schemacie 3.1 specjalista w tej dziedzinie może ewentualnie zastąpić α-bromo-keton a-chloro-ketonem.
PL 211 939 B1
Otrzymywanie imidazoli o wzorze ogólnym (V)
Kwas o wzorze ogólnym (V.iii), w którym Gp oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, np. grupą zabezpieczającą typu karbaminiany, zadaje się zgodnie ze Schematem 3,2 Cs2CO3 w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol. Do roztworu soli cezowej dodaje się, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, α-halogeno-keton o wzorze ogólnym (V.ii). Związek pośredni - ketoester poddaje się cyklizacji, ogrzewając całość do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ksylenie (w mieszaninie izomerów), w obecności dużego nadmiaru octanu amonu (np. 15 lub 20 równoważników), otrzymując pochodną imidazolu o wzorze ogólnym (V.iv) powstającą podczas reakcji wodę ewentualnie usuwa się.
W przypadku, gdy R38 nie oznacza H, funkcja aminowa pierścienia imidazolowego w związku o wzorze ogólnym (V.iv) jest podstawiona w reakcji z fluorowcowaną pochodną R38 -Hal (Hal = atom fluorowca); zabezpieczenie funkcji aminowej odblokowuje się następnie w standardowych warunkach (np. kwasem trifluorooctowym lub HCl w rozpuszczalniku organicznym, jeśli jest to grupa zabezpieczająca typu karbaminianu, lub także przez uwodornienie w obecności palladu na węglu, jeśli grupą zabezpieczającą jest karbaminian benzylu).
PL 211 939 B1
Otrzymywanie tiazoli o wzorze ogólnym (V) do wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I)1 lub (I)2
Tiokarboksyamid o wzorze ogólnym (V.v), w którym Gp oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, np. grupę zabezpieczającą typu karbaminianu, otrzymany przykładowo w reakcji odpowiedniego karboksyamidu z odczynnikiem Lawessona lub z (P2S5)2' poddaje się reakcji wg Schematu 3.3 z α-bromo-ketonem o wzorze ogólnym (V.ii) lub (V-Ii)2 według procedury eksperymentalnej opisanej w literaturze (J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642). Zabezpieczenie funkcji aminowej odblokowuje się następnie w standardowych warunkach, w silnie kwaśnym środowisku (np. w kwasie trifluorooctowym lub w HCl, w rozpuszczalniku organicznym, jeśli jest to grupa zabezpieczająca typu karbaminianu), uwalniając aminę o wzorze ogólnym (V).
PL 211 939 B1
Otrzymywanie tiazoli o wzorze ogólnym (V) przeznaczonych do wytwarzania związków o wzorze ogólnym (1)3
Związki te otrzymuje się według metody przedstawionej na Schemacie 3.4, poniżej. Ka rboksyamid o wzorze ogólnym (VII.ii) najpierw zadaje się np. odczynnikiem Lawessona lub (P2S5)2, następnie otrzymany tiokarboksyamid o wzorze ogólnym (VII.iii) poddaje się reakcji chlorowcowaną pochodną o wzorze ogólnym (V.vii) i porównaj Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; Tetrahedron Lett., (1993), 34 (28), 4481-4484; lub J. Med. Chem. (1974), 17, 369-371; lub także Bull. Acd. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl Transl.) (1980) 29, 1830-1833). Tak otrzymaną zabezpieczoną aminę o wzorze ogólnym (V.viii) odblokowuje się następnie w standardowych warunkach znanych specjalistom w tej dziedzinie (np. kwasem trifluorooctowym lub HCl w rozpuszczalniku organicznym, gdy Gp jest grupą zabezpieczającą typu karbaminianu).
PL 211 939 B1
Otrzymywanie oksazoli o wzorze ogólnym (V) przeznaczonych do wytwarzania związków o wzorze ogólnym (1)3
Związki te otrzymuje się według metody podanej poniżej na Schemacie 3.5. Karboksyamid o wzorze ogólnym (VII.ii) poddaje się reakcji z fluorowcopochodną o wzorze ogólnym (V.vii). Tak otrzymaną zabezpieczoną aminę o wzorze ogólnym (V.ix) odblokowuje się następnie w standardowych warunkach znanych specjalistom w tej dziedzinie, otrzymując związek o wzorze ogólnym (V) (np. kwasem trifluorooctowym lub HCl w rozpuszczalniku organicznym, jeśli Gp jest grupą zabezpieczającą typu karbaminianu).
Wytwarzanie pochodnych ketonów o wzorze ogólnym (V.i) i pewnych pochodnych α-bromoketonów o wzorze ogólnym (V.ii), (V.ii)2 lub (V.vii)
Niedostępne w handlu pochodne ketonów o wzorze ogólnym (V.i) lub ich α-bromoketonowe homologi można uzyskać metodami podanymi w literaturze lub metodami podobnymi zaadaptowanymi przez specjalistę w tej dziedzinie. W szczególności:
- gdy A oznacza grupę indolinylową lub tetrahydrochinolilową, związki o wzorze ogólnym (V.i) uzyskuje się metodą literaturową, taką jak opisana np. w J. Med. Chem.. (1986), 29, (6), 1009-1015 lub J. Chem. Soc., Perkin Trans. 7(1992), 24, 3401-3406.
Alternatywnie, związki o wzorze ogólnym (V.ii), w którym A grupę indolinylową lub tetrahydro33 chinolilową, w którym R33 oznacza H syntetyzuje się według procedury, która stanowi niewielką modyfikację w stosunku do opisanej w J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1992), 24, 3401-3406. Procedurę tę przedstawiono na Schemacie 3.6, poniżej.
PL 211 939 B1
Indolinę lub tetrahydrochinolinę (T oznacza -CH2- lub -(CH2)2-) zabezpiecza się, stosując chlorek chloroacetylu, aby otrzymać związek o wzorze ogólnym (XVII), który poddaje się reakcji Friedela-Craftsa (z podstawionymi chlorkiem chloroacetylu o wzorze ogólnym (XVIII), w którym B ma takie znaczenie, jak wskazano uprzednio, w rozpuszczalniku, takim jak disiarczek węgla i w obecności chlorku glinu), otrzymując związek o wzorze ogólnym (XIX). Następnie związek o wzorze ogólnym (XIX) hydrolizuje się w obecności kwasu, np. mieszaniną kwas octowy/HCl, otrzymując związki o wzorze ogólnym (V.ii) w postaci mieszaniny izomerów meta i para. Izomery te można rozdzielić przez krystalizację frakcjonowaną z rozpuszczalnika, takiego jak lodowaty kwas octowy.
Specjalista w tej dziedzinie może zaadaptować powyżej opisane syntezy do sytuacji, gdy A
33 oznacza grupę indolinylową lub tetrahydrochinolilową, w których R33 nie oznacza H np., gdy R33 oznacza alkil lub aryloalkil, etapy zabezpieczenia i odblokowania są niepotrzebne.
- gdy A oznacza grupę typu 4-(4-hydroksyfenylo)fenylu, związki o wzorze ogólnym (V.i) otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze, takimi jak opisana np. w J. Org. Chem., (1994), 59(16), 4482-4489.
Alternatywnie, związki o wzorze ogólnym (V.i) i (V.ii), w którym A oznacza grupę typu 4-(4-hydroksyfenylo)fenylu, można otrzymać np. sposobem przedstawionym poniżej na Schemacie 3.7.
PL 211 939 B1
Związki o wzorze ogólnym (V.i) lub (V.ii), w którym S1, S2, S3 i S4 są niezależnie wybrane
11 spośród takich podstawników, jak atom wodoru i OH, cyjano, nitro, alkil, alkoksy lub -NR11R11, jak zdefiniowano dla wzoru ogólnego (I), wytwarza się wg Schematu 3.7, wychodząc z estrów o wzorze ogólnym (XX), (porównaj zwłaszcza prace w Chem. Lett. (1998), 9, 931-932 i Synthesis (1993), 8, 788-790). Oczywiście, obecność funkcji fenolowej lub anilinowej, wynikająca z natury
20 21 podstawników R19, R20, R21, S1, S2, S3 i S4 doprowadzi specjalistę w tej dziedzinie do wniosku o potrzebie zwiększenia etapów syntezy związków o wzorze ogólnym (I), przedstawionych na Schemacie 3.7, o etapy zabezpieczenia (a później odblokowania) tych funkcji tak, aby nie zakłócały
PL 211 939 B1 one pozostałych etapów syntezy chemicznej. Estry o wzorze ogólnym (XX) hydrolizuje się do kwasów o wzorze ogólnym (XXI). Kwasy te poddaje się następnie sprzęganiu z N,O-dimetylohydroksyloaminą (Syn. Commun. (1995), 25(8), 1255; Tetrahedron Lett (1999), 40(3), 411-414) w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, wobec dicykloheksylokarbodiimidu lub chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolu, otrzymując związki pośrednie o wzorze ogólnym (XXII). Związki o wzorze ogólnym (V.i) wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym (XXII), w reakcji podstawienia z MeLi (J. Med. Chem. (1992), 35(13), 23(92). Bromoacetofenony o wzorze ogólnym (V.ii) można teraz otrzymać z acetofenonu o wzorze ogólnym (V.i), w warunkach opisanych uprzednio.
- gdy A oznacza karbazolil, związki o wzorze ogólnym (V.i) otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze, takimi Jak opisana np. w J. Org. Chem., (1951), 16, 1198 lub w Tetrahedron (1980), 36, 3017.
Alternatywnie, związki o wzorze ogólnym (V.ii), w którym A oznacza karbazolil, w którym R9 oznacza H syntetyzuje się według nieco zmodyfikowanej procedury w stosunku do opisanej dla przypadku, gdy A = karbazolil w Tetrahedron (1980), 36, 3017. Metodę tę podsumowano na poniższym Schemacie 3.8
Karbazole o wzorze ogólnym (XXIII) zabezpiecza się przy użyciu bezwodnika octowego, otrzymując związek o wzorze ogólnym (XXIV), który poddaje się reakcji Friedela-Craftsa (z podstawionym chlorkiem chloroacetylu o wzorze ogólnym (XVIII) zdefiniowanym poprzednio, w rozpuszczalniku, takim jak disiarczek węgla i w obecności chlorku glinu) otrzymując związek o wzorze ogólnym (XXV). Następnie acylową grupę zabezpieczającą funkcję aminową hydrolizuje się w obecności kwasu, np. w mieszaninie AcOH/HCl otrzymując związek o wzorze ogólnym (V.ii). Gdy A oznacza karbazolil,
15 w którym R9 oznacza alkil lub -COR15 (przypadek niepodany na Schemacie 3.8) początkowy etap acylowania nie jest potrzebny i realizacja dwóch ostatnich etapów ze Schematu 3.8 umożliwia otrzymanie związków o wzorze ogólnym (V.ii). Oczywiście, obecność funkcji fenolowej lub anilinowej wynikająca z natury podstawników R4, R5, R6, R7 i R8 doprowadzi specjalistę w tej dziedzinie do wniosku o potrzebie zwiększenia etapów syntezy związków o wzorze ogólnym (I) przedstawionych na Schemacie 3.8 o etapy zabezpieczenia (a później odblokowania) tych funkcji tak, aby nie zakłócały one pozostałych etapów syntezy chemicznej.
PL 211 939 B1
- gdy A oznacza fenotiazynyl, związki pośrednie o wzorze ogólnym (V.i) i (V.ii) można otrzymać metodami opisanymi w literaturze w J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175-176 i w Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48.
Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze ogólnym (V.ii), w którym A oznacza fenotiazynyl, wytwarza się sposobem, nieco zmodyfikowanym w stosunku do opisanego dla rodnika fenotiazynylowego w Arzneimittel Forschung (1962) , 12, 48, który podsumowano na poniższym Schemacie 3.9 (patrz także przykłady). Fenotiazynę o wzorze ogólnym (XXVI) zabezpiecza się, stosując chlorek chloro acetylu, otrzymując związek o wzorze ogólnym (XXVII), który następnie poddaje się reakcji Friedela-Craftsa (ze związkiem o wzorze ogólnym (XVIII) w rozpuszczalniku. takim jak disiarczek węgla, w obecności chlorku glinu), otrzymując związek o wzorze ogólnym (XXVIII). Podczas ostatniego etapu procesu, hydrolizie w obecności mieszaniny HCl/kwas octowy towarzyszy wymiana na atom fluorowca, co umożliwia otrzymanie chloroketonu o wzorze ogólnym (V.ii).
Oczywiście, obecność funkcji fenolowej lub anilinowej, wynikająca z natury podstawników R4, R5, R6, R7 i R8, doprowadzi specjalistę w tej dziedzinie do wniosku o potrzebie zwiększenia etapów syntezy związków o wzorze ogólnym (I), przedstawionych na Schemacie 3.9, o etapy zabezpieczenia (a później odblokowania) tych funkcji tak, aby nie zakłócały one pozostałych etapów syntezy chemicznej.
- gdy A oznacza fenyloaminofenyl, związki o wzorze ogólnym (V.i) otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze takimi jak opisana np. w Chem. Commun., (1998), 15, (6) 1509-1510 lub w Chem Ber., (1986), 119, 3165-3197, lub metodami podobnym zaadaptowanymi przez specjalistę w dziedzinie.
PL 211 939 B1
Przykładowo, związki pośrednie o wzorze ogólnym (V.i)a i (V.ii)a, w którym A oznacza fenyloaminofenyl (które odpowiadają odpowiednim związkom o wzorze ogólnym (V.i) i (V.ii) gdzie funkcja anilinowa jest acetylowana), wytwarza się sposobem nieco zmodyfikowanym w stosunku do opisanego dla rodnika fenyloaminofenylowego w Chem Ber. (1986), 119, 3165-3197. Sposób ten podsumowano na poniższym Schemacie 3.10.
W przypadku (przedstawionym na Schemacie 3.10), gdzie R9 w syntetyzowanym związku o wzorze ogólnym (I) oznacza atom, wodoru lub acetyl, difenyloaminę o wzorze ogólnym (XXIX) utworzoną w wyniku sprzęgania w obecności CuI zabezpiecza się przez acetylowanie, stosując np. bezwodnik octowy i otrzymuje się związek o wzorze ogólnym (V.i)a. W przypadku (nie przedstawionym na Schemacie 3.10), gdzie R9 w syntetyzowanym związku o wzorze ogólnym (I) nie oznacza atomu wodoru lub grupy acetylowej, etap acetylowania zastępuje się etapem podstawienia aniliny według metod standardowych znanych specjalistom w dziedzinie otrzymując odpowiedni związek o wzorze ogólnym (V.i). Związek o wzorze ogólnym (V.i)a lub (V.i) (w tym przypadku nie przedstawiony na Schemacie 3.10) poddaje się następnie reakcji bromowania stosując żywice PVPHP [PoliVinylPirydynium Hydrobromide Perbromide] opisaną w J. Makromol. Sci. Chem. (1977), All, (3), 507-514, otrzymując związek o wzorze ogólnym (V.ii)a lub (V.ii), w tym przypadku nie przedstawiony na Schemacie 3.10). Oczywiście, obecność funkcji fenolowej lub anilinowej wynikająca z natury podstawników R4, R5, R6, R7 i R8 doprowadzi specjalistę w tej dziedzinie do wniosku o potrzebie zwiększenia etapów syntezy związków o wzorze ogólnym (I) przedstawionych na Schemacie 3.10 o etapy zabezpieczenia (a później odblokowania) tych funkcji tak, aby nie zakłócały one pozostałych etapów syntezy chemicznej. Odblokowanie zacetylowanej funkcji anilinowej prowadzi się w zasadzie podczas ostatniego etapu syntezy związków o wzorze ogólnym (I).
- gdy A oznacza rodnik benzopiranowy lub benzofuranowy, takie jak zdefiniowano dla wzoru ogólnego (I), w którym R32 oznacza atom wodoru, związki pośrednie o wzorze ogólnym (V.i) i (V.ii) można otrzymać metodami przedstawionymi na poniższym Schemacie 3.11.
PL 211 939 B1
Związki o wzorze ogólnym (V.i) i (V.ii) ze Schematu 3.11, w którym T ma znaczenie zdefiniowane powyżej a Gp oznacza grupę zabezpieczającą, wytwarza się z kwasów o wzorze ogólnym (XXX). Kwasy o wzorze ogólnym (XXX) poddaje się sprzęganiu z N,O-dimetylohydroksyloaminą (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett (1999), 40, (3), 411-414) w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina wobec dicykloheksylokarbodiimidu lub chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolu, z wytworzeniem związków pośrednich o wzorze ogólnym (XXXI). Następnie przeprowadza się zabezpieczenie funkcji fenolowej w postaci pochodnej benzylowej lub tert-butylodimetylosililowej lub innej grupy zabezpieczającej (Gp) znanej specjalistom w tej dziedzinie, otrzymując związki o wzorze ogólnym (XXXII). Związki o wzorze ogólnym (V.i) wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym (XXXII) w reakcji podstawienia z odczynnikiem Grignarda, MeMgCl (J. Het. Chem. (1990), 27, 1709-1712) lub z MeLi (J. Mec. Chem. (1992), 35, 13). Bromoacetofenony o wzorze ogólnym (V.ii) można teraz otrzymać z acetofenonu o wzorze ogólnym (V.i) w warunkach poprzednio opisanych.
Alternatywnie, związek o wzorze ogólnym (V.ii), w którym R32 oznacza atom wodoru lub alkil wytwarza się sposobem tylko 3-etapowym (porównaj Schemat 3.12 - patrz także przykłady). W sposobie tym, w ostatnim etapie, bromowanie związku o wzorze ogólnym (V.i) prowadzące do związku o wzorze ogólnym (V.ii) korzystnie prowadzi się według J. Am. Chem. Sec. (1999),
121,24.
PL 211 939 B1
- gdy A oznacza podstawiony bifenyl, pośrednie ketony o wzorze ogólnym (V.i) można otrzymać stosując zwłaszcza syntezę Suzuki (porównaj Baroni i in., J.Org. Chem. 1997, 62, 7170-7173; porównaj także Przykład 44 niniejszego zgłoszenia, etap 44.1).
Gdy A oznacza podstawiony rodnik fenolowy, konieczne może być zastosowanie związków pośrednich o wzorze ogólnym (V.ii) zdefiniowanych poprzednio, w których funkcja fenolowa jest acetylowana (oznaczone poniżej jako związki o wzorze ogólnym (V.ii) b). W szczególności:
- gdy A oznacza 4-hydroksy-3,5-diizopropylofenyl, homologiczną α-bromoketonową pochodną związku o wzorze (V.ii) z zabezpieczoną grupą acetylową funkcją fenolową wytwarza się tak, jak podano na poniższym Schemacie 3.13.
PL 211 939 B1
2,6-Diizopropylofenol acetyluje się metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie, np. poddając go reakcji z kwasem octowym w obecności bezwodnika kwasu trifluorooctowego lub w reakcji z chlorkiem acetylu, w obecności zasady takiej jak np. K2CO3. Acetylowany homolog 2,6-diizopropylofenolu następnie poddaje się przegrupowaniu Friesa w obecności chlorku glinu w rozpuszczalniku, takim jak nitrobenzen, otrzymując, związek o wzorze (V.i). Następnie związek o wzorze (V.i) acetyluje się, otrzymując związek o wzorze (V.i)b. Kolejne bromowanie prowadzi się z CuBr2, tak jak opisano uprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze (V.ii)b. Etap odblokowania uwalniający funkcję fenolową wykonuje się później w syntezie związków o wzorze ogólnym (I) (w momencie uznanym przez specjalistę w tej dziedzinie za najwłaściwszy).
- gdy A oznacza rodnik typu dimetoksyfenolu, związki o wzorze ogólnym (v.ii)b, wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego przy syntezie związku o wzorze (V.ii)b, wywodzącego się z 2,6-diizopropylofenolu, ewentualnie z kilkoma drobnymi modyfikacjami znanymi specjalistom w tej dziedzinie. Np. gdy A oznacza 3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenyl, odpowiednią pochodną α-bromoketonową o wzorze (V.ii)b wytwarza się np. tak, jak pokazano na Schemacie 3.13 z dostępnego handlu związku o wzorze (XXXV):
Związki o wzorze ogólnym (V.ii)2, w którym A i B mają znaczenia zdefiniowane poprzednio wytwarza się sposobem przedstawionym na poniższym Schemacie 3.15.
PL 211 939 B1
Kwasy o wzorze ogólnym, (XXXVI) poddaje się sprzęganiu z N,O-dimetylohydroksyloaminą (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina z dicykloheksylokarbodiimidem lub chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolem, otrzymując związki pośrednie o wzorze ogólnym (XXXVII). Związki o wzorze ogólnym (V-I)2 wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym (XXXVII) w reakcji podstawienia pochodnymi litu lub magnezu o wzorze ogólnym B-M, gdzie M oznacza Li lub MgHal (Hal = I, Br lub Cl) w rozpuszczalniku, takim jak eter lub bezwodny tetrahydrofuran. α-Bromo- lub a-chloroketony o wzorze ogólnym (V.ii)2 można teraz otrzymać z ketonów o wzorze ogólnym (V.i)2, w warunkach poprzednio opisanych.
Ponadto, niedostępne handlowo pochodne α-fluorowcoketonowe o wzorze ogólnym (V.vii) można otrzymać metodami opisanymi w literaturze. W szczególności, można je otrzymać sposobem przedstawionym na Schemacie 3.16.
Zabezpieczone aminokwasy o wzorze ogólnym (XXXVIII) otrzymuje się zabezpieczając odpowiednie aminokwasy grupą typu karbaminianowego, metodą znaną specjalistom w tej dziedzinie. Kwasy o wzorze ogólnym (XXXVIII) poddaje się następnie sprzęganiu z N,O-dimetylohydroksyloaminą (Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414) w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietylamina, z dicykloheksylokarbodiimidem lub chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i hydroksybenzotriazolem, otrzymując związki pośrednie o wzorze ogólnym (XXXIX). Związki o wzorze ogólnym (XLI) wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym (XXXIX) w reakcji podstawienia z pochodnymi litu lub magnezu o wzorze ogólnym (XL), (w którym Hal = I, Br lub Cl) w rozpuszczalniku, takim jak eter lub bezwodny tetrahydrofuran. Z acetofenonu o wzorze ogólnym (XLI), w warunkach opisanych uprzednio, można teraz otrzymać bromo- lub cztoroacetofenony o wzorze ogólnym (V.vii).
Alternatywnie, specjalista w tej dziedzinie może również zastosować metody syntezy (lub je zaadaptować) opisane w Angew. Chem. Int. (1998), 37 (10), 411-414, Liebigs Ann. Chem. (1995), 1217 lub Chem. Pharm. Bull. (1981), 29(11), 3249-3255.
PL 211 939 B1
Wytwarzanie pochodnych kwasów o wzorze ogólnym (IV.iii)
Pochodne kwasów o wzorze ogólnym (V.iii) otrzymuje się zgodnie ze Schematem 3.17 bezpośrednio w reakcji handlowych aminokwasów o wzorze ogólnym (V.vi) z chloromrówczanami (arylowymi)alkilowymi lub węglanami di(arylowymi)alkilowymi (Δ oznacza alkil lub benzyl), w standardowych warunkach znanych specjalistom w tej dziedzinie.
Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym (V.v).
Tiokarboksyamidy o wzorze ogólnym (V.v) otrzymuje się w trzech etapach ze związków o wzorze ogólnym (V.vi) tak jak pokazano na poniższym Schemacie 3.18. Funkcje aminową aminokwasu o wzorze ogólnym (V.vi) najpierw zabezpiecza się w standardowych warunkach, w reakcji z tBu-O-CO-Cl lub (tBu-O-CO)2O (lub wprowadza się inne grupy zabezpieczające znane specjalistom w tej dziedzinie), następnie otrzymany związek pośredni przekształca się w odpowiedni amid metodami opisanymi w literaturze (porównaj np. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479-3484 lub międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT WO 99/09829). Na koniec, karboksyamid przekształca się w tiokarboksyamid o wzorze ogólnym (V.v), np. w reakcji z odczynnikiem Lawessona w rozpuszczalniku, takimi jak dioksan lub tetrahydrofuran, w temperaturze, korzystnie z zakresu od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia mieszaniny, lub ewentualnie stosując (P2S5)2 w standardowych warunkach znanych specjalistom w tej dziedzinie.
Alternatywnie, tiokarboksyamidy o wzorze ogólnym (V.v) można także otrzymać według Schematu 3.19 przez przyłączenie H2S do odpowiedniej pochodnej cyjanowej o wzorze ogólnym (V.x) w standardowych warunkach znanych specjalistom w tej dziedzinie.
PL 211 939 B1
Wytwarzanie kwasów o wzorze ogólnym (VI)
Wytwarzanie kwasów pochodnych tiazoli o wzorze ogólnym (VI)
Kwasy o wzorze ogólnym (VI) pochodne tiazoli wytwarza się według metody przedstawionej na poniższym Schemacie 4.1.
PL 211 939 B1
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (VII.ii) poddaje się w standardowych warunkach reakcji znanych specjalistom w tej dziedzinie np. z odczynnikiem Lawessona lub ewentualnie z (P2S5)2 otrzymując tiokarboksyamidy o wzorze ogólnym (VII.iii). Alternatywnie, kwas o wzorze ogólnym (VII.i) aktywuje się w reakcji z 1,1'-karbonylodiimidazolem, a następnie poddaje się reakcji z metyloaminą w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. tetrahydrofuran. Otrzymany związek pośredni karboksyamid przekształca się w tiokarboksyamid o wzorze ogólnym (VI.i) w typowych warunkach np. stosując odczynnik Lawessona ewentualnie (P2S5)2 w standardowych warunkach, znanych specjalistom w tej dziedzinie. Tiokarboksyamid o wzorze ogólnym (VII.iii) lub (VI.i) poddaje się następnie reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (VI.ii,) przykładowo, ogrzewając je w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w rozpuszczalniku, takim jak benzen, dioksan lub dimetyloformamid. Otrzymany ester o wzorze ogólnym (VI.iii) hydrolizuje się następnie działając zasadą, taka jak np. węglan potasu, w środowisku alkoholowym, lub LiOH w tetrdidrofuranie, otrzymując kwas o wzorze ogólnym (VI).
Wytwarzanie kwasów pochodnych oksazoli o wzorze ogólnym (VI)
Kwasy o wzorze ogólnym (VI) będące pochodnymi oksazoli wytwarza się według procedury przedstawionej na poniższym Schemacie 4.2.
Karboksyamidy o wzorze ogólnym (VII.ii) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (VI.ii) przez ogrzewanie, np. w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, bez lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid. Otrzymany ester o wzorze ogólnym (VI.iv) następnie hydrolizuje się zasadą, taką jak np. węglan potasu, w środowisku alkoholowym lub LiOH, w tetrahydrofuranie, otrzymując kwas o wzorze ogólnym (VI).
Wytwarzanie kwasów, pochodnych izoksazolin o wzorze ogólnym (VI)
Kwasy, pochodne izoksazolin o wzorze ogólnym (VI), które są przydatne do wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I)4, wytwarza się według procedury przedstawionej na poniższym Schemacie 4.3.
PL 211 939 B1
Kwasy o wzorze ogólnym (VI), pochodne izoksazolin, wytwarza się następująco dostępne w handlu aldehydy o wzorze ogólnym (VI.v) poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyoaminy. Tak otrzymany oksym o wzorze ogólnym (VI.vi) aktywuje się, przeprowadzając go w chlorek oksymu o wzorze ogólnym (VI.vii), w reakcji z N-chlosukcynoimidem w DMF, przed użyciem go do reakcji z estrami o wzorze ogólnym (VI.viii) (gdzie Alk oznacza alkil), otrzymując pochodne izoksazoliny, zgodnie z procedurą eksperymentalną opisaną w literaturze (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455; J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 i 2064-2084). Hydrolizę izoksazolin o wzorze ogólnym (VI.ix) prowadzi się następnie w sposób standardowy (np. działając KOH w rozpuszczalniku alkoholowym lub LiOH w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran), otrzymując pochodną kwasową o wzorze ogólnym (VI).
Niedostępne handlowo nienasycone estry o wzorze ogólnym (VI.x) wytwarza się metodami opisanymi w literaturze (J. Med. Chem., 1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017).
Wytwarzanie tiazoli i oksazoli o wzorze ogólnym (VII)
Schemat ogólny
Kwasy o wzorze ogólnym (VII.i) na Schemacie 5.1 przekształca się w odpowiednie karboksyamidy o wzorze ogólnym (VII.ii) metodami opisanymi w literaturze (porównaj np. J. Chem. Soc., Perkin Tram. 1, (1998), 20, 3479-3484 lub międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT WO 99/09829). Związki o wzorze ogólnym (VII) otrzymuje się następnie standardowo metody przedstawionymi poniżej na Schematach 5.2 i 5.3 (tiazole) i na Schemacie 5.4 (oksazole).
Ta droga syntezy jest przydatna do otrzymania związków odpowiadających wzorom szczegółowym, „pod-wzorom (I)1 i (I)3.
PL 211 939 B1
Otrzymywanie tiazoli o wzorze ogólnym (VII)
Gdy oba podstawniki R1 i R2 oznaczają H, tiazole o wzorze ogólnym (VII) przeznaczone do wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) otrzymuje się sposobem przedstawionym na Schemacie 5.2. Karboksyamid o wzorze ogólnym (VII.ii) przekształca się w odpowiedni tiokarboksyamid o wzorze ogólnym (VII.iii), w obecności odczynnika Lawessona, w rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub benzen, w temperaturze korzystnie z zakresu od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia mieszaniny. Tiokarboksyamid o wzorze ogólnym (VII.iii) poddaje się następnie reakcji z α-fluorowcoketoestrem o wzorze ogólnym (VII.iv), w którym Alk oznacza alkil (np. metyl, etyl lub tert-butyl), otrzymując ester o wzorze ogólnym (VII.v), który redukuje się do odpowiedniego alkoholu o wzorze ogólnym (VII.vi), np. działając tetrahydroglinianem litu lub wodorkiem diizobutyloglinu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Alkohol przekształca się następnie w fluorowcowaną pochodną o wzorze ogólnym (VII) metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie, np. w przypadku bromowanej pochodnej (L = Br) w reakcji z CBr4, w obecności trifenylofosfiny, w dichlorometanie, w temperaturze otoczenia.
PL 211 939 B1
Tiazole o wzorze ogólnym (VII) do wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) i otrzymuje się sposobem przedstawionymi na Schemacie 5.3. Pochodną cyjanową o wzorze ogólnym (VII.vii), w którym Gp' oznacza grupę zabezpieczającą funkcję alkoholową (np. benzyl lub grupę -CO-p, w której p oznacza alkil, np. metyl lub tert-butyl) przekształca się w odpowiedni tiokarboksyamid o wzorze ogólnym (VII.viii), działając H2S w rozpuszczalniku, takim jak etanol, w obecności trietanoloaminy, w temperaturze korzystnie z zakresu od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia mieszaniny. Tiokarboksyamid o wzorze ogólny (VII.viii) poddaje się następnie reakcji z a-fluorowcoketonem o wzorze ogólnym (VII.ix) otrzymując związek o wzorze ogólnym (VII.x), który odblokowuje się otrzymując odpowiedni alkohol o wzorze ogólnym (VII.xi), metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie, (np. gdy Gp' oznacza grupę zabezpieczającą typu octanowego, alkohol ekstrahuje się in situ działając wodnym roztworem węglanu sodu). Alkohol następnie przekształca się we fluorowcowaną pochodną o wzorze ogólnym (VII) metodami znanymi specjalistom, w tej dziedzinie, np. w przypadku bromowanej pochodnej (L = Br), w reakcji z CBr4, w obecności trifenylofosfiny, w dichlorometanie w temperaturze otoczenia.
Otrzymywanie oksazoli o wzorze ogólnym (VII)
Gdy oba podstawniki R1 i R2 oznaczają H, oksazole o wzorze ogólnym (VII) do wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I)3 otrzymuje się sposobem przedstawionymi na Schemacie 5.4. Karboksyamid o wzorze ogólnym (VII.ii) poddaje się reakcji z α-fluorowcoketoestrem o wzorze ogólnym (VII.iv), gdzie Alk oznacza alkil (np. metyl, etyl lub tert-butyl), otrzymując ester/kwas o wzorze ogólnym (VII.xii). Ten związek redukuje się do odpowiedniego alkoholu o wzorze ogólnym (VII.xiii), działając np. wodorkiem litu i glinu lub wodorkiem dizobutyloglinu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, gdy wyjściowym związkiem był ester lub działając diboranem w tetrahydrofuranie, gdy wyjściowym związkiem był kwas. Ten związek przekształca się następnie we fluorowcowaną pochodną o wzorze ogólnym (VII), metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie, np. w przypadku bromowanej pochodnej (L = Br) w reakcji z CBr4 w obecności trifenylofosfiny, w dichlorometanie, w temperaturze otoczenia.
PL 211 939 B1
Wytwarzanie kwasów o wzorze ogólnym (VII.i)
Niedostępne handlowo kwasy o wzorze ogólnym (VII.i) można otrzymać metodami opisanymi w literaturze. W szczególności:
- kwasy o wzorze ogólnym (VII.i), gdzie A oznacza fenotiazynyl, otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze np. w J. Med. Chem. (1992), 35, 716-724, J. Med. Chem. (1998), 41,148-156; Synthesis (1988) 215-217; lub w J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 (1998), 351-354;
- kwasy o wzorze ogólnym (VII.i) gdzie A oznacza indolinyl, otrzymuje się metodami opisanymi np. w J. Het. Chem. (1993), 30, 1133-1136 lub w Tetrahedron (1967), 23, 3823;
- kwasy o wzorze ogólnym (VII.i), gdzie A oznacza fenyloaminofenyl, otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze np. w J. Amer. Chem Soc. (1940), 62, 3208; Zh. Obshch. Khim. (1953), 23, 121-122 lub w J. Org. Chem. (1974), 1239-1243;
- kwasy o wzorze ogólnym (VII.i), gdzie A oznacza karbazolil, otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze np. w J. Amer. Chem Soc., (1941), 63, 1553-1555; J. Chem. Soc. (1934), 1142-1144; J. Chem. Soc. (1945), 945-956; lub w Can. J. Chem. Soc. (1982), 945-956; i
- dla otrzymywania kwasów o wzorze ogólnym (VII.i), gdzie A oznacza grupę typu 4-(4-hydroksyfenylo)fenylowego, odnośnikiem może być np. praca w Synthesis, (1993) 788-790.
Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym (VIII)
Gdy oba podstawniki R1 i R2 oznaczają H, zabezpieczone aminokwasy o wzorze ogólnym (VIII) są albo dostępne w handlu albo otrzymuje się je przez zabezpieczanie handlowych aminokwasów grupą typu karbaminianowego, metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie.
Gdy co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 nie oznacza H, i n = 0, zabezpieczone aminokwasy o wzorze ogólnym (VIII) otrzymuje się w jednym etapie wg Schematu 6.1, przez alkilowanie związku handlowego o wzorze ogólnym (VIII.i) przeprowadzane w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w niskich temperaturach, przy użyciu 3 równoważników butyloIitu i w przybliżeniu jednego 1 równoważnika fluorowcopochodnej o wzorze ogólnym (VIII.ii), w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, cykloalkiIoalkil lub aryloalkil a Hal oznacza atom fluorowca. W tym przypadku, podwójne alkilowanie (nie pokazane na Schemacie 6.1) prowadzi się w podobny sposób otrzymując wówczas związki 12 o wzorze ogólnym (VIII), w którym żaden z podstawników R1, R2 nie oznacza H.
PL 211 939 B1
Wytwarzanie imidazoli, tiazoli i oksazoli o wzorze ogólnym (IX)
Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze ogólnym (IX) opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/58934 (patrz zwłaszcza str. 10 do 50 i przykłady w tym dokumencie) lub przeprowadza się je analogicznie stosując dostępne w handlu wyjściowe produkty.
Wytwarzanie zabezpieczonych alkoholi o wzorze ogólnym (X)
Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym (X) pochodnych imidazoli
Kwas o wzorze ogólnym (X.i) poddaje się kolejno, wg Schematu 8.1, działaniu CS2CO3, związku o wzorze ogólnym (V.ii) i NH4OAC, otrzymując związek o wzorze ogólnym (X). Warunki reakcji są analogiczne do opisanych powyżej dla tego typu syntezy.
Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym (X) pochodnych tiazoli
Pochodną cyjanową o wzorze ogólnym (X.ii) poddaje się, zgodnie ze Schematem 8.2, działaniu H2S, otrzymując tiokarboksyamid o wzorze ogólnym (X.iii), który, po skondensowaniu ze związkiem o wzorze ogólnym (V.ii), umożliwia wytworzenie związku o wzorze ogólnym (X). Warunki reakcji są analogiczne do opisanych powyżej (Schemat 5.3) dla tego typu syntezy.
PL 211 939 B1
Wytwarzanie kwasów o wzorze ogólnym (XXXVI)
Niedostępne w handlu kwasy o wzorze ogólnym (XXXVI) można otrzymać metodami opisanymi w literaturze lub zbliżonymi metodami zaadaptowanymi przez specjalistów w tej dziedzinie. W szczególności:
- kwasy o wzorze ogólnym (XXXVI), w którym A oznacza fenotiazynyl, otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze w J. Org. Chem., (1956), 21,1006; Chem. Abstr., 89, 180029 i Arzneimittel Forschung (1969), 19, 1193.
- kwasy o wzorze ogólnym (XXXVI), w którym A oznacza rodnik difenyloaminowy otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze w Chem Ber., (1986), 119, 3165-3197; J. Heterocyklic. Chem. (1982), 15, 1557-1559; Chem. Abstr., (1968), 68, 68730x; lub przez adaptację tych metod dokonaną przez specjalistę w dziedzinie;
- kwasy o wzorze ogólnym (XXXVI), w którym A oznacza rodnik typu 4-(4-hydroksyfenylo)fenylowego, otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze np. w Tetrahedron Lett (1968),
4739 lub w J. Chem. Soc. (1961), 2898.
- kwasy o wzorze ogólnym (XXXVI), w którym A oznacza karbazolil, otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze np. w J. Amer. Chem., (1946), 68, 2104 lub w J. Het. Chem. (1975), 12, 547-549.
- kwasy o wzorze ogólnym (XXXVI), w którym A oznacza rodnik typu benzopiranu lub benzofuranu, otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze np. w Syn. Commun. (1982), 12(8), 57-66;
J. Med. Chem. (1995), 38(15), 2880-2886; lub w Helv. Chim. Ada. (1978), 61, 837-843.
- kwasy o wzorze ogólnym (XXXVI), w którym A oznacza indolinyl lub tetrahydrochinolil, otrzymuje się metodami opisanymi w literaturze np. w J. Med. Chem. (1997), 40, (7), 1049-1062; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 1519-1524; Chem. Abstr. (1968), 69, 43814k; lub w Chem. Abstr. (1966), 66, 17538c.
Oczywiście, obecność funkcji fenolowej, aminowej lub anilinowej, wynikająca z natury podstawników w grupie A w związkach o wzorze ogólnym (XXXVI), doprowadzi specjalistę w tej dziedzinie do wniosku o potrzebie zwiększenia etapów w opisanej syntezie o etapy zabezpieczenia/odblokowania tych funkcji tak, aby nie zakłócały one pozostałych etapów syntezy chemicznej.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, znaczenie wszystkich zastosowanych w opisie terminów technicznych i naukowych, jest takie samo, jak zwykle stosowane i znane specjaliście w tej dziedzinie wynalazku.
Następujący przykłady podano w celu zilustrowania powyższych metod i w żadnym razie nie powinny być one rozumiane jako ograniczenie zakresu wynalazku.
P R Z Y K Ł A D Y
P r z y k ł a d 1: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-(2-[2-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
1.1) 2-cyjanoetylo(metylo)karbaminian tert-butylu:
0,1 mola N-metylo-3-alaninonitrylu rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml), zawierającym 20,9 ml (0,12 mola) diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę oziębia się do 0°C i następnie dodaje się porcjami Boc-O-Boc (26,2 g; 0,12 mola), po czym mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie na lodowatą wodę i ekstrahuje się dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się kolejno 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, następnie, na koniec nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany brunatno-czerwony olej stosuje się w kolejnym etapie syntezy.
1.2) 3-amino-3-tioksopropyl(metylo)karbaminian tert-butylu:
43,4 mmola związku pośredniego 1.1 rozpuszcza się w etanolu (40 ml) zawierającym trietyloaminę (6,1 ml). Następnie przez 3 godziny przez mieszaninę przepuszcza się strumień H2S po czym rozpuszczalniki odparowuje się do suchej masy. Oczekiwany produkt otrzymuje się po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 50% octanu etylu w heptanie) w postaci jasno pomarańczowego oleju. Krystalizacja tego oleju z eteru diizopropylowego daje biały osad z wydajnością 15%. Temperatura topnienia: 104°C.
1.3) 4-[3,5-bis( 1,1-dimetyloetyIo)-4-hydroksyfenyIo]-N-[( 1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-metylo-2-tiazooletyloamina:
Związek pośredni 1.2 (2,11 mmola) i bromo-1-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)etanon (6,9 g; 2,11 mmola) rozpuszcza się w toluenie (75 ml) w atmosferze argonu, następnie mieszaninę miesza się
PL 211 939 B1 w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczekiwany produkt krystalizuje w postaci białego osadu. Temperatura topnienia: 204°C.
1.4) chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[2-(metyloamino)-etyIo]-1,3-tiazol-4-iIo}fenolu:
1,95 mmola związku pośredniego 1.3 rozpuszcza się w octanie etylu (20 ml). Roztwór oziębia się do 0°C, następnie przez roztwór przepuszcza się przez 10 minut strumień gazowego HCl. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia, kontynuując mieszanie. Po odsączeniu i suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskuje się oczekiwany produkt w postaci białych kryształów, które przemywa się eterem. Wydajność ilościowa. Temperatura topnienia: 206-208°C.
P r z y k ł a d 3: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4{2-[1-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo)fenolu:
3.1) N'-(tert-butoksykarbonylo)-N'-metyloalaninoamid:
mmoli Boc-N-Me-DL-Ala-OH rozpuszcza się w dimetoksyetanie. Wkrapla się N-metylomorfolinę, a następnie chloromrówczan izo-butylu. Po mieszaniu przez 15 minut w temperaturze -15°C, przez roztwór przepuszcza się strumień amoniaku (NH3), po czym mieszanie w tej temperaturze kontynuuje się przez noc. Otrzymany osad odsącza się. Produkt, raz suszony, szosuje się w kolejnym etapie syntezy.
3.2) 2-amino-1-metylo-2-tioksoetylo(metylo)karbaminian tert-butylu:
Związek ten otrzymuje się w reakcji z P2S5 w warunkach opisanych w Przykładzie 12, Etap 1.2.
3.3) 1-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo(metylo)karbaminian tert-butylu:
Związek pośredni 3.2 i bromo-1-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)etanon kondensuje się według procedury analogicznej do opisanej w Etapie 1.3.
3.4) chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[1-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama, jak opisana w Etapie 1.4 w Przykładzie 1; związek pośredni 3.3 stosuje się zamiast związku pośredniego 1.3. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: 236-237°C.
P r z y k ł a d 4: 2,6-di-tert-butylo-4-[2-(metoksymetylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol:
4.1) piwalan [4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-iIo]metylu:
Związek pośredni 4.1 wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 1, Etap 1.3 biorąc do reakcji 2-(tert-butylokarbonylooksy)tioacetamid zamiast związku pośredniego 1.2 i zastępując toluen benzenem. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 100%. Temperatura topnienia: 114,6-116,0°C.
4.2) 2,6-di-tert-butylo-4-[2-(hydroksymetylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol:
Związek pośredni 4.1 (1,25 mmola) rozpuszcza się w metanolu (20 ml). Roztwór oziębia się w łaźni z lodem, następnie wkrapla się 1N roztwór NaOH. Mieszaninę pozostawia sie, mieszając, do ogrzania do temperatury otoczenia. Po odparowaniu do suchej masy i rozcieńczeniu pozostałości woda, roztwór zobojętnia się kwasem cytrynowym i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się biały osad z wydajnością 88%. Temperatura topnienia: 126,4-127,4°C.
4.3) 2,6-di-tert-butylo-4-[2-(metoksymetylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol:
Związek pośredni 4.2 (1 równoważnik) metyluje się w reakcji z 1,1 równoważnika jodku metylu w obecności 2 równoważników trietyloaminy; reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie. Otrzymuje się ciemno kremowy proszek. Temperatura topnienia: 115,8-117°C.
P r z y k ł a d 5: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-[4-[(metyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ilo}fenolu:
5.1) 2,6-di-tert-butylo-4-[4-(bromometylo)-1,3-oksazol-2-ilo]fenol:
Związek z Przykładu 2 (4,70 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (30 ml). Po dodaniu CBr4 (2,02 g; 6,10 mmola) mieszaninę reakcyjną oziębia się w temperatury 0°C. Następnie porcjami dodaje się PPh3 (1,48 g; 5,63 mmola) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie na lodowatą wodę, po czym ekstrahuje się dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się wodą z solą, po czym suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonymi ciśnieniem. Otrzymany surowy olej jest dostatecznie czysty i można go stosować bezpośrednio w kolejnymi etapie syntezy.
PL 211 939 B1
5.2) chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{4-[(metyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ilo}fenolu:
mmole metyloaminy (2M roztwór w THF) rozpuszcza się w acetonitrylu (50 ml). W temperaturze 0°C dodaje się 5,48 mmola związku pośredniego 5.1 rozpuszczonego w acetonitrylu (50 ml) i następnie mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się, po czym pozostałość dzieli się pomiędzy octan etylu i 10% wodny roztwór NaHCO3. Fazę organiczną przemywa się wodą z solą, po czym suszy ją nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie wytwarza się chlorowodorek, rozpuszczając zasadę w eterze i dodając 1,2 ml 1N roztworu HCl w eterze. Po odsączeniu i przemyciu utworzonego osadu eterem, otrzymuje się ciemno pomarańczowy proszek. Temperatura topnienia: rozkład przy 150°C.
P r z y k ł a d 6: N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}acetamid:
6.1) (4-[3,5-di-(tert-butylo)-4-hydroksyfenylo]-1,3-tiazol-2-ilo}metylokarbaminian benzylu:
Związek ten wytwarza się według eksperymentalnej procedury opisanej w zgłoszeniu patentowym WO 98/58934 (patrz wytwarzania związków pośrednich 26.1 i 26.2) biorąc do reakcji Z-Gly-NH2 zamiast N-Boc sarkozyno-amidu. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci jasnożółtego oleju z wydajnością 99%. MH+ = 453,20
6.2) 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol:
0,1 ml 40% roztworu wodorotlenku potasu wkrapla się do roztworu 0,106 g (1,1 mmola) związku pośredniego 6.1 w 10 ml metanolu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa 1N roztworem HCl, a następnie 50 ml nasyconego roztworu NaCl. Fazę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczekiwany produkt otrzymuje się po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 5% etanol w dichlorometanie) w postaci brunatnej pianki z wydajnością 76%. MH+ = 319,29.
6.3) N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-iIo]metylo}acetamid:
Związek pośredni 6.2 (2 mmole) rozpuszcza się w dichlorometanie (20 ml). Dodaje się trietyloaminę (3 mmola) i mieszaninę oziębia do 0°C. Następnie wkrapla się chlorek acetylu (3 mmole). Po zakończeniu dodawania mieszaninę doprowadza się do temperatury otoczenia i miesza przez noc w tej temperaturze, po czym wylewa się ją na lodowatą wodę. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem i otrzymaną fazę organiczną przemywa się wodą z solą, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu i odparowaniu rozpuszczalników przeprowadza się chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 3% etanol w dichlorometanie); oczekiwany produkt otrzymuje się z wydajnością 79%. Ciemno kremowa pianka, MH+ = 361,2.
P r z y k ł a d 7: [4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian etylu:
Roztwór zawierający opisany powyżej związek pośredni 6.2 (5 mmoli) i 5 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu oziębia się w temperatury 10°C. Jednocześnie dodaje się chloromrówczan etylu (5 mmoli) i 2,5 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze 23°C dodaje się w przybliżeniu 0,5 ml stężonego kwasu solnego (w przybliżeniu 11 N) w celu uzyskania pH 4-5. Otrzymany olej ekstrahuje się octanem etylu (2 x 5 ml), przemywa wodą i następnie suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalniki odparowuje się, uzyskując oczekiwany produkt w postaci białych kryształów. MH+ =391,2.
P r z y k ł a d 8: 2,6-di-tert-butylo-4-[2-(morfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol:
8.1) 4-[2-(bromometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di-tert-butyIofenol:
1,5 g (4,70 mmola) związku pośredniego 4.2 (2,6-di-tert-butylo-4-[2-(hydroksymetylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenolu) rozpuszcza się w dichlorometanie (30 ml). Po dodaniu CBr4 (2,02 g; 6,10 mmola) mieszaninę reakcyjną oziębia się w temperatury 0°C Następnie porcjami dodaje się PPh3 (1,48 g; 5,63 mmola) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie na lodowatą wodę, po czym ekstrahuje się ją dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się wodą z solą i następnie suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczekiwany produkt otrzymuje się po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 30% octan etylu w heptanie), otrzymując brunatny olej z wydajnością 92%. Taki produkt jest dostatecznie czysty i można go stosować bezpośrednio w kolejnym etapie syntezy. MH+ = 382,20.
PL 211 939 B1
8.2) 2,6-di-tert-butylo-4-[2-(morfolin-4-yIometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol:
I, 57 mmola morfoliny i 0,4 ml (2,62 mmola) trietyloaminy rozpuszcza się w dimetyloformamidzie (15 ml). Następnie dodaje się 0,400 g (1,05 mmola) związku pośredniego 8.1 rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (5 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie na lodowatą wodę i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą z solą, po czym suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczekiwany produkt otrzymuje się po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 50% octan etylu w heptanie) jako pomarańczowy olej, z wydajnością 92%. Otrzymuje się jasno kremowe kryształy. Temperatura topnienia: 136,7-137,2°C.
P r z y k ł a d 9: 2,6-di-tert-butylo-4-[2-(tiomorfolin-4-ylo-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisano w Przykładzie 8, z tym, że w drugim etapie stosuje się tiomorfolinę zamiast morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci jasno pomarańczowego osadu. Temperatura topnienia: 153,4-154,6°C.
P r z y k ł a d 10: 4-[2-(anilinometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di-tert-butylofenol;
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisano w Przykładzie 8, z tym, że w drugim etapie stosuje się anilinę zamiast morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci brunatnych kryształów. Temperatura topnienia: 147,2-148,0°C
P r z y k ł a d 11: 2,6-di-tert-butylo-4-(2-{[[2-(dimetyloamino)etylo](metylo)amino]metylo}-1,3-tiazol-4-ilo)fenol:
II. 1) chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-2-tiazolometyloaminy:
Związek ten otrzymuje się stosując procedurę eksperymentalną identyczną do opisanej w Etapach 14.1 do 14.4 w Przykładzie 14 (patrz poniżej).
11.2) 2,6-di-tert-butylo-4-(2-{[[2-(dimetyloamino)etylo](metylo)amino}metylo]-1,3-tiazol-4-ilo)fenol:
mmoli trietyloaminy i niewielki nadmiar (1,2 mmola) N-dimetylo-N-(2-chloroetylo)aminy wkrapla się w temperaturze otoczenia i w atmosferze argonu do roztworu 1 mmola związku pośredniego 11.1 w 20 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze 80°C mieszaninę reakcyjną wylewa się na lodowatą wodę, następnie ekstrahuje się ją octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem magnezu, i roztwór zatęża się. Oczekiwany produkt otrzymuje się po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan zawierający 5% etanolu ze śladami amoniaku). Po odparowaniu, czyste frakcje tworzą lepki brunatny olej. MH+ = 404,26.
P r z y k ł a d 12: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{5-metylo-2-[(metyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol:
12.1) N-Boc-sarkozynoamid:
15,0 g (0,120 mola) chlorowodorku sarkozynoamidu (N-Me-Gly-NH^HCl) rozpuszcza się w dichlorometanie zawierającym 46,2 ml (0,265 mola) diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, następnie dodaje się porcjami z mieszaniem Boc-O-Boc (28,8 g; 0,132 mola) i mieszaninę utrzymuje się przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie na lodowatą wodę i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się kolejno 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, i na koniec nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się przez krystalizację z eteru diizopropylowego, otrzymując biały osad z wydajnością 72%. Temperatura topnienia: 103°C.
12.2) 2-{[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]metylo}aminoetanotioamid:
16,0 g (0,085 mola) związku pośredniego 12.1 rozpuszcza się w dimetoksyetanie (500 ml) i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury 5°C. Następnie dodaje się wodorowęglan sodu (28,5 g; 0,34 mola) i później małymi porcjami (P2S5)2 (38,76 g; 0,17 mola). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się, mieszając do ogrzania do temperatury otoczenia na 24 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodaje się 10% wodny roztwór wodorowęglanu sodu i roztwór ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się kolejno 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, i na koniec nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się przez krystalizację z eteru otrzymując białawy osad z wydajnością 65%. Temperatura topnienia: 150-151 °C.
PL 211 939 B1
12.3) bromo-1-(3,5-di-tert-butyIo-4-hydroksyfenyIo)propan-1-on:
Związek ten otrzymuje się w prosty sposób w reakcji 1-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)propano-1-onu (otrzymanego z 2,6-di-tert-butylofenolu według Russ. J. Org. Chem. (1997), 33, 1409-1416) w reakcji z bromem w kwasie octowym lub także według procedury opisanej w odnośnikach literaturowych: Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24.
12.4) 5-metyIo-4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]N-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-metylo-2-tiazolometyloamina:
Związek pośredni 12.2 (4,3 g; 2,11 mmola) i związek pośredni 12.3 (2,11 mmola) rozpuszcza się w toluenie (75 ml) w atmosferze argonu i następnie mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość rozcieńcza się octanem etylu i przemywa 10% roztworem NaHCO3 a następnie nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczekiwany produkt otrzymuje się po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 30% octan etylu w heptanie). Uzyskany olej stosuje się bezpośrednio w kolejnych etapach.
12.5) chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{5-metyIo-2-[(metyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo]fenolu:
Związek ten otrzymuje się w postaci białego proszku w procedurze eksperymentalnej analogicznej do opisanej w Etapie 1.4 w Przykładzie 1. Temperatura topnienia: 140-142°C.
P r z y k ł a d 13: chlorowodorek 1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metyloaminy:
13.1) 2-chloro-1-(10H-fenotiazyn-2-ylo)etanon:
2-chloro-1-[10-(chloroacetylo)-10H-fenotiazyn-2-ylo)etanon wytwarza się z fenotiazyny według procedury opisanej w literaturze (J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175 i Arzneimittel Forschung, (1962), 12, 48), a później przeprowadza się odblokowanie grupy chloroacetylowej (która stanowi zabezpieczenie pozycji 10 w fenotiazynie podczas reakcji Friedela-Craftsa) w środowisku kwaśnym (kwas octowy i kwas chlorowodorowy).
13.2) 2-amino-2-tioksoetylokarbaminian benzylu:
mmola Z-Gly-NH2 rozpuszcza się dimetoksyetanie (500 ml) i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury 5°C. Następnie dodaje się wodorowęglan sodu (28,5 g; 0,34 mola), a później małymi porcjami (P2S5)2 (38,76 g; 0,17 mola). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się mieszając do ogrzania do temperatury otoczenia przez 24 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodaje się 10% wodny roztwór wodorowęglanu sodu i roztwór ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się kolejno 10% wodnym roztworem wodorowęglan sodu i wodą i na koniec nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonymi ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się przez krystalizację z eteru.
13.3) [4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian benzylu:
Związki pośrednie 13.1 i 13.2 sprzęga się według procedury analogicznej do opisanej w Etapie 1.3 w Przykładzie 1.
13.4) chlorowodorek 1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metyloaminy
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Etapie 1.4 w Przykładzie 1, z tym, że stosuje się związek pośredni 13.3 zamiast związku pośredniego 1.3. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci ciemno zielonego proszku. Temperatura topnienia: > 275°C.
P r z y k ł a d 14: N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-metyloacetamid:
14.1) N-Boc-sarkozynoamid:
Wytwarzanie tego związku opisano już w Etapie 12.1 w Przykładzie 12.
14.2) 2-{[(1(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]metylo}aminoetanotioamid:
Wytwarzanie tego związku opisano już w Etapie 12.2 w Przykładzie 12.
14.3) 4-(3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo-N-metylo-2-tiazolmetyloamina:
Związek pośredni 14.2 (4,3 g; 2,11 mmola) i bromo-1-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)etanon (6,9 g; 2,11 mmola) rozpuszcza się w atmosferze argonu w benzenie (75 ml), następnie mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalników,
PL 211 939 B1 pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczekiwany produkt otrzymuje się po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 20% octanu etylu w heptanie) w postaci oleju, który krystalizuje bardzo powoli w chłodziarce; wydajność 28%. Temperatura topnienia: 126,5-127,3°C.
14.4) chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-2-tiazoImetyloaminy:
1,95 mmola związku pośredniego 14.3 rozpuszcza się w octanie etylu (20 ml). Roztwór oziębia się do temperatury 0°C, następnie przez roztwór przepuszcza się strumień gazowego HCl przez 10 minut. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia, utrzymując mieszanie. Po odsączeniu i suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskuje się oczekiwany produkt (wydajność ilościowa).
14.5) N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-metyloacetamid:
Związek ten otrzymuje się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 6.3 w Przykładzie 6, z tym, że stosuje się związek pośredni 14.5 zamiast związku pośredniego 6.2. Białe kryształy. Temperatura topnienia: 132,3-133,1°C.
P r z y k ł a d 15: chlorowodorek 1-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-N-metylometyloaminy:
15.1) 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-metoksyfenylo}-N-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-metyIo-2-tiazolmetyloamina:
Związek pośredni 14.3 metyluje się działając jodkiem metylu w obecności NaH w tetrahydrofuranie, i otrzymując oczekiwany produkt. Otrzymany brunatny olej stosuje się w kolejnym etapie syntezy.
15.2) chlorowodorek 1-[4-(3,5-di-tert-butyIo-4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-N-metylometyloaminy
Metoda syntezy jest analogiczna do opisanej w Etapie 14.4 w Przykładzie 14, z tym, że związek pośredni 15.1 szosuje się zamiast związku pośredniego 14.3 i octan etylu zastępuje się mieszaniną octanu etylu i eteru. Oczekiwany produkt uzyskuje się w postaci jasno kremowych kryształów. Temperatura topnienia: 218,4-219,6°C.
P r z y k ł a d 16: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(etyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Eksperymentalna procedura jest identyczna do zastosowanej w Etapach 14.1 do 14.4 w Przykładzie 14, z tym, że w pierwszym etapie stosuje się N-etyloglicynoamid (J. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-4256) zamiast N-sarkozynoamidu. Białe kryształy. Temperatura topnienia: 232,4-234,6°C.
P r z y k ł a d 17: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Przykładzie 8, z tym, że w drugim etapie stosuje się 4-fenylopiperazynę zamiast morfoliny. Jasno kremowe kryształy. Temperatura topnienia: 225,3-226,9°C.
P r z y k ł a d 18: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-metyIo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Przykładzie 8, z tym, że w drugim etapie stosuje się N-metylohomopiperazynę zamiast morfoliny. Białe kryształy. Temperatura topnienia: 222,1-225,4°C.
P r z y k ł a d 19: chlorowodorek N-{1-[4-(4-anilinofenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo}-N-metyloaminy:
19.1) 1-(4-anilinofenylo)etanon
4-aminoacetofenon (4,87 g; 36,0 mmoli) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie (75 ml). Dodaje się 15 g (0,108 mola) węglan potasu (uprzednio suszono w temperaturze 170°C w atmosferze argonu), 7,236 g (36,0 mmoli) jodobenzenu, 0,4 g sproszkowanej miedzi i katalityczną ilość jodku miedzi. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury wrzenia i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Po pozostawieniu mieszaniny i osiągnięciu temperatury otoczenia, przesącza się ją przez celit i wylewa na lodowatą wodę. Po ekstrakcji octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się przez krystalizację z heptanu otrzymując żółty osad z wydajnością 53,4%. Temperatura topnienia: 105°C.
PL 211 939 B1
19.2) N-(4-acetylfenylo)-N-fenyloacetamid
Związek ten otrzymuje się według metody zaproponowanej w Tetrahedron (1980), 36, 3017-3019. Związek pośredni 19.1 (60 mmola) zawiesza się w 150 ml bezwodnika octowego. Dodaje się 70% kwas nadchlorowy (0,5 ml). Po ogrzewaniu przez 15 minut w temperaturze 70°C mieszaninę wylewa się na lód i utworzony osad odsącza się. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownym rozpuszczeniu w dichlorometanie i zadaniu węglem kostnym zawiesinę przesącza się przez celit i rozpuszczalniki odparowuje się. Po krystalizacji z heptanu otrzymuje się żółty osad z wydajnością 54,2%. Temperatura topnienia: 118-120°C (wartość w literaturze: 122-123°C).
19.3) N-[4-(bromoacetylo)fenylo]-N-fenyloacetamid
Związek pośredni 19.2 (0,633 g; 2,5 mmola) rozpuszcza się w metanolu (20 ml) i dodaje się 1 g (2,0 mmola) żywicy PVPHP (J. Makromol. Sci. Chem. (1977), All, (3), 507-514). Po mieszaniu w atmosferze argonu przez 4 godziny żywicę przesącza się i płucze metanolem. Po odparowaniu rozpuszczalników z przesączu i krystalizacji z metanolu otrzymuje się biały osad z wydajnością 59%. Temperatura topnienia: 152-153°C.
19.4) (4-{4-[acetylo(fenylo)amino]fenylo}-1,3-tiazol-2-ilo)metyl(metylo)karbaminian tert-butylu:
Związek pośredni 19.3 (2,11 mmola) i związek pośredni 3.2 (2,11 mmola) rozpuszcza się w atmosferze argonu w toluenie (75 ml), następnie mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się oczekiwany produkt i stosuje się go w kolejnym etapie syntezy.
19.5) chlorowodorek N-{1-[4-(4-aniIinofenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo}-N-metyloaminy
Związek pośredni 19.4 (1,5 mmola) zadaje się stężonym HCl (15 ml) i kwasem octowym (30 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny i odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozpuszcza się w toluenie, rozpuszczalniki ponownie odparowuje się, i następnie produkt krystalizuje z małej ilości wody. Otrzymuje się szary proszek. Temperatura topnienia: > 250°C.
P r z y k ł a d 20: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(izo-propyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Związek pośredni 6.2 (2 mmole) poddaje się, w roztworze w metanolu (20 ml), reakcji z acetonem (2,2 mmola), NaBH4 (2,2 mmola) w obecności sit molekularnych. Produkt reakcji przekształca się następnie w chlorowodorek metodą analogiczną do podanej w Etapie 1.4 w Przykładzie 1. Białe kryształy. Temperatura topnienia: 197,1-198,8°C.
P r z y k ł a d 21: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(cykloheksyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama, jak opisana w Przykładzie 20, z tym, że do reakcji bierze się cykloheksanon zamiast acetonu. Białe kryształy. Temperatura topnienia: 202,1-203,4°C.
P r z y k ł a d 22: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Przykładzie 8, z tym, że do reakcji w drugim etapie bierze się N-izopropylopiperazynę zamiast morfoliny. Białe kryształy. Temperatura topnienia: 238,4-239,7°C.
P r z y k ł a d 23: chlorowodorek N-metylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etyloaminy:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Etapie 19.4 w Przykładzie 19, z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 13.1 zamiast związku pośredniego 19.3; po tym etapie przeprowadza się etap syntezy analogiczny do Etapu 1.4 w Przykładzie 1 otrzymując chlorowodorek. Ciemny zielony proszek. Temperatura topnienia: > 250°C.
P r z y k ł a d 24: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama, jak opisana w Przykładzie 8, z tym, że do reakcji w drugim etapie bierze się N-etylopiperazynę zamiast morfoliny. Białe kryształy. Temperatura topnienia: 247,0-248,8°C.
PL 211 939 B1
P r z y k ł a d 25: chlorowodorek N-{[4-(4-anilinofenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-etyloaminy:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana dla Etapów 14.1 do 14.4 w Przykładzie 14, z tym, że do reakcji bierze się N-etyloglicynoamid (J. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-56) zamiast sarkozynoamidu i związek pośredni 19.3 zamiast bromo-1-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)etanonu. Ciemny zielony proszek. Temperatura topnienia: > 250°C.
P r z y k ł a d 26: chlorowodorek N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}etyloaminy:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama, jak opisana dla Etapów 14.1 do 14.4 w Przykładzie 14, z tym, że do reakcji bierze się N-etyloglicynoamid (J. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-56) zamiast sarkozynoamidu i związek pośredni 13.1 zamiast bromo-1-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)etanonu. Ciemny zielony proszek. Temperatura topnienia: > 250°C.
P r z y k ł a d 27: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-(2-{[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo]metylo}-1,3-tiazol-4-ilo)fenolu:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama, jak opisana w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w drugim etapie bierze się 4-dimetyloaminopiperydynę (J. Med. Chem. (1983), 26, 1218-1223 lub J. Chem. Soc. (1957), 3165-3172) zamiast morfoliny. Ciemny zielony proszek. Temperatura topnienia: 113,0-113,4°C.
P r z y k ł a d 28: chlorowodorek 1-([4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyno-4-olu:
28.1) 1-{[4-(3,5-di-tert-butyIo-4-hydroksyfenyIo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyno-4-ol
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji bierze się chlorowodorek piperydyn-4-onu (J. Org. Chem. (1949), 14, 530-535) zamiast morfoliny i w drugim etapie dodaje się 2 dodatkowe równoważniki trietyloaminy. Otrzymany produkt stosuje się w kolejnym etapie syntezy.
28.2) chlorowodorek 1-[(4-(3,5-di-tert-butyIo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyno-4-oIu:
Związek pośredni 23.1 redukuje się do alkoholu działając NaBH4 w metanolu. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się dichlorometan i wodę z solą. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem i przemywa wodą z solą. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowuje.
Otrzymany poprzednio produkt rozpuszcza się w octanie etylu i roztwór oziębia w temperaturze 0°C. Powoli dodaje się 1N roztwór HCl w eterze (3 równoważniki), utrzymując podczas dodawania temperaturę mieszaniny 0°C, następnie mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszanie kontynuuje się przez 12 godzin. Oczekiwany produkt uzyskuje się w postaci białego osadu. Temperatura topnienia: 215,4-218,2°C.
P r z y k ł a d 29: 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 4-metylopentylu:
29.1) N-{[(4-metylopentylo)oksy]karbonylo}-e-alanina:
Do roztworu zawierającego 4-metylo-1-pentanol (5 g; 0,049 mola) w 80 ml dichlorometanu dodaje się trifosgen w temperaturze 23°C (5,3 g; 0,019 mola). Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i następnie wkrapla się pirydynę (3,8 g; 0,049 mola). Mieszaninę doprowadza się do temperatury 23°C i miesza przez 2 godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się na wyparce obrotowej. Po roztarciu z eterem uzyskany biały osad sączy się przez lejek Schotta. Eterowy przesącz odparowuje się.
Mieszaninę zawierającą β-alaninę (4,4 g, 0,049 mola) i 50 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu oziębia się do temperatury 10°C. Do wytworzonej mieszaniny β-alaniny i wodorotlenku sodu dodaje się jednocześnie w temperaturze 5°C świeżo wytworzony chloromrówczan 4-metylopentylu i 50 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze 23°C dodaje się w przybliżeniu 80 ml roztwór kwasu solnego (w przybliżeniu 1M) aby uzyskać pH 4-5 i otrzymania jasno białego osadu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu (2 x 50 ml) i ekstrakt, przemywa wodą, a następnie suszy nad siarczanem magnezu. Otrzymuje się bezbarwny olej (7,2 g; wydajność 68%).
NMR H1 (δ ppm, DMSO): 0,85(dq, 6H); 1,15(m, 2H); 1,49-1,53(m, 3H); 2,35(t, 2H); 3,14-3,19 (m, 2H); 3,88-3,91(m, 2H); 7,04 (s, 1H); 12(s, 1H).
29.2) 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 4-metylopentylu:
Mieszaninę związku pośredniego 29.1 (4,52 g; 0,021 mola) i węglanu cezu (3,4 g; 0,0105 mola) w 35 ml metanolu miesza się w temperaturze 23°C przez 1 godzinę. Metanol usuwa się przez odpa52
PL 211 939 B1 rowanie pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej. Otrzymaną mieszaninę rozpuszcza się w 70 ml dimetyloformamid, po czym dodaje się 2-bromo-4-fenyloacetofenon (5,7 g; 0,021 mola). Po mieszaniu przez 16 godzin Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną mieszaninę rozpuszcza się w octanie etylu następnie odsącza się bromek cezu. Przesącz (octan etylu) odparowuje się i olej umieszcza się w mieszaninie ksylenów (300 ml) i octanie amonu (32 g; 0,42 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez w przybliżeniu 1,5 godziny usuwając wodę przy użyciu nasadki Deana-Starka, następnie, po oziębieniu, mieszaninę lodowatej wody i octan etylu wlewa się do mieszaniny reakcyjnej. Po dekantacji, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglan sodu, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu-heptan /5-5 do 10-0), otrzymuje się białawy proszek (wydajność 10%). Temperatura topnienia: 128,3°C MH+ = 392,3.
Związki z Przykładów 30 do 43 otrzymuje się metodami analogicznymi do opisanych w Przykładzie 29 lub powyżej w części zatytułowanej „Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym (I).
P r z y k ł a d 30: 2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu:
Temperatura topnienia: 119,2°C. MH+ = 385,3.
P r z y k ł a d 31: 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian izopentylu;
Temperatura topnienia: 128-130°C. MH+ = 378,3.
P r z y k ł a d 32: 2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu:
Temperatura topnienia: 138-140°C. MH+ = 470,2.
P r z y k ł a d 33: 2-[4-(4-tert-butylfenylo)-1H-imdazol-2-ylo]etylokarbaminian benzylu:
Temperatura topnienia: 173°C. MH+ = 378,2.
P r z y k ł a d 34: 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu:
Temperatura topnienia: 98,4°C. MH+ = 392,15.
P r z y k ł a d 35: 2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu:
Temperatura topnienia: 110-114°C. MH+ = 385,3.
P r z y k ł a d 36: 2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 4,4,4-trifluorobutylu:
Temperatura topnienia: 148,3°C. MH+ = 411,3.
P r z y k ł a d 37: 2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu:
Temperatura topnienia: 197,4°C. MH+ = 444,4.
P r z y k ł a d 38: 2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu:
Temperatura topnienia: 118-120°C. MH+ = 441,3.
P r z y k ł a d 39: 3,3-dimetylobutylu 2-[4-(4-metoksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu:
Temperatura topnienia: 116,8°C. MH+ = 346,2.
P r z y k ł a d 40: 2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu:
Temperatura topnienia: 177,5°C. MH+ = 450,3.
P r z y k ł a d 41: 2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu:
Temperatura topnienia: 122,4°C. MH+ = 391,2.
P r z y k ł a d 42: 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 2-fenyloetylu:
Temperatura topnienia: 142-143°C. MH+ = 412,2.
P r z y k ł a d 43: 2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 149,3°C. MH+ = 382,2.
P r z y k ł a d 44:2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-5-metylo-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
44.1) 1-(1,1'-bifanyl-4-ilo)propano-1-on:
Mieszaninę zawierającą kwas fenyloborowy (6,1 g; 50 mmoli), 4'-bromopropiofenon (10,65 g; 50 mmoli), węglan sodu (5,3 g; 50 mmoli) i chlorek palladu (500 mg, 2,8 mmola) w 300 ml wody ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Następnie dodaje się kwas borowy (1 g; 0,8 mmola) i całość ogrzewa się przez kolejne 30 minut. Po ostygnięciu mieszaniny
PL 211 939 B1 do temperatury 23°C, dodaje się 250 ml octanu etylu, sączy przez lejek Schotta, a następnie przez bibułę GFA. Przesącz dekantuje się i fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaCl, po czym suszy nad MgSO4 i zatęża na wyparce obrotowej. Osad miesza się przez 30 minut w 100 ml izopentanu i 5 ml dichlorometanu. Po odsączeniu przez lejek Schotta, osad przemywa się izopentanem. Otrzymuje się kremowo zabarwiony proszek (8,7 g; 83%). Temperatura topnienia: 98-99°C. MH+ = 211,1
44.2) 1-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-2-bromopropano-1-on:
Wytworzony poprzednio związek pośredni 43.1 miesza się z żywicą PVPHP (30 g; 2 mmole Br2/g) przez 3 godziny w temperaturze w przybliżeniu 5°C w 120 ml toluenu. Dodaje się w przybliżeniu 15 g żywicy PVPHP i kontynuuje się mieszanie jeszcze przez kolejne 3 godziny w temperaturze 23°C. Jeszcze raz dodaje się w przybliżeniu 15 g żywicy i mieszaninę miesza się przez 16 godzin. Żywicę odzyskuje się odsączając ją przez lejek Schotta i przemywając toluenem, a następnie di chlorometanem. Przesącz zatęża się do suchej masy i otrzymany osad miesza się w octanie izopropylu przez 30 minut, odsącza przez lejek Schotta i przemywa izopentanem. Otrzymuje się kremowo zabarwiony proszek (9,58 g; 87%). Temperatura topnienia: 102-104°C. MH+ = 398,2.
44.3) N-(butoksykarbonylo)-e-alanina:
Roztwór β-alaniny (8,9 g; 0,1 mola) w 100 ml 1M roztworu wodorotlenek sodu oziębia się do temperatury 10°C. Jednocześnie dodaje się chloromrówczan N-butylu (13,66 g; 0,1 mola) i 50 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze 23°C dodaje się w przybliżeniu 10 ml stężonego kwasu solnego (w przybliżeniu 11 N) aby doprowadzić pH do 4-5. Otrzymany olej ekstrahuje się octanem etylu (2 x 50 ml), przemywa wodą i następnie suszy nad siarczanem magnezu. Produkt krystalizuje z izopentanu w postaci białego proszku (wydajność 68%). Temperatura topnienia: 50,5°C.
44.4) 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-5-metylo-1H-imidazol-2-ilo]-etylokarbaminian butylu:
Mieszaninę N-(butoksykarbonylo)-β-alaniny (wytworzonej w Etapie 44.3; 3.27 g; 0,0173 mola) i węglanu cezu (2,81 g; 0,0087 mola) miesza się w temperaturze 23°C w 50 ml metanolu przez 1 godzinę. Metanol usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej. Otrzymaną mieszaninę rozpuszcza się 50 ml dimetyloformamidu i następnie dodaje się związek pośredni 44.2 (5 g; 0,0173 mola). Po 16-to godzinnym mieszaniu rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną mieszaninę rozpuszcza się w octanie etylu i odsącza się bromek cezu. Octanowy przesącz odparowuje się i otrzymany z reakcji olej zadaje się mieszaniną ksylen (80 ml) i octanu amonu (26,6 g; 0,35 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez w przybliżeniu 1,5 godziny usuwając wodę stosując nasadkę Deana-Starka, następnie po oziębieniu do mieszaniny reakcyjnej wlewa się mieszaninę lodowatej wody i octanu etylu. Po dekantacji, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu, następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu na kolumnie z krzemionką (eluent: CH2Cl2-etanol /9-1) otrzymuje się bezbarwny olej, który krystalizuje z mieszaniny izopentanu i eteru izopropylowego. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się białawy proszek (3,31 g, wydajność 50%). Temperatura topnienia: 143-144°C. MH+ = 378,2.
Związki z Przykładów 45 do 49 otrzymuje się metodami analogicznymi do opisanych w Przykładzie 44 lub powyżej w części zatytułowanej „Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym (I)”
P r z y k ł a d 45: 2-[4-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 168,4°C. MH+ = 378,2.
P r z y k ł a d 46: 2-[4-(4'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 164,2°C. MH+ = 398,2.
P r z y k ł a d 47: 2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 113,8°C. MH+ = 382,2.
P r z y k ł a d 49: 2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 105,7°C. MH+ = 430,2.
PL 211 939 B1
P r z y k ł a d 50: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(propyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
50.1) 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(propyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol:
0,636 g (2,0 mmola) związku pośredniego 6.2, 0,16 ml (2,2 mmola) aldehyd propionowego i 1 g poprzednio zaktywowanych sproszkowanych sit molekularnych 4 A kolejno dodaje się kolejno, w atmosferze obojętnej, do kolby zawierającej 20 ml bezwodnego MeOH. Mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie przez 18 godzin, po czym dodaje się porcjami 0,083 g (2,2 mmola) NaBH4. Mieszanie kontynuuje się jeszcze przez 4 godziny i następnie dodaje się 5 ml wody. Po 15 minutach odsącza się sita i mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się dwukrotnie 100 ml CH2Cl2. Fazę organiczną przemywa się kolejno 50 ml wody i 50 md wody z solą po czym suszy ją nad siarczanem sodu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: 30% octan etylu w heptanie). Otrzymany żółty olej użyto w kolejnym etapie syntezy.
50.2) chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(propyloamino)metyIo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Związek pośredni 50.1 rozpuszcza się w bezwodnym eterze (15 ml). Roztwór oziębia się do temperatury 0°C i następnie wkrapla się nadmiar 1N roztworu HCl w eterze (0,6 ml). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia utrzymując mieszanie. Po odsączeniu, przemyciu eterem następnie izopentanem i wysuszenie pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się biały-szary osad produktu z wydajnością 4%. MH+ = 361,2.
P r z y k ł a d 51: chlorowodorek N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-propyloaminy:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Etapie 50.1 w Przykładzie 50 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni z Przykładu 13 zamiast związku pośredniego 6.2. Otrzymuje się żółty-zielony osad produktu z wydajnością 32%. MH+ = 354,2.
P r z y k ł a d 52: N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}butyloamina:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Przykładzie 8, z tym, że do reakcji bierze się butyloaminę zamiast morfoliny w Etapie 8.2. Otrzymuje się żółty osad produktu z wydajnością 25,6%. Temperatura topnienia: 139,0-141,0°C.
P r z y k ł a d 53: chlorowodorek N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pentyloaminy:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Etapie 50.1 w Przykładzie 50 z tym, że do reakcji bierze się odpowiednio związek z Przykładu 13 i aldehyd walerianowy zamiast związku pośredniego 6.2 i aldehydu propionowego. Otrzymuje się ciemno-zabarwiony osad produktu z wydajnością 38%. MH+ = 382,2.
P r z y k ł a d 54: chlorowodorek (R,S)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyno-3-olu:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Przykładzie 8, z tym, że do reakcji bierze się w Etapie 8.2 (R,S)-3-hydroksypiperydynę zamiast morfoliny. Produkt otrzymany w formie zasady przeprowadza się w związek stały według procedury opisanej w Etapie 50.2, otrzymując jasno-kremowy osad z wydajnością 81%. Temperatura topnienia: 126,9-130,1°C.
P r z y k ł a d 55: chlorowodorek (R,S)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyno-3-olu:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji bierze się w Etapie 8.2 (R,S)-3-hydroksypirolidynę zamiast morfoliny. Produkt otrzymany w formie zasady przeprowadza się w związek stały według procedury opisanej w Etapie 50.2, otrzymując jasno-kremowy osad z wydajnością 93%. Temperatura topnienia: 79,8-83,3°C.
P r z y k ł a d 56: [4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanol:
56.1) piwalan [4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 1.3 w Przykładzie 1 z tym, że do reakcji bierze się 2-(tert-butylokarbonylooksy)tioacetamid i 2-bromo-1-[10-(chloroacetylo)-1 0H-fenotiazyn-2-ylo)etanon odpowiednio zamiast związku pośredniego 1.2 i bromo-1-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)etanonu. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci zielonkawego osadu z wydajnością 63,2%. Temperatura topnienia: 120,0-122,0°C.
56.2) [4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanol:
Związek ten wytwarza się ze związku pośredniego 56.1 według procedury identycznej do opisanej w Etapie 4.2 w Przykładzie 4. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci zielonkawego osadu z wydajnością 61%. Temperatura topnienia: 145,0-147,0°C.
PL 211 939 B1
P r z y k ł a d 57: N,N-dimetylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina:
57.1) 2-[2-(bromometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 8.1 w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 56.2 zamiast związku pośredniego 4,2. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci jasno złotych żółto-zielonych kryształów z wydajnością 42%. Temperatura topnienia: 165-170°C (rozkł.).
57.2) N,N-dimetylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metyIo}amina:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 8.2 w Przykładzie 8, stosując związek pośredni 57.1 i ^N-dimetyloaminę odpowiednio zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci żółtego osadu z wydajnością 41,8%. Temperatura topnienia: 155,0-157,0°C.
P r z y k ł a d 58: chlorowodorek 2-{2-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyny:
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Przykładzie 8, z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się związek pośredni 57.1 i N-metylopiperazynę zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Produkt otrzymano w formie zasady i przeprowadzono w sól według procedury opisanej w Etapie 50.2, otrzymując szary osad z wydajnością 67%. Temperatura topnienia: 210,0-212,0°C.
P r z y k ł a d 59: 2-[2-(piperydyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna;
Zastosowana procedura eksperymentalna jest taka sama jak opisana w Przykładzie 8, ze związkiem pośrednim 57.1 i piperydyną użytym zamiast związku pośredniego 8.1 morfolina w Etapie 8.2 odpowiednio. Produkt otrzymany w formie zasady przeprowadza się w związek stały według procedury opisanej w Etapie 50.2, otrzymując szaro-żółty osad z wydajnością 67%. Temperatura topnienia: 186,0-188,0°C.
P r z y k ł a d 60: chlorowodorek 2-[2-(piperazyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyny:
60.1) 4-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperazyno-1-karboksylan tert-butylu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8, stosując odpowiednio związek pośredni 57.1 i N-tert-butoksykarbonylopiperazynę zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany związek otrzymuje się z wydajnością 81,2%. MH+ = 481,2.
60.2) chlorowodorek 2-[2-(piperazyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyny:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 1.4 Przykładu 1 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 60.1 zamiast związku pośredniego 1.3. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci szaro-zielonego osadu z wydajnością 78,9%. Temperatura topnienia: 210,0-215,0°C.
P r z y k ł a d 61: chlorowodorek 1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}azetydyno-3-olu:
61.1) chlorowodorek 1-(difenylometylo)-3-hydroksyazetydyny:
Aminodifenylometan (55 g; 0,3 mola) i epichlorhydrynę (23,5 ml; 0,3 mola) miesza się w metanolu (200 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 dni. Następnie metanol odparowuje się, otrzymując beżowy osad. Osad odsącza się i przemywa eterem, z wytworzeniem białego osadu z wydajnością 45%. Temperatura topnienia: 186,0-186,4°C.
61.2) Azetydyn-3-ol:
Związek pośredni 61.1 rozpuszcza się w mieszaninie etanol/THF (7:3), do której dodaje się wodę, aby uzyskać dobre rozpuszczenie. Przez mieszaninę przepuszcza się najpierw argon, a następnie wodór, po czym całość umieszcza się w atmosferze wodoru w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem (3 bary). Po odsączeniu i przemyciu etanolem rozpuszczalniki odparowuje się, a pozostałą pastę rozpuszcza się w eterze. Utworzony osad odsącza się i przemywa eterem, otrzymując biały osad (wydajność 86%). Temperatura topnienia: 74,0-76,8°C.
61.3) chlorowodorek 1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenyIo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}azetydyno-3-olu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji bierze się w Etapie 8.2 związek pośredni 61.2 zamiast morfoliny. Produkt otrzymany w formie zasady przeprowadza w związek stały według procedury opisanej w Etapie 50.2, uzyskując jasno-kremowy osad z wydajnością 74%. Temperatura topnienia: 124,2-126,5°C.
PL 211 939 B1
P r z y k ł a d 62: 2-[2-(morfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo-10H-fenotiazyna:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji bierze się w Etapie 8.2 związek pośredni 57.1 zamiast związku pośredniego 8.1; otrzymuje się białawy osad z wydajnością 86,0%. Temperatura topnienia: 203,0-205,0°C.
Przy kła d 64: 2-{2-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji bierze się w Etapie 8.2 odpowiednio związek pośredni 57.1 i homopiperazynę zamiast związek pośredni 8.1 i morfolina. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci żółtego osadu z wydajnością 27,0%. Temperatura topnienia: 135-137°C.
P r z y k ł a d 65: (3R)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyno-3-ol, chlorowodorek:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji bierze się w Etapie 8.2 (R)-3-pirolidynol zamiast morfoliny. Produkt otrzymany w formie zasady przeprowadza się w związek stały według procedury opisanej w Etapie 50.2, otrzymując biały osad z wydajnością 93%. Temperatura topnienia: 162,0-164,6°C.
P r z y k ł a d 66: chlorowodorek (3S)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyno-3-olu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji bierze się w Etapie 8.2 (S)-3-pirolidynol zamiast morfoliny. Produkt otrzymany w formie zasady przeprowadza się w związek stały według procedury opisanej w Etapie 50.2, otrzymując biały osad z wydajnością 93%. Temperatura topnienia: 162,8-165,9°C.
P r z y k ł a d 67: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-[2-(pirolidyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenolu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 stosuje się pirolidynę zamiast morfoliny. Produkt otrzymany w formie zasady przeprowadza się w związek stały według procedury opisanej w Etapie 50.2, otrzymując białawy osad z wydajnością 73%. Temperatura topnienia: 188,0-195,0°C.
P r z y k ł a d 68: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(butyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się butyloaminę zamiast morfoliny. Produkt otrzymany w formie zasady przeprowadza się w związek stały według procedury opisanej w Etapie 50.2, otrzymując białawy osad z wydajnością 72%. Temperatura topnienia: 179,7-180,2°C.
P r z y k ł a d 69: 2-{2-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się odpowiednio związek pośredni 57.1 i N-etylopiperazynę zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 57.7%. Temperatura topnienia: 182,0-184,0°C.
P r z yk ł a d 70: chlorowodorek N-metylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]metylo}aminy:
70.1) metyIo{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]metylo}karbaminian tert-butylu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 44.4 w Przykładzie 44 z tym, że do reakcji w Etapie 44.4 bierze się odpowiednio Boc-Sar-OH i 2-chloro-1-[10-(chloroacetylo)-10H-fenotiazyn-2-ylo)etanon (porównaj etap 13.1 w Przykładzie 13) zamiast N-(butoksykarbonylo)-β-alaniny i związku pośredniego 44.2 oraz etanol zamiast metanolu. Oczekiwany produkt otrzymuje się z wydajnością 81,6% i stosuje się go w kolejnym etapie syntezy.
70.2) chlorowodorek N-metylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]metylo}aminy:
Związek pośredni 70.1 odblokowuje się (przed przekształceniem w chlorowodorek)metodą analogiczną do opisanej w Etapie 1.4 w Przykładzie 1. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci brunatnego proszku z wydajnością 53.7%. Temperatura topnienia: 190,0-195,0°C.
P r z y k ł a d 71: [4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian metylu:
Związek z Przykładu 13 (0,622 g; 2,0 mmola) rozpuszcza się w dioksanie (100 ml) i oziębia w temperatury 0°C Dodaje się trietyloaminę, a następnie wkrapla się chloromrówczan metylu (2,5 mmola). Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, po czym wylewa się ją na lodowatą wodę i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad
PL 211 939 B1 siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczekiwany produkt oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: 10% aceton w dichlorometanie). Zbiera się czyste frakcje, rozpuszczalniki odparowuje otrzymując białawy osad z wydajnością 46,0%. Temperatura topnienia:
151-153°C.
P r z y k ł a d 72: [4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian butylu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 71 stosując chloromrówczan n-butylu zamiast chloromrówczanu metylu. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci żółtego osadu z wydajnością 61,0%. Temperatura topnienia: 186,0-188,0°C.
P r z y k ł a d 73: N-neopentylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 50.1 w Przykładzie 50 z tym, że do reakcji bierze się odpowiednio związek z Przykładu 13 i aldehyd piwalowy zamiast związku pośredniego 6.2 i aldehydu propionowego. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białawego osadu z wydajnością 40,6%. Temperatura topnienia: 172,0-174,0°C.
P r z y k ł a d 74: 1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyno-4-ol:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się odpowiednio związek pośredni 57.1 i 4-hydroksypiperydynę zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 52,5%. Temperatura topnienia: 205,0-207,0°C.
P r z y k ł a d 75: N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}acetamid:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 6 z tym, że do reakcji bierze się w Etapie 6.3 związek z Przykładu 13 zamiast związku pośredniego 6.2. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci żółtego osadu z wydajnością 25,0%. Temperatura topnienia: 219,0-221,0°C.
P r z y k ł a d 76: N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}butanoamid:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 6 z tym, że do reakcji w Etapie 6.3 bierze się odpowiednio związek z Przykładu 13 i chlorek butanoilu zamiast związku pośredniego 6.2 i chlorku acetylu. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci żółtego osadu z wydajnością 47,2%. Temperatura topnienia: 218,0-220,0°C.
P r z y k ł a d 77: 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-propylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol:
77.1) chlorowodorek 4-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo]piperazyno-1-karboksylanu tert-butylu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji bierze się w Etapie 8.2 N-Boc-piperazynę zamiast morfoliny. Otrzymuje się jasno pomarańczowy osad z wydajnością 64%. Temperatura topnienia: 108-109°C.
77.2) chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-[2-(piperazyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenolu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 1.4 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 77.1 zamiast związku pośredniego 1.3. Otrzymuje się biały osad z wydajnością 86%. Temperatura topnienia: 255,4-257,7°C.
77.3) 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-propylopiperazyn-1-ylo)metyIo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 50.1 w Przykładzie 50 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 77.2 zamiast związku pośredniego 6.2 i początkowo dodaje się nadmiar trietyloaminy w celu przekształcenia związku pośredniego 77.2 w odpowiednią zasadę. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białawego osadu z wydajnością 45%. Temperatura topnienia: 236,5-238,2°C.
P r z y k ł a d 78: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[2-metylo-1-(metyloamino)propylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
78.1) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-metylowalina:
N-metylo-N-walinę (10,0 g; 0,0763 mola) rozpuszcza się w mieszaninie dioksan-woda (9:1) (100 ml) zawierającej trietyloaminę (13 ml). Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, następnie dodaje się porcjami Boc-O-Boc (18,32 g; 0,0763 mola) i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze otoczenia przez noc stale mieszając. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na lodowatą wodę i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się kolejno 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą i na koniec nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleisty
PL 211 939 B1 produkt, który krystalizuje się z eteru naftowego. Oczekiwany produkt uzyskuje się z wydajnością 67%, po czym stosuje się go w kolejnym etapie syntezy. Temperatura topnienia: 83-85°C.
78.2) amid N2-(tert-butoksykarbonylo)-N-metylowaliny:
Do związku pośredniego 78.1 (11,8 g; 0,051 mola) w dichlorometanie (200 ml) dodaje się kolejno chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (9,777 g; 0,051 mola) i hydroksylbenzotriazol (7,8 g; 0,051 mola). Następnie wkrapla się trietyloaminę (13 ml) i mieszaninę miesza się przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie do 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Po dekantacji, fazę organiczną przemywa się wodą, następnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu uprzednio wysyconym gazowym amoniakiem (150 ml). Mieszaninę umieszcza się w autoklawie o temperaturze 50°C i miesza przez 4 dni w tej temperaturze. Metanol odparowuje się i produkt rozpuszcza się w dichlorometanie, po czym roztwór przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się rozcierając go w eterze, otrzymując biały osad z wydajnością 23,5%. Temperatura topnienia: 181-183°C.
78.3) 1-(aminokarbonotioilo)-2-metyIopropyl(metylo)karbaminian tert-butylu:
Związek ten wytwarza się w reakcji związku pośredniego 78.2 z P2S5 w warunkach opisanych w Przykładzie 12, etap 12.2. Oczekiwany produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent = 5% metanol w dichlorometanie), otrzymując białawy osad z wydajnością 32,5%. Temperatura topnienia: 199,0-201,0°C.
78.4) chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[2-metylo- 1-(metyloamino)propylo]- 1,3-tiazol-4-ilo)fenolu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 1.3 w Przykładzie 1 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 78.3 zamiast związku pośredniego 1.2. Otrzymany związek pośredni odblokowuje się kwasem bromowodorowym, zobojętnia in situ tak, aby otrzymać oczekiwany produkt w postaci wolnej zasady, którą oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: 30% octan etylu w heptanie). Następnie wolną zasadę przeprowadza się w związek stały, rozpuszczając ją w octanie etylu, przez który przepuszcza się przez 10 minut strumień gazowego HCl. Mieszaninę miesza się przez jedną godzinę, następnie odparowuje się do suchej masy i pozostałość zadaje się eterem. Po odsączeniu, otrzymuje się jasno różowy osad z wydajnością 92%. Temperatura topnienia: 248,6-250,0°C.
Pr z yk ł a d 79: chlorowodorek N,2-dimetylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]propyloaminy:
79.1) metylo{2-metylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]propylo}karbaminian tert-butylu:
Związki pośrednie 78.3 i 13.1 sprzęga się według procedury analogicznej do opisanej w Etapie 1.3 w Przykładzie 1. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci oleju, który oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: czysty dichlorometan). Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 72,4%. Produkt stosuje się w kolejnym etapie syntezy.
79.2) chlorowodorek N,2-dimetylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]propyloaminy:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Etapie 1.4 w Przykładzie 1 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 79.1 zamiast związku pośredniego 1.3. Po przemyciu eterem i izopentanem, a następnie wysuszeniu, oczekiwany związek otrzymuje się w postaci ciemnozielonego proszku z wydajnością 62%. MH+= 368,1.
P r z y k ł a d 80: N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}heksanoamid:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 6 z tym, że do reakcji w Etapie 6.3 bierze się związek z Przykładu 13 i chlorek heksanoilu odpowiednio zamiast związku pośredniego 6.2 i chlorku acetylu. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci brunatnego osadu z wydajnością 40,7%. Temperatura topnienia: 192,0-194,0°C.
P r z y k ł a d 81: (3R)-1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyno-3-ol:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się związek pośredni 57.1 i (R)-3-pirolidynol odpowiednio zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 49,5%. Temperatura topnienia: 180,0-182,0°C.
PL 211 939 B1
P r z y k ł a d 82: (3S)-1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyno-3-ol:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się związek pośredni 57.1 i (S)-3-pirolidynol odpowiednio zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 49,5%. Temperatura topnienia: 178,0-180,0°C.
P r z y k ł a d 83: 1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}azetydyno-3-ol:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się związek pośredni 57.1 i azetydyno-3-ol (związek pośredni 61.2) odpowiednio zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białawego osadu z wydajnością 20.4%. Temperatura topnienia: 240,0-242,0°C.
P r z y k ł a d 84: 2-{2-[(4-propylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się związek pośredni 57.1 i N-propylopiperazynę odpowiednio zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 42,6%. Temperatura topnienia: 189,0-190,0°C.
P r z y k ł a d 85: 2-{2-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się związek pośredni 57.1 i N-acetylopiperazynę odpowiednio zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białawego osadu z wydajnością 53,5%. Temperatura topnienia: 218,0-220,0°C.
P r z y k ł a d 86: 2-{2-[(4-butylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się związek pośredni 57.1 i N-butylopiperazynę odpowiednio zamiast związku pośredniego 8.1 i morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 69,3%. Temperatura topnienia: 188,0-190,0°C.
P r z y k ł a d 88: chlorowodorek 4-[2-(aminometylo)-1H-imidazol-4-ylo]-2,6-di-tert-butylofenolu:
88.1) [4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]metylokarbaminian benzylu
Związek ten wytwarza się według procedury podobnej do opisanej w Etapie 44.4 w Przykładzie 44 z tym, że do reakcji bierze się odpowiednio benzyloksykarbonyloglicynę i bromo-1-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)etanon zamiast N-(butoksykarbonylo)-β-alaniny i związku pośredniego 44.2. Oczekiwany produkt otrzymuje się z wydajnością 55%. Temperatura topnienia: 212,1-213,4°C.
88.2) chlorowodorek 4-[2-(aminometylo)-1H-imidazol-4-ylo]-2,6-di-tert-butylofenolu:
Związek pośredni 88.1 (2,2 g; 5,05 mmola) rozpuszcza się mieszaninie 50/50 etanolu i THF (70 ml). Dodaje się 0,7 g palladu na węglu (10%) i mieszaninę umieszcza się w atmosferze wodoru (pod ciśnieniem 3,5 bara). Katalizator odsącza się, następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną zasadę rozpuszcza się w eterze i wytwarza się chlorowodorek, dodając 1N roztwór HCl w eterze (20 ml). Po odsączeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskuje się oczekiwany produkt w postaci białego (do lekko szarego) osadu, który przemywa się eterem, a następnie izo-pentanem (wydajność 56%). Temperatura topnienia: 225-228,3°C.
P r z y k ł a d 89: chlorowodorek 4-{2-[(benzyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-2,6-di-tertbutylofenolu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się benzyloaminę zamiast morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 62%. Temperatura topnienia: 166,4-167,8°C.
P r z y k ł a d 90: chlorowodorek 4-{2-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-2,6-di-tert-butylofenolu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się N-acetylopiperazynę zamiast morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 64%. Temperatura topnienia: 199,0-200,4°C.
Przyk ła d91: chlorowodorek N-metylo-N-{[4-(10H-fenoksazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}aminy:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 12 z tym, że do reakcji bierze się 2-chloro-1-(10H-fenoksazyn-2-ylo)etanon zamiast bromo-1-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)propano-1-onu; (2-chloro-1-(10H-fenoksazyn-2-ylo)etanon wytwarza się metodą analogiczną do stosowanej dla otrzymywania związku pośredniego 13.1 - porównaj J. Org. Chem. (1960),
PL 211 939 B1
25, 747-753). Oczekiwany produkt otrzymuje się, po sprzęganiu, odblokowaniu i przeprowadzeniu w stały chlorowodorek w postaci zielonego osadu. Temperatura topnienia: 218-220°C.
P r z y k ł a d 92: chlorowodorek 4-[2-(azetydyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di-tertbutylofenolu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się azetydynę zamiast morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białego osadu z wydajnością 90%. Temperatura topnienia: 141,7-144,2°C.
P r z y k ł a d 93: chlorowodorek 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-butylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się N-butylopiperazynę zamiast morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci białawego osadu z wydajnością 68%. Temperatura topnienia: 229,9-230,5°C.
Związki z Przykładów 94 do 112 otrzymuje się metodami analogicznymi do opisanych w Przykładzie 29 lub powyżej w części zatytułowanej „Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym (I).
P r z y k ł a d 94: 2-[4-(3'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 142,6°C. MH+ = 398,3.
P r z y k ł a d 95: 2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 141,5°C. MH+ = 381,2.
P r z y k ł a d 96: 2-[4-(4-izobutylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 95,5°C. MH+ = 344,2.
P r z y k ł a d 97: 2-[4-(4-izobutylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu:
Temperatura topnienia: 125,2°C. MH+ = 378,4.
P r z y k ł a d 98: 2-[4-(3'-chloro-4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 132,4°C. MH+ = 416,3.
P r z y k ł a d 99: 2-[4-(3',4'-dichloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 137,5°C. MH+ = 432,2.
P r z y k ł a d 100: 2-[4-(4-propylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 83,2°C. MH+ = 330,4.
P r z y k ł a d 101: 2-[4-(4-etylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 92,4°C. MH+ = 316,3.
P r z y k ł a d 102: 2-[4-(4'-cyjano-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 147°C. MH+ = 389,2.
P r z y k ł a d 103: 2-{4-[4'-(trifluorometylo)-1,1'-bifenyl-4-ilo]-1H-imidazol-2-ilo}etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 168,5°C. MH+ = 432,3.
P r z y k ł a d 104: 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-5-etylo-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 127-128°C. MH+ = 392,2.
P r z y k ł a d 105: 2-[4-(2'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 99,7°C. MH+ = 398,1.
P r z y k ł a d 106: 2-[4-(2',3'-difluoro-14'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 90°C. MH+ = 400,1.
P r z y k ł a d 107: 2-[4-(2'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 109,6°C. MH+ = 442,1.
P r z y k ł a d 108: 2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 111,1°C. MH+ = 400,2.
P r z y k ł a d 109: 2-[4-(2'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 116-121°C. MH+ = 394,3.
P r z y k ł a d 110: 2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 100,5-101,5°C. MH+ = 409,2.
PL 211 939 B1
P r z y k ł a d 111: 2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 109,5°C. MH+ = 400,2.
P r z y k ł a d 112: 2-[4-(3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu:
Temperatura topnienia: 112-113°C. MH+ = 394,2.
P r z y k ł a d 114: [4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian metylu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 71 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 6.2 zamiast związku z Przykładu 13. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci krystalicznego białego osadu z wydajnością 18%. Temperatura topnienia: 94,0-95,9°C.
P r z y k ł a d 115: N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}benzamid:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 71 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 6,2 zamiast związku z Przykładu 13 i chlorek benzoilu zamiast chloromrówczanu metylu. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci krystalicznego białego osadu z wydajnością 84%. Temperatura topnienia: 200,4-201,2°C.
P r z y k ł a d 116: N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-2-fenyloacetamid:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 71 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 6.2 zamiast związku z Przykładu 13 i chlorek fenyloacetylu zamiast chloromrówczanu metylu. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci krystalicznego białego osadu z wydajnością 45%. Temperatura topnienia: 123,5-125,4°C.
P r z y k ł a d 117: N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}propanoamid:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 71 z tym, że do reakcji bierze się związek pośredni 6.2 zamiast związku z Przykładu 13 i chlorek propionylu zamiast chloromrówczanu metylu. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci krystalicznego białego osadu z wydajnością 45%. Temperatura topnienia: 82,0-83,5°C.
P r z y k ł a d 118: octan 1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ylu:
Związek ten wytwarza się według procedury identycznej do opisanej w Przykładzie 8 z tym, że do reakcji w Etapie 8.2 bierze się 1-acetylopiperazynę zamiast morfoliny. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci krystalicznego pomarańczowego osadu z wydajnością 50%. Temperatura topnienia: 160,3-160,6°C.
BADANIA FARMAKOLOGICZNE ZWIĄZKÓW WEDŁUG WYNALAZKU 3
Badanie wpływu na wiązanie specyficznego liganda enzymu MAO-B, [ H]Ro 19-6327
Aktywność hamującą związków według wynalazku określono się przez pomiar ich wpływu na 3 wiązanie specyficznego liganda enzymu MAO-B, [3H]Ro 19-6327.
a) Preparat mitochondrialny z kory szczura
Preparat mitochondrialny z kory szczura wytwarza się sposobem opisanym przez Cesura A M, Galva M D, Imhof R i Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987)0, 170-176. Szczury dekapituje się i usuwa ich korę, homogenizuje w 9 objętościach 0,32 M buforu sacharozowego, buforuje się do pH 7, 4 z 5 mM HEPES, następnie odwirowuje przy 800 g przez 20 minut. Supernatanty zbiera się i osad przemywa dwukrotnie 0,32 M buforem sacharozowym, jak poprzednio. Zebrane supernatanty odwirowuje się przy 10000 g przez 20 minut. Otrzymany osad zawiesza się w buforze Tris (50 mM Tris, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7,4) i odwirowuje przy 10000 g przez 20 minut. Ten etap powtarza się dwukrotnie, i końcowy osad, odpowiadający frakcji mitochondrialnej, utrzymuje się w temperaturze -80°C w buforze Tris.
Zawartość białka w preparacie określa się metodą Lowry'ego.
b) Wiązanie [3H]Ro 19-6327
W probówce Eppendorfa, inkubuje się przez 1 godzinę 100 μl preparatu mitochondrialnego 3 (2 mg białka/ml) w temperaturze 37°C, w obecności 100 μl [ H]Ro 19-6327 (stężenie końcowe 33 nM) i 100 μl buforu Tris, zawierającego lub niezawierającego inhibitor y. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie do każdej probówki 1 ml nieznakowanego buforu Tris, następnie próbki odwirowuje się
PL 211 939 B1 przez 2 minuty przy 12000 g. Supernatanty odsysa się i osad przemywa 1 ml buforu Tris, po czym osad rozpuszcza się w 200 μl roztworu dodecylosiarczanu sodu (20% masa/objętość) przez 2 godziny w temperaturze 70°C. Radioaktywność określa się metodą ciekłego zliczania scyntylacyjnego próbek.
c) Wyniki
Związki z opisanych powyżej Przykładów 1, 3, 5, 11 i 18 mają wartość IC50 poniżej lub równą 10 μΜ.
Badanie wpływu na peroksydację lipidów kory mózgowej szczura
Aktywność hamującą związków według wynalazku określa się metodą pomiaru ich wpływu na stopień peroksydacji lipidów, określony na podstawie stężenia malonodialdehydu (MDA). MDA wytwarzany przez peroksydację nienasyconych kwasów tłuszczowych jest dobrym wskaźnikiem peroksydacji lipidów (H. Esterbauer i KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Samce szczurów Sprague Dawley o ciężarze ciała 200 do 250 g (Charles River) uśmierca się metodą dekapitacji. Korę mózgową usuwa się, następnie homogenizuje, stosując urządzenie Thomasa (Thomas potter) w 20 mM buforu Tris-HCl, pH = 7,4. Homogenat odwirowuje się dwukrotnie przy 50000 g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Osad utrzymuje się w temperaturze -80°C. W dniu doświadczenia, osad zawiesza się ponownie w stężeniu równym 1 g/15 ml i odwirowuje przy 515 g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Sklarowaną ciecz stosuje się natychmiast do określenia peroksydacji lipidów. Homogenat kory mózgowej szczura (500 μθ inkubuje się w temperaturze 37°C przez 15 minut w obecności związków, które mają być badane lub rozpuszczalnika (10 μ^. Reakcję peroksydacji lipidów rozpoczyna się przez dodanie 50 μl FeCl2 w stężeniu 1 mM, EDTA w stężeniu 1 mM i kwasu askorbinowego w stężeniu 4 mM. Po inkubacji przez 30 minut w temperaturze 37°C, reakcję zatrzymuje się przez dodanie 50 μl roztworu hydroksylowanego tert-butylotoluenu (BHT, 0,2%). MDA ocenia się ilościowo stosując test kolorymetryczny, poprzez poddanie reakcji chromogennego odczynnika (R), N-metylo-2-fenyloindolu (650 μθ z 200 μl homogenatu przez 1 godzinę w temperaturze 45°C. Kondensacja cząsteczki MDA z dwoma cząsteczkami odczynnika R wytwarza trwały chromofor, którego długość fali maksymalnej absorbancji jest równa do 586 nm.
(Caldwell i in. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Związki z opisanych powyżej Przykładów 1, 3 do 28, 50 do 62, 64 do 86, 88 do 93 i 114 do 118 mają wartość IC50 mniejszą lub równą 10 μΜ.
Test wiązania na kanałach sodowych kory mózgowej szczura
Test polega na pomiarze wzajemnego oddziaływania związków wobec wiązania znaczonej trytem batrachotoksyny z zależnymi od napięcia kanałami sodowymi według protokołu opisanego przez Browna (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Wytwarzanie homogenatów kory mózgowej szczura
Korę mózgową szczurów Sprague-Dawley o ciężarze ciała 230-250 g (Charles River, Francja) usuwa się, waży i homogenizuje, stosując homogenizator Pottera zaopatrzony w teflonowy tłok (10 uderzeń) w 10 objętościach buforu do izolacji, którego skład jest następujący (sacharoza 0,32 M, K2HPO4 5 mM, pH 7,4). Homogenat poddaje się pierwszemu odwirowaniu przy 1000 g przez 10 minut. Supernatant usuwa się i odwirowuje przy 20000 g przez 15 minut. Osad rozpuszcza się w buforze do izolacji i odwirowuje przy 20000 g przez 15 minut. Otrzymany osad ponownie zawiesza się w buforze do inkubacji (HEPES 50 mM, KCl 5,4 mM, MgSO4 0,8 mM, glukoza 5,5 mM, chlorek choliny 130 mM pH 7,4), następnie przygotowuje się próbki i przechowuje je w temperaturze -80°C aż do dnia testu. Końcowe stężenie białka jest w zakresie 4-8 mg/ml. Badania białek prowadzi się, stosując zestaw z firmy BioRad (Francja).
Pomiar związania batrachotoksyny znakowanej trytem.
Reakcję wiązania prowadzi się metodą inkubacji przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze 3
25°C 100 μl homogenatu kory szczura zawierającego 75 μg białek ze 100 μl [ H] 20-alfa benzoesanu batrachotoksyny-A (37,5 Ci/mmol, MEN) o stężeniu 5 nM (stężenie końcowe), 200 μl tetrodotoksyny w stężeniu 1 μΜ (stężenie końcowe) i jadem skorpiona o stężeniu 40 μg/ml (stężenie końcowe) i 100 μl buforu do inkubacji pojedynczo lub w obecności testowanych związków, przy różnych stężeniach. Niespecyficzne wiązanie określa się w obecności 300 μΜ weratrydyny i wartości tego niespecyficznego wiązania odejmuje się od wszystkich pozostałych wartości. Następnie próbki przesącza się stosując urządzenie Brandela (Gaithersburg, Maryland, USA) z użyciem płytek Unifilter GF/C uprzednio inkubowanych z 0,1% polietylenoiminą (20 μl/studzienkę) i przemywanych dwukrotnie 2 ml buforu filtracyjnego (HEPES 5 mM, CaCl2 1,8 mM, MgSO4 0,8 mM, chlorek choliny 130 mM, BSA 0,01%,
PL 211 939 B1 pH 7,4). Po dodaniu 20 μl Microscint 0 ®, radioaktywność zlicza się przy użyciu ciekłego licznika scyntylacyjnego (Topcount, Packard). Pomiar prowadzi się dwukrotnie. Wyniki są przedstawione jako % specyficznego wiązania batrachotoksyny znakowanej trytem w stosunku do kontroli.
Wyniki
Wszystkie związki z opisanych powyżej Przykładów 1,3, 5, 12, 15, 16, 18, 20, 28 do 47, 49, 52, 61, 65 do 69, 89 i 94 do 112 mają wartość IC50 niższą lub równą 1 μΜ.

Claims (17)

1. Związek wybrany spośród następujących związków:
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[2-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol,·
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[1-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol,·
2.6- di-tert-butylo-4-[2-(metoksymetylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{4-[(metyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ilo}fenol,·
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}acetamid;
[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian etylu;
2.6- di-tert-butylo-4-[2-(morfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-[2-(tiomorfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
4-[2-(anilinometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di-tert-butylofenol;
2.6- di-tert-butylo-4-(2-{[(2-(dimetyloamino)etylo](metylo)amino]metylo}-1,3-tiazol-4-ilo)fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{5-metylo-2-[(metyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanamina;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-metyloacetamid;
1-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-N-metylo-metanamina;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(etyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-{1-[4-(4-anilinofenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo}-N-metyloamina;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(izopropyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(cykloheksyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-metylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etanamina;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-{[4-(4-anilinofenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-etyloamina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}etanamina;
2.6- di-tert-butylo-4-(2-{[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo]metylo}-1,3-tiazol-4-ilo)fenol;
1- {[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1 ,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ol;
2- [4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 4-metylopentylu;
2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu; 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian izopentylu; 2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu; 2-[4-(4-tert-butylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu; 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu; 2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-etylokarbaminian heksylu; 2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu; 2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu; 2-[4-(4-metoksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu; 2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu; 2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-etylokarbaminian benzylu; 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 2-fenyloetylu; 2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-5-metylo-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(4'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
PL 211 939 B1
2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; lub jego sól.
2. Związek wybrany spośród następujących związków:
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(propyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-propyloamina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}butan-1-amina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pentan-1-amina;
1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1 ,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-3-ol;
1- {[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol; [4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanol; N,N-dimetylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina;
2- {2-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-iIo}-10H-fenotiazyna; 2-[2-(piperydyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna; 2-[2-(piperazyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna;
1- {[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}azetydyn-3-ol;
2- [2-(morfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna;
2-{2-[(4-metyIo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
(3R)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
(3S)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
2.6- di-tert-butylo-4-[2-(pirolidyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(butyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2-{2-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna; N-metylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]metylo}amina; [4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian metylu; [4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian butylu; N-neopentylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina; 1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ol; N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}acetamid; N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}butanoamid;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-propylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ylo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[2-metylo-1-(metyloamino)propylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol; N,2-dimetylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]propan-1-amina; N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}heksanoamid; (3R)-1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-iIo]metylo}pirolidyn-3-ol; (3S)-1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
1- {[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo]azetydyn-3-ol;
2- {2-[(4-propylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna; 2-{2-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna; 2-{2-[(4-butylopiperazyn-1-yIo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna; 4-[2-(aminometylo)-1H-imidazol-4-ylo]-2,6-di-tert-butylofenol; 4-{2-[(benzyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-2,6-di-tert-butylofenol; 4-{2-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-2,6-di-tert-butylofenol; N-metylo-N-{[4-(10H-fenoksazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-iIo]metylo}amina; 4-[2-(azetydyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di-tert-butyIofenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-butylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol; 2-[4-(3'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(4-izobutylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(4-izobutylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu; 2-[4-(3'-chloro-4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(3',4'-dichloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(4-propylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(4-etyIofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(4'-cyjano-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-5-etylo-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; 2-[4-(2'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
PL 211 939 B1
2-[4-(2',3'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2'-bromo-1, 1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; lub jego sól.
3. Związek wybrany spośród następujących związków:
[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian metylu;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}benzamid;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-2-fenyloacetamid;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}propanoamid; octan 1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ylu; lub jego sól.
4. Związki, jak określone w zastrzeżeniu 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako lek.
5. Związki, jak określone w zastrzeżeniu 2, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako lek.
6. Związki, jak określone w zastrzeżeniu 3, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako lek.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, związek, jak określony w zastrz. 1.
8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, związek, jak określony w zastrz. 2.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, związek, jak określony w zastrz. 3.
10. Zastosowanie związku, jak określony w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, depresji, psychozy, migreny lub bólu, a w szczególności, bólu neuropatycznego.
11. Zastosowanie związku jak określony w zastrzeżeniu 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, depresji, psychozy, migreny lub bólu, a w szczególności bólu neuropatycznego.
12. Zastosowanie związku jak określony w zastrzeżeniu 3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, depresji, psychozy, migreny lub bólu, a w szczególności bólu neuropatycznego.
13. Zastosowanie jednego z następujących związków:
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[2-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[1-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-[2-(metoksymetylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{4-[(metyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ilo}fenol;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}acetamid;
[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian etylu;
2.6- di-tert-butylo-4-[2-(morfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-[2-(tiomorfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
4-[2-(anilinometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di-tert-butylofenol;
2.6- di-tert-butylo-4-(2-{[[2-(dimetyloamino)etylo](metylo)amino]metylo}-1,3-tiazol-4-ilo)fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{5-metylo-2-[(metyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanamina;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-metyloacetamid;
PL 211 939 B1
1-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-N-metylo-metanamina;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(etyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-{1-[4-(4-anilinofenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo}-N-metyloamina;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(izopropyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(cykloheksyloamino)metylo-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-metylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etanamina;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-{[4-(4-anilinofenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-etyloamina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}etanamina;
2.6- di-tert-butylo-4-(2-{[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo]metylo}-1,3-tiazol-4-ilo)fenol;
1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ol;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, depresji i psychoz.
14. Zastosowanie jednego spośród następujących związków:
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(propyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-N-propyloamina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}butan-1-amina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pentan-1-amina;
1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-3-ol;
1- {[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanol;
N,N-dimetylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina;
2- {2-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-iIo}-10H-fenotiazyna;
2-[2-(piperydyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna;
2-[2-(piperazyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna;
1- {[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}azetydyn-3-ol;
2- [2-(morfolin-4-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-10H-fenotiazyna;
2-{2-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
(3R)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
(3S)-1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
2.6- di-tert-butylo-4-[2-(pirolidyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]fenol;
2.6- di-tert-butyIo-4-{2-[(butyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2-{2-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
N-metylo-N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1H-imidazol-2-ilo]metylo}amina;
[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian metylu;
[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian butylu;
N-neopentylo-N-{[4-(10Η-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina;
1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ol;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}acetamid;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}butanoamid;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-propylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ylo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[2-metylo-1-(metyloamino)propylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
N,2-dimetylo-1-[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]propan-1-amina;
N-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}heksanoamid;
(3R)-1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
(3S)-1-{[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}pirolidyn-3-ol;
1- {[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}azetydyn-3-ol;
2- {2-[(4-propylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
2-{2-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-10H-fenotiazyna;
2-{2-[(4-butylopiperazyn-1-yIo)metylo]-1,3-tiazol-4-iIo}-10Η-fenotiazyna;
4-[2-(aminometylo)-1H-imidazol-4-ylo]-2,6-di-tert-butylofenol;
PL 211 939 B1
4-{2-[(benzyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}-2,6-di-tert-butyIofenol;
4-{2-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-iIo}-2,6-di-tert-butylofenol;
N-metylo-N-{[4-(10H-fenoksazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}amina;
4-[2-(azetydyn-1-ylometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di-tert-butylofenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(4-butylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób, choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtone, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, depresji i psychoz.
15. Zastosowanie jednego spośród następujących związków:
[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylokarbaminian metylu;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}benzamid;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}-2-fenyloacetamid;
N-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}propanoamid;
octan 1-{[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metylo}piperydyn-4-ylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, otępienia starczego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, depresji i psychoz.
16. Zastosowanie jednego spośród następujących związków:
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[2-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol,·
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[1-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butyIo-4-{4-[(metyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ilo}fenol;
2.6- di-tert-butylo-4-{5-metylo-2-[(metyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
1- [4-(3,5-di-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-N-metylometanamina;
2.6- di-tert-butylo-4-{2-[(etyloamino)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
2- [4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 4-metylopentylu;
2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu;
2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian izopentylu;
2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu;
2-[4-(4-tertbutylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu;
2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu;
2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-etylokarbaminian heksylu;
2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian heksylu;
2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu;.
2-[4-(4-metoksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 3,3-dimetylobutylu;
2-[4-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu;
2-[4-(4-pirolidyn-1-ylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]-etylokarbaminian benzylu;
2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian 2-fenyloetylu;
2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-5-metylo-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4'-metylo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, stwardnienia zanikowego bocznego, migreny lub bólu, a w szczególności, bólu neuropatycznego.
17. Zastosowanie jednego spośród następujących związków:
2-[4-(3'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4-izobutylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4-izobutylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian benzylu;
2-[4-(3'-chloro-4'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3',4'-dichloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
PL 211 939 B1
2-[4-(4-propylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4-etylofenylo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(4'-cyjano-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-5-etylo-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2'-chloro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2',3'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2'-bromo-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu;
2-[4-(3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]etylokarbaminian butylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia jednego spośród następujących zaburzeń lub chorób: choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, stwardnienia zanikowego bocznego, migreny lub bólu, a w szczególności, bólu neuropatycznego.
PL372297A 2001-04-10 2002-04-09 Pochodne 4-6-członowych związków heterocyklicznych, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie jako leków PL211939B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0104943A FR2823208B1 (fr) 2001-04-10 2001-04-10 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR0201811 2002-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372297A1 PL372297A1 (pl) 2005-07-11
PL211939B1 true PL211939B1 (pl) 2012-07-31

Family

ID=26212970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372297A PL211939B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-09 Pochodne 4-6-członowych związków heterocyklicznych, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie jako leków

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1379514B1 (pl)
JP (1) JP4422964B2 (pl)
KR (1) KR100865809B1 (pl)
CN (1) CN1284777C (pl)
AR (1) AR036329A1 (pl)
AU (1) AU2002307980B2 (pl)
BR (2) BR0208703A (pl)
CA (1) CA2443403C (pl)
CZ (1) CZ304550B6 (pl)
DE (1) DE60232959D1 (pl)
ES (1) ES2328467T3 (pl)
HU (1) HU228192B1 (pl)
IL (2) IL158121A0 (pl)
IS (1) IS2724B (pl)
MX (1) MXPA03009194A (pl)
MY (1) MY142094A (pl)
NO (1) NO326051B1 (pl)
NZ (1) NZ528645A (pl)
PL (1) PL211939B1 (pl)
RU (1) RU2288224C2 (pl)
TW (1) TWI248438B (pl)
WO (1) WO2002083656A2 (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
TWI283577B (en) 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
WO2003048140A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
MXPA05010945A (es) * 2003-04-09 2005-11-25 Japan Tobacco Inc Compuesto pentaciclico heteroaromatico y uso medicinal del mismo.
EP1470818B1 (en) * 2003-04-25 2006-07-26 Neuro3D Use of piperazine phenothiazine derivatives in the manufacture of a medicament with neuroprotector and/or neurotrophic effects on cns and/or pns
FR2888116A1 (fr) * 2005-07-08 2007-01-12 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles pour traiter les dyskinesies
EP1806819A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-11 Constructions Electroniques + Telecommunications, en abrégé "C.E.+T" Backup power system
TW200848417A (en) * 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
EA023375B1 (ru) * 2011-10-26 2016-05-31 Пфайзер Лимитед Производные (4-фенилимидазол-2-ил)этиламина в качестве модуляторов натриевых каналов
CN113831360A (zh) * 2021-09-10 2021-12-24 中钢集团南京新材料研究院有限公司 酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5326770A (en) * 1992-07-17 1994-07-05 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals
AU4368996A (en) * 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
AU699367B2 (en) * 1995-06-02 1998-12-03 Sanofi-Aventis Isoindole derivatives, their preparation and their application in therapy
WO1997013768A1 (fr) * 1995-10-11 1997-04-17 Synthelabo Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0946587A2 (en) * 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6448396B2 (en) * 1997-10-06 2002-09-10 Eli Lilly And Company Compounds useful as neuro-protective agents
HUP0302962A2 (hu) * 1998-06-12 2003-12-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Béta-karbolinszármazékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása
CA2368631A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP4422964B2 (ja) 2010-03-03
HK1070055A1 (en) 2005-06-10
CN1535267A (zh) 2004-10-06
DE60232959D1 (de) 2009-08-27
CZ304550B6 (cs) 2014-07-02
EP1379514A2 (fr) 2004-01-14
HUP0303799A3 (en) 2008-03-28
KR20030094333A (ko) 2003-12-11
CZ20033054A3 (cs) 2004-05-12
AU2002307980B2 (en) 2007-06-21
BR0208703A (pt) 2006-02-21
WO2002083656A2 (fr) 2002-10-24
NZ528645A (en) 2004-11-26
KR100865809B1 (ko) 2008-10-28
MY142094A (en) 2010-09-15
RU2003132471A (ru) 2005-01-27
NO20034524L (no) 2003-10-29
IS2724B (is) 2011-03-15
BRPI0208703B1 (pt) 2017-12-12
ES2328467T3 (es) 2009-11-13
PL372297A1 (pl) 2005-07-11
IL158121A (en) 2010-04-15
NO326051B1 (no) 2008-09-08
NO20034524D0 (no) 2003-10-09
JP2004531526A (ja) 2004-10-14
IS6979A (is) 2003-10-08
AR036329A1 (es) 2004-09-01
HU228192B1 (en) 2013-01-28
RU2288224C2 (ru) 2006-11-27
WO2002083656A3 (fr) 2003-01-03
HUP0303799A2 (hu) 2004-03-01
TWI248438B (en) 2006-02-01
EP1379514B1 (fr) 2009-07-15
MXPA03009194A (es) 2004-02-17
CA2443403A1 (fr) 2002-10-24
CA2443403C (fr) 2011-09-20
CN1284777C (zh) 2006-11-15
IL158121A0 (en) 2004-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7956075B2 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US7291641B2 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US20040132788A1 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
PL211939B1 (pl) Pochodne 4-6-członowych związków heterocyklicznych, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie jako leków
ES2370274T3 (es) Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos.
KR100822085B1 (ko) 5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및의약으로서의 이의 용도
RU2380362C2 (ru) Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2823208A1 (fr) Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments