PL211975B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną karbostyrylu i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń nastroju - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną karbostyrylu i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń nastroju

Info

Publication number
PL211975B1
PL211975B1 PL378214A PL37821403A PL211975B1 PL 211975 B1 PL211975 B1 PL 211975B1 PL 378214 A PL378214 A PL 378214A PL 37821403 A PL37821403 A PL 37821403A PL 211975 B1 PL211975 B1 PL 211975B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
aripiprazole
composition
serotonin reuptake
reuptake inhibitor
citalopram
Prior art date
Application number
PL378214A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378214A1 (pl
Inventor
Tetsuro Kikuchi
Taro Iwamoto
Tsuyoshi Hirose
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32716306&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL211975(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of PL378214A1 publication Critical patent/PL378214A1/pl
Publication of PL211975B1 publication Critical patent/PL211975B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne karbostyrylu działające jako stabilizatory układu dopamina-serotonina w połączeniu z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Ponadto, wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji według wynalazku w leczeniu zaburzeń nastroju, takich jak depresja i wielkiego zespołu depresyjnego.
Liczba ludzi z zaburzeniami nastroju, takimi jak wielki zespół depresyjny i wykazujących różne objawy depresji zwiększa się z każdym rokiem z wielu powodów, takich jak presja społeczeństwa, bezrobocie, choroba i ubóstwo. Depresja jest głównym problemem społecznym na świecie. Przykładowo, w Japonii częstość występowania depresji w generacji starszej niż 65 lat wynosi 5% lub więcej, obejmując wielki zespół depresyjny. Niektóre przypadki depresji w tej populacji związane są z zaburzeniami umysłowymi reprezentującymi choroby starcze związane z otępieniem i nerwicą. Wielu pacjentów z depresją wykazuje dużą częstość nawrotów, a ciężkie objawy depresyjne są główną przyczyną samobójstw i nadużywania leków (Nishimura Ken, „Nippon Ronen Igakuzasshi”, tom 33, str. 503-504 (1996)).
Od czasu lat pięćdziesiątych, opracowano tricykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, desipramina, amitryptylina, itp.) hamujące wychwyt zwrotny monoamin. Są one często stosowane w leczeniu pacjentów cierpiących na zaburzenia nastroju, takie jak depresja i wielki zespół depresyjny. Jednakże, leki wykazują działania niepożądane, takie jak suchość jamy ustnej, zamglenie oczu, dysuria, zaparcie, zaburzenia rozpoznawania itp. spowodowane aktywnością antycholinergiczną; działania niepożądane na układ krążenia, takie jak podciśnienie ortostatyczne, częstoskurcz itp. wywołane aktywnością antagonistyczną wobec receptora α-L-adrenergicznego; działania niepożądane, takie jak uspokojenie polekowe, zwiększenie masy ciała itp. wywołane aktywnością antagonistyczną względem receptora histaminowego H1.
Od czasu lat osiemdziesiątych, opracowano inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, obejmujące między innymi takie jak fluoksetyna, duloksetyna, wenlafaksyna, milnacypran, citalopram, escitalopram, fluwoksamina, paroksetyna i sertralina i inhibitory te wykazują działania niepożądane, takie jak zaburzenie rozpoznawania, zaburzenie snu i nasilenie niepokoju i pobudzenia. Ponadto, inhibitory te wykazują także inne działania niepożądane na przewód pokarmowy, takie jak nudności, wymioty, itp.
Ponieważ zaburzenia nastroju, takie jak objawy depresyjne, depresja itp., są chorobami ze szczególnie silnym bólem psychogennym, pojawienie się nowych objawów spowodowanych tymi działaniami niepożądanymi stanowi całkiem poważny problem w leczeniu zaburzeń nastroju (Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko, „Shinkei Seishin Yakuri”, tom 11, str. 37-48 (1989); Yamada Mitsuhiko, Ueshima Kunitoshi, „Rinshou Seishin Yakuri”, tom 1, str. 355-363 (1998)).
Chociaż zaburzenia nastroju obejmujące depresję i wielki zespół depresyjny są chorobami heterogenicznymi, a przyczyny tych chorób nie są całkowicie zrozumiałe, prawdopodobne jest, że nieprawidłowości monoaminergicznego ośrodkowego układu nerwowego spowodowane przez serotoninę, noradrenalinę i dopaminę itp. oraz nieprawidłowości dotyczące różnych hormonów i peptydów, jak również różnych stresorów są powodem depresji i różnych zaburzeń nastroju (Kubota Masaharu i in., „Rinshou Seishin Igaku”, tom 29, str. 891-899 (2000)). Z tych względów, nawet mimo stosowania leków przeciwdepresyjnych, takich jak tricykliczne środki przeciwdepresyjne oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, leki te nie zawsze są skuteczne w leczeniu wszystkich pacjentów z depresją. Około 30% pacjentów z depresją nie reaguje na pierwotnie wybrane środki przeciwdepresyjne (Nelson, J. C. i in., J. Glin. Psychiatry, 55, str. 12-19 (1994)).
Ponadto, gdy tym pacjentom podaje się drugi lub trzeci środek przeciwdepresyjny, u około 10% spośród tych pacjentów nie dochodzi do wystarczającej poprawy (Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, „Rinshou Seishin Igaku”, tom 38, str. 868-870 (1996)). Pacjentów tych nazywa się pacjentami z depresją oporną na leczenie.
W pewnych przypadkach, w leczeniu depresji opornej na leczenie stosuje się leczenie elektrowstrząsami i doniesiono o skuteczności tego leczenia. Jednakże, stan wielu pacjentów nie ulega poprawie (Inoue Takeshi, Koyama Tsukasa, „Rinshou Seishin Yakuri”, tom 2, str. 979-984 (1999)).
Ponadto, zastosowanie leczenia elektrowstrząsami może wiązać się z silnym bólem psychicznym doświadczanym przez tych pacjentów i ich rodziny.
Nowe próby terapeutyczne wiążą się z proponowanymi terapiami skojarzonymi z wykorzystaniem atypowego leku przeciwpsychotycznego, takiego jak olanzapina, który jest środkiem stosowaPL 211 975 B1 nym w leczeniu schizofrenii (lek przeciwpsychotyczny), razem ze środkiem przeciwdepresyjnym, takim jak inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (europejski opis patentowy nr 0367141, międzynarodowe zgłoszenia patentowe nr 98/11897, 99/61027, 99/62522, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2002/0123490 A1, itp.). Jednakże, w przypadku dostępnych w handlu atypowych leków przeciwpsychotycznych występują znaczące zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa ich stosowania. Przykładowo, klozapina, olanzapina i kwetiapina zwiększają masę ciała i zwiększają ryzyko cukrzycy (Newcomer, J. W. (tłumaczenie pod redakcją Aoba Anri), „Rinshou Seishin Yakuri”, tom 5, str. 911-925 (2002); Haupt, D. W. i Newcomer, J. W. (tłumaczenie, Fuji Yasuo i Misawa Fuminari), „Rinshou Seishin Yakuri”, tom 5, str. 1063-1082 (2002)). Właściwie, w Japonii ogłoszono nagłe stany zagrożenia odnośnie hiperglikemii, cukrzycowej kwasicy ketonowej i śpiączki cukrzycowej wywołanej przez olanzapinę i kwetiapinę, wskazując, że są przeciwwskazania co do stosowania tych leków w przypadku pacjentów z cukrzycą i pacjentów z cukrzycą w wywiadzie. Risperidon zwiększa poziom prolaktyny w osoczu i w dużych dawkach wykazuje niepożądane objawy pozapiramidowe. Zyprazydon zwiększa ryzyko ciężkiej arytmii ze względu na działanie wydłużające odstęp QTc. Ponadto, klozapina indukuje agranulocytozę tak, że jej zastosowanie kliniczne podlega ścisłej regulacji (van Kammen, D. P. (zebrane pod redakcją Murasaki Mitsuroh), „Rinshou Seishin Yakuri”, tom 4, str. 483-492 (2001)).
Zgodnie z tym potrzebne są nowe kompozycje przydatne w leczeniu zaburzeń nastroju, szczególnie depresji i wielkiego zespołu depresyjnego, skuteczne i nie mające szkodliwych działań niepożądanych towarzyszących związkom znanym w dziedzinie.
Nowe kompozycje i zastosowanie tych kompozycji w leczeniu zaburzeń nastroju, szczególnie depresji i wielkiego zespołu depresyjnego rozwiązują problem opisany powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera aripiprazol lub dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę, escitalopram i ich sole.
Korzystnie, kompozycja zawiera aripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i ich sole.
Korzystnie, kompozycja zawiera aripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej escitalopram i jego sole.
Korzystnie, jako aripiprazol zawiera bezwodne kryształy B aripiprazolu.
Korzystnie, kompozycja zawiera dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i ich sole.
Korzystnie, kompozycja zawiera dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej escitalopram i jego sole.
Korzystnie, kompozycja zawiera co najmniej jeden inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, którym jest citalopram.
Korzystnie, kompozycja zawiera dodatkowo co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej aripiprazol lub dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę, escitalopram i ich sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
Korzystnie, stosuje się kompozycję zawierającą aripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i ich sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
Korzystnie, stosuje się kompozycję zawierającą aripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej escitalopram i jego sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
Korzystnie, jako aripiprazol stosuje się bezwodne kryształy B aripiprazolu.
Korzystnie, stosuje się kompozycję zawierającą dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, du4
PL 211 975 B1 loksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i ich sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
Korzystnie, stosuje się kompozycję zawierającą dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej escitalopram i jego sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
Korzystnie, stosuje się kompozycję zawierającą co najmniej jeden inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, którym jest citalopram.
Korzystnie, stosuje się kompozycję zawierającą dodatkowo co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, zaburzeniem nastroju jest depresja lub wielki zespół depresyjny.
Korzystnie, zaburzenie nastroju obejmuje wielki zespół depresyjny, wszystkie zaburzenia nastroju, zaburzenie schizoafektywne lub otępienie z objawami depresyjnymi.
Korzystnie, zaburzenie nastroju obejmuje wielki zespół depresyjny, depresję endogenną, melancholię, depresję w połączeniu z epizodami psychotycznymi, zaburzenia dwubiegunowe z fazą depresyjną, depresję oporną na leczenie, otępienie typu alzheimerowskiego z objawami depresyjnymi, chorobę Parkinsona z objawem depresyjnym, otępienia starcze, zaburzenia nastroju związane z funkcjonowaniem mózgowych naczyń krwionośnych i zaburzenia nastroju w następstwie urazu głowy.
Wynalazek dotyczy rozwiązań wymienionych powyżej problemów i świadczy o tym, że zaburzenia nastroju, takie jak depresja, wielki zespół depresyjny itp. można skutecznie leczyć podając pacjentowi z takim zaburzeniem kompozycję farmaceutyczną zawierającą co najmniej jedną pochodną karbostyrylu, tj. stabilizator układu dopamina-serotonina w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
Korzystną pochodną karbostyrylu według wynalazku będącą stabilizatorem układu dopaminaserotonina jest aripiprazol lub dehydroaripiprazol.
Aripiprazol, zwany także 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonem, jest związkiem karbostyrylowym i jest przydatny w leczeniu schizofrenii (europejski opis patentowy nr 0 367 141, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 006 528). Aripiprazol znany jest także jako 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyryl, Abilify, OPC-14597, OPC-31 i BMS-337039. Aripiprazol wykazuje aktywność agonistyczną względem receptora 5-HT1A i wiadomo, że jest przydatny w leczeniu takich typów depresji i depresji opornych na leczenie, jak depresja endogenna, duża depresja, melancholia itp. (międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 02/060423, zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki Płn. nr 2002/0173513 A1). Aripiprazol wykazuje aktywność agonisty receptorów serotoniny i receptorów dopaminy, działa jako agonista lub częściowy agonista receptora serotoniny 5-HT1A i agonista lub częściowy agonista receptora dopaminy D2. Aripiprazol jest stabilizatorem układu dopamina-serotonina.
Co najmniej jeden inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, stosowany według wynalazku, obejmuje między innymi takie jak fluoksetyna, duloksetyna, wenlafaksyna, milnacypran, citalopram, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina, escitalopram i ich sole. W korzystnym rozwiązaniu, kompozycja farmaceutyczna zawiera aripiprazol i citalopram w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
Kompozycje według wynalazku zawierające co najmniej jedną pochodną karbostyrylu o aktywności stabilizatora układu dopamina-serotonina oraz co najmniej jeden inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku można skomponować w jedną postać dawkowania, np. pigułkę. Alternatywnie, co najmniej jedną pochodną karbostyrylu o aktywności stabilizatora układu dopamina-serotonina i co najmniej jeden inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny można zawrzeć w oddzielnych postaciach dawkowania, każdy w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Kompozycje te podaje pacjentowi z zaburzeniem nastroju, szczególnie depresją lub wielkim zespołem depresyjnym, w ilości i reżimie dawkowania skutecznych w leczeniu zaburzenia nastroju.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna przydatna w leczeniu zaburzenia nastroju.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja przydatna w leczeniu zaburzenia nastroju, przy czym zaburzeniem nastroju jest depresja lub wielki zespół depresyjny.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji w wytwarzaniu leku do leczenia zaburzenia nastroju, przy czym zaburzeniem nastroju jest depresja lub wielki zespół depresyjny.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia termo grawimetryczny termogram różnicowy hydratu aripiprazolu A otrzymanego według przykładu odniesienia 4.
PL 211 975 B1 1
Figura 2 przedstawia widmo 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) hydratu aripiprazolu A otrzymanego według przykładu odniesienia 4.
Figura 3 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy hydratu aripiprazolu A otrzymanego według przykładu odniesienia 4.
1
Figura 4 przedstawia widmo 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) kryształów bezwodnika aripiprazolu B otrzymanego według przykładu 1.
Figura 5 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy kryształów bezwodnika aripiprazolu B otrzymanego według przykładu 1.
Figura 6 przedstawia termo grawimetryczny termogram różnicowy hydratu aripiprazolu A otrzymanego według przykładu odniesienia 3.
Figura 7 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy hydratu aripiprazolu otrzymanego według przykładu odniesienia 3.
Figura 8 przedstawia schemat budowy chemicznej aripiprazolu i jego metabolitów. Niektóre spośród tych metabolitów można wytworzyć na drodze innych możliwych szlaków syntezy; np. DM-1431 można wytworzyć przez N-dealkilowanie DM-1451 i DM-1459.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku składa się z pierwszego składnika obejmującego pochodną karbostyrylu o aktywności stabilizatora układu dopamina-serotonina oraz drugiego składnika obejmującego inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są przydatne w leczeniu zaburzeń nastroju, obejmujących depresję i wielki zespół depresyjny.
Kompozycja farmaceutyczna: pierwszy składnik
Pierwszy składnik obejmuje pochodną karbostyrylu o aktywności stabilizatora układu dopaminaserotonina. Taka pochodna karbostyrylu wykazuje aktywność agonisty lub częściowego agonisty niektórych receptorów serotoniny i niektórych receptorów dopaminy, korzystnie agonisty lub częściowego agonisty receptora serotoniny 5-HT1A i agonisty lub częściowego agonisty receptora dopaminy D2.
Pochodne karbostyrylu ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 5 006 528 oraz opublikowanym zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2002/-0173513 A1.
W jednym rozwiązaniu według wynalazku stosuje się pochodne karbostyrylu o wzorze (1):
(1) w którym wiązanie węgiel-węgiel pomiędzy pozycją 3 i 4 w szkielecie karbostyrylu jest wiązaniem pojedynczym lub podwójnym.
W korzystnym rozwiązaniu, ta aktywność pochodnej karbostyrylu jest aktywnością agonisty lub częściowego agonisty receptora 5-HT1A i agonisty lub częściowego agonisty receptora dopaminy podtypu D2. W innym korzystnym rozwiązaniu, pochodną karbostyrylu do zastosowania jako pierwszy składnik jest aripiprazol lub dehydroaripiprazol.
Aripiprazol, zwany także 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonem, jest związkiem karbostyrylowym przydatnym jako skuteczny składnik w leczeniu schizofrenii (japoński opis patentowy nr A-2-191256, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 006 528). Aripiprazol znany jest także jako 7-[4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy]-3,4-dihydrokarbostyryl, Abilify, OPC-14597, OPC-31 i BMS-337039. Aripiprazol wykazuje aktywność agonisty receptora 5-HT1A. Wiadomo, że jest przydatny w leczeniu takich typów depresji, jak depresja oporna na leczenie, jak depresja endogenna, duża depresja, melancholia itp. (WO 02/060423A2; Jordan i in. zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 2002/0173513A1). Aripiprazol wykazuje aktywność agonisty receptorów serotoniny i receptorów dopaminy, działa jako agonista lub
PL 211 975 B1 częściowy agonista receptora serotoniny 5-HT1A i agonisty lub częściowy agonista receptora dopaminy D2.
Aripiprazol jest lekiem przeciwpsychotycznym o nowym mechanizmie działania, innym od mechanizmu działania innych atypowych leków przeciwpsychotycznych (Grunder, G. i in., Arch. Gen. Psychiatry, 60 (10), str. 974-977, 2003). Dostępne typowe i atypowe leki przeciwpsychotyczne działają jako antagoniści receptorów dopaminy D2. Natomiast aripiprazol działa jako częściowy agonista receptora dopaminy D2 (Ishigooka Jyunya i Inada Ken, Rinsho Seishin Yakdri, tom 4, str. 1653-1664 (2001); Burris, K. D. i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, str. 381-389 (2002)). Oprócz działania jako częściowy agonista na receptory dopaminy D2, aripiprazol wykazuje aktywność częściowego agonisty receptorów serotoniny 5-HT1A, jak również działanie antagonisty receptorów serotoniny 5-HT2A. Zgodnie z tym, aripiprazol jest lekiem należącym do nowej kategorii określonej jako stabilizatory układu dopamina-serotonina (stabilizatory dopaminowo-serotoninowe) (Burris, K. D. i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, str. 381-389, 2002; Jordan, S. i in., Eur. J. Pharmacol. 441, str. 137-140, 2002; Grunder, G. i in., Arch. Gen. Psychiatry, 60 (10), str. 974-977, 2003).
Sposoby wytwarzania aripiprazolu
Aripiprazol i dehydroaripiprazol do zastosowania według wynalazku mogą być w dowolnej formie, np. w formie wolnych zasad, polimorfów każdego typu kryształu, hydratu, soli (soli addycyjnych z kwasami, itp.) itp. Spośród tych form, korzystne są kryształy bezwodnika aripiprazolu B.
Co do sposobu otrzymywania kryształów bezwodnika aripiprazolu B, wytwarza się je np. przez ogrzewanie hydratu aripiprazolu A, jak następuje.
Hydrat aripiprazolu A
Hydrat aripiprazolu A o następujących właściwościach fizykochemicznych przedstawionych w (1)-(5).
(1) Jego krzywa endotermiczna jest w zasadzie identyczna z krzywą endotermiczna dla termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość nagrzewania 5°C/minutę) przedstawioną na fig. 1. Specyficznie, charakteryzuje się małym pikiem przy temperaturze około 71°C i stopniowym pikiem endotermicznym w temperaturze od około 60°C do 120°C.
1 (2) Jego widmo 1H-NMR jest w zasadzie identyczne z widmem 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) przedstawionym na fig. 2. Specyficznie, ma charakterystyczne piki przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
(3) Jego widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej jest w zasadzie identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przedstawionym na fig. 3. Specyficznie, ma charakterystyczne piki przy 2θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° i 24,8°.
(4) Ma widoczne pasma absorpcji w podczerwieni przy 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm-1 (KBr).
(5) Średnie wymiary jego cząstki wynoszą 50 pm lub mniej.
Sposób otrzymywania hydratu aripiprazolu A
Hydrat aripiprazolu A otrzymuje się mieląc typowy hydrat aripiprazolu. W celu zmielenia typowego hydratu aripiprazolu można zastosować typowe metody mielenia. Przykładowo, typowy hydrat aripiprazolu można zmielić w urządzeniu do mielenia. Posłużyć się można szeroko stosowanymi urządzeniami do mielenia, takimi jak atomizer, młyn palcowy, młyn strumieniowy lub młyn kulowy. Spośród nich, korzystnie stosuje się atomizer.
Biorąc pod uwagę specyficzne warunki mielenia w przypadku stosowania atomizera, dla głównej osi można zastosować szybkość obracania 5000-15000 obrotów na minutę, np. z szybkością obracania przy zasilaniu 10-30 obrotów na minutę i wymiarem otworów sita 1-5 mm.
Średni wymiar cząstek hydratu aripiprazolu A otrzymanych po zmieleniu może być zazwyczaj 50 pm lub mniejszy, korzystnie 30 pm lub mniej. Średni wymiar cząstek można potwierdzić posługując się przedstawioną poniżej metodą pomiaru wymiarów cząstek.
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B mają właściwości fizykochemiczne podane poniżej (6)-(10).
1 (6) Ich widmo 1H-NMR jest w zasadzie identyczne z widmem 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) przedstawionym na fig. 4. Specyficznie, mają one charakterystyczne piki przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68PL 211 975 B1
-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
(7) Ich widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej jest w zasadzie identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przedstawionym na fig. 5. Specyficznie, mają charakterystyczne piki przy 2θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° i 22,1°.
(8) Mają widoczne pasma absorbcji w podczerwieni przy 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm-1 (KBr).
(9) Wykazują pik endotermiczny blisko temperatury około 141,5°C w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej (szybkość nagrzewania 5°C/minutę).
(10) Wykazują endotermiczny pik blisko temperatury około 140,7°C w różnicowej kalorymetrii skaningowej (szybkość nagrzewania 5°C/minutę).
W przypadku, gdy dla preparatu stałego, takiego jak tabletki i inne preparaty stałe obejmujące np. szybko topiące się preparaty, wymagane są małe wymiary cząstek, wówczas średnie wymiary cząstek wynoszą korzystnie 50 pm lub mniej.
Sposób otrzymywania kryształów bezwodnika aripiprazolu B
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B otrzymuje się np. przez ogrzewanie wcześniej wymienionego hydratu aripiprazolu A w temperaturze 90-125°C. Czas ogrzewania wynosi na ogół około 3-50 godzin, lecz nie można tego stwierdzić bezwarunkowo, ponieważ jest różny, zależnie od temperatury ogrzewania. Czas ogrzewania i temperatura ogrzewania są odwrotnie proporcjonalne tak, że np., gdy czas ogrzewania jest dłuższy, wówczas temperatura ogrzewania jest niższa, a gdy temperatura ogrzewania jest wyższa, wówczas czas ogrzewania jest krótszy.
Specyficznie, jeśli temperatura ogrzewania hydratu aripiprazolu A wynosi 100°C, wówczas czas ogrzewania może wynosić 18 godzin lub więcej, lub korzystnie około 24 godzin. Jeśli temperatura ogrzewania hydratu aripiprazolu A wynosi 120°C, wówczas z drugiej strony czas ogrzewania może wynosić około 3 godzin. Kryształy bezwodnika aripiprazolu B można otrzymać z pewnością przez ogrzewanie hydratu aripiprazolu A przez około 18 godzin w temperaturze 100°C, a dalej przez jego ogrzewanie przez około 3 godziny w temperaturze 120°C. Kryształy bezwodnika aripiprazolu B można także otrzymać, jeśli jeszcze bardziej wydłuży się czas ogrzewania, lecz metoda ta może nie być oszczędna.
Gdy dla preparatu nie są potrzebne cząstki o małych wymiarach, np., gdy substancję leczniczą przygotowuje się do wstrzykiwania lub do roztworów doustnych, wówczas kryształy bezwodnika aripiprazolu B można otrzymać także w następującym procesie.
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B otrzymuje się np. przez ogrzewanie typowych kryształów bezwodnika aripiprazolu w temperaturze 90-125°C. Czas ogrzewania wynosi na ogół około 3-50 godzin, lecz nie można go podać bezwarunkowo, ponieważ jest różny zależnie od temperatury ogrzewania. Czas ogrzewania i temperatura ogrzewania są odwrotnie proporcjonalne, a więc jeśli np. czas ogrzewania jest dłuższy, wówczas temperatura ogrzewania jest niższa, jeśli czas ogrzewania jest krótszy, wówczas temperatura ogrzewania jest wyższa.
Specyficznie, jeśli temperatura ogrzewania kryształów bezwodnika aripiprazolu wynosi 100°C, wówczas czas ogrzewania może wynosić około 4 godzin, jeśli temperatura ogrzewania wynosi 120°C, wówczas czas ogrzewania może wynosić około 3 godzin.
Ponadto, kryształy bezwodnika aripiprazolu B otrzymuje się np. przez ogrzewanie typowego hydratu aripiprazolu w temperaturze 90-125°C. Czas ogrzewania wynosi na ogół około 3-50 godzin, lecz nie można tego podać bezwarunkowo, ponieważ jest różny zależnie od temperatury ogrzewania. Czas ogrzewania i temperatura ogrzewania są odwrotnie proporcjonalne tak, że np., jeśli czas ogrzewania jest dłuższy, wówczas temperatura ogrzewania jest niższa, jeśli czas ogrzewania jest krótszy, wówczas temperatura ogrzewania jest wyższa. Specyficznie, jeśli temperatura ogrzewania hydratu aripiprazolu wynosi 100°C, wówczas czas ogrzewania może wynosić około 24 godzin, jeśli temperatura ogrzewania wynosi 120°C, wówczas czas ogrzewania może wynosić około 3 godzin.
Kryształy bezwodnika aripiprazolu, które są surowym materiałem do wytwarzania kryształów bezwodnika aripiprazolu B otrzymuje się np. poniższą metodą a lub b.
„Metoda a”: Sposób otrzymywania surowych kryształów aripiprazolu
Typowe kryształy bezwodnika aripiprazolu otrzymuje się dobrze znanymi metodami, jak opisano w przykładzie 1 w japońskiej publikacji patentowej (bez badania) nr 191256/1990.
PL 211 975 B1
7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyryl, poddaje się reakcji z 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyną i tak otrzymane surowe kryształy aripiprazolu krystalizuje się z etanolu.
„Metoda b”: Sposób otrzymywania typowego bezwodnika aripiprazolu
Metodę b opisano w Proceedings of 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 październik 1996).
Hydrat aripiprazolu, który jest surowym materiałem do otrzymywania kryształów bezwodnika aripiprazolu B wytwarza się np. poniższą metodą c.
„Metoda c”: Sposób otrzymywania typowego hydratu aripiprazolu
Hydrat aripiprazolu można z łatwością otrzymać rozpuszczając kryształy bezwodnika aripiprazolu uzyskane za pomocą powyższej metody a w wodnym rozpuszczalniku i ogrzewając, a potem oziębiając uzyskany roztwór. Stosując tę metodę, wytrąca się hydrat aripiprazolu w postaci kryształów w wodnym rozpuszczalniku.
Jako rozpuszczalnik wodny stosuje się zazwyczaj rozpuszczalnik organiczny zawierający wodę. Korzystnym rozpuszczalnikiem organicznym może być rozpuszczalnik mieszający się z wodą, np. alkohol, taki jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, keton, taki jak aceton, eter, taki jak tetrahydrofuran, dimetyloformamid lub ich mieszanina, szczególnie korzystny jest etanol. Ilość wody w rozpuszczalniku wodnym może stanowić 10-25% objętości rozpuszczalnika lub korzystnie w okolicach 20% objętości.
Aripiprazol może łatwo tworzyć sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem. Przykładem takiego kwasu może być np. kwas nieorganiczny, taki jak kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy itp.; kwas organiczny, taki jak kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas bursztynowy itp. Podobnie do aripiprazolu w wolnej postaci, te sole addycyjne z kwasami można także stosować jako substancje czynne.
Związek otrzymany przy zastosowaniu każdego spośród etapów wytwarzania, oddziela się od układu reakcyjnego typowymi metodami rozdzielania, po czym można go dalej oczyścić. Jako przykłady metod rozdzielania i oczyszczania można podać, np. destylację, ekstrakcję rozpuszczalnikową, rozcieńczanie, rekrystalizację, chromatografię kolumnową, chromatografię jonowymienną, chromatografię żelową, chromatografię powinowactwa, preparatywną chromatografię cienkowarstwową, itp.
Kompozycja farmaceutyczna: drugi składnik
W kompozycji według wynalazku, jako drugi składnik stosuje się inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny. Jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny można szeroko stosować związki działające jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i są one znane fachowcom w dziedzinie.
Spośród inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, korzystne są te o wartości IC50 (stężenie leku hamujące wychwyt zwrotny serotoniny o około 50%), określonej metodą Wong'a i in. (Neuropsychopharmacology, 8, str. 337-344 (1993)), standardową metodą testów farmakologicznych, wynoszącej około 1000 nM lub mniej.
Co do inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, to można stosować np. fluwoksaminę (5-metoksy-1-[4-(trifluorometylo)fenylo]-1-pentanono-O-(2-aminoetylo)oksym), fluoksetynę (N-metylo-3-(p-trifluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloamina), paroksetynę (trans-(-)-3-[(1,3-benzodioksol-5-yloksy)metylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna), sertralinę (chlorowodorek 1S-cis-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metylo-1-naftyliloaminy), wenlafaksynę, milnacypran (N,N-dietylo-2-aminometylo-1-fenylocyklopropanokarboksyamid), citalopram, escitalopram, duloksetynę, itp.
Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny może być w postaci wolnej zasady lub soli (soli addycyjnej kwasu lub podobnej). Ponadto, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny może być modyfikacją racemiczną lub enancjomerem R i S.
Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny może łatwo utworzyć sól addycyjną kwasu z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem. Jako przykład takiego kwasu można podać np. kwas nieorganiczny, taki jak kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy itp.; kwas organiczny, taki jak kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas bursztynowy itp. Podobnie jak inhibitory wychwytu zwrotnego w wolnej postaci, jako substancje czynne można także zastosować takie sole addycyjne z kwasami.
PL 211 975 B1
Spośród inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, związek posiadający grupę kwasową może łatwo utworzyć sól reagując z farmaceutycznie dopuszczalnym związkiem zasadowym. Jako przykład takiego związku zasadowego można podać wodorotlenek metalu, np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodorotlenek wapnia, itp.; węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, np. węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, itp.; alkoholan metalu, np. metylan sodu, etylan potasu, itp. Tak otrzymane formy soli inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny oddziela się od układu reakcyjnego typowymi metodami rozdzielania i można je później oczyścić. Jako przykład metody rozdzielania i oczyszczania można podać np. destylację, ekstrakcję rozpuszczalnikową, rozcieńczenie, rekrystalizację, chromatografię kolumnową, chromatografię jonowymienną, chromatografię żelową, chromatografię powinowactwa, preparatywną chromatografię cienkowarstwową, itp.
Kombinacja pierwszego składnika z drugim składnikiem
Jako kombinację pochodnych karbostyrylu o aktywności stabilizatorów układu dopamina-serotonina, podano tu nieograniczające przykłady aripiprazolu i dehydroaripiprazolu. Gdy aripiprazol łączy się z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, wówczas nieograniczające przykłady takich kombinacji obejmują kombinacje: aripiprazol/fluoksetyna, aripiprazol/duloksetyna, aripiprazol/wenlafaksyna, aripiprazol/milnacypran, aripiprazol/citalopram, aripiprazol/fluwoksamina, aripiprazol/paroksetyna i aripiprazol/sertralina.
Korzystne rozwiązanie obejmuje kombinację aripiprazol/citalopram.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, aripiprazol lub dehydroaripiprazol można łączyć z więcej niż jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. W poniższym opisie przedstawiono kombinację dehydroaripiprazolu ze specyficznymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. Nieograniczającymi przykładami kombinacji dehydroaripiprazolu z inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, są takie, jak następują: dehydroaripiprazol/fluoksetyna, dehydroaripiprazol/duloksetyna, dehydroaripiprazol/wenlafaksyna, dehydroaripiprazol/milnacypran, dehydroaripiprazol/citalopram, dehydroaripiprazol/fluwoksamina, dehydroaripiprazol/paroksetyna i dehydroaripiprazol/sertralina.
Korzystne rozwiązanie obejmuje kombinację dehydroaripiprazolu i citalopramu.
Pacjentów z zaburzeniami nastroju można leczyć kompozycjami według wynalazku. Korzystnie, zaburzenie leczone z zastosowaniem kompozycji według wynalazku obejmuje depresję lub wielki zespół depresyjny. Sposób leczenia obejmuje podawanie kompozycji według wynalazku pacjentowi z zaburzeniem nastroju, takim jak depresja lub wielki zespół depresyjny, w ilości i reżimie, skutecznych w leczeniu zaburzenia nastroju.
Dawkowanie
O dawkowaniu leku decydują właściwości każdego składowego leku kombinacji, właściwości leków po połączeniu w kombinację oraz objawy pacjenta (występowanie innych chorób oprócz zaburzeń nastroju, takich jak depresja lub wielki zespół depresyjny). Ogólne zarysy dawkowania stosują się do następujących wytycznych.
Aripiprazol lub dehydroaripiprazol: na ogół około 0,1 do 100 mg/raz dziennie (lub około 0,05 do około 50 mg/dwa razy dziennie), korzystnie około 1 do 30 mg/raz dziennie (lub około 0,5 do około 15 mg/dwa razy dziennie).
Aripiprazol lub dehydroaripiprazol można łączyć z co najmniej jednym spośród któregokolwiek z następujących inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny we wskazanych zakresach dawkowania:
fluoksetyna: na ogół około 1 do około 80 mg/raz dziennie, korzystnie około 10 do około 40 mg/raz dziennie;
duloksetyna: na ogół około 1 do 160 mg/raz dziennie (lub 80 mg/dwa razy dziennie), korzystnie około 5 do około 20 mg/raz dziennie;
wenlafaksyna: na ogół około 10 do 150 mg/l do 3 razy dziennie, korzystnie około 25 do 125 mg//trzy razy dziennie;
milnacypran: na ogół około 10 do 100 mg/l do 2 razy dziennie, korzystnie około 25 do około 50 mg//dwa razy dziennie;
citalopram: na ogół około 5 do około 50 mg/raz dziennie, korzystnie około 10 do około 30 mg//raz dziennie;
escitalopram: na ogół około 5 do około 30 mg/raz dziennie, korzystnie około 10 do około 20 mg//raz dziennie;
fluwoksamina: na ogół około 20 do 500 mg/raz dziennie, korzystnie około 50 do 300 mg/raz dziennie;
PL 211 975 B1 paroksetyna: na ogół około 20 do około 50 mg/raz dziennie, korzystnie około 20 do około 30 mg//raz dziennie; lub sertralina: na ogół około 20 do około 500 mg/raz dziennie, korzystnie około 50 do około 200 mg//raz dziennie.
Na ogół, stosunek wagowy pierwszego składnika do drugiego składnika wybiera się zgodnie z wymienionymi wskazówkami.
Co do stosunku pierwszego składnika do drugiego składnika, to jeśli pierwszy składnik stanowi około 1 części wagowej poprzedniego, wówczas drugi składnik stosuje się w ilości około 0,01 do około 500 części wagowych, korzystnie około 0,1 do około 100 części wagowych.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują rozcieńczalniki i rozczynniki stosowane typowo w preparatach farmaceutycznych, takie jak wypełniacze, obciążacze, spoiwa, środki nawilżające, środki spulchniające, środki powierzchniowo czynne i środki poślizgowe.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można komponować w postać typowego preparatu farmaceutycznego, np. w postać tabletek, szybko rozpuszczających się tabletek, pigułek, proszku, płynu, zawiesiny, emulsji, granulek, kapsułek, czopków lub zastrzyku (płyn, zawiesina, itp.), rozpuszczających się tabletek, sprayu do nosa, opatrunku przez skórnego, itp.
W przypadku kształtowania do postaci tabletek, zastosować można wiele różnych nośników znanych w tej dziedzinie. Przykłady obejmują laktozę, sacharozę, chlorek sodu, glukozę, mocznik, skrobię, ksylitol, mannitol, erytrytol, sorbitol, węglan wapnia, kaolin, krystaliczną celulozę, kwas krzemowy i inne rozczynniki; wodę, etanol, propanol, zwykły syrop, roztwór glukozy, roztwór skrobii, roztwór żelatyny, karboksymetylocelulozę, szelak, metylocelulozę, fosforan potasu, poliwinylopirolidon i inne spoiwa; osuszoną skrobię, alginian sodu, agar w proszku, laminaran w proszku, wodorowęglan sodu, węglan wapnia, polioksyetylenowane estry sorbitolu i kwasu tłuszczowego, laurylosiarczan sodu, monogliceryd kwasu stearynowego, skrobię, laktozę i inne środki spulchniające; biały cukier, stearynę, masło kakaowe, uwodorniany olej i inne środki zapobiegające rozpadowi; czwartorzędową sól amoniową, laurylosiarczan sodu i inny środek przyśpieszający absorpcję; glicerynę, skrobię i inne środki utrzymujące wilgoć; skrobię, laktozę, kaolin, bentonit, koloidalny kwas krzemowy i inne środki adsorbujące; oczyszczony talk, stearynian, kwas borowy w proszku, glikol polietylenowy i inne środki poślizgowe itp. Tabletki można także skomponować, jeśli to konieczne, w postać tabletek z typowymi otoczkami, takich jak tabletki z otoczką cukrową, tabletki z otoczką żelatynową, tabletki z otoczką dojelitową i tabletki powleczone filmem, jak również tabletek dwuwarstwowych i wielowarstwowych.
W przypadku kształtowania w pigułki, stosować można wiele różnych nośników znanych w tej dziedzinie. Przykłady obejmują glukozę, laktozę, skrobię, masło kakaowe, utwardzony olej roślinny, kaolin, talk i inne rozczynniki; gumę arabską w proszku, tragakant w proszku, żelatynę, etanol i inne spoiwa; laminaran, agar oraz inne środki spulchniające, itp.
W przypadku kształtowania w czopek, stosować można wiele różnych nośników znanych w dziedzinie. Przykłady obejmują glikol polietylenowy, masło kakaowe, wyższy alkohol, estry wyższego alkoholu, żelatynowy półsyntetyczny gliceryd, itp.
Kapsułki wytwarza się zgodnie z typowymi metodami, przez zmieszanie pochodnych karbostyrylu, takich jak kryształy bezwodnika aripiprazolu - jako pierwszy składnik i inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny - jako drugi składnik oraz różnych opisanych powyżej nośników i umieszczenie ich w twardych kapsułkach żelatynowych, miękkich kapsułkach, kapsułkach z hydroksypropylometylocelulozy (kapsułki HPMC) itp.
Ponadto, kompozycja farmaceutyczna może zawierać barwniki, środki konserwujące, środki zapachowe, środki smakowe, środki słodzące itp., jak również inne leki.
Ilości pierwszego składnika i drugiego składnika w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku wybiera się odpowiednio z szerokiego zakresu, zależnie od leczonej choroby. Na ogół, około 1 do 70 części wagowych, korzystnie około 1 do 30 części wagowych pierwszego składnika, a drugi składnik w ilości całkowitej na bazie kompozycji farmaceutycznej.
Sposobów podawania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku nie ogranicza się w sposób specyficzny. Kompozycję podaje się w sposób zależny od każdego typu postaci preparatu oraz wieku, płci i innego stanu pacjenta (stopnia i nasilenia choroby, itp.). Przykładowo, doustnie podaje się tabletki, pigułki, płyny, zawiesiny, emulsje, granulki i kapsułki. W przypadku preparatu do podawania w zastrzyku, podaje się go dożylnie sam lub w mieszaninie z typowym płynem pomocniczym, takim jak roztwory glukozy lub aminokwasów. Ponadto, jeśli to konieczne, preparat do podawania w zaPL 211 975 B1 strzyku podaje się sam doskórnie, podskórnie lub dootrzewnowe. W przypadku czopka, podaje się go doodbytniczo.
Postacie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do podawania mogą być dowolnego typu, który zapewnia jednocześnie dostarczenie in vivo zarówno pochodnych karbostyrylu, jak i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w skutecznych stężeniach. W jednym rozwiązaniu, pochodna karbostyrylu razem z inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny występuje w jednej kompozycji farmaceutycznej i można tę kompozycję podawać. Z drugiej strony, każda spośród pochodnych karbostyrylu i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny występuje odpowiednio indywidualnie w preparacie farmaceutycznym, każdy spośród tych preparatów można podawać jednocześnie lub w odpowiednich przedziałach czasu.
Można stosować względnie małe dawki kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w leczeniu i łagodzeniu depresji lub wielkiego zespołu depresyjnego, ponieważ kompozycja ta ma doskonałą skuteczność. Z tego też względu kompozycja wykazuje mniejsze działania niepożądane i doskonały profil bezpieczeństwa.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest całkiem skuteczna w leczeniu lub łagodzeniu zaburzeń nastroju, takich jak objawy depresyjne, depresja, depresja oporna na leczenie, wielki zespół depresyjny, itp.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być przydatna w wielu działaniach mających na celu modulację neurotransmisji. W konsekwencji, kompozycja według wynalazku reguluje pseudohomoestatyczną neurotransmisję dopaminergiczną i serotoninową (wskutek częściowego agonizmu), która w wyniku procesów neuropatofizjologicznych przestała funkcjonować prawidłowo.
Zaburzenia nastroju, które można leczyć z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, obejmują zaburzenia nastroju sklasyfikowane w „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” wyd. czwarte (DSM-IV) opublikowanym przez American Psychiatrie Association. Takie zaburzenia nastroju obejmują np. wielki zespół depresyjny, wszystkie zaburzenia nastroju, zaburzenie schizoafektywne, otępienie z objawami depresyjnymi, itp. Korzystnie, zaburzeniem nadającym się do leczenia z zastosowaniem wynalazku jest wielki zespół depresyjny.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku przydatna jest w leczeniu wielkiego zespołu depresyjnego, depresji endogennej, melancholii, depresji w połączeniu z epizodami psychotycznymi, zaburzenia dwubiegunowego z fazą depresyjną, depresji opornej na leczenie, otępienia typu alzheimerowskiego z objawami depresyjnymi, choroby Parkinsona z objawem depresyjnym, otępienia starczego, zaburzenia nastroju związanego z funkcjonowaniem mózgowych naczyń krwionośnych oraz zaburzenia nastroju w następstwie urazu głowy itp. Oprócz opisanych tu sposobów leczenia, dodatkowe ujawnienie dotyczące projektowania badań klinicznych można znaleźć w J. Glin. Psychiatry, 2002, 63: (12), str. 1164-1170; J. Glin. Psychiatry, 2002, 63: (8), str. 733-736; i J. Glin. Psychiatry, 2002, 63: (5), str. 391-395.
Przykłady
Wynalazek objaśniono bardziej szczegółowo za pomocą ilustracyjnych przykładów odniesienia, przykładów oraz przykładów próbek preparatów. Na początek objaśniono metody analityczne.
Metody analityczne 1 (1) Widmo 1H-NMR zmierzono w DMSO-d6 stosując jako wzorzec TMS (2) Dyfraktometria proszkowa
Stosując dyfraktometr RAD-2B produkcji Rigaku Denki, określono metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej w temperaturze pokojowej posługując się jako źródłem promieniowania rentgenowskiego lampą rentgenowską Cu to (35 kV 20 mA) z goniometerem o szerokim kącie, szczelina rozpraszająca 1°, szczelina wychwytująca światło 0,15 mm, wtórny monochromator grafitowy i licznik scyntylacyjny. Dane zbierano w trybie skanu ciągłego 29 z szybkością skanowania 5°/minutę w etapach skanowania co 0,02° w zakresie od 3° do 40°.
(3) Widmo w podczerwieni zmierzono metodą z wykorzystaniem KBr (4) Termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna
Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną przeprowadzono stosując jednostkę kontrolną SSC 5200 i jednostkę dla jednoczesnej różnicowej analizy termicznej/termograwimetrycznej
TG/DTA 220 firmy Seiko Gorp. Próbki (5-10 mg) umieszczono w otwartych aluminiowych miskach i ogrzewano w temperaturze od 20°C do 200°C w suchej w atmosferze azotu z szybkością nagrzewania 5°C/minutę. Jako wzorzec użyto α-tlenek glinu.
PL 211 975 B1 (5) Różnicowa kalorymetria skaningowa
Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną przeprowadzono stosując jednostkę kontrolną SSC 5200 oraz kalorymetr do różnicowej kalorymetrii skaningowej DSC 220C firmy Seiko Corp. Próbki (5-10 mg) umieszczono w karbowanych miskach aluminiowych i ogrzewano w temperaturze od 20°C do 200°C w suchej atmosferze azotu z szybkością nagrzewania 5°C/minutę. Jako wzorzec użyto α-tlenek glinu.
(6) Pomiar wymiarów cząstek
Cząstki (0,1 g) do zmierzenia zawieszono w 20 ml roztworu n-heksanowego 0,5 g lecytyny sojowej, a wymiar cząstek określono stosując urządzenie do pomiaru składu granulometrycznego (Microtrack ERA, firmy Microtrack Co.).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
7-(4-chlorobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyryl (19,4 g) i 16,2 g monochlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny dodano do roztworu 8,39 g węglanu potasu rozpuszczonego w 140 ml wody, ogrzewano mieszając w temperaturze refluksu przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę ochłodzono i wytrącone kryształy zebrano przez filtrację. Kryształy te rozpuszczono w 350 ml octanu etylu, około 210 ml azeotropu wody/octan etylu usunięto w temperaturze refluksu. Pozostały roztwór ochłodzono, wytrącone kryształy zebrano przez filtrację. Uzyskane kryształy suszono w temperaturze 60°C przez 14 godzin uzyskując 20,4 g (74,2%) surowego produktu - aripiprazolu.
Otrzymany powyżej surowy aripiprazol (30 g) krystalizowano z 450 ml etanolu zgodnie z metodami ujawnionymi w japońskiej publikacji patentowej (bez badania) nr 191256/1990, a uzyskane kryształy suszono w temperaturze 80°C przez 40 godzin uzyskując kryształy bezwodnika aripiprazolu. Wydajność wynosiła 29,4 g (98,0%).
Temperatura topnienia (mp) tych kryształów bezwodnika aripiprazolu wynosiła 140°C, co jest identyczne z temperaturą topnienia kryształów bezwodnika aripiprazolu opisaną w japońskiej publikacji patentowej (bez badania) nr 191256/1990.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
Surowy aripiprazol (6930 g) otrzymany według przykładu odniesienia 1 rozpuszczono przez ogrzewanie w 13 8 litrach wodnego roztworu etanolu (zawartość wody 20% objętościowych) zgodnie z metodą przedstawioną na 4 Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, roztwór stopniowo (2-3 godziny) ochładzano do temperatury pokojowej, po czym oziębiono do temperatury około 0°C. Wytrącone kryształy zebrano przez filtrację, uzyskując około 7200 g hydratu aripiprazolu (wilgotny).
Otrzymane powyżej wilgotne kryształy hydratu aripiprazolu suszono w temperaturze 80°C przez 30 godzin uzyskując 6480 g (93,5%) kryształów bezwodnika aripiprazolu. Temperatura topnienia (mp) tych kryształów wynosiła 139,5°C.
Formą krystaliczną tych kryształów były bezbarwne płatki.
Zawartość wody w kryształach potwierdzono metodą Karla Fischera i wynosiła ona 0,03%, a zatem potwierdzono, że kryształy były produktem bezwodnym.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3
Wilgotny hydrat aripiprazolu (820 g) otrzymany według przykładu odniesienia 2 suszono w temperaturze 50°C przez 2 godziny uzyskując 780 g kryształów hydratu aripiprazolu. Zawartość wody w kryształach określona metodą Karla Fischera wyniosła 3,82%. Jak pokazano na fig. 6, termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna wykazała piki endotermiczne w temperaturze 75,0, 123,5 i 140,5°C. Ponieważ dehydratacja rozpoczęła się w temperaturze bliskiej 70°C, nie określono wyraźnej temperatury topnienia (mp).
Jak pokazano na fig. 7, otrzymane tą metodą widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu wykazało charakterystyczne piki przy 2θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° i 27,5°.
Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej tego hydratu aripiprazolu było identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu przedstawionym na 4 Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4
Kryształy hydratu aripiprazolu (500,3 g) otrzymane według przykładu odniesienia 3 zmielono stosując młyn do próbek (mały atomizer). Szybkość obracania głównej osi ustawiono na 12000 obrotów na minutę, a szybkość obracania przy zasilaniu na 17 obrotów na minutę; zastosowano sito daszkowe 1,0 mm. Mielenie zakończono po 3 minutach i otrzymano 474,6 g (94,9%) proszku hydratu ariPL 211 975 B1 piprazolu A. Średni wymiar cząstek otrzymanego w ten sposób hydratu aripiprazolu A (proszek) wynosił 20-25 μm. Nie określono temperatury topnienia (mp) ponieważ początek dehydratacji obserwowano w temperaturze około 70°C.
1
Otrzymany powyżej hydrat aripiprazolu A (proszek) wykazał widmo 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) 1 w zasadzie identyczne z widmem 1H-NMR przedstawionym na fig. 2. Specyficznie, miał on charakterystyczne piki przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 44 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
Otrzymany powyżej hydrat aripiprazolu A (proszek) miał widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej w zasadzie identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przedstawionym na fig. 3. Specyficznie, miał on charakterystyczne piki przy 2θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, -22,5° i 24,8°. Wzorzec ten różni się od widma proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej nie zmielonego hydratu aripiprazolu przedstawionego na fig. 7.
Pasma absorbcji w podczerwieni otrzymanego powyżej hydratu aripiprazolu A (proszek) obserwowano przy 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm-1 (KBr).
Jak pokazano na fig. 1, otrzymany powyżej hydrat aripiprazolu A (proszek) wykazywał słaby pik w temperaturze 71,3°C w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej i szeroki pik endotermiczny (obserwowana utrata masy odpowiada jednej cząsteczce wody) w temperaturze pomiędzy 60-120°C, co było wyraźnie inne od krzywej endotermicznej niezmielonego hydratu aripiprazolu (patrz fig. 6).
Należy rozumieć, że dla fachowców w dziedzinie oczywiste będą inne rozwiązania i zastosowania, oraz że wynalazku nie ograniczają te specyficzne ilustracyjne przykłady.
P r z y k ł a d 1
Hydrat aripiprazolu A (proszek) (44,29 kg) otrzymanego według przykładu odniesienia 4 suszono w temperaturze 100°C przez 18 godzin stosując suszarkę na gorące powietrze, po czym ogrzewano w temperaturze 120°C przez 3 godziny, uzyskując 42,46 kg (wydajność; 99,3%) kryształów bezwodnika aripiprazolu B. Temperatura topnienia (mp) tych kryształów bezwodnika aripiprazolu B wynosiła 139,7°C.
1
Widmo 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) otrzymanych powyżej kryształów bezwodnika aripiprazolu B, 1 było w zasadzie identyczne z widmem 1H-NMR przedstawionym na fig. 4. Specyficznie, wykazywały one charakterystyczne piki przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej otrzymanych powyżej kryształów bezwodnika aripiprazolu B było w zasadzie identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przedstawionym na fig. 5. Specyficznie, wykazywały one charakterystyczne piki przy 2θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° i 22,1°.
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B otrzymane powyżej wykazały szczególne pasma absorbcji w podczerwieni przy 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm-1 (KBr).
W termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej kryształów bezwodnika aripiprazolu B otrzymanych powyżej wykazano pik endotermiczny w temperaturze bliskiej około 141,5°C. W różnicowej kalorymetrii skaningowej kryształy bezwodnika aripiprazolu B otrzymane powyżej wykazały pik endotermiczny w temperaturze bliskiej około 140,7°C.
P r z y k ł a d 2
Wiązanie z receptorem 5-HT1A
1. Materiały i metody
1.1 Związek testowy
Jako związek testowy użyto 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydrokarbokstyryl(aripiprazol).
1.2 Związki odniesienia
Jako związki odniesienia użyto serotoninę (5-HT) i WAY-100635 (N-[2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]etylo]-N-(2-pirydylo)cykloheksankarboksyamid, antagonistę receptora 5-HTIA, firmy RBI (Natick, Mass.).
PL 211 975 B1
1.3 Rozczynnik
Jako rozczynnika użyto sulfotlenku dimetylu (DMSO) firmy Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).
1.4 Wytwarzanie związków testowych i związków odniesienia
Związek testowy rozpuszczono w 100% sulfotlenku dimetylu (DMSO) uzyskując 100 μΜ roztwory podstawowe (stężenie końcowe DMSO we wszystkich probówkach zawierających związek testowy wynosiło 1%, objętościowo). Wszystkie pozostałe związki odniesienia wytworzono takim samym sposobem stosując podwójnie destylowaną wodę zamiast DMSO.
1.5 Procedura eksperymentalna testu wiązania [ S]GTPyS
Test i związki odniesienia badano w trzech powtórzeniach w 10 różnych stężeniach (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 i 50000 nM) pod kątem ich wpływu na podstawowe wiązanie [35S]GTPyS z h5-HT1A błon komórek CHO. Reakcje przeprowadzono w 5 ml szklanych probówkach testowych zawierających 8 μl związku testowego/odniesienia zmieszanych z 792 μl buforu (25 mM Tris HCl, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,1 mM EGTA, pH = 7,4) wraz z GDP (1 μΜ), [35S]GTPyS (0,1 nM) i błony komórek CHO z H5-HT1A (10 μg białka/reakcję; MEN Life Science Products, Boston, Mass.; nr kat. CRM035, nr serii 501-60024, Gen Bank nr X13556). Reakcje prowadzono przez 60 minut w temperaturze pokojowej i zakończono szybką filtracją przez bibułę filtracyjną Whatman GF/B, stosując Harwester Brandel i przemyto oziębionym lodem buforem 4 x 3 ml. Radioaktywność 35S związaną z bibułą filtracyjną zmierzono za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).
1.6 Procedura eksperymentalna mająca na celu określenie powinowactwo wiązania związku testowego (aripiprazol) do receptora h5-HT1A
Związek testowy badano w trzech powtórzeniach, w 10 różnych stężeniach (0,01, 0,1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 i 10000 nM) w celu określenia wypierania przez niego [3H]8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; nr kat. NET 929, nr serii 3406035, Specyficzna aktywność = 124,9 Ci/mmol) z wiązania z receptorami h5-HT1A w błonach komórek CHO (15-20 μg białka; NEN Life Science Products, nr kat. CRM035, nr serii 501-60024). Błony (396 μθ inkubowano w 5 ml szklanych probówkach 3 zawierających [ H]8-OH-DPAT (396 μθ, związek testowy lub rozczynnik (8 μθ i bufor A (50 mM Tris HCl, 10 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,1% (wagowo/objętość) kwas askorbinowy, pH = 7,4). Wszystkie testy prowadzono przez 60 minut w temperaturze pokojowej i zakończono szybką filtracją poprzez bibułę filtracyjną Whatman GF/B (nasączoną uprzednio buforem B; 50 mM Tris HCl, pH = 7,4), stosując Harwester Brandel i przemyto oziębionym lodem buforem B 4 x 1 ml. Wiązanie niespecyficzne określono w obecności 10 μM (+)8-OH-DPAT.
1.7 Wyznaczone parametry
Serotonina (5-HT) jest całkowitym agonistą receptora 5-HTIA stymulującym zwiększanie pod35 stawowego wiązania [ S]GTPyS z receptorami h5-HT1A w błonach rekombinowanych komórek CHO. Związek testowy badano w 10 stężeniach w celu określenia jego wpływu na podstawowe wiązanie
[ S]GTPyS w stosunku do tego wywieranego przez 10 μM 5-HT. Względną moc (EC50/przedział ufności 95%) oraz wewnętrzną aktywność agonisty (% Emax dla 10 μM 5-HT) obliczono dla każdego związku komputerową analizą regresji nieliniowej kompletnych danych dla relacji stężenie-skutek.
Powinowactwo wiązania związku testowego względem receptora h5-HT1A określono opierając się na 3 jego zdolności do zapobiegania wiązania [3H]8-OH-DPAT z błonami komórek CHO, na których dochodzi do ekspresji tego receptora. Do obliczenia stałej inhibicji (IC50, przedział ufności 95%), która oznacza stężenie związku testowego, w którym zajmuje on połowę miejsc na h5-HT1A, z którymi specy3 ficznie wiąże się [3H]8-OH-DPAT, użyto analizy regresji nieliniowej danych o wiązaniu współzawodniczącym. Powinowactwo receptorów h5-HT1A względem związku testowego (Ki, przedział ufności 95%) obliczono z równania Ki = (IC50) / (1 + ([[3H]8-OH-DPAT] / Kd), w którym Kd dla [3H]8-OH-DPAT przy h5-HT1A = 0,69 nM (NEN Life Sciences). Powinowactwo wiązania leku, moc oraz aktywność wewnętrzną przy zastosowaniu receptora h5-HT1A obliczono stosując program GraphPad Prism, wersja 3.0 dla Windows (GraphPad Software, San Diego, California).
2. Wyniki
Związek testowy oraz 5-HT wywoływały zależny od stężenia wzrost wiązania [35s]GTPyS ponad wartości podstawowe. Sam badany 1% DMSO nie miał wpływu na podstawowe lub wywołane lekiem wiązanie [35S]GTPyS. Związek testowy (EC50 = 2,12 nM), 5-HT (EC50 = 3,67 nM), silnie stymu35 lował podstawowe wiązanie [ S]GTPyS. Moc oraz wewnętrzną aktywność agonisty obliczono posłu2 gując się analizą regresji nieliniowej ze współczynnikami korelacji dla każdego przypadku (r2) > 0,98
PL 211 975 B1 (tabela 1). Związek testowy wykazywał aktywność częściowego agonisty w zakresie 65-70%. WAY-100635 nie powodował żadnej znaczącej zmiany (test t Studenta dla par niezależnych) w podstawo35 wym wiązaniu [ S]GTPyS przy wszystkich badanych stężeniach (tabela 1). Jednakże WAY-100635 hamuje całkowicie wpływ 5-HT oraz związku testowego po związaniu [ S]GTPyS z receptorami h5-HTlA w błonach komórek CHO (tabela 2). Tabele 1 i 2 przedstawiono poniżej.
Związek testowy wykazuje wysokie powinowactwo wiązania z receptorami h5-HT1A w błonach komórek CHO (IC50 = 4,03 nM, przedział ufności 95% = 2,67 do 6,08 nM; Ki = 1,65 nM, przedział ufności 95% = 1,09 do 2,48 nM).
T a b e l a 1
Moc (EC50) i wewnętrzna aktywność agonisty (Emax) związku testowego oraz związków odniesienia w teście wiązania h5-HT1A z [35S GTPyS w błonach komórek CHO
Lek EC50, nM (przedział ufności 95%) Emax (% ± SEM) Dokładność pasowania (r2)
Związek testowy 2,12 (0,87 do 5,16) 68,13 ± 3,16 0,986
5-HT 3,67 (1,56 do 8,63) 98,35 ± 4,47 0,986
WAY-100635 - - -
T a b e l a 2
Moc hamująca (IC50) WAY-100635 w zależności od 1 pM stężenia 5-HT i związku testowego w teście wiązania h5-HT 1A z [35S]GTPyS w błonach komórek CHO
Kombinacja leków Moc hamująca WAY-100635, IC50 nM (przedział ufności 95%) Dokładność pasowania (r2)
5-ht + WAY-100635 217,1 (127,4 do 369,7) 0,988
Związek testowy + WAY-100635 392,2 (224,1 do 686,2) 0,989
P r z y k ł a d 3
Test farmakologiczny
Jako eksperymentalny model zwierzęcy do przewidywania aktywności środka przeciwdepresyjnego w warunkach klinicznych stosuje się szeroko test wymuszonego pływania zaproponowany przez Porsolta i in. (Porsolt, R. D. i in.: Arch. Int. Pharmacodyn., 229, 327-336, 1977). W tym modelu eksperymentalnym, mysz testową umieszcza się w cylindrze, w którym jest odpowiednia ilość wody, a działanie przeciwdepresyjne leku testowego wykrywa się oceniając, jako wskaźnik, czas znieruchomienia myszy. Stwierdzono, że skrócenie czasu znieruchomienia skorelowane jest z klinicznie obserwowanym działaniem przeciwdepresyjnym (Willner, P.: Psychopharmacology, 83: 1-16, 1984). Przełom w depresji związany jest ściśle ze zmniejszeniem działania neurotransmisyjnego receptora serotoniny 5-HT1A, a autorzy wynalazku zauważyli, że działanie przeciwdepresyjne środków przeciwdepresyjnych mających działanie na układ serotoninowy można stwierdzić bardziej dokładnie wykorzystując wydłużanie czasu znieruchomienia przy zastosowaniu WAY-100635, który jest selektywnym antagonistą receptora serotoniny 5-HT1A. Wskaźnikiem wydłużania czasu znieruchomienia było wydłużenie uzyskane przy zastosowaniu WAY-100635. W ten sposób, działanie przeciwdepresyjne testowych środków przeciwdepresyjnych określono biorąc za wskaźnik wydłużenie czasu znieruchomienia uzyskane przy zastosowaniu WAY-100635 w teście wymuszonego pływania.
Do cylindra (średnica: 9 cm, wysokość 20 cm), wlano wodę aż do wysokości 9,5 cm, od dna, po czym w cylindrze tym umieszczono mysz szczepu ICR. Po umieszczeniu myszy w cylindrze, określono czas znieruchomienia na 6 minut. Podczas testu temperaturę wody utrzymywano na wysokości 23 do 24°C. Związek testowy podawano myszy doustnie 1 lub 2 godziny przed umieszczeniem myszy w wodzie. WAY-100635 podano myszy podskórnie na 30 minut przed umieszczeniem myszy w wodzie.
W trakcie tego testu, aripiprazol zastosowano w kombinacji z citalopramem, escitalopramem, fluoksetyną, wenlafaksyną lub milnacypranem. Występujące po podaniu takiej kombinacji obserwowane skrócenie czasu znieruchomienia (aktywność środka przeciwdepresyjnego) porównywano z przypadkiem zastosowania pojedynczo każdego spośród środków, takich jak, odpowiednio, aripiprazol, citalopram, escitalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub milnacypran.
Ponadto, po zastosowaniu aripiprazolu w połączeniu z citalopramem, escitalopramem, fluoksetyną, wenlafaksyną lub milnacypranem, porównano obserwowane skrócenie czasu znieruchomienia
PL 211 975 B1 (aktywność środka przeciwdepresyjnego) z sytuacją po podaniu dostępnych atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak olanzapina, kwetiapina, risperidon w połączeniu z citalopramem, fluoksetyną, wenlafaksyną lub milnacypranem.
P r z y k ł a d 4 Przykłady preparatów
Poniżej przedstawiono kilka nieograniczających przykładów preparatów aripiprazolu, dehydro-
aripiprazolu z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny.
Przykład próbki preparatu 1 Kryształy bezwodnika aripiprazolu B Fluoksetyna Skrobia Stearynian magnezu Laktoza 5 mg 20 mg 131 mg 4 mg 60 mg
Ogółem 220 mg
Zgodnie z metodą formulacji dobrze znaną fachowcowi w dziedzinie, otrzymano tabletkę zawie
rającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 2
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B 5 mg
Duloksetyna 20 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 220 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 3
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B 5 mg
Wenlafaksyna 75 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 275 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 4
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B 5 mg
Milnacypran 50 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 250 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 5
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B 5 mg
Citalopram 20 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 220 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 6
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B 5 mg
Fluwoksamina 50 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 250 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
PL 211 975 B1
Przykład próbki preparatu 7
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B 5 mg
Paroksetyna 20 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 220 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 8
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B 5 mg
Sertralina 50 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 250 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 9
Kryształy bezwodnika aripiprazolu B 5 mg
Escitalopram 10 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 210 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Poniżej przedstawiono kilka nieograniczających przykładów preparatów dehydroaripiprazolu i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Należy rozumieć, że w tych ujawnionych preparatach zamiast dehydroaripiprazol można użyć każdego spośród takich jak DM-1458, DM-1451, DM-1452,
DM-1454 lub DCPP, jak to pokazano na fig. 8.
Przykład próbki preparatu 10
Dehydroaripiprazol 5 mg
Fluoksetyna 20 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 220 mg
Zgodnie z metodą formulacji dobrze znaną fachowcowi w dziedzinie otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 11
Dehydroaripiprazol 5 mg
Duloksetyna 20 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 220 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 12
Dehydroaripiprazol 5 mg
Wenlafaksyna 75 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 275 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
PL 211 975 B1
Przykład próbki preparatu 13
Dehydroaripiprazol 5 mg
Milnacypran 50 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 250 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 14
Dehydroaripiprazol 5 mg
Citalopram 20 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 220 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 15
Dehydroaripiprazol 5 mg
Fluwoksamina 50 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 250 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 16
Dehydroaripiprazol 5 mg
Paroksetyna 20 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 220 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 17
Dehydroaripiprazol 5 mg
Sertralina 50 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 250 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
Przykład próbki preparatu 18
Dehydroaripiprazol 5 mg
Escitalopram 10 mg
Skrobia 131 mg
Stearynian magnezu 4 mg
Laktoza 60 mg
Ogółem 210 mg
Zgodnie z typową metodą otrzymano tabletkę zawierającą wymieniony powyżej preparat.
P r z y k ł a d 5
Sposób leczenia pacjentów ze zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym uprzednio nie reagujących lub reagujących częściowo na leki przeciwdepresyjne
Aripiprazol określono jako środek nadający się do terapii wspomagającej u pacjentów z depresją cierpiących na wielki zespół depresyjny uprzednio nie reagujących lub częściowo reagujących na leki przeciwdepresyjne zawierające inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Pacjentów tych leczy się obecnie podając inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny.
PL 211 975 B1
Pacjentów w wieku od 18 do 65 lat ze zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym i leczonych inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny przebadano w celu upewnienia się, że wartości wyjściowe oceny ich depresji w skali Hamiltona (pozycja 17) wynoszą 14 lub więcej. Leczeniu poddano jedynie tych pacjentów, którzy uzyskali takie wyniki w skali Hamiltona. Z pacjentami tymi przeprowadzono wywiad uzyskując całkowitą historię leczenia i historię psychiatryczną. Aripiprazol podawano na początek w dawce 10 mg/dobę i zwiększano do 30 mg/dobę, jeśli było to potrzebne w opinii psychiatry prowadzącego monitoring. Aripiprazol podawano tym pacjentom w dawce od 10 mg/dobę do 30 mg/dobę przez co najmniej cztery tygodnie, aż do ośmiu tygodni w przypadku pacjentów dobrze reagujących na to leczenie podczas pierwszych czterech tygodni.
U tych pacjentów, jak wskazują wyniki testu przeprowadzonego podczas i po okresie podawania aripiprazolu po podaniu aripiprazolu zaobserwowano zmniejszenie objawów depresji. U pacjentów tych przeprowadzono test depresji Hamiltona oraz inne pomiary, takie jak ocenę ogólną nasilenia choroby (Clinical Global Impression - CGI), ocenę nieprawidłowych mimowolnych ruchów (Abnormal Involuntary Movement Scale - AIMS), ocenę objawów pozapiramidowych w skali Simpsona-Angusa (Simpson Angus Scale - SAS) oraz akatyzji w skali Barnesa (Barnes Akathisia Scale - Barnes), ogólnie znanych fachowcom w dziedzinie.
P r z y k ł a d 6
Sposób leczenia pacjentów z ostatnio zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym
W przypadku pacjentów z ostatnio zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym stwierdzono, że do leczenia depresji nadaje się kombinacja aripiprazolu i co najmniej jednego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny. Pacjentów w wieku od 18 do 65 lat ze zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym przebadano w celu upewnienia się, że wartości wyjściowe oceny ich depresji w skali Hamiltona (pozycja 17) wynoszą 14 lub więcej. Leczeniu poddano jedynie tych pacjentów, którzy uzyskali takie wyniki w skali Hamiltona. Z pacjentami tymi przeprowadzono wywiad uzyskując całkowitą historię leczenia i historię psychiatryczną. Aripiprazol podawano na początek w dawce 10 mg/dobę i zwiększano do 30 mg/dobę, jeśli było to potrzebne w opinii psychiatry prowadzącego monitoring. Aripiprazol podawano tym pacjentom w dawce od 10 mg/dobę do 30 mg/dobę, przez co najmniej cztery tygodnie, aż do ośmiu tygodni w przypadku pacjentów dobrze reagujących na to leczenie podczas pierwszych czterech tygodni. Aripiprazol podawano razem z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, przy czym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny jest fluoksetyna, duloksetyna, wenlafaksyna, milnacypran, citalopram, fluwoksamina, paroksetyna lub sertralina. Dawki, w których stosowano te inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, podano w innym miejscu tego opisu.
Aripiprazol można podawać w jednej postaci dawkowania, np. tabletce, a inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny można podawać w innej oddzielnej postaci dawkowania, np. tabletce. Środki można podawać w przybliżeniu w tym samym czasie lub w różnym czasie w ciągu dnia.
Alternatywnie, podawać można postać dawkowania zawierającą aripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. Takie kombinacje obejmują, bez ograniczenia, takie jak następuje: aripiprazol/fluoksetyna, aripiprazol/duloksetyna, aripiprazol/wenlafaksyna, aripiprazol/milnacypran, aripiprazol/citalopram, aripiprazol/fluwoksamina, aripiprazol/paroksetyna i aripirazol/sertralina. Korzystne rozwiązanie obejmuje kombinację aripiprazolu i citalopramu.
Nasilenie łagodzenia objawów depresji obserwuje się u tych pacjentów po podaniu aripiprazolu i jednego lub więcej inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, o czym świadczą wyniki testu przeprowadzonego podczas i po okresie podawania aripiprazolu i inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny. U pacjentów tych przeprowadzono test depresji Hamiltona i inne pomiary, takie jak CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus i Barnes, powszechnie znane fachowcom w dziedzinie. Wyniki wykazują na złagodzenie objawów depresji.
P r z y k ł a d 7
Sposób leczenia pacjentów ze zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym uprzednio nie reagujących lub częściowo reagujących na leki przeciwdepresyjne
Stwierdzono, że dehydroaripiprazol nadaje się do zastosowania w terapii wspomagającej u pacjentów z depresją cierpiących na wielki zespół depresyjny uprzednio nie reagujących lub częściowo reagujących na leki przeciwdepresyjne zawierające inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. U tych pacjentów obecnie stosuje się leczenie z podawaniem inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny.
Pacjentów w wieku od 18 do 65 lat ze zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym i leczonych inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny przebadano w celu upewnienia się, że wartości wyjściowe oceny ich depresji w skali Hamiltona (pozycja 17) wynoszą 14 lub więcej. Leczeniu podda20
PL 211 975 B1 no jedynie tych pacjentów, którzy uzyskali takie wyniki w skali Hamiltona. Z pacjentami tymi przeprowadzono wywiad uzyskując całkowitą historię leczenia i historię psychiatryczną. Dehydroaripiprazol podawano na początek w dawce 10 mg/dobę i zwiększano do 30 mg/dobę, jeśli było to potrzebne w opinii psychiatry prowadzącego monitoring. Dehydroaripiprazol podawano tym pacjentom w dawce od 10 mg/dobę do 30 mg/dobę przez co najmniej cztery tygodnie, aż do ośmiu tygodni w przypadku pacjentów dobrze reagujących na to leczenie podczas pierwszych czterech tygodni.
U tych pacjentów, jak wskazują wyniki testu przeprowadzonego podczas i po okresie podawania aripiprazolu, po podaniu aripiprazolu zaobserwowano zmniejszenie objawów depresji. U pacjentów tych przeprowadzono test depresji Hamiltona oraz inne pomiary, takie jak ocenę ogólną nasilenia choroby (Clinical Global Impression - CGI), ocenę nieprawidłowych mimowolnych ruchów (Abnormal Involuntary Movement Scale - AIMS), ocenę objawów pozapiramidowych w skali Simpsona-Angusa (Simpson Angus Scale - SAS) oraz akatyzji w skali Barnesa (Barnes Akathisia Scale - Barnes), ogólnie znanych fachowcom w dziedzinie.
P r z y k ł a d 8
Sposób leczenia pacjentów z ostatnio zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym
W przypadku pacjentów z ostatnio zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym stwierdzono, że do leczenia depresji nadaje się kombinacja dehydroaripiprazolu i co najmniej jednego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny. Pacjentów w wieku od 18 do 65 lat ze zdiagnozowanym wielkim zespołem depresyjnym przebadano w celu upewnienia się, że wartości wyjściowe oceny ich depresji w skali Hamiltona (pozycja 17) wynoszą 14 lub więcej. Leczeniu poddano jedynie tych pacjentów, którzy uzyskali takie wyniki w skali Hamiltona. Z pacjentami tymi przeprowadzono wywiad uzyskując całkowitą historię leczenia i historię psychiatryczną.
Dehydroaripiprazol podawano na początek w dawce 10 mg/dobę i zwiększano do 30 mg/dobę, jeśli było to potrzebne w opinii psychiatry prowadzącego monitoring. Dehydroaripiprazol podawano tym pacjentom w dawce od 10 mg/dobę do 30 mg/dobę przez co najmniej cztery tygodnie, aż do ośmiu tygodni w przypadku pacjentów dobrze reagujących na to leczenie podczas pierwszych czterech tygodni. Dehydroaripiprazol podawano razem z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, przy czym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny jest fluoksetyna, duloksetyna, wenlafaksyna, milnacypran, citalopram, fluwoksamina, paroksetyna lub sertralina.
Dehydroaripiprazol można podawać w jednej postaci dawkowania, np. tabletce, a inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny można podawać w innej oddzielnej postaci dawkowania, np. tabletce. Środki można podawać w przybliżeniu w tym samym czasie lub w różnym czasie w ciągu dnia.
Alternatywnie, podawać można postać dawkowania zawierającą dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. Takie kombinacje obejmują, bez ograniczenia, takie jak: dehydroaripiprazol/fluoksetyna, dehydroaripiprazol/duloksetyna, dehydroaripiprazol/wenlafaksyna, dehydroaripiprazol/milnacypran, dehydroaripiprazol/citalopram, dehydroaripiprazol/fluwoksamina, dehydroaripiprazol/paroksetyna i dehydroaripiprazol/sertralina.
Korzystne rozwiązanie obejmuje kombinację dehydroaripiprazolu i citalopramu.
Nasilenie łagodzenia objawów depresji obserwuje się u tych pacjentów po podaniu dehydroaripiprazolu i jednego lub więcej inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, o czym świadczą wyniki testu przeprowadzonego podczas i po okresie podawania dehydroaripiprazolu i inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny. U pacjentów tych przeprowadzono test depresji Hamiltona i inne pomiary, takie jak CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus i Barnes, powszechnie znane fachowcom w dziedzinie. Wyniki wskazują na złagodzenie objawów depresji.
P r z y k ł a d 9
Test farmakologiczny
Test z zawieszeniem za ogon (TST) został pierwotnie opisany przez Steru i in. (1985).1) Mysz zawieszona za ogon wykazuje okresy pobudzenia i znieruchomienia. O aktywności przeciwdepresyjnej związku testowego świadczy skrócenie czasu znieruchomienia. Test ten stosuje się szeroko jako zwierzęcy model eksperymentalny do przewidywania aktywności przeciwdepresyjnej związku testowego w warunkach klinicznych. Autorzy TST opracowali zautomatyzowane urządzenie służące do przeprowadzania TST (1989).2) Autorzy wynalazku ulepszyli to urządzenie i opracowali własne urządzenie składające się z wagi elektrycznej, przetwornika A/D, boksu doświadczalnego (30 x 25 x 25 cm) i komputera osobistego. Mysz zawieszono na haku zwieszającym się z góry boksu doświadczalnego za pomocą taśmy samoprzylepnej przyklejonej 20 mm od końca ogona. Czas trwania znieruchomienia
PL 211 975 B1 mierzono komputerowo przez 15 minut od zawieszenia. Przez 10 minut (5-15 minuta) mierzono czas znieruchomienia. Doświadczenia prowadzono w pomieszczeniu dźwiękoszczelnym.
Aripiprazol zawieszono w roztworze 0,5% gumy arabskiej i 0,9% solanki, a citalopram rozpuszczono w 0,9% roztworze solanki. Aripiprazol (3 mg/kg) i citalopram (3 mg/kg) podawano myszom doustnie 60 minut przed zawieszeniem. W teście tym, skrócenie czasu znieruchomienia przez kombinację aripiprazolu z citalopramem było istotne statystycznie działanie synergistyczne w porównaniu z działaniem uzyskanym w grupach potraktowanych aripiprazolem i citaroplamem (tabela 3).
Literatura
1) Steru L. i in.: The tail suspension test: A new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology 85, 367 (1985).
2) Steru L. i Porsolt R. D.: The automated tail suspension test: A computerized device for evaluating psychotropic acitivity profiles. Japan J. Clin. Pharmacol. Ther. 211, 77 (1989).
T a b e l a 3
Wpływ aripiprazolu i citalopramu na czas trwania znieruchomienia w teście z zawieszeniem za ogon u myszy
Lek Dawka (mg/kg, doustnie) Czas znieruchomienia (sekundy, średnia ± błąd standardowy) % skrócenia czasu znieruchomienia
Rozczynnik - 499,2 ± 13,6 -
Aripiprazol (Aripi.) 3 486,4 ± 12,3 3
Citalopram (Citalo.) 3 468,7 ± 24,2 6
Aripi. + Citalo. 3 + 3 380,6 ± 19,2**##$ 24
N = 7-9, **p < 0,01 w porównaniu z grupą rozczynnikową (dwustronny test t), ## p < 0,01 w porównaniu z samym aripiprazolem (dwustronny test t), $p < 0,05 w porównaniu z samym citalopramem (dwustronny test t). Skrócenie czasu znieruchomienia po podaniu kombinacji aripiprazolu z citalopramem było istotne statystycznie działanie synergistyczne w porównaniu z działaniem u grup potraktowanych aripiprazolem i citaroplamem (p < 0,05, jednoczynnikowa ANOVA).

Claims (19)

1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera aripiprazol lub dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę, escitalopram i ich sole.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera aripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i ich sole.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera aripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej escitalopram i jego sole.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jako aripiprazol zawiera bezwodne kryształy B aripiprazolu.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i ich sole.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej escitalopram i jego sole.
7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 5, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, którym jest citalopram.
8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 5, albo 6, znamienna tym, że zawiera dodatkowo co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL 211 975 B1
9. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej aripiprazol lub dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę, escitalopram i ich sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że stosuje się kompozycję zawierającą aripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i ich sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że stosuje się kompozycję zawierającą aripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej escitalopram i jego sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
12. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, albo 11, znamienne tym, że jako aripiprazol stosuje się bezwodne kryształy B aripiprazolu.
13. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że stosuje się kompozycję zawierającą dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej fluoksetynę, duloksetynę, wenlafaksynę, milnacypran, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i ich sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
14. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że stosuje się kompozycję zawierającą dehydroaripiprazol w połączeniu z co najmniej jednym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny wybranym z grupy obejmującej escitalopram i jego sole, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń nastroju.
15. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, albo 11, albo 13, albo 14, znamienne tym, że stosuje się kompozycję zawierającą co najmniej jeden inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, którym jest citalopram.
16. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, albo 11, albo 13, albo 14, znamienne tym, że stosuje się kompozycję zawierającą dodatkowo co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
17. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, albo 11, albo 13, albo 14, znamienne tym, że zaburzeniem nastroju jest depresja lub wielki zespół depresyjny.
18. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, albo 11, albo 13, albo 14, znamienne tym, że zaburzenie nastroju obejmuje wielki zespół depresyjny, wszystkie zaburzenia nastroju, zaburzenie schizoafektywne lub otępienie z objawami depresyjnymi.
19. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, albo 11, albo 13, albo 14, znamienne tym, że zaburzenie nastroju obejmuje wielki zespół depresyjny, depresję endogenną, melancholię, depresję w połączeniu z epizodami psychotycznymi, zaburzenia dwubiegunowe z fazą depresyjną, depresję oporną na leczenie, otępienie typu alzheimerowskiego z objawami depresyjnymi, chorobę Parkinsona z objawem depresyjnym, otępienia starcze, zaburzenia nastroju związane z funkcjonowaniem mózgowych naczyń krwionośnych i zaburzenia nastroju w następstwie urazu głowy.
PL378214A 2002-12-27 2003-12-25 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną karbostyrylu i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń nastroju PL211975B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002379003 2002-12-27
US47048103P 2003-05-14 2003-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378214A1 PL378214A1 (pl) 2006-03-20
PL211975B1 true PL211975B1 (pl) 2012-07-31

Family

ID=32716306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378214A PL211975B1 (pl) 2002-12-27 2003-12-25 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną karbostyrylu i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń nastroju

Country Status (26)

Country Link
US (5) US9387182B2 (pl)
EP (2) EP1723957A3 (pl)
JP (1) JP4284524B2 (pl)
KR (2) KR100858852B1 (pl)
CN (2) CN1726039B (pl)
AT (1) ATE376419T1 (pl)
AU (1) AU2003295235B2 (pl)
BR (1) BR0317771A (pl)
CA (1) CA2511619C (pl)
CY (1) CY1108060T1 (pl)
DE (1) DE60317098T2 (pl)
DK (1) DK1575590T3 (pl)
EC (1) ECSP055885A (pl)
ES (1) ES2295677T3 (pl)
IL (1) IL169358A (pl)
MX (1) MXPA05006857A (pl)
MY (1) MY152919A (pl)
NO (1) NO333291B1 (pl)
NZ (2) NZ556779A (pl)
PE (1) PE20040923A1 (pl)
PL (1) PL211975B1 (pl)
PT (1) PT1575590E (pl)
RU (2) RU2356554C2 (pl)
SI (1) SI1575590T1 (pl)
WO (1) WO2004060374A1 (pl)
ZA (1) ZA200503873B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05012538A (es) * 2003-05-23 2006-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de carbostirilo y estabilizantes del estado de animo para trastornos del mismo.
EP1797039A1 (en) * 2004-09-13 2007-06-20 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts
KR20070083826A (ko) 2004-10-28 2007-08-24 에스케이 주식회사 우울증을 위한 부가 요법
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
JOP20120083B1 (ar) * 2011-04-05 2021-08-17 Otsuka Pharma Co Ltd توليفات تشتمل على بريكس ببرازول أو ملح منه وعقار ثاني للاستخدام في علاج اضطراب cns
JO3227B1 (ar) 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
WO2014002553A1 (ja) 2012-06-29 2014-01-03 丸石製薬株式会社 アリピプラゾールの経口医薬製剤
GB2542155B (en) 2015-09-09 2018-08-01 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of mental disorders
CN111455019A (zh) * 2018-05-03 2020-07-28 杭州端丽生物技术有限公司 化合物fty720在制备治疗行为和运动异常检测标记物中的应用
EP3870292A4 (en) 2018-10-26 2022-11-09 The Research Foundation for The State University of New York COMBINATION OF SEROTONIN-SPECIFIC RESUPPUT INHIBITOR AND SEROTONIN 1A RECEPTOR PARTIAL AGONIST TO REDUCE L-DOPA-INDUCED DYSKINESIA
JP7211136B2 (ja) * 2019-02-14 2023-01-24 ニプロ株式会社 錠剤、および、その製造方法
EP3970710A4 (en) 2019-05-13 2023-06-14 VASTHERA Co. Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DEGENERATIVE BRAIN DISEASES BY ACTIVATION OF AUTOPHAGY
CN114340606A (zh) 2019-05-15 2022-04-12 瓦西特拉有限公司 包含自噬激活剂作为活性成分的用于预防或治疗心脑血管疾病的组合物
US11080484B1 (en) * 2020-10-08 2021-08-03 Omniscient Neurotechnology Pty Limited Natural language processing of electronic records

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4310524A (en) 1980-04-11 1982-01-12 Richardson-Merrell, Inc. TCA Composition and method for rapid onset antidepressant therapy
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5591884A (en) 1989-05-31 1997-01-07 Abbott Laboratories Dopamine agonists
US5500343A (en) 1990-02-07 1996-03-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Allelic association of the human dopamine(D2) receptor gene in compulsive disorders
US5780051A (en) 1992-04-02 1998-07-14 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use
US5663167A (en) 1992-12-09 1997-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antipsychotic composition and method of treatment
IE930485A1 (en) 1993-06-28 1994-12-28 Hemisphere Ltd Antidepressant agents with a rapid onset of action
ZA948357B (en) 1994-06-16 1996-04-24 Lilly Co Eli Potentiation of drug response
CZ198498A3 (cs) 1995-12-22 1999-03-17 Eli Lilly And Company Použití 2-methyl-4-(4-methyl)-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][1,5]benzodiazepinu
CN1494907A (zh) 1996-03-25 2004-05-12 治疗疼痛的药物组合物
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6159963A (en) 1996-03-29 2000-12-12 Eli Lilly And Company Method for treating substance abuse
IL121076A (en) * 1996-06-19 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
ZA977967B (en) 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
ZA982368B (en) 1997-03-27 1998-09-23 Akzo Nobel Nv New therapeutic combinations
WO1999020279A1 (en) 1997-10-17 1999-04-29 Eli Lilly And Company Potentiation of pharmaceuticals
GB9801538D0 (en) 1998-01-23 1998-03-25 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical product
US6228875B1 (en) 1998-04-14 2001-05-08 The General Hospital Corporation Methods for treating neuropsychiatric disorders
GB2336534A (en) 1998-04-24 1999-10-27 Alec James Coppen Anti-depressant - Folic Acid Combination
PT1075264E (pt) 1998-05-08 2005-01-31 Upjohn Co Novas combinacoes farmacologicas de reboxetina e pindolol
US6500827B2 (en) 1998-05-08 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Drug combinations
JP2002515435A (ja) 1998-05-21 2002-05-28 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 鬱病処置のための組合せ治療
US6960577B2 (en) 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
ID26861A (id) 1998-05-22 2001-02-15 Lilly Co Eli Terapi gabungan untuk pengobatan depresi refaktori
NZ507981A (en) 1998-05-29 2003-10-31 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of bipolar disorders
US20030027817A1 (en) 1998-05-29 2003-02-06 Tollefson Gary Dennis Combination therapy for treatment of bipolar disorders
US6420349B1 (en) 1998-08-24 2002-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazolinone antibacterial agents
DE69912635T2 (de) 1998-11-23 2004-05-13 Sepracor Inc., Marlborough Olanzapin-n-oxide enthaltende pharmaceutische zusammensetzungen
ATE286398T1 (de) 1998-11-23 2005-01-15 Sepracor Inc Desmethylolanzapine enthaltende zusammensetzungen und verfahren
WO2000030648A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Sepracor Inc. 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods
WO2000054764A2 (en) 1999-03-18 2000-09-21 Children's Hospital Research Foundation A method of treating bulimia nervosa and related eating disorders by administration of atypical antipsychotic medications
EP1165083A2 (en) 1999-04-06 2002-01-02 Sepracor Inc. Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites
US6281207B1 (en) 1999-09-15 2001-08-28 Reed Richter Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
US6599532B2 (en) 2000-01-13 2003-07-29 Osmotica Corp. Osmotic device containing alprazolam and an antipsychotic agent
US6322503B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 G. Roger Sparhawk, Jr. Method of diagnosing, tracking, and treating depression
DE10018834A1 (de) 2000-04-15 2001-10-25 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale oder transmucosale Darreichungsformen mit einer nicotinhaltigen Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung
JP2004517112A (ja) * 2001-01-02 2004-06-10 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 新規薬物コンビネーション
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
US20020123490A1 (en) 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
CA2440374A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Takayuki Maruyama A pharmaceutical composition for the treatment of depression comprising the ep1 antagonist as active ingredient
WO2002085839A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids
WO2002087590A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of psychotic disorders comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and atypical antipsychotics
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US6582737B2 (en) 2001-09-25 2003-06-24 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition containing two active ingredients for smoking cessation
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
MXPA04007752A (es) 2002-02-08 2005-06-17 Abbott Lab Terapia de combinacion para tratamiento de esquizofrenia.
EP1336406A1 (en) 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
AU2003227521A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 Neurosearch A/S Combination of atypical antipsychotic and serotonin reuptake inhibitor for the treatment of chronic pain
US20040127489A1 (en) 2002-07-29 2004-07-01 David Pickar Novel antipsychotic combination therapies and compositions useful therein
EP1551393A4 (en) 2002-07-30 2010-06-16 Peter Migaly COMBINATION OF THERAPY FOR DEPRESSION, PREVENTION OF SUICIDE AND VARIOUS MEDICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
US20040132826A1 (en) 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
CA2503121A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
MXPA05012538A (es) 2003-05-23 2006-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de carbostirilo y estabilizantes del estado de animo para trastornos del mismo.
EP1667686A1 (en) 2003-09-09 2006-06-14 Pfizer Products Inc. Combination of serotonin reuptake inhibitors and norepinephrine reuptake inhibitors
US20050250803A1 (en) 2003-11-26 2005-11-10 Pfizer Inc Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
EP1713486A4 (en) 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050085906A (ko) 2005-08-29
US20190151308A1 (en) 2019-05-23
JP4284524B2 (ja) 2009-06-24
ATE376419T1 (de) 2007-11-15
KR100858852B1 (ko) 2008-09-17
EP1575590B1 (en) 2007-10-24
NZ556779A (en) 2008-12-24
DE60317098T2 (de) 2008-08-07
KR20070093001A (ko) 2007-09-14
US20170258788A1 (en) 2017-09-14
ECSP055885A (es) 2005-11-22
EP1723957A3 (en) 2013-01-23
CA2511619A1 (en) 2004-07-22
RU2356554C2 (ru) 2009-05-27
RU2389490C2 (ru) 2010-05-20
BR0317771A (pt) 2005-11-22
MXPA05006857A (es) 2005-08-18
WO2004060374A1 (en) 2004-07-22
AU2003295235B2 (en) 2008-06-19
EP1723957A2 (en) 2006-11-22
NO333291B1 (no) 2013-04-29
MY152919A (en) 2014-12-15
CN1989968B (zh) 2011-05-11
ZA200503873B (en) 2006-08-30
CN1726039B (zh) 2010-08-18
HK1082411A1 (zh) 2006-06-09
US9387182B2 (en) 2016-07-12
NZ540054A (en) 2007-09-28
PL378214A1 (pl) 2006-03-20
CA2511619C (en) 2011-07-12
NO20052359D0 (no) 2005-05-12
SI1575590T1 (sl) 2008-04-30
PT1575590E (pt) 2007-12-06
IL169358A0 (en) 2007-07-04
US20200289501A1 (en) 2020-09-17
JP2004217650A (ja) 2004-08-05
KR100842694B1 (ko) 2008-07-01
NO20052359L (no) 2005-07-18
HK1101550A1 (en) 2007-10-18
ES2295677T3 (es) 2008-04-16
HK1145291A1 (en) 2011-04-15
PE20040923A1 (es) 2005-01-22
CY1108060T1 (el) 2014-02-12
CN1989968A (zh) 2007-07-04
US20140221388A1 (en) 2014-08-07
DK1575590T3 (da) 2008-02-11
EP1575590A1 (en) 2005-09-21
CN1726039A (zh) 2006-01-25
DE60317098D1 (de) 2007-12-06
US9694009B2 (en) 2017-07-04
RU2005123808A (ru) 2006-02-20
US20160310489A1 (en) 2016-10-27
RU2008131331A (ru) 2010-02-10
IL169358A (en) 2013-04-30
AU2003295235A1 (en) 2004-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240024310A1 (en) Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
US9694009B2 (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
CA2716966C (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
HK1145291B (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
HK1101550B (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
HK1082411B (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification