PL213300B1 - Nowa sól benzoiloguanidyny i jej zastosowanie - Google Patents

Nowa sól benzoiloguanidyny i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL213300B1
PL213300B1 PL362129A PL36212902A PL213300B1 PL 213300 B1 PL213300 B1 PL 213300B1 PL 362129 A PL362129 A PL 362129A PL 36212902 A PL36212902 A PL 36212902A PL 213300 B1 PL213300 B1 PL 213300B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
active ingredient
pharmaceutical
pyrrolylcarbonyl
Prior art date
Application number
PL362129A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362129A1 (pl
Inventor
Christian Eickmeier
Peter Sieger
Volkmar Körner
Rolf Herter
Werner Rall
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL362129A1 publication Critical patent/PL362129A1/pl
Publication of PL213300B1 publication Critical patent/PL213300B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa sól benzoiloguanidyny, chlorowodorek 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny oraz zastosowanie związku.
W tej dziedzinie znanych jest wiele pochodnych benzoiloguanidyny. Na przykład, w zgłoszeniu nr WO 00/17176 ujawniono pochodne benzoiloguanidyny charakteryzujące się wartościowymi właściwościami farmakologicznymi. Te związki działają skutecznie przeciw arytmiom, które występują np. w niedotlenieniu. Można je także stosować w powikłaniach związanych z niedokrwieniem (jak niedokrwienie serca, mózgu, przewodu pokarmowego - jak zakrzepica/zator mezenteryczny płuc lub nerek, niedokrwienie wątroby, niedokrwienie mięśni szkieletowych). Odpowiednie wskazania obejmują np. chorobę wieńcową serca, zawał mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, stabilną dusznicę bolesną, arytmię komorową serca, arytmie przedsionkowe serca, niewydolność mięśnia sercowego - a także osłonowo w operacjach wszczepiania bajpasów, w zabiegach operacyjnych na otwartym sercu, operacjach, które wymagają przerwania zaopatrywania serca w krew i pomocniczo w przeszczepach serca - przy zatorze w krążeniu płucnym, ostrym lub przewlekłym uszkodzeniu nerek, przewlekłej niewydolności nerek, zawale mózgu, uszkodzeniu reperfuzyjnym podczas przywracania zaopatrywania w krew obszarów mózgu po przerwaniu ciągłości naczyń oraz w ostrych i przewlekłych zaburzeniach krążenia w mózgu. Wymienione powyżej związki w takich przypadkach można także stosować w połączeniu ze środkami rozpuszczającymi skrzeplinę, takimi jak t-PA, streptokinaza i urokinaza.
Podczas reperfuzji serca po niedokrwieniu (np. po ataku dusznicy bolesnej lub zawale mięśnia sercowego) mogą wystąpić nieodwracalne uszkodzenia kardiomiocytów w zajętym obszarze. W takich przypadkach związki wykazują m.in. działanie kardioochronne.
Jako działanie w przypadkach niedokrwienia należy również potraktować zapobieganie uszkodzeniom przeszczepów (np. w formie zabezpieczenia przeszczepianego organu, takiego jak np. wątroba, nerka, serce lub płuco - przed, podczas i po implantacji oraz podczas przechowywania przeszczepianych narządów), towarzyszące transplantacjom. Związki ujawnione w zgłoszeniu nr WO 00/17176 obejmują także kompozycje farmaceutyczne o działaniu ochronnym do zastosowania w angioplastycznych zabiegach chirurgicznych na sercu i obwodowych naczyniach krwionośnych.
W nadciśnieniu tętniczym pierwotnym i nefropatii cukrzycowej zwiększa się komórkowa wymiana jonów sodu. Związki te są zatem odpowiednie jako inhibitory takiej wymiany w profilaktyce tych chorób.
Związki ponadto charakteryzują się silnym działaniem hamującym proliferację komórek. Zatem, związki te są przydatne jako leki w chorobach, w których proliferacja komórek odgrywa pierwotną lub wtórną rolę i można je stosować jako środki przeciw rakom, łagodnym guzom lub np. przerostowi prostaty, miażdżycy naczyń, przerostowi i hiperplazji organów, zwłóknieniom i późnym powikłaniom cukrzycy.
Wymienione powyżej przydatne farmakologicznie właściwości pochodnych benzoiloguanidyny ujawnionych w tej dziedzinie są głównym warunkiem skutecznego zastosowania związku w postaci kompozycji farmaceutycznej. Jednakże, substancja czynna musi spełnić więcej wymagań, aby można było ją zastosować jako lek. Te parametry w dużej mierze są związane z fizykochemicznymi własnościami substancji czynnej.
Nie ograniczając się do nich, przykłady tych parametrów obejmują trwałość działania substancji wyjściowej w różnych warunkach otoczenia, trwałość podczas wytwarzania preparatu farmaceutycznego i trwałość w gotowej kompozycji leczniczej. Farmaceutyczna substancja czynna zastosowana do przygotowania kompozycji farmaceutycznych powinna zatem mieć wysoką trwałość, która musi zostać zachowania w różnych warunkach otoczenia. Jest to absolutnie niezbędne, aby zapobiec zastosowaniu kompozycji farmaceutycznych, które oprócz samej substancji czynnej zawierają produkty jej degradacji. W takim przypadku zawartość substancji czynnej w preparacie farmaceutycznym może być niższa niż wyspecyfikowana.
Absorpcja wilgoci z otoczenia zmniejsza zawartość farmaceutycznej substancji czynnej ze względu na zwiększenie masy z uwagi na wychwyt wody. Kompozycje farmaceutyczne z tendencją do absorbowania wilgoci powinny być zabezpieczone przed dostępem wilgoci podczas przechowywania, np. poprzez dodanie odpowiednich środków suszących lub przechowywanie kompozycji farmaceutycznej w środowisku zabezpieczonym przed dostępem wilgoci. Ponadto, wychwyt wody może zmniejszyć zawartość farmaceutycznej substancji czynnej podczas przygotowywania, jeśli kompozycja farmaceutyczna jest poddawana działaniu otaczającego środowiska bez żadnego zabezpieczenia przed wilgocią. Zatem korzystnie farmaceutyczna substancja czynna powinna być co najwyżej słabo higroskopijna.
PL 213 300 B1
Ponieważ modyfikacja postaci krystalicznej substancji czynnej może mieć wpływ na aktywność kompozycji farmaceutycznej, konieczne jest określenie wszelkich istniejących form polimorficznych substancji czynnej występującej w postaci krystalicznej. Jeśli istnieją różne odmiany polimorficzne substancji czynnej, należy podjąć działania mające na celu zapewnienie, że w późniejszym preparacie farmaceutycznym nie nastąpi modyfikacja postaci krystalicznej substancji. W przeciwnym razie mogłoby to mieć niepożądany wpływ na aktywność leku. W tym kontekście korzystne są substancje czynne, które charakteryzują się ograniczonym polimorfizmem.
Innym kryterium, które może mieć wyjątkowe znaczenie w pewnych okolicznościach, zależnie od wyboru preparatu lub wyboru sposobu produkcji preparatu, jest rozpuszczalność substancji czynnej. Jeśli np. wytwarza się roztwory farmaceutyczne (np. do wlewów), zasadnicze znaczenie ma dostateczna rozpuszczalność substancji czynnej w fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach. Dostateczna rozpuszczalność substancji czynnej jest także bardzo ważna w kompozycjach farmaceutycznych podawanych doustnie.
Zasadniczym celem niniejszego wynalazku było uzyskanie farmaceutycznej substancji czynnej, która nie tylko charakteryzowałaby się silną aktywnością farmakologiczną, ale także spełniałaby możliwie w najszerszym zakresie wymagania fizykochemiczne wymienione powyżej.
Stwierdzono, że wyżej wymieniony cel można osiągnąć poprzez zastosowanie związku według wynalazku.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku jest chlorowodorek 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny o wzorze (I):
Dla wynalazku korzystne jest, gdy wymieniony związek występuje w formie jednego spośród jego hydratów, a jeszcze korzystniej, gdy występuje w formie monohydratu, albo gdy występuje w formie hemihydratu.
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku o wzorze (I) jako leku. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto zastosowanie związku według wynalazku o wzorze (I), ewentualnie w postaci jego hydratów, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób, w których działanie terapeutyczne polega na hamowaniu komórkowej wymiany Na+/H+.
Związek o wzorze (I) według wynalazku nie jest substancja higroskopijną i rozpuszcza się łatwo w fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach.
Charakteryzuje się także wysokim stopniem trwałości.
Natomiast metanosulfonian o wzorze I', ujawniony w zgłoszeniu nr WO 00/17176:
w odróżnieniu od związku o wzorze (I) według wynalazku, nie spełnia wymagań uprzednio tu przedstawionych.
PL 213 300 B1
Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego jak w wynalazku, może obejmować kompozycję farmaceutyczną do leczenia chorób układu krążenia lub chorób arytmii, np. występującej przy niedotlenieniu. Może ponadto obejmować kompozycję farmaceutyczną do leczenia powikłań związanych z niedokrwieniem, takich jak niedokrwienie serca, mózgu, przewodu pokarmowego - jak zakrzepica/zator mezenteryczny, niedokrwienie płuc lub nerek, niedokrwienie wątroby, niedokrwienie mięśni szkieletowych. Przedmiotowe zastosowanie związku o wzorze (I) może też obejmować kompozycję do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej chorobę wieńcową serca, zawał mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, stabilną dusznicę bolesną, arytmię serca, arytmie przedsionkowe serca, niewydolność mięśnia sercowego - a także osłonowo w operacjach wszczepiania bajpasów, w zabiegach operacyjnych na otwartym sercu, operacjach, które wymagają przerwania zaopatrywania serca w krew i pomocniczo w przeszczepach serca - przy zatorze w krążeniu płucnym, ostrym lub przewlekłym uszkodzeniu nerek, przewlekłej niewydolności nerek, zawale mózgu, uszkodzeniu reperfuzyjnym podczas przywracania zaopatrywania w krew obszarów mózgu po przerwaniu ciągłości naczyń oraz w ostrych i przewlekłych zaburzeniach krążenia w mózgu. Ponadto, zastosowanie związku o wzorze (I) może obejmować kompozycję farmaceutyczną do leczenia chorób, w których działanie terapeutyczne polega na stosowaniu substancji czynnych o działaniu kardioochronnym. Zastosowanie może też obejmować kompozycję farmaceutyczną do leczenia takich chorób jak rak, łagodne guzy lub np. przerost prostaty, miażdżyca naczyń, przerost i hiperplazja organów, zwłóknienia i późne powikłania cukrzycy.
Związek o wzorze (I) można stosować jako wodny roztwór do wstrzykiwania (np. do podawania dożylnego, domięśniowego lub podskórnego), w postaci tabletki, jako czopek, jako maść, jako plaster do podawania przezskórnego, jako aerozol do inhalacji do płuc lub jako spraj donosowy.
Zawartość substancji czynnej w tabletce lub czopku wynosi pomiędzy 5 i 200 mg, korzystnie pomiędzy 10 i 50 mg. Pojedyncza dawka do inhalacji mieści się pomiędzy 0,05 i 20 mg, korzystnie pomiędzy 0,2 i 5 mg. Pojedyncza dawka w zastrzyku pozajelitowym mieści się pomiędzy 0,1 i 50 mg, korzystnie pomiędzy 0,5 i 20 mg. Dawki wyspecyfikowane powyżej można podawać kilka razy dziennie, jeśli to konieczne.
Poniżej podano przykłady farmaceutycznych preparatów zawierających substancję czynną.
Tabletki:
Związek o wzorze I 18,0 mg
Stearynian magnezu 1,2 mg
Skrobia kukurydziana 60,0 mg
Laktoza 90,0 mg
Poliwinylopirolidon 1,5 mg
Roztwór do wstrzykiwania:
Związek o wzorze I 0,3 g
Chlorek sodu 0,9 g
Woda do iniekcji do 100 ml
Ten roztwór można sterylizować stosując standardowe metody.
W zgłoszeniu nr WO 00/17176 ujawniono możliwe sposoby wytwarzania, które można stosować do syntezy 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny w formie wolnej zasady. Wychodząc z tego związku, poniżej zilustrowano przykładowo możliwe sposoby syntezy związku o wzorze I.
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny
15,1 g 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny rozpuszcza się w 151 ml metanolu i uzyskaną zawiesinę ochładza się do temperatury około 10°C. Do tej zawiesiny dodaje się 16 ml nasyconego eterowego roztworu HCl, tym samym zakwaszając ją do wartości pH 1-2. Mieszanie kontynuuje się z jednoczesnym oziębianiem lodem, aż do całkowitej krystalizacji. Kryształy odsącza się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym metanolem i następnie zimnym eterem dietylowym. Wydajność: 16,19 g; temperatura topnienia: 223°C (niekorygowana).
P r z y k ł a d 2
Hemihydrat chlorowodorku 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny
15,0 kg 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny łączy się z 120 I octanu etylu. Zawiesinę ogrzewa się do temperatury około 45°C i łączy z 30 I wody. Uzyskaną mieszaninę miesza się przez około 15 minut i następnie oddziela się fazę wodną. Do fazy organicznej
PL 213 300 B1 dodaje się roztwór 3,62 kg stężonego kwasu chlorowodorowego w 20 I wody, w stałej temperaturze.
W czasie około 1-2 godzin mieszaninę ochładza się do temperatury 25°C-20°C. Otrzymany chlorowodorek oddziela się, przemywa 50 I octanu etylu i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 60°C. Wydajność: 78%; temperatura topnienia: 225 ± 5°C (DSC przy szybkości ogrzewania
K/minutę).
P r z y k ł a d 3
Monohydrat chlorowodorku 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynyio]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny
109,4 g 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny zawiesza się w 1,5 I wody i ogrzewa do temperatury około 50°C. 26,1 ml stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego rozcieńcza się 300 ml wody i dodaje kroplami do wstępnie ogrzanej zawiesiny w czasie około 20 minut. Mieszaninę miesza się przez około 15 minut w stałej temperaturze. Następnie, temperaturę obniża się do około 35°C, mieszając przez okres czasu około 1,5 godziny. Następnie, schładza się ją do temperatury 5-10°C i miesza przez kolejną godzinę w tej temperaturze. Otrzymane kryształy oddziela się, przemywa małą ilością wody i osusza pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 50°C. Wydajność: 116,5 g; temperatura topnienia: 180 ± 5°C (DSC przy szybkości ogrzewania 10 K/minutę).

Claims (6)

1. Chlorowodorek 4-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny o wzorze (I):
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że występuje w formie jednego spośród jego hydratów.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że występuje w formie monohydratu.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że występuje w formie hemihydratu.
5. Związek o wzorze (I) określony w jednym z zastrz. 1-4 do zastosowania jako lek.
6. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w jednym z zastrz. 1-4, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób, w których działanie terapeutyczne polega na hamowaniu komórkowej wymiany Na+/H+.
PL362129A 2001-02-15 2002-02-14 Nowa sól benzoiloguanidyny i jej zastosowanie PL213300B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10106970A DE10106970A1 (de) 2001-02-15 2001-02-15 Neues Benzoylguanidinsalz
PCT/EP2002/001535 WO2002064563A1 (de) 2001-02-15 2002-02-14 Neues benzoylguanidinsalz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362129A1 PL362129A1 (pl) 2004-10-18
PL213300B1 true PL213300B1 (pl) 2013-02-28

Family

ID=7674094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362129A PL213300B1 (pl) 2001-02-15 2002-02-14 Nowa sól benzoiloguanidyny i jej zastosowanie

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20080025919A1 (pl)
EP (1) EP1362030B1 (pl)
JP (3) JP4408626B2 (pl)
KR (1) KR100862176B1 (pl)
CN (1) CN1222510C (pl)
AT (1) ATE553078T1 (pl)
AU (1) AU2002250939B2 (pl)
BG (1) BG66330B1 (pl)
BR (1) BR0207867A (pl)
CA (1) CA2434829C (pl)
CY (1) CY1112878T1 (pl)
CZ (1) CZ303277B6 (pl)
DE (1) DE10106970A1 (pl)
DK (1) DK1362030T3 (pl)
EA (1) EA006245B1 (pl)
EC (1) ECSP034708A (pl)
EE (1) EE200300393A (pl)
ES (1) ES2385472T3 (pl)
HR (1) HRP20030653B1 (pl)
HU (1) HU230035B1 (pl)
IL (1) IL156934A (pl)
NO (1) NO20033299L (pl)
NZ (1) NZ528081A (pl)
PL (1) PL213300B1 (pl)
PT (1) PT1362030E (pl)
RS (1) RS52014B (pl)
SI (1) SI1362030T1 (pl)
SK (1) SK287830B6 (pl)
UA (1) UA74625C2 (pl)
WO (1) WO2002064563A1 (pl)
ZA (1) ZA200305365B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
DE10144030A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
CA2730116A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
US10405746B2 (en) * 2014-04-14 2019-09-10 The University Of Memphis Research Foundation Wireless analog passive sensors
US12369831B1 (en) 2018-04-30 2025-07-29 Bashir I. Morshed Apparatus and method to capture body signals with conjugate coils and paired coils

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19843489B4 (de) * 1998-09-22 2006-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz

Also Published As

Publication number Publication date
CY1112878T1 (el) 2016-04-13
CA2434829C (en) 2009-12-08
KR100862176B1 (ko) 2008-10-09
HU230035B1 (hu) 2015-05-28
HUP0303027A3 (en) 2010-04-28
JP2009235097A (ja) 2009-10-15
HUP0303027A2 (hu) 2003-12-29
EP1362030A1 (de) 2003-11-19
IL156934A0 (en) 2004-02-08
CZ303277B6 (cs) 2012-07-11
JP4408626B2 (ja) 2010-02-03
IL156934A (en) 2005-12-18
HRP20030653B1 (en) 2012-06-30
HK1064093A1 (zh) 2005-01-21
NZ528081A (en) 2005-10-28
US20080025919A1 (en) 2008-01-31
HRP20030653A2 (en) 2005-06-30
PT1362030E (pt) 2012-07-04
ECSP034708A (es) 2003-12-24
ES2385472T3 (es) 2012-07-25
SK287830B6 (sk) 2011-11-04
JP2013107906A (ja) 2013-06-06
NO20033299D0 (no) 2003-07-22
BG66330B1 (bg) 2013-06-28
SK10202003A3 (sk) 2004-02-03
UA74625C2 (en) 2006-01-16
KR20030075197A (ko) 2003-09-22
AU2002250939B2 (en) 2007-09-06
CN1222510C (zh) 2005-10-12
EP1362030B1 (de) 2012-04-11
JP2004518721A (ja) 2004-06-24
NO20033299L (no) 2003-07-22
RS52014B (sr) 2012-04-30
EA006245B1 (ru) 2005-10-27
ATE553078T1 (de) 2012-04-15
PL362129A1 (pl) 2004-10-18
DK1362030T3 (da) 2012-07-09
EE200300393A (et) 2003-12-15
CZ20032210A3 (cs) 2003-12-17
BR0207867A (pt) 2004-03-23
ZA200305365B (en) 2004-04-22
SI1362030T1 (sl) 2012-07-31
JP5745215B2 (ja) 2015-07-08
WO2002064563A1 (de) 2002-08-22
CN1491213A (zh) 2004-04-21
YU61503A (sh) 2006-05-25
US20080241077A1 (en) 2008-10-02
BG108065A (bg) 2005-01-31
CA2434829A1 (en) 2002-08-22
DE10106970A1 (de) 2002-08-29
EA200300771A1 (ru) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100275603B1 (ko) 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US20080241077A1 (en) Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
CZ287750B6 (en) Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
US6730678B2 (en) Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
MXPA03007192A (en) Novel benzoylguanidine salt
AU690556B2 (en) Use of benzenesulphonylindole derivatives for the preparation of medicines
JPH0647540B2 (ja) 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤
HK1064093B (en) Benzoylguanidine salt
WO2024169765A1 (zh) 一种二肽类化合物的盐、其制备方法和用途
HK40114835A (zh) 一种二肽类化合物的盐、其制备方法和用途
HK1135095A (en) Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same