PL213774B1 - Sposób otrzymywania N-podstwionych 3-(3'-imino)alkilidenyloryfamycyny SV - Google Patents
Sposób otrzymywania N-podstwionych 3-(3'-imino)alkilidenyloryfamycyny SVInfo
- Publication number
- PL213774B1 PL213774B1 PL391473A PL39147310A PL213774B1 PL 213774 B1 PL213774 B1 PL 213774B1 PL 391473 A PL391473 A PL 391473A PL 39147310 A PL39147310 A PL 39147310A PL 213774 B1 PL213774 B1 PL 213774B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- imine
- rifamycin
- reaction
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 13
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 13
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 6
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 5
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 5
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XKJUKVTZSPIGSI-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O.CC(C)CC=O XKJUKVTZSPIGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000769 gas chromatography-flame ionisation detection Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-alkenylowych pochodnych ryfamycyny SV z podstawnikiem przy C-3 o charakterze iminy α,β-nienasyconej.
Antybiotyki ryfamycynowe, odkryte w końcu lat 50-tych XX w., a wprowadzone do lecznictwa w r. 1968 (ryfampicyna), należą do tej pory do grupy najważniejszych leków, zwalczających wywoływane przez mykobakterie choroby, a przede wszystkim - gruźlicę i trąd. Posiadają unikalną makrocykliczną strukturę chemiczną, złożoną z aromatycznego chromoforu i alifatycznego łańcucha ansa. Ich działanie przeciw mykobakteriom wynika ze zdolności do przenikania przez barierę ściany komórkowej tych drobnoustrojów, a następnie selektywnego blokowania enzymu DDRP (ang.: DNA - dependent RNA polymerase, pol.: DNA - zależnej polimerazy RNA), sterującego procesem syntezy RNA i pośrednio odpowiedzialnego za proces odbudowy bakteryjnego białka. Zastosowanie ryfampicyny wspólnie z isoniazydem pozwoliło osiągnąć skrócenie czasu trwania terapii gruźlicy z 18-24 miesięcy do 6-9 miesięcy. Ponadto, u niektórych pochodnych ryfamycyn odkryto właściwości przeciwwirusowe. a inne wykazują zdolność obniżania poziomu cholesterolu w organizmie.
Testy kliniczne oraz badania zależności pomiędzy strukturą a aktywnością biologiczną ryfamycyn wykazały, że najlepszą aktywność daje modyfikacja struktury ryfamycyn naturalnych w pozycjach przy C-3 i C-4 aromatycznego chromoforu. Ważnym materiałem wyjściowym do syntezy 3-podstawionych pochodnych ryfamycyn jest 3-formyloryfamycyna SV (wzór 4).
Kilka grup 3-alkenylowych pochodnych ryfamycyny SV wytworzyli w latach 70-tych XX w. R. Cricchio (Lepetit) i współpracownicy. W pierwszym etapie syntezy, 3-formyloryfamycynę SV o wzorze 4 poddawali oni reakcji Wittiga z ylidami fosforowymi, np. acetylometylenotrifenylofosfiną, uzyskując różne 3-(3-oksoalkilidenylo)ryfamycyny SV.
W kolejnym etapie syntezy pochodne te kondensowali z odpowiednimi pochodnymi hydroksyloaminy, fenylohydrazyny. N-amino-N'-alkilopiperazyny lub hydrazyny, uzyskując nowe związki z powiększonym podstawnikiem przy C-3 chromoforu, o charakterze α,β-nienasyconych imin, hydrazonów lub oksymów.
Wszystkie te nowe grupy pochodnych były przetestowane pod kątem aktywności przeciwbakteryjnej i przeciwwirusowej. Niektóre substancje, szczególnie spośród pochodnych oksymowych, wykazały dobrą aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich, porównywalną z aktywnością innych klas ryfamycyn. Trzy najskuteczniejsze pochodne wykazały dobre działanie hamujące wobec kilku wybranych do testów wirusowych polimeraz RDDP (poziom hamowania 50-80% przy stężeniach 20 μg/ml) [R. Cricchio. G. Tamborini, P. Bravo, G. Gaudiano, Il Farmaco - Ed. Sc. 1974, 29, 358-365].
W opublikowanym patencie US nr 1 389 100 Crichio (Lepetit), obok metody otrzymywania 3-(3-oksoalkilidenylo)ryfamycyn SV z zastosowaniem odpowiednich ylidów zastrzegł jednak również sposób syntezy tych pochodnych ryfamycyny SV na drodze reakcji aldolowej 3-formyloryfamycyny SV ze związkami o strukturze R1-CH2-CO-R2, gdzie R1 = H lub alkil, R2 = H, alkil, aryloalkil, przy czym ten drugi sposób syntezy zilustrowany został wyłącznie jednym przykładem, według którego 3-formyloryfamycyna SV o wzorze 4 kondensuje z acetaldehydem, a proces prowadzony jest w tetrahydrofuranie w obecności pirydyny i kwasu octowego w temperaturze 0-5°C. Crichio, jako potencjalne katalizatory analogicznych reakcji, wymienił różnorodne zasady, w tym wodorotlenki, alkoholany i amidy metali alkalicznych, amoniak, II- i III-rz. aminy, octan amonu, bądź octany metali alkalicznych.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-alkenylowych pochodnych ryfamycyny SV z podstawnikiem przy C-3 o charakterze iminy α,β-nienasyconej o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, niższy alkil C1-C5, R2 oznacza wodór, alkil prosty lub rozgałęziony albo cykloalkil C5-C6, alkenyl, aryl, ewentualnie podstawiony alkilem C1-C8, R3 oznacza alkil prosty lub rozgałęziony albo cykloalkil C5-C6, alkenyl, aryl, ewentualnie podstawiony alkilem C1-C8.
Sposobem według wynalazku, 3-alkenylowe pochodne ryfamycyny SV z podstawnikiem przy C-3 o charakterze iminy α,β-nienasyconej o wzorze 1, otrzymuje się w reakcji iminy o wzorze 2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie z odpowiednią iminą o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, w obecności kwasu jako katalizatora. Schemat procesu według wynalazku został przedstawiony na schemacie 1.
Korzystnie, jako katalizator stosuje się organiczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, a w szczególności - kwas octowy.
PL 213 774 B1
Korzystnie, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w niższych alkoholach alifatycznych C1-C5, diolach, chloroformie lub tetrahydrofuranie. Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami są metanol lub glikol etylenowy.
Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, przy czym w większości przypadków optymalna temperatura wynosi 35-45°C.
Korzystnie, wchodzące w reakcję substraty: iminę o wzorze 2 i iminę o wzorze 3 wytwarza się in situ w mieszaninie reagentów zawierającej 3-formyloryfamycynę SV o wzorze 4, keton o wzorze 5A lub aldehyd o wzorze 5B i pierwszorzędową aminę o wzorze NH2-R3, w których R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie. Procedurę tę ilustruje schemat 2.
W korzystnym wariancie wytwarzania in situ imin 2 i 3 stosuje się nadmiar stechiometryczny zarówno ketonu o wzorze 5A lub aldehydu o wzorze 5B, jak i aminy o wzorze NH2-R3 względem wyjściowego wsadu 3-formyloryfamycyny SV. Najkorzystniej stosuje się około 5 moli ketonu o wzorze 5A lub aldehydu o wzorze 5B i około 2,5 mol aminy o wzorze NH2-R3 na 1 mol 3-formyloryfamycyny SV.
Innym korzystnym sposobem realizacji procesu według wynalazku jest wytwarzanie in situ iminy o wzorze 2. W tym celu reakcję prowadzi się w mieszaninie 3-formyloryfamycyny SV o wzorze 4 i iminy o wzorze 3. W tym wariancie procesu wytwarzania pochodnych ryfamycyny SV o wzorze 1 nie ma potrzeby wprowadzania do układu reakcyjnego aminy o wzorze NH2-R3. Niezbędna jej ilość, potrzebna do utworzenia w reakcji z 3-formyloryfamycyną SV iminy o wzorze 2, wygenerowywana jest w ubocznej reakcji hydrolizy iminy o wzorze 3, a przede wszystkim w reakcji głównej - kondensacji iminy o wzorze 2 z iminą o wzorze 3. Powyższa procedura została przedstawiona na schemacie 3.
W procedurze przewidującej wytwarzanie in situ iminy o wzorze 2 stosuje się niewielki nadmiar stechiometryczny iminy o wzorze 3 względem wyjściowego wsadu 3-formyloryfamycyny SV. Najkorzystniej stosuje się około 2 mole iminy o wzorze 3 na 1 mol 3-formyloryfamycyny SV.
Procedura ta eliminuje potrzebę odrębnej syntezy i wyodrębniania niestabilnych imin o wzorze 2 (właściwości pochodnych ryfamycyn o tej strukturze opisane są w art: K. Bujnowski, L. Synoradzki. E. Dinjus, T. Zevaco, E. Augustynowicz-Kopeć, Z. Zwolska. Tetrahedron 2003, 59, 1885-1893). O powstawaniu in situ w w/w mieszaninie reagentów imin o wzorze 2 świadczy obecność na kontrolnym chromatografie cienkowarstwowym mieszaniny reakcyjnej (TLC: faza stacjonarna: płytka aluminiowa z silikażelem 60 0,2 mm F254, Merck, układ rozwijający: CHCl3/MeOH 9:1 v/v), szczególnie w początkowej fazie procesu charakterystycznej fioletowej plamy, przypisywanej tej substancji (patrz: cytowany wyżej art.) lokującej się zazwyczaj blisko czoła chromatogramu.
Iminy o wzorze 3 można wytworzyć w prosty sposób w reakcji kondensacji odpowiednich ketonów o wzorze 5A lub aldehydów o wzorze 5B z aminą o wzorze NH2-R3 w obecności kwasu jako katalizatora, usuwając w różny sposób powstającą ubocznie wodę, np. o ile jest to możliwe, przez wydestylowywanie azeotropowe.
Zsyntetyzowane pochodne ryfamycyn wyodrębnia się z mieszaniny poreakcyjnej w postaci kryształów z rozpuszczalnika, w którym prowadzona jest synteza lub jeśli taka krystalizacja nie zachodzi, ekstrahuje do chloroformu i po ewentualnym oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej, krystalizuje z tego rozpuszczalnika.
Wytworzone metodą według wynalazku alkenylowe pochodne ryfamycyny SV z podstawnikiem przy C-3 o charakterze imin α,β-nienasyconych o wzorze 1 mogą mieć zastosowanie jako półprodukty do syntezy nowych pochodnych ryfamycyn.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
1,6 g 3-formyloryfamycyny SV (~ 2 mmol) dodano do roztworu, zawierającego: 15,0 ml metanolu, 0,6 g kwasu octowego. 0,3 g (~ 5 mmol) izopropyloaminy, 1,3 g (~ 10 mmol) 2-oktanonu. Układ mieszano w temperaturze 38-40°C przez 1 godz., obserwując zmianę barwy układu z ciemnoczerwonej na granatową.
Dokonana kontrola chromatograficzna postępu reakcji (TLC: faza stacjonarna: płytka aluminiowa z silikażelem 60 0,2 mm F254, Merck, układ rozwijający: CHCI3/MeOH 9:1 v/v) wykazała zanik czerwonej plamy wyjściowej 3-formyloryfamycyny SV i obecność intensywnej granatowej plamy produktu głównego.
Mieszaninę poreakcyjną schłodzono i pozostawiano na 16 h w temperaturze ~ 5°C. Wydzielony krystaliczny granatowy produkt odfiltrowano, przemyto zimnym (~ 5°C) metanolem, a następnie heksanem i suszono pod próżnią. Uzyskano 0,96 g 3-(3'-izopropyloimino)nonenyloryfamycyny SV - produktu (A) o wzorze 1, w którym: R1 = H, R2 = heksyl, R3 = izopropyl. Wydajność 55%.
PL 213 774 B1
P r z y k ł a d 2
1,6 g 3-formyloryfamycyny SV (~ 2 mmol) dodano do roztworu, zawierającego: 15,0 ml metanolu. 0,6 g kwasu octowego. 0,3 g (~ 5 mmol) izopropyloaminy, 2,0 g (~ 20 mmol) 4-metylo-2-pentanonu (ketonu izobutylowo-metylowego).
Układ mieszano w temperaturze 40-45°C przez 4 h. Dokonana kontrola chromatograficzna postępu reakcji (TLC: faza stacjonarna: płytka aluminiowa z silikażelem 60 0,2 mm F254, Merck, układ rozwijający: CHCI3/MeOH 9:1 v/v) wykazała zanik czerwonej plamy wyjściowej 3-formyloryfamycyny SV oraz obecność intensywnej niebieskiej plamy produktu głównego. Po tym czasie do mieszaniny poreakcyjnej dodano 60 ml chloroformu i 100 ml wody, a po wymieszaniu w temperaturze 40°C oddzielono fazę chloroformową, którą przemyto następnie 100 ml wody.
Uzyskaną fazę chloroformową zatężono pod próżnią do obj. około 10 ml, po czym schłodzono i pozostawiano na 16 h w temperaturze ~ 5°C. Wydzielony krystaliczny niebieski produkt odfiltrowano, przemyto zimnym (~ 5°C) chloroformem i suszono pod próżnią. Uzyskano 1,2 g 3-(3'-izopropyloimino)-(5'-metylo)heksenyloryfamycyny SV - produktu (B) o wzorze 1, w którym: R1 = H, R2 = izobutyl, R3 = izopropyl. Wydajność 70%.
P r z y k ł a d 3
Do 12 ml metanolu wprowadzono kolejno: 5 mmol N-cykloheksyloheptano-2-iminy, 0,4 ml kwasu octowego, 1,6 g (~ 2 mmol) 3-formyloryfamycyn SV. Całość mieszano i ogrzewano w temperaturze ~ 40°C przez 1,5 h. Dokonana kontrola chromatograficzna postępu reakcji (patrz - przykład 1) wykazała zanik czerwonej plamy wyjściowej 3-formyloryfamycyny SV i obecność intensywnej granatowej plamy produktu głównego.
Mieszaninę poreakcyjną schłodzono i pozostawiano na 24 h w temperaturze ~ 0°C. Wydzielony krystaliczny granatowy produkt odfiltrowano, przemyto zimnym (~ 5°C) metanolem, a następnie heksanem i suszono pod próżnią. Uzyskano 1,52 g 3-(3‘-cyklohehsyloimino)oktenyloryfamycyny SV produktu (C) o wzorze 1, w którym: R1 = H, R2 = pentyl, R3 = cykloheksyl. Wydajność 84%.
Użytą w reakcji N-cykloheksyloheptano-2-iminę syntetyzowano w reakcji cykloheksyloaminy z 4-metylo-2-pentanonem, w obecności katalitycznych ilości kwasu p-toluenosulfonowego, we wrzącym chloroformie, z oddestylowywaniem azeotropu chloroform-woda.
Mieszaninę poreakcyjną rozdzielano na drodze frakcyjnej destylacji próżniowej. Wyodrębniona frakcja o tw. 180-182°C (26,7 hPa), zawierająca (wg analizy GC/MS i GC/FID) - 66% pożądanej iminy oraz zanieczyszczenia, prawdopodobnie produkty kondensacji dwóch i trzech cząsteczek tej iminy, a nie zawierająca wyjściowej aminy i wyjściowego ketonu, została z powodzeniem zastosowana w opisanej syntezie.
P r z y k ł a d 4
Do 12 ml metanolu wprowadzono kolejno: 8,1 g (~ 5 mmol) N-butyloheptano-2-iminy, 0,4 ml kwasu octowego, 1,6 g (~ 2 mmol) 3-formyloryfamycyn SV. Całość mieszano i ogrzewano w temperaturze ~ 40°C przez 45 min. Dokonana kontrola chromatograficzna postępu reakcji (patrz - przykład 1) wykazała zanik czerwonej plamy wyjściowej 3-formyloryfamycyny SV i obecność intensywnej niebieskiej plamy produktu głównego.
Ponieważ produkt nie krystalizował z metanolu, do mieszaniny poreakcyjnej dodano 40 ml chloroformu i 80 ml wody, a po wymieszaniu w temperaturze 40°C, oddzielono fazę chloroformową, którą przemyto następnie 80 ml wody. Uzyskaną fazę chloroformową zatężono pod próżnią do obj. ~ 10 ml, po czym podczas intensywnego mieszania w temperaturze pokojowej rozcieńczono porcją 60 ml heksanu.
Wytrącony bezpostaciowy osad odfiltrowano, przemyto heksanem i suszono pod próżnią w temperaturze 40°C, uzyskując 1,8 g surowego produktu. Po krystalizacji z 5 g chloroformu, uzyskano 1,22 g 3-(3'-butyloimino)-(5'-metylo)heksenyloryfamycyny SV niebieskiego krystalicznego produktu (D) o wzorze 1, w którym: R1 = H, R2 = izobutyl, R3 = butyl. Wydajność 70,7%.
Użytą w reakcji N-butyloheptano-2-iminę syntetyzowano w reakcji butyloaminy z 4-metylo-2-pentanonem, w sposób analogiczny jak N-cykloheksyloheptano-2-iminę w przykładzie 3. Mieszaninę poreakcyjną rozdzielano na drodze frakcyjnej destylacji próżniowej. Wyodrębniona frakcja o tw. 63,5°C (17 mm Hg), zawierająca (wg analizy GC/MS i GC/F1D) ~ 96% pożądanej iminy, a nie zawierająca wyjściowej aminy i wyjściowego ketonu, została z powodzeniem zastosowana w opisanej syntezie.
P r z y k ł a d 5
1,6 g 3-formyloryfamycyny SV (~ 2 mmol) dodano do roztworu, zawierającego: 15,0 ml metanolu, 0,6 g kwasu octowego, 0,6 g (~ 10 mmol) izopropyloaminy, 2,6 g (~ 30 mmol) aldehydu izowaleriaPL 213 774 B1 nowego (3-metylobutanalu). Całość mieszano we wrzącym metanolu (w temperaturze ~ 64,7°C), kontrolując chromatograficznie postęp reakcji (patrz - przykład 1, układ rozwijający: CHCl3 - MeOH 20:1). Na chromatogramie obserwowano zmniejszanie się czerwonej plamy substratu - 3-formyloryfamycyny SV i pojawianie jasno-niebieskiej plamy produktu (o wysokim współczynniku retencji).
Po 4 h, gdy kolejne chromatogramy nie wykazywały dalszego postępu reakcji (obok błękitnej plamy produktu obserwowano ustawicznie czerwoną plamę wciąż obecnej 3-formyloryfamycyny SV i fioletową plamę iminy o wzorze 2, w którym R3 = izopropyl), do mieszaniny poreakcyjnej, schłodzonej do temperatury 40°C, dodano 40 ml chloroformu i 50 ml wody, a po wymieszaniu całości, oddzielono fazę chloroformową, przemyto ją dwukrotnie 50 ml wody, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do obj. ~ 12 ml, a następnie podczas intensywnego mieszania w temperaturze pokojowej rozcieńczono porcją 80 ml heksanu.
Wytrącony bezpostaciowy osad odfiltrowano, przemyto heksanem i suszono pod próżnią w temperaturze 40°C, uzyskując 1,6 g surowego produktu.
Substancję tę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, biorąc jako fazę stacjonarną 160 ml żelu krzemionkowego Merck (φ 0,004-0,063 mm), w układzie rozwijającym CHCl3-McOH 20:1 (v/v). (W zastosowanym układzie rozwijającym produkt główny - odpowiednia imina - osiąga wyraźny rozdział od pozostałych ryfamycynowych składników osadu oraz ma wysoki współczynnik retencji ulega elucji jako jeden z pierwszych).
Z zebranej czystej frakcji tego produktu oddestylowywano rozpuszczalniki, uzyskując jako pozostałość bezpostaciowy osad, z którego po krystalizacji z metanolu uzyskano 0,2 g 3-(3'-metylo)-(2'-izopropyloiminometylo)butenyloryfamycyny SV - niebieskiego krystalicznego produktu (E) o wzorze 1, w którym: R1 = izopropyl, R2 = H, R3 = izopropyl. Wydajność 12%.
P r z y k ł a d 6. Identyfikacja struktury otrzymanych związków
Strukturę wytworzonych związków o wzorze 1, a w szczególności substancji A-E, opisanych w przykładach 1-5, zidentyfikowano metodami spektrometrii masowej i NMR. Przyporządkowania 1 sygnałów protonów w widmach 1H-NMR (tabela 1) dokonano, wykorzystując widma korelacyjne (2D) NMR 1H, 1H-COSY, a także widma (1D) i (2D) 13C-NMR, dane literaturowe oraz własną bazę danych NMR pochodnych ryfamycyn.
Zestawienie wyników analiz MS i IR związków A-E:
A: MS (ESI): m/z (%): 899,5 (100,0) [M + Na]+, 840,4 (64,8) [M + Na-C3H7NH2]+, 877,5 (37,0) [M + H]+.
HRMS wyliczono dla [M + Na]+ C49H6SN2O12Na 899,4664; znaleziono 899,4638 (błąd: 2,95 ppm).
IR: 3412, 3265, 2972, 2935, 1720, 1728, 1599, 1472, 1241 cm-1.
B: MS (ESI): m/z (%): 849,5 (100,0) [M + H]+, 871,4 (91,7) [M + Na]+, 812,4 (20,8) [M + Na-C3H7NH2]+, 790,4 (7,1) [M + H-C3H7NH2]+.
HRMS wyliczono dla [M + Na]+ C47H64N2O12Na 871,4351; znaleziono 871,4376 (błąd: 2,7 ppm).
IR: 3400, 3240, 2960, 1700, 1600, 1535, 1470 cm-1.
C: MS (ESI): m/z (%): 925,5 (100,0) [M + Na]+, 908,5 (38,1) [M + H]+, 826,4 (32,7) [M + Na-C6HnNH2]+.
HRMS wyliczono dla [M + Na]+ C51H70N2O12Na 925,4821; znaleziono 925,4830 (błąd: 1,0 ppm).
IR: 3458, 2936, 2864, 1716, 1599, 1473, 1237 cm-1.
D: MS (ESI): m/z (%): 885,45 (100) [M + Na]+, 863,47 (43) [M + H]+.
HRMS wyliczono dla [M + Na]+ C48H66N2O12Na 885,4508; znaleziono 885,4518 (błąd: 1,09 ppm).
IR: 3411, 3249, 2966, 2876, 1704, 1597, 1469, 1248 cm-1.
E: MS (ESI): m/z (%): 835,2 (100) [M + H]+, 857,2 (94) [M + Na]+.
HRMS wyliczono dla [M + Na]+ C46H62N2O12Na 857,4195; znaleziono 857,4168 (błąd: 3,13 ppm).
IR: 3446, 2967, 2880, 1713, 1656, 1460, 1372 cm-1.
PL 213 774 B1
T a b e l a 1
Przesunięcia chemiczne sygnałów w widmach 1H-NMR substancji A, B, C, D i E w (D6) DMSO
| Produkt A | Produkt B | Produkt C | Produkt D | Produkt E | |||||
| Atom H | δ/ MuStipi. | Atom H | 6/ Multipl. | Atom H | δΙ Multipl. | Atom H | 8/ Multipl. | Atom H | δ/ Multipl, |
| Nfaroid}·’^ | 9.05 S | 9,07 s | 9.09 S | 9.12 s | N(anłHj)-H | nd. | |||
| 1-OH | 15,74 s | 1-OH | 15.75 s | 1-OH | 15.77 s | 1-OH | 15.81 s | 1-OH | 16.50 s |
| 4-OH | 13.98 s | 4-OH | 14.14 s | 4-OH | 14.01 s | 4-OH | 14.18s | 4-OH | 14.38 s |
| 8-OH | 11.92 d | 8-OH | 11.59 br. | 8-OH | 11.91 d | 8-OH | 11.75 s | 8-OH | nd. |
| 3 13-H | 1.63 s | 3 13-H | 1.63 s | 3 13-H | 1.67 sa) | 3 13-H | 1.68 s | 3 13-H | 1.65 s a) |
| 3 14-H | 1.88 sa) | 3 14-H | 1.90 s | 3 14-H | i.93 sa) | 3 14-H | 1.95 s | 3 14-H | 1.92 s |
| 17-H | 6.30 d | 17-H | 6.34 d | 17-H | 6.36 d | 17-H | 6.39 d | 17-H | 5.80 d |
| 18-H | 6.72 dd | 18-H | 6.78 dd | 18-H | 6.78 dd | 18-H | 6.83 dd | 18-H | 5.18 m a) |
| 19-H | 6.03 dd | 19-H | 6.04 dd | 19-H | 6.08 dd | 19-H | 6.09 dd | 19-H | 5.69 dd |
| 20-H | 2.22 m | 20-H | 2.24 ma) | 20-H | 2,26 τη | 20-H | 2.27 m | 20-H | 2.23 m a) |
| 21-H | 3.66 m | 21-H | 3.63 m | 21-H | 3.71 m | 21-H | 3.68 m | 21-H | 3.19 a) |
| 21-OH | 5.15 d | 21-OH | 5.08 d a) | 21-OH | 5,19d | 21-OH | 5.15 d | 21-OH | 4.44 d |
| 22-H | 1.22 tn a) | 22-H | 1.21 ma) | 22-H | 1.26 a) | 22-H | 1.27 m | 22-H | 2.08 a) |
| 23-H | 2.76 m a) | 23-H | 2.75 m a) | 23-H | 2.79 m a) | 23-H | 2.78 m a) | 23-H | 3.19 a) |
| 23-OH | 3.86 d | 23-OH | 3.88 d | 23-OH | 3,89 d a) | 23-OH | 3.93 d | 23-OH | 5.00 d |
| 24-H | 1.51 ma) | 24-H | 1.54 m | 24-H | 1.55 m a) | 24-H | 1.58 m | 24-H | 1.59 a) |
| 25-H | 5.05 dd | 25-H | 5.05 dd | 25-H | 5.09 dd | 25-H | 5.10 dd | 25-H | 4.87 dd |
| 26-H | 0.99 m | 26-H | 0.96 m a) | 26-H | 1.03 tn | 26-H | 1.02 a) | 26-H | 2,23 m a) |
| 27-11 | 3.21 d | 27-H | 3.20 d | 27-H | 3.25 d | 27-11 | 3.25 d | 27-H | 3.58 d |
| 28-H | 4.89 dd | 28-H | 4,86 dd a) | 28-H | 4.93 dd | 28-H | 4.91 dd | 28-H | 5.29 dd |
| 29-H | 6.09 d | 29-H | 6.24 d | 29-H | 6.13 d | 29-H | 6.29 d | 29-H | 6.07 d |
| 3 30-H | 1.92 sa) | 3 30-H | 1.92 s a) | 3 30-H | 1.96 d a) | 3 30-H | 1.97 a) | 3 30-H | 2.01 s |
| 3 31-H | 0.68 d | 3 31-H | 0.67 d | 3 31-H | 0.72 d | 3 31-H | 0.72 d | 331-H | 0.65 d |
| 3 32-H | 0.33 d | 3 32-H | 0.35 d | 3 32-H | 0.37 d | 3 32-H | 0.38 d | 3 32-H | 0.71 da) |
| 3 33-H | 0.84 d a) | 3 33-H | 0.85 d a) | 3 33-H | 0.89 d a) | 3 33-H | 0.84 d a) | 3 33-H | 1.01 d |
| 3 34-H | -0.39 d | 3 34-H | -0.34 d | 3 34-H | -0.34 d | 3 34-H | -0.29 d | 3 34-H | 0.71 da) |
| 3 36-H | 1.91 sa) | 3 36-H | 1.92 s a) | 3 36-H | 1.97 s a) | 3 36-H | 1.97 a) | 3 36-H | 2.05 s a) |
| 3 37-H | 2.85 s | 3 37-H | 2.84 s | 3 37-H | 2.88 s | 3 37-H | 2.89 s | 3 37-H | 3.05 s |
| Γ-Η | 7.94 d | r-H | 7.94 d | r-H | 8.00 d | r-H | 7.95 d a) | r-H | 9,39 s |
| 2’-H | 7.56 d | 2’-H | 7.81 d | 2’-H | 7.60 d | 2’-H | 7.86 d a) | 3’-H | 6.52 sbr. |
| 4’-H. | 2.67 m a) | 4’-Ha | 2.68 dd a) | 4’-Ha | 2,78 m a) | 4’-Hs | 2.74 m a) | 1”-H | 1.61 a) |
| 4’-H„ | 2.51 ma) | 4’-He | 2.24 a) | 4’-Hjj | 2.55 m a) | 4 -Hg | 2.39 m a) | 3 2”a-H | 0.83 d |
| 2 5’-H | 1.43 m a) | 5’-H | 2.00 a) | 2 5’-H | 1.79 a) | 5’-H | 2.03 a) | 3 2* ’β-Η | 0.79 d |
| 2 6’-H | 1.26 a) | 3 6’tt-H | 0.83 da) | 2 ó’-H | 1.76 a) | 3 6\-H | 0.98 a) | l’”-H | 4.64 m |
| 2 7’-H | 1.17 a) | 3 6’p-H | 0.77 d | 2 7’-H | 1.26 a) | 3 6’P-H | 0.89 a) | 3 2”’„-H | 1.53 d |
| 2 8’-H 3 9’-H 1”-H 3 2”a-H 3 2”rH | 1.20 a) 0.82 ta) 4.26 m 1.27 da) 1.16 da) | 1”-H 3 2”a-H 3 2”p-H | 4.24 m 1.31 da) 1.26 da) | 3 8’-H 1”-H 2”-H„ 2’ł-Hp 3”-Ha 3”-Hp 4”-Ha 4”-Hp 5”-Ha 5”-Hp 6”-Ha 6-Ημ | 0.85 t 3.96 m a) 1.47 a) 1.47 a) 1.64 a) 1.60 a) 1.71 a) 1.71 a) 1.35 a) 1.26 a) 1.90 a) 1.87 a) | 2 I”-H 2 2”-H 3 3”-H | 3.51 m 2.03 a) 0 98 a) | 3 2”>H | 1.48 d |
Oznaczenia: s: singlet, d: dublet, m: multiplet, br.: szeroki sygnał, a) ten sygnał nakłada się z innym, nd.: brak sygnału/sygnał nie zidentyfikowany.
P r z y k ł a d 6
Nowe związki B, D i E, otrzymane zgodnie z powyższymi przykładami, poddano testom aktywności in vitro pod kątem działania na różne szczepy z rodzaju Mycobacterium, biorąc jako substancję odniesienia główne leki z grupy antybiotyków ryfamycynowych - ryfampicynę (RMP) oraz ryfabutynę
PL 213 774 B1 (RB). Do testów zastosowano szczepy Mycobacterium tuberculosis, szczep standardowy - M. tbc H37RV oraz M. tbc. Bovis, a także różne szczepy mykobakterii MOTT (Mycobacteria other than M. tuberculosis) wrażliwych lub opornych na ryfampicynę: M. kansasii, M. scrofulaceum, M. intracellulare, M. avium. Preparaty rozpuszczano w metanolu. MIC badano w płynnej pożywce Yumansa z 10% dodatkiem surowicy. Wzrost szczepów odczytywano po 21 dniach. Badane stężenia preparatów: 100, 50, 25, 12,5, 6.2, 3,1 μg/cm3.
Wyniki testów - zestawienie oznaczonych minimalnych stężeń hamujących przedstawia tab. 2.
Wszystkie testowane pochodne ryfamycyn wykazały wyraźną aktywność przeciwgruźliczą i aktywność wobec mykobakterii MOTT, mimo wspomnianej tendencji do hydrolizy.
T a b e l a 2
Miana hamujące wzrost różnych szczepów z rodzaju Mycobacterium dla preparatów - pochodnych ryfamycyn g/cm3]
| Lp. | Preparat | Miana hamujące wzrost szczepów |g/cm3] | |||||
| Myc. tbc. H37Rv | Myc. bovis | Myc. kansasii | Myc. scrofulaceum | Myc. intracellulare | Myc. avium | ||
| 1 | (B) | 6,2 | 6,2 | 25 | 100 | 25 | 100 |
| 2 | (D) | 3,1 | 3,1 | 6,2 | 100 | 100 | 100 |
| 3 | (E) | 25 | 25 | 50 | 25 | 100 | 100 |
| 4 | RMP | 3,1 | 3,1 | 25 | 100 | 12,5 | 100 |
| 5 | RB | 6,2 | 6,2 | 12,5 | 100 | 6,2 | 12,5 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (13)
1. Sposób wytwarzania 3-alkenylowych pochodnych ryfamycyny SV z podstawnikiem przy C-3 o charakterze iminy α,β-nienasyconej o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, niższy alkil C1-C5, R2 oznacza wodór, alkil prosty lub rozgałęziony albo cykloalkil C5-C6, alkenyl, aryl, ewentualnie podstawiony alkilem C1-C8, R3 oznacza alkil prosty lub rozgałęziony albo cykloalkil C5-C6, alkenyl, aryl, ewentualnie podstawiony alkilem C1-C8, znamienny tym, że iminę o wzorze 2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z odpowiednią iminą o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, w obecności kwasu jako katalizatora, przy czym reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że iminę o wzorze 2 i iminę o wzorze 3 wytwarza się in situ w mieszaninie reagentów zawierającej 3-formyloryfamycynę SV o wzorze 4, keton o wzorze 5A lub aldehyd o wzorze 5B i pierwszorzędową aminę o wzorze NH2-R3, w których R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się nadmiar stechiometryczny zarówno ketonu o wzorze 5A lub aldehydu o wzorze 5B, jak i aminy o wzorze NH2-R3 względem wyjściowego wsadu 3-formyloryfamycyny SV.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że stosuje się około 5 moli ketonu o wzorze 5A lub aldehydu o wzorze 5B i około 2,5 moli aminy o wzorze NH2-R3 na 1 mol 3-formyloryfamycyny SV.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że iminę o wzorze 2 wytwarza się in situ w mieszaninie 3-formyloryfamycyny SV o wzorze 4 i iminy o wzorze 3.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się niewielki nadmiar stechiometryczny iminy o wzorze 3 względem wyjściowego wsadu 3-formyloryfamycyny SV.
7. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że stosuje się około 2 mole iminy o wzorze 3 na 1 mol 3-formyloryfamycyny SV.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się organiczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się kwas octowy.
PL 213 774 B1
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole alifatyczne C1-C5, diole, chloroform, tetrahydrofuran.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się metanol lub glikol etylenowy.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 35-45°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391473A PL213774B1 (pl) | 2010-06-10 | 2010-06-10 | Sposób otrzymywania N-podstwionych 3-(3'-imino)alkilidenyloryfamycyny SV |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391473A PL213774B1 (pl) | 2010-06-10 | 2010-06-10 | Sposób otrzymywania N-podstwionych 3-(3'-imino)alkilidenyloryfamycyny SV |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL391473A1 PL391473A1 (pl) | 2011-12-19 |
| PL213774B1 true PL213774B1 (pl) | 2013-04-30 |
Family
ID=45374250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL391473A PL213774B1 (pl) | 2010-06-10 | 2010-06-10 | Sposób otrzymywania N-podstwionych 3-(3'-imino)alkilidenyloryfamycyny SV |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL213774B1 (pl) |
-
2010
- 2010-06-10 PL PL391473A patent/PL213774B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL391473A1 (pl) | 2011-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Huang et al. | Synthesis of novel D-ring fused 7′-aryl-androstano [17, 16-d][1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidines | |
| CN114685531B (zh) | 四并环化合物及其药物组合物和应用 | |
| UA75109C2 (en) | A method for producing sulfonamide-substituted imidazotriazinones | |
| Cowled et al. | The chemical gymnastics of enterocin: evidence for stereodivergence in Nature | |
| EP4011867B1 (en) | Crystal forms c and e of pyrazin-2(1h)-one compound and preparation method therefor | |
| Narender et al. | Baylis–Hillman adducts between pyridine carboxaldehyde derivatives and cyclic enones | |
| JPH04112877A (ja) | 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法 | |
| TW202400147A (zh) | 噁二唑化合物、包含其的藥物組合物及其用途 | |
| EP4011866B1 (en) | Crystalline form a and crystalline form b of pyrazine-2(1h)-ketone compound and preparation method thereof | |
| EP0574195B1 (en) | Antitumoral 5,8-dihydrodiazaanthracenes | |
| Svĕtlík et al. | A complicated path of salicylaldehyde through the Biginelli reaction: a case of unexpected spiroketalization | |
| Vembu et al. | Synthesis, in vitro antifungal and antitubercular evaluation of novel amino pyrimidines based tetrazole derivatives | |
| PL213774B1 (pl) | Sposób otrzymywania N-podstwionych 3-(3'-imino)alkilidenyloryfamycyny SV | |
| KR101446825B1 (ko) | 아로마타제 억제제의 제조 방법 | |
| Trofimov et al. | Reaction of anabasine with 3-(1-hydroxycyclohexyl)-2-propynenitrile: a new route to functionalised anabasine alkaloids | |
| Gilchrist et al. | Acid-catalysed rearrangement of 3-acyl-6-alkoxy-5, 6-dihydro-4 H-1, 2-oxazines: a route to 3-alkoxypyridine 1-oxides | |
| WO2020047251A1 (en) | O-glcnac transferase inhibitors and uses thereof | |
| Vranic et al. | α, β-Didehydroamino acid derivatives with an isoxazolyl or a pyrazolyl moiety: The effect of substituents and reaction conditions on their stereoselective formation from 2 H-pyran-2-ones | |
| Bujnowski et al. | Rifamycin antibiotics—new compounds and synthetic methods. Part 1: Study of the reaction of 3-formylrifamycin SV with primary alkylamines or ammonia | |
| Chakraborty et al. | A green approach in aqueous phase synthesis of isoxazolidine derivatives from N-phenyl-α-amino nitrone and their antibacterial activities | |
| Bujnowski et al. | Rifamycin antibiotics—new compounds and synthetic methods. Part 3: Study of the reaction of 3-formylrifamycin SV with primary amines and ketones | |
| El-Mahdy et al. | An efficient and rapid intramolecular cyclization of a quadruple Mannich reaction for one-pot synthesis of pentaazaphenalenes and their antimicrobial activities | |
| WO2026026826A1 (en) | Crbn-binding compounds and uses thereof | |
| EP2493302A1 (en) | Hexahydrocyclopentyl[f]indazole pyridyl ethanols and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators | |
| Al-Lakkis-Wehbe et al. | Synthesis of amino-hydroxy-benzocycloheptenones as potent, selective, non-peptidic dinuclear zinc metalloaminopeptidase inhibitors |