PL213888B1

PL213888B1 - Terpenoidowa pochodna N-benzoilopiperazyny i sposób jej wytarzania

Info

Publication number: PL213888B1
Application number: PL395006A
Authority: PL
Inventors: Stanislaw Lochynski; Daniel Strub; Lucyna Skorupa; Renata Kuriata-Adamusiak
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2011-05-25
Filing date: 2011-05-25
Publication date: 2013-05-31

Description

Przedmiotem wynalazku jest terpenoidowa pochodna N-benzoilopiperazyny oraz sposób wytwarzania terpenoidowej pochodnej N-benzoilopiperazyny, znajdującej zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako potencjalny lek prokognitywny.

Terpenoidowa pochodna N-benzoilopiperazyny, będąca chlorowodorkiem [4-(6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)piperazyn-1-ylo]fenylometanonu o wzorze 1, ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną i nie została dotychczas opisana w literaturze.

Istota sposobu wytwarzania terpenoidowej pochodnej N-benzoilopiperazyny będącej chlorowodorkiem [4-(6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)piperazyn-1-ylo]fenylometanonu o wzorze 1 polega na tym, że 6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heksan-3-on poddaje się reakcji bezpośredniej aminacji N-benzoilopiperazyną przy użyciu triacetoksyborowodorku sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w obecności bezwodnego tetrahydrofuranu jako rozpuszczalnika oraz niewielkiej ilości lodowatego kwasu octowego do momentu całkowitego przereagowania bicyklicznego ketonu co stwierdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym przeprowadza się ekstrakcję eterem dietylowym. Po osuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem(VI) magnezu, odfiltrowuje się środek suszący, a roztwór eterowy zawierający produkt umieszcza się w łaźni lodowej, do kolby dodaje się roztworu bezwodnego HCl w eterze dietylowym, a surowy produkt odfiltrowuje się i rekrystalizuje w mieszaninie octan etylu:metanol 2:1 (V/V).

Reakcja bezpośredniej aminacji z wykorzystaniem triacetoksyborowodorku sodu jako reduktora jest z powodzeniem wykorzystywana w syntezach drugo- i trzeciorzędowych amin mających zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym. [4-(6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)piperazyn-1-ylo]fenylometanon znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako potencjalny lek prokognitywny.

Sposób według wynalazku przedstawiony jest w przykładzie wykonania oraz na schemacie reakcji.

P r z y k ł a d

W dwuszyjnej, okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne oraz zabezpieczonej przed dostępem wilgoci umieszcza się 0,2 g (1.8 mmol) 6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heksan-3-onu, 8 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 0,38 g (2 mmol) N-benzoilopiperazyny. Następnie dodaje się 0,64 g (3 mmol) 95% triacetoksyborowodorku sodu i 100 μΐ lodowatego kwasu octowego. Przebieg reakcji monitoruje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent metanol. Po upływie 20 h obserwuje się całkowite przereagowanie bicyklicznego ketonu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 10 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym wykonuje się ekstrakcję eterem dietylowym (3x15 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem(VI) magnezu. Po odfiltrowaniu środka suszącego, kolbę z eteratem umieszcza się w łaźni lodowej, po czym dodaje się 50 ml zimnego roztworu bezwodnego HCl w eterze dietylowym. Po wytrąceniu chlorowodorku [4-(6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)piperazyn-1-ylo]fenylometanonu, oddziela się go poprzez filtrację i suszy. Po krystalizacji z roztworu octan etylu:metanol (2:1) (V/V) otrzymuje się 0,32 g chlorowodorku [4-(6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)piperazyn-1-ylojfenylometanonu. co stanowi 60% wydajności.

Produkt w postaci chlorowodorku [4-(6.6-dimetylobicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)piperazyn-1-ylo]fenylometanonu posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne:

Tt = 260°C (rozkład):

HRMS (TOFMS ES+) obliczone dla [C19H26N2O + H⁺] 299.2123, znaleziono 299.2088

IR (KBr, cm^-1): 2936 (m), 2526 (s), 2447 (s). 1626 (vs). 1427 (vs), 1290 (vs);

¹H NMR (CD3OD, δ, ppm): 0.88 i 0.93 (2s, 6H, przy C-7 lub C-8), 1.13-1.15 (m. 2H, przy C-1 i C-5), 1.26-1.34 (m, 2Hb, przy C-2 i C-4), 2.23 (szeroki singlet, 2Ha, przy C-2 i C-4), 2.80-3.90 (m. 8H, przy C-9 - C-12), 3.72 (m, 1H, przy C-3) sygnał nakłada się z sygnałami pochodzącymi od atomów wodoru piperazyny, 7.33-7.48 (m, 5H. przy C-14 - C-19);

¹³C NMR (CD3OD, δ, ppm): 13.6 (C-7 lub C-8), 23.6 (C-6), 26.1 (C-7 lub C-8), 26.5 (C-2 i C-4), 26.8 (C-1 i C-5). 39.1 (C9 lub C-12), 44.4 (C9 lub C-12), 50.7 (C-10 lub C-11), 51.0 (C-10 lub C-11), 73.3 (C-3), 126.8 (C-17), 128.9 (C-16 i C-18), 131.0 (C-15 i C-19), 172.7 (C-13).

PL 213 888 B1

Claims

1. Terpenoidowa pochodna N-benzoilopiperazyny, będąca chlorowodorkiem [4-(6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)piperazyn-1-ylo]fenylometanonu o wzorze 1.

2. Sposób wytwarzania terpenoidowej pochodnej N-benzoilopiperazyny, będącej chlorowodorkiem [4-(6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)piperazyn-1-ylo]fenylometanonu o wzorze 1, znamienny tym, że 6,6-dimetylobicyklo[3.1.0]heksan-3-on poddaje się reakcji bezpośredniej aminacji N-benzoilopiperazyną przy użyciu triacetoksyborowodorku sodu, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w obecności bezwodnego tetrahydrofuranu jako rozpuszczalnika oraz niewielkiej ilości lodowatego kwasu octowego do momentu całkowitego przereagowania bicyklicznego ketonu.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po zakończeniu procesu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, przeprowadza się ekstrakcję przy użyciu eteru dietylowego, po czym po osuszeniu fazy organicznej nad bezwodnym siarczanem(VI) magnezu, odfiltrowuje się środek suszący, a roztwór eterowy zawierający produkt umieszcza się w łaźni lodowej, do kolby dodaje się roztworu bezwodnego HCl w eterze di etylowym, a surowy produkt odfiltrowuje się i rekrystalizuje w mieszaninie octan etylu:metanol 2:1 (V/V).

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kontroluje się przebieg reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej.