PL213982B1 - Zastosowanie fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu oraz kompozycja do podawania dojelitowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu oraz kompozycja do podawania dojelitowego. Kompozycja dojelitowa według wynalazku znajduje zastosowanie do leczenia i/lub zapobiegania posocznicy, endotoksemii i/lub bakteriemii.

Posocznica jest schorzeniem powstającym w następstwie wniknięcia do organizmu względnie dużych ilości mikroorganizmów lub ich fragmentów. Nosi ona także nazwę endotoksemii lub wstrząsu endotoksynowego. Endotoksyna lub lipopolisacharyd (LPS) jest składnikiem zewnętrznej błony komórkowej bakterii Gram-ujemnych. Kwas lipoteichowy (LTA), będący składnikiem zewnętrznej błony bakterii Gram-dodatnich, także może wywoływać posocznicę. Jelita, szczególnie okrężnica, są zbiornikiem LPS i bakterii Gram-ujemnych, takich jak powszechnie występująca Escherichia coli, ale także LTA i bakterii Gram-ujemnych. LPS, jak również LTA, mogą wnikać do krążenia dużego poprzez bezpośrednią translokację z jelita lub poprzez translokację bakterii Gram-ujemnych i/lub Gram-dodatnich przez ścianę jelita.

Obecność bakterii Gram-ujemnych i/lub Gram-dodatnich, oraz LPS i/lub LTA w jelitach nie stanowi zagrożenia dla osoby zdrowej. Jednakże u osób lub zwierząt o upośledzonej czynności bariery jelita, spowodowanej na przykład niedokrwieniem, zabiegiem operacyjnym, przewlekłym zapaleniem, radioterapią, urazem, stosowaniem niektórych leków, takich jak NSAID lub chemioterapeutyków, osób w stanie krytycznym, takich jak osoby pozostające pod szczególną obserwacją, lub osób zainfekowanych patogenami inwazyjnymi, LPS, LTA, bakterie Gram-dodatnie i/lub Gram-ujemne mogą pokonać ścianę jelita i wniknąć do krążenia. Po wniknięciu tych bakterii do układu, zostają uwolnione LPS i/lub LTA, głównie z uwagi na wysoką aktywność układu fagocytarnego. Ten proces infekcji może także nastąpić poprzez płuca (lub podczas infekcji) lub poprzez obwodowe części ciała (np. w wyniku obrażeń spowodowanych wypadkiem, wystąpienia odleżyn, podczas ostatniej fazy niektórych zaburzeń ciąży (zespół HELLP) lub podczas transfuzji).

Uwolnienie LPS i/lub LTA w organizmie może prowadzić do odpowiedzi fazy ostrej i posocznicy, jeśli LPS i/lub LTA nie zostaną odpowiednio zneutralizowane. Taka niewłaściwa neutralizacja może nastąpić u zwierząt/osób z upośledzonymi funkcjami odpornościowymi, co często ma miejsce w przypadku niedożywienia, wygłodzenia, zabiegu operacyjnego, stanów niedokrwistości, ciężkich oparzeń, przewlekłych infekcji, leczenia raka, upośledzonej czynności wątroby lub śledziony, osób w stanie krytycznym, a także osób, które wracają do zdrowia bezpośrednio po ciężkim zabiegu oper acyjnym.

Odpowiedź fazy ostrej można ocenić poprzez pomiar poziomów reaktywnego białka C we krwi. Reaktywne białko C jest białkiem ostrej fazy u człowieka i ważnym składnikiem wrodzonego układu odpornościowego. Reaktywne białko C aktywuje klasyczny szlak dopełniaczowy, który jest jednym spośród głównych mechanizmów obronnych organizmu gospodarza. Ostatnio wykazano, że reaktywne białko C oddziałuje z komórkami układu odpornościowego poprzez wiązanie z receptorami Fc gamma. Zatem może ono wypełniać lukę pomiędzy odpornością wrodzoną i adaptywną, i zapewniać wczesną, skuteczną odpowiedź przeciwbakteryjną. Ponadto, jako, że stanowi ono zabezpieczenie przed szkodliwą odpowiedzią zapalną na lipopolisacharyd i cytokiny, może zapobiegać śmiertelnym działaniom niepożądanym produktów bakteryjnych. Ryzyko posocznicy można określić poprzez pomiar in vivo syntezy białka w komórkach układu odpornościowego, takich jak limfocyty T, co opisał Januszkiewicz i in. w Clin. Nutr. 2001, 20 (2), 181-182.

Posocznica może prowadzić do rozległego uszkodzenia organów lub do śmierci. Zatem zasadnicze znaczenie ma opracowanie metody leczenia, a szczególnie zapobiegania, posocznicy. W tej dziedzinie zaproponowano kilka podejść łagodzenia objawów lub zapobiegania, albo leczenia posocznicy.

Jedno podejście ujawniono w zgłoszeniu WO 98/32428, w którym opisano dojelitowe zastosowanie choliny do zmniejszenia i/lub zapobieganie wywoływanym przez endotoksyny uszkodzeniom i śmiertelności. Podawana dawka wynosi 1,5 do 20 g dziennie. Cholinę podaje się jako winian choliny.

Inne podejście obejmuje zastosowanie fosfolipidów takich jak ujawnione w opisie patentowym

St. Zjedn. Ameryki nr 5434183, w którym opisano fosfolipidy zawierające kwasy tłuszczowe ω-3 DHA i EPA w połączeniu z olejem roślinnym i/lub olejem ze zwierząt morskich o działaniu przeciwzapalnym i/lub immunosupresyjnym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i posocznicy. Umożliwia to uzyskanie bardzo niskiego poziomu cholesterolu i triglicerydów w osoczu.

PL 213 982 B1

W zgłoszeniu WO 96/04916 ujawniono preparaty w postaci dożylnego zastrzyku wolne od białek i peptydów, zawierające co najmniej jeden fosfolipid w połączeniu z kwasem cholanowym lub solą kwasu cholanowego, służące do profilaktyki i leczenia stanów endotoksyno-zależnych. Ewentualnie można dodawać obojętny lipid.

W japońskim opisie patentowym nr 05320043 ujawniono substancję wychwytującą lipopolisacharydy składającą się z fosfolipidów, w szczególności fosfatydylocholiny, cholesterolu i nasyconych kwasów tłuszczowych, w szczególności kwasu mirystynowego. Te składniki przekształca się w liposomy, które stosuje się w roztworze do podawania dożylnego do zapobiegania lub leczenia niedokrwienia lub urazów tkanki po niedokrwieniu. Odpowiedni stosunek stężeń cholesterolu do fosfatydylocholiny do kwasu mirystynowego wynosi 5-10:5-10:1-5.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4474773 także ujawniono podawanie kombinacji fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu do leczenia, m.in., zaburzeń czynności układu odpornościowego, korzystnie według opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4474773 podawanie przeprowadza się dożylnie.

Wadą kompozycji znanych w stanie techniki do leczenia posocznicy jest fakt, że są to preparaty złożone, np. liposomy. Kolejną wadą jest podawanie pozajelitowe, które stwarza większe ryzyko dla pacjenta. Występuje zatem zapotrzebowanie na względnie prosty, skuteczny, bezpieczny preparat do zapobiegania i leczenia posocznicy.

Obecnie stwierdzono, że posocznicy można skutecznie zapobiegać i/lub ją leczyć z zastosowaniem kompozycji dojelitowej zawierającą fosfolipidy, triglicerydy i cholesterol lub jego prekursory.

Niniejszy wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że LPS i/lub LTA ulegają detoksykacji w krążeniu poprzez włączenie do lipoprotein takich jak LDL (lipoproteina o małej gęstości), VLDL (lipoproteina o bardzo małej gęstości), chylomikrony i HDL (lipoproteina o dużej gęstości), w szczególności chylomikronów. Przyjmuje się, że chylomikrony odgrywają ważną rolę w absorpcji i transporcie substancji lipofilowych, zazwyczaj taki jak składniki pożywienia i toksyny (np. LPS i/lub LTA), które mogą wnikać do organizmu poprzez jelito, ale które mogą także powstawać w przypadku eliminacji pozostałości martwych komórek bakteryjnych w różnych częściach organizmu. Chylomikrony są uwalniane w tkance limfoidalnej jelita (GALT) i wchłaniają LPS i/lub LTA, które są uwalniane po lizie bakterii w enterocytach, a w szczególności w węzłach chłonnych. Chylomikrony są transportowane z węzłów chłonnych poprzez przewód piersiowy do żyły kątowej lewej, która z kolei transportuje chylomikrony, i inne lipoproteiny, do serca, które następnie przetłacza je do układu siateczkowo-śródbłonkowego (w szczególności śledziony) i wątroby (komórki Browicza-Kupffera). Chylomikrony można zatem stosować także jako rozczynnik do dostarczania do wątroby substancji rozpuszczalnych w lipidach, tym samym zapobiegając stratom, które mogą wystąpić z powodu złego wchłaniania.

Utrzymując naturalny poziom chylomikronów, nie tylko w osoczu krwi, ale szczególnie w GALT np. we względnie dużej części jelit, można być pewnym, że większość LPS i/lub LTA, które są uwalniane w kilku miejscach w organizmie, np. w płucach lub jelitach, zostanie zobojętnione, co znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia miejscowo wysokich poziomów LPS i/lub LTA.

W świetle tych wyników badań, zasadnicze rozwiązanie według wynalazku, w przeciwieństwie do stanu techniki, obejmuje podawanie kombinacji fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu jako kompozycji dojelitowej, a nie kompozycji dożylnej. Kombinacja fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu jest trawiona w jelicie, co zapewnia względnie stałe uwalnianie chylomikronów przez przedłużony okres czasu w GALT, ponieważ produkt jest względnie powoli trawiony. Ponadto zaletą kombinacji fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu według wynalazku jest fakt, że zastosowane składniki nie wymagają specyficznej obróbki wstępnej, takiej jak tworzenie liposomów, co prowadzi do otrzymania skutecznego produktu przy względnie niskich kosztach. Ponadto podawanie dojelitowe kompozycji jest proste i bezpieczne.

W porównaniu z opisem patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4474773, w którym ujawniono dożylne podawanie fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu, obecnie stwierdzono, co wyjaśniono powyżej, że podawanie dojelitowe sprzyja powstawaniu chylomikronów w GALT, a tym samym zapewnia skuteczne zapobieganie i/lub leczenie posocznicy. Z tego względu przyjmuje się, że ujawnienie opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4474773 nie jest korzystne w takim zapobieganiu i/lub leczeniu. Rzeczywiście, ujawnienie opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4474773 zapewnia stymulację układu odpornościowego poprzez zwiększenie produkcji limfocytów. Jednakże, problemem związanym z tą stymulacją jest fakt, że są wytwarzane z kolei cytokiny, które to składniki są zaangażowane w odpowiedź pro-zapalną, która leży u podstaw posocznicy (Intensive Care Med. 200; 26, Suplement

PL 213 982 B1

1:8124-8, Immunomodulatory therapy in sepsis, Kox WJ i in.). Potwierdza to Inflamm. Res. maj 1998; 47(5):201-10, „The inflammatory basis of trauma/shock associated multiple organ failure”, Yao YM i in., w którym opisano, że aktywacja układu odpornościowego może spowodować uogólnione zapalenie, prowadząc na koniec do przedłużonego zapalenia i uszkodzenia wielu organów. Zgodnie z tym, chociaż według ujawnienia opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4474773, uzyskano by stymulację układu odpornościowego, niemniej jednak byłaby ona niekorzystna dla leczenia i/lub zapobiegania posocznicy.

Wang X.D. i in. opisali w Scand. J. Gastroenterol. 1994:1117-1121, że podawanie dojelitowe fosfolipidów znacznie zmniejsza wypadki translokacji bakterii po wycięciu 90% wątroby u szczurów. Stwierdzili oni, że translokacja bakterii w pewnych warunkach może powodować posocznicę lub bakteriemię. Doprowadziło to do wniosków, że zmniejszenie translokacji bakterii jest prawdopodobnie wynikiem wzbogacenia śluzówki jelita w fosfolipidy i zachowania bariery jelitowej lub zachowania funkcji bariery dzięki ich działaniu, jako surfaktanta śluzówkowego. Jednakże, w publikacji tej nie wspomniano o chylomikronach, nie biorąc pod uwagę ich związku z zapobieganiem lub leczeniem posocznicy.

Jeszcze inne podejście ujawniono w zgłoszeniu WO 01/19356, w którym opisano dojelitowe podawanie kombinacji średniołańcuchowych triglicerydów i lipidów w celu zapobiegania posocznicy.

W publikacji „Chylomicrons alter the fate of endotoxin, decreasing tumor necrosis factor release and preventing death”, The Journal of Clinical Investigation, Inc., vol. 91, March 1933, str. 1028-1034 przedstawiono wyniki badań, w których szczurom podawano przez wlew i dożylnie endotoksyny razem z chylomikronami i badano wpływ chylomikronów na poziom czynnika obumierania guza (TNF).

W publikacji „A proposed model for the assambly of chylomicrons”, Atherosclerosis 148 (2000) opisano jak chylomikrony gromadzą się w jelitach. Nie ujawniono tam żadnej diety ani nie podano drogi podawania chlomikronów, a jedynie przedyskutowano ich biologiczne ścieżki w jelitach.

W publikacji Trigliceryde rich lipoproteins prevent septic death in rats”, The Journal of Experimental Medicine, vol. 182, July 1995, str. 267-272 wspomniano o dożylnych wlewach chylomikronów.

We wszystkich wyżej wymienionych publikacjach nie ma żadnej wzmianki ani wskazówki do opracowania kompozycji dojelitowej według wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu lub estrów cholesterolu i/lub jego soli do wytwarzania kompozycji dojelitowej do leczenia i/lub zapobiegania posocznicy, endotoksemii i/lub bakteriemii, gdy ta kompozycja podawana jest dojelitowo.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym fosfolipidy podaje się ludziom w dawce 0,6 do 80 g na dzień.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym triglicerydy podaje się ludziom w dawce 0,6 do 60 g na dzień.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym cholesterol lub estry cholesterolu lub jego sole podaje się ludziom w dawce 0,1 do 7 mg na dzień.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym posocznica endotoksemia lub bakteriemia jest związana z poważnym zabiegiem operacyjnym, stanem krytycznym, chorobą zapalną jelit (IBD), zespołem HELLP, zwiększonym ryzykiem translokacji bakterii, w szczególności rozległym urazem, oparzeniami, zapaleniem płuc, szczególnie spowodowanym lub powikłanym przez bakterie, odleżynami, podczas radio/chemioterapii lub upośledzonym układem odpornościowym.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, do leczenia osób, które nie mogą przyjmować dużych objętości, w szczególności pacjentów cierpiących na jadłowstręt psychiczny, raka lub AIDS i w podeszłym wieku.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku do leczenia noworodków.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, do leczenia zwierząt gospodarskich lub świń odsadzonych przed ich ubojem, korzystnie świń odsadzonych.

Innym aspektem wynalazku jest kompozycja do podawania dojelitowego w postaci jednostkowej, odpowiednia do leczenia i/lub zapobiegania posocznicy, endotoksemii i/lub bakteriemii, która według wynalazku zawiera:

8-120 g kombinacji cholesterolu, fosfolipidów i triglicerydów, a stosunek wagowy cholesterolu do fosfolipidów do triglicerydów wynosi 1:3-80:3-90;

5-100 g frakcji białkowej; i

1,2-400 g frakcji węglowodanowej.

PL 213 982 B1

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera mieszaninę fosfolipidów, fosfatydylocholinę i jeden lub wiele związków wybranych spośród fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytolu, fosfatydyloseryny, fosfatydyloglicerolu i kwasu fosfatydowego.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera triglicerydy obejmujące co najmniej w 50% długo-łańcuchowe kwasy tłuszczowe o co najmniej 18 atomach węgla, w szczególności długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe o 18 atomach węgla.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera triglicerydy wybrane z grupy obejmującej oleje roślinne, oleje ze zwierząt morskich i ich mieszaniny, korzystnie wybrane z grupy obejmującej olej sojowy, olej kukurydziany, oliwę z oliwek, olej słonecznikowy, olej sezamowy, olej szafranowy, olej z kiełków pszenicy, olej arachidowy, olej z prymuli, olej z jaja kurzego, tran rybi, olej glonowy i ich mieszaniny.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera cholesterol wybrany z grupy obejmującej cholesterol i estry cholesterolu i/lub jego sole.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera cholesterol w stosunku do fosfolipidów do triglicerydów korzystnie wynoszący 1:3-20:3-90, korzystniej 1:6-16:6-60.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera cholesterol w stosunku do fosfolipidów do triglicerydów, korzystnie, wynoszący 1:20-80:3-80, korzystniej 1:20-75:20-75.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera zawartość jaja kurzego lub frakcję jaja kurzego.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która ponadto zawiera immunoglobuliny, korzystnie IgY.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera lecytynę sojową.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która ma postać preparatu doustnego, preparatu do podawania przez zgłębnik lub preparatu dla niemowląt, korzystnie preparatu do podawania przez zgłębnik.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera jedną lub wiele substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, korzystnie wybranych z grupy obejmującej witaminę K (menachinony), ubichinony, karotenoidy takie jak witamina A, specyficzne kwasy tłuszczowe takie jak sprzężony kwas linolowy, kwas liponowy, witaminę D i ich mieszaniny.

Zasadniczym elementem niniejszego wynalazku jest fosfolipid. Fosfolipidy do zastosowania według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej fosfatydylocholinę, fosfatydyloetanoloaminę, fosfatydyloinozytol, fosfatydyloserynę, fosfatydyloglicerol, kwas fosfatydowy i ich mieszaniny.

Korzystnie, fosfolipidy podaje się jako mieszaninę w szczególności zawierającą fosfatydylocholinę i jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej fosfatydyloetanoloaminę, fosfatydyloinozytol, fosfatydyloserynę, fosfatydyloglicerol i kwas fosfatydowy.

Korzystniej, kompozycja zawiera przynajmniej fosfatydylocholinę i fosfatydyloetanoloaminę.

Typowo, fosfolipidy do celów według niniejszego wynalazku stanowią od 45% do 91% wagowych kompozycji. Jednakże obecnie stwierdzono także, że obecność dużych ilości fosfolipidów w kompozycji według wynalazku z kolei intensyfikuje powstawanie chylomikronów, a zatem czyni zapobieganie i/lub leczenie posocznicy bardziej efektywnymi. Zgodnie z tym, fosfolipidy korzystnie stosuje się lub występują one w kompozycji według wynalazku w dużych ilościach, tj. na poziomie od 48% do 78%, korzystniej 55% do 69% wagowych. Jednakże, gdy pożądane jest zastosowanie triglicerydów jako składnika dominującego, poziom fosfolipidów w kompozycji stanowi korzystnie od 10 do 45% wagowych kompozycji.

Jako źródło fosfolipidów można stosować preparaty wzbogacone w poszczególne fosfolipidy lub zawierające względnie czyste (syntetyczne) fosfolipidy. Jednakże mimo, że w wyniku zużycia syntetycznych fosfolipidów, a nawet lizofosfolipidów, powstają in vivo chylomikrony, korzystne jest zastosowanie źródeł naturalnych, w szczególności lecytyny jaja kurzego i sojowej. W istocie są one bardziej ekonomiczne, preferowane przez konsumentów, ale także mogą być czasem bardziej trwałe. Stwierdzono, że szczególnie odpowiednie są następujące naturalne źródła fosfolipidów:

Korzystna lecytyna sojowa do zastosowania według wynalazku zawiera, w przeliczeniu na łączną zawartość fosfolipidów, 35 do 50% wagowych fosfatydylocholiny i 25 do 40% wagowych fosfatydyloetanoloaminy.

Korzystny wyciąg fosfolipidów jaja kurzego do zastosowania według wynalazku zawiera do 70% wagowych fosfatydylocholiny i 15 do 22% wagowych fosfatydyloetanoloaminy.

PL 213 982 B1

Kwasy tłuszczowe w fosfolipidach w szczególności obejmują poniżej 30% kwasu dokozaheksaenowego i/lub eikozapentaenowego.

Fosfolipidy podaje się w ilości 0,01 do 1,5 grama na kilogram masy ciała na dawkę. Dla ludzi daje to około 0,6 do 80 g na dawkę. Jak opisano powyżej dawki podaje się co najmniej raz na 24 godziny, ale korzystnie co 2-12, korzystniej co 3-8 godzin lub nawet w sposób ciągły.

Dawkę dzienną fosfolipidów należy wybrać w taki sposób, aby uzyskać albo przywrócenie ilości lipoprotein z poziomów niskich na poziomy obserwowane u zdrowych dobrze odżywionych osób, lub nawet zwiększenie poziomów w krótkim okresie czasu na 120% lub nawet powyżej 150% w porównaniu z osobą zdrową, i/lub zwiększenie stosunku fosfolipid/lipoproteina we krwi. Rzeczywiście stwierdzono, że korzystny jest stosunek wagowo/molowy, którego wartość odzwierciedla wysoki poziom fosfolipidów. Chylomikrony (i inne lipoproteiny) zawierające dużą ilość fosfolipidów będą bardziej wydajnie neutralizować endotoksyny. Ponadto, duża ilość fosfolipidów będzie wspomagać absorpcję triglicerydów, a także poprawiać funkcję bariery żołądkowo-jelitowej.

W szczególności, dawkowanie fosfolipidów korzystnie jest uzależnione od typu pacjenta jak również od typu podawania. Zatem można wyodrębnić trzy grupy pacjentów:

Grupa 1, która obejmuje pacjentów, których można żywić dojelitowo i którzy przyjmują triglicerydy i cholesterol w normalnej diecie.

Grupa 2, która obejmuje pacjentów niedożywionych lub z upośledzoną metaboliczną wydajnością w enterocytach.

Grupa 3, która obejmuje bardzo słabych pacjentów, typowo żywionych sposobami pozajelitowymi.

Pacjenci z Grup 1 i 2 mogą korzystać z różnych typów żywienia. Jednakże stwierdzono, że gdy stosuje się przewlekłe karmienie przez zgłębnik, korzystne jest zastosowanie kompozycji według wynalazku, która zawiera głównie triglicerydy (tj. więcej niż 50% wagowych), ponieważ lipidy, które występują w jelitach pozostają po podaniu kompozycji. Zgodnie z tym, w przypadku kompozycji do żywienia całkowicie dojelitowego i uwzględniającego dawkę energii 2000 kcal, dzienna dawka fosfolipidów w karmieniu przewlekłym przez zgłębnik wynosi korzystnie od 4-30 g, korzystniej 6-28 g.

Gdy stosuje się doraźne karmienie przez zgłębnik, korzystne jest zastosowanie kompozycji według wynalazku, która zawiera głównie fosfolipidy, jako że zalegające triglicerydy mogą wciąż występować w jelitach jako pozostałość po wcześniejszych posiłkach i jako że synteza cholesterolu w enterocytach nie będzie w następstwie znacząco upośledzona. Zgodnie z tym, w przypadku kompozycji do żywienia całkowicie dojelitowego i uwzględniającego dawkę energii 2000 kcal, dzienna dawka fosfolipidów w karmieniu przewlekłym przez zgłębnik korzystnie wynosi od 20-75 g, korzystniej 28-60 g.

Przy zastosowaniu suplementacji stwierdzono, że grupy 1 i 2, chociaż grupa 2 w mniejszym stopniu, korzystały z suplementacji z przewagą fosfolipidów (tj. powyżej 45% wagowych), ponieważ umożliwiało to grupie 1 pacjentów przyjmowanie triglicerydów i cholesterolu w diecie regularnej, podczas gdy grupie 2 pacjentów umożliwiało to przyjmowanie elementów niezbędnych dla organizmu. Zgodnie z tym, w przypadku kompozycji do suplementacji z przewagą fosfolipidów i obejmującej podawanie 200-600 ml i zawartość lipidów około 5%, dzienna dawka fosfolipidów do suplementacji korzystnie wynosi od 5-28 g, korzystniej 15-25 g, podczas gdy w przypadku kompozycji do suplementacji z przewagą triglicerydów, dzienna dawka fosfolipidów do suplementacji wynosi korzystnie od 1-13 g, korzystniej 2-8 g.

Następnie stwierdzono, że korzystna suplementacja w grupie 3 pacjentów obejmuje podawanie małych ilości (50-400 ml) kompozycji według wynalazku z przewagą triglicerydów.

Innym zasadniczym elementem niniejszego wynalazku jest trójgliceryd. Triglicerydy według wynalazku są w szczególności wybrane z grupy obejmującej glicerol estryfikowany długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi.

Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe obejmują kwasy tłuszczowe o co najmniej 18 atomach węgla. Ilość długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w przeliczeniu na łączną ilość kwasów tłuszczowych w trój glicerydzie powinna wynosić co najmniej 50%, a korzystnie więcej niż 60%, w celu indukcji znaczącego powstawania chylomikronów in vivo.

Korzystne długołańcuchowe kwasy tłuszczowe obejmują kwas stearynowy, oleinowy, α-linolenowy, linolowy, gamma-linolenowy, sprzężony kwas linolowy, kwas dokozaheksaenowy, eikozapentaenowy i arachidonowy.

Korzystniej stosuje się, wielonienasycone kwasy tłuszczowe, które prowadzą do uzyskania bardziej efektywnych chylomikronów, tj. chylomikronów, które skutecznie wychwytują LPS i/lub LTA. Ilość

PL 213 982 B1 kwasu mirystynowego we frakcji trójglicerydów jest korzystnie mniejsza niż 40%, korzystniej mniejsza niż 25% wagowych.

Przykłady triglicerydów obejmują oleje roślinne takie jak olej sojowy, olej kukurydziany, oliwa z oliwek, olej słonecznikowy, olej sezamowy, olej szafranowy, olej z kiełków pszenicy, olej arachidowy, olej z prymuli, olej z jaja kurzego lub ich mieszaniny, ale odpowiednie są także oleje ze zwierząt morskich, takie jak tran rybi i olej glonowy, ewentualnie zmieszane z jednym lub większą liczbą olejów roślinnych.

Typowo triglicerydy do celów według niniejszego wynalazku występują w mieszaninie triglicerydów, cholesterolu i fosfolipidów w ilości co najmniej 7% do poniżej 80% wagowych. Ponadto korzystnie jest, gdy fosfolipid występuje w dużej ilości, aby ilość triglicerydów w kompozycji według wynalazku wynosiła od 7% do 50% wagowych.

Jednakże, gdy triglicerydy są pożądanym składnikiem w przewadze, wówczas poziom triglicerydów korzystnie stanowi więcej niż 50 do 80% wagowych kompozycji.

Dawka triglicerydów wynosi 0,01 do 1 g/kg masy ciała. To oznacza podawanie około 0,6 do 60 g triglicerydów na dawkę ludziom chorym.

Jeszcze innym zasadniczym elementem niniejszego wynalazku jest cholesterol lub jego prekursory. W istocie stwierdzono, że obecność cholesterolu, oprócz obecności fosfolipidów i triglicerydów, jest korzystna dla kombinacji pod względem wytwarzania większej ilości chylomikronów, niż przy zastosowaniu jedynie kombinacji fosfolipidów i triglicerydów, co z kolei zapewnia lepsze zapobieganie i/lub leczenie posocznicy.

W szczególności stosuje się jeden lub więcej spośród cholesterolu lub estrów cholesterolu, takich jak te, które występują w naturalnych wyciągach (jaja kurzego) i pochodzą ze źródeł syntetycznych, jak estry z kwasami organicznymi, np. octan, hemibursztynian, n-maślan, oleinian cholesterolu lub estry z fosfolipidami.

Korzystnie stosuje się bogatą w cholesterol frakcję wydzieloną z jaja kurzego.

Typowo, cholesterol lub jego równoważniki do celów niniejszego wynalazku występują w mieszaninie triglicerydów, cholesterolu i fosfolipidów w ilości stanowiącej od 0,5% do 25,8% wagowych kompozycji. Jednakże stwierdzono też, że gdy cholesterol występuje w specyficznym zakresie od 0,5% wagowego do 3% wagowych, korzystnie 0,7 do 1,5%, uzyskuje się najlepszą odpowiedź pod względem trwałości kompozycji, szczególnie gdy stosuje się lecytynę sojową, i produkcji chylomikronów.

Kompozycja według wynalazku zawierająca cholesterol jaja kurzego i lecytynę jaja kurzego ma czasem tendencję do niekorzystnego przechodzenia w emulsję. Stwierdzono, że zastosowanie takiego specyficznego poziomu cholesterolu w połączeniu z fosfolipidami pochodzenia sojowego stanowi rozwiązanie tego problemu.

Dawka tego składnika, obliczona jako cholesterol, korzystnie wynosi 2 mg do 120 mg na kg masy ciała na dawkę, korzystnie od 14 mg do 80 mg na kg masy ciała na dawkę, co w efekcie pozwala na uzyskanie dawki 0,1 do 7 g u ludzi, korzystnie od 1 do 5,5 g.

Składniki kompozycji według wynalazku (cholesterol, fosfolipidy i triglicerydy) występują w ich naturalnej formie lub jako składniki oddzielne. Oznacza to, że liposomy nie są objęte zakresem wynalazku.

W sposobie wytwarzania według wynalazku wagowy stosunek cholesterolu do fosfolipidów do triglicerydów korzystnie wynosi 1:3-80:3-90, korzystniej 1:3-20:3-90, korzystniej 1:6-16:6-60, najkorzystniej 1:6-12:12-40.

Ponadto, jak to opisano tu uprzednio, do celów wynalazku korzystna jest duża ilość fosfolipidów, co w efekcie prowadzi do wagowego stosunku cholesterolu do fosfolipidów do triglicerydów wynoszącego 1:20-80:3:80, korzystniej 1:20-75:20:75.

Jako źródło kombinacji fosfolipidów, cholesterolu i triglicerydów według wynalazku można także stosować jaja, takie jak jaja kurze w postaci oleju lub proszku jaja kurzego. Jaja, w szczególności ich frakcja lipidowa, już zawierają pożądane składniki. Zależnie od końcowego zastosowania kompozycji i typu stosowanego wyciągu lipidowego, wszystkie lub niektóre składniki (cholesterol, fosfolipidy i triglicerydy) wymagają uzupełnienia, aby ich ilości mieściły się we wskazanych zakresach, tak, aby dieta pacjentów zawierała prawidłowe ilości tych składników. Szczególnie korzystne jest zastosowanie jaj zwierząt karmionych specyficzną mieszaninę lipidów, których jaja mają zwiększoną zawartość kwasu α-linolenowego, sprzężonego kwasu linolowego i kwasu dokozaheksaenowego.

PL 213 982 B1

Oprócz faktu, że jaja zawierają odpowiednie składniki według wynalazku, korzystne jest, że zawierają one także odpowiednie białka. Frakcja białkowa jaja zawiera immunoglobuliny, które mogą oddziaływać z bakteriami. Obecność immunoglobulin, a zwłaszcza IgY, wraz ze składnikami według wynalazku w jelicie stanowi bardzo efektywny system, który zapobiega translokacji bakterii poprzez ścianę jelita.

Korzystne jest, aby te immunoglobuliny, w szczególności IgY, były odpowiednie do łączenia ze specyficznie tymi szczepami bakterii, które stanowią największe ryzyko wywołania posocznicy. Takie immunoglobuliny można indukować u ptaków i przenosić do jaj sposobami znanymi w tej dziedzinie.

Szczególnie odpowiednim produktem do zastosowania według wynalazku jest zatem hiperimmunizowane jajo kurze, które można stosować jako takie po krótkiej pasteryzacji, a które zawiera immunoglobuliny w przeważającej mierze niezdenaturowane i w stanie aktywnym.

Kompozycja korzystnie zawiera co najmniej 0,02 g, korzystnie 0,08 do 1,6 g, korzystniej 0,05 g do 0,9 g białka na dawkę na kg masy ciała.

Gdy stosuje się białka, które pochodzą z jaj hiperimmunizowanych ptaków, dawka dzienna IgY, którą można podawać korzystnie wynosi od 0,2 do 120 mg. Ponadto, jako że stwierdzono, że skuteczność IgY w połączeniu z kompozycją według wynalazku poprawia zapobieganie translokacji bakterii, dawka dzienna IgY, którą można podawać korzystniej mieści się w zakresie od 0,2 do 800 mg, najkorzystniej od 10 do 600 mg. Dawka tego składnika korzystnie wynosi 0,1 mg do 10 mg na kg masy ciała na dawkę.

Dawki do leczenia ludzi/zwierząt opisane w niniejszym zgłoszeniu podano jako dawkę na kg masy ciała. Ilość na dawkę można zatem określić w oparciu o masę ciała leczonego pacjenta. Dawki dzienne można obliczyć mnożąc dawkę przez krotność podawania dawki na dzień. Reżim dawkowania należy tak dostosowywać, aby utrzymać wysoki poziom chylomikronów w limfie, np. podając dawkę co 2-12 godzin, korzystnie 3-8 godzin lub nawet w sposób ciągły. Dla grupy pacjentów zaleca się karmienie przez zgłębnik do jelita.

Kompozycja dojelitowa może ponadto zawierać bakterie kwasu mlekowego, produkty bakterii kwasu mlekowego, prebiotyki, dodatkową L-glutaminę i/lub L-argininę, błonnik, węglowodany, polisacharydy, witaminy, minerały takie jak cynk, który wspomaga adsorpcję substancji rozpuszczalnych w lipidach, i inne składniki normalnie stosowane w żywieniu dojelitowym.

W szczególności kompozycja zawiera substancje rozpuszczalne w tłuszczach. Są one w szczególności wybrane z grupy obejmującej witaminę K (menachinony), ubichinony, karotenoidy takie jak witamina A, specyficzne kwasy tłuszczowe, takie jak sprzężony kwas linolowy, kwas liponowy i witaminę D. Wprowadzenie jednego lub więcej spośród tych składników w mieszaninie lipidów według wynalazku skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia posocznicy, zmniejsza odpowiedź fazy ostrej i przyspiesza powrót do zdrowia po zabiegu operacyjnym lub urazie.

Gdy są one zawarte w produkcie dojelitowym razem z mieszaniną lipidów według wynalazku i ewentualnie z solą cynku, skuteczne w działaniu mogą być już mniejsze ilości tych rozpuszczalnych w tłuszczach substancji niż znane w tej dziedzinie.

Korzystne jest także włączenie berberyny lub ekstraktów Berberis aristata lub Coccinia fenestratum w ilości 10-100, korzystnie 20-50 mg/kg masy ciała na dawkę.

Kompozycję dojelitową według wynalazku korzystnie stosuje się w zapobieganiu i/lub leczeniu posocznicy, bakteriemii i/lub endotoksemii (wstrząsu endotoksynowego) i do opóźnienia odpowiedzi fazy ostrej. W szczególności kompozycję stosuje się do leczenia pacjentów poddawanych poważnym zabiegom operacyjnym, pacjentów w stanie krytycznym, pacjentów z chorobą zapalną jelit (IBD), pacjentów z zespołem HELLP, pacjentów o zwiększonym ryzyku translokacji bakterii i posocznicy, w szczególności tych cierpiących na rozległy uraz, oparzenia, zapalenie płuc, szczególnie spowodowane lub powikłane przez bakterie, odleżyny, podczas radio/chemioterapii lub o upośledzonym układzie odpornościowym, jak w przypadku wcześniaków lub osób starszych.

W przypadku zabiegu operacyjnego przyjmuje się, że ryzyko endotoksemii wynika z faktu, że pacjenci muszą pozostawać na czczo przed operacją, a i po zabiegu operacyjnym przyjmują niewiele pożywienia. W efekcie, normalna ilość chylomikronów zmniejsza się, co sprawia, że są oni bardziej podatni na uszkodzenia spowodowane LPS. Na ogół ci pacjenci mogą przyjmować kompozycję według wynalazku aż do około 3 godzin przed zabiegiem operacyjnym i już krótko po zabiegu, ale zakresem wynalazku jest także objęte podawania kompozycji podczas krótszego okresu przed zabiegiem operacyjnym. W tym przypadku sumaryczny poziom lipidów w kompozycji będzie typowo w zakresie

PL 213 982 B1 do 70, korzystnie 15 do 50 g na dawkę. Tę dawkę można podawać poprzez suplementację doustnie, korzystnie jako płyn o względnie małej objętości, np. 100 do 700, korzystnie 150 do 600 ml.

Kompozycję mogą także przyjmować osoby, którym wolno przyjmować jedynie ograniczoną objętość, takie jak osoby cierpiące na jadłowstręt psychiczny lub osoby w ostatnich stadiach chorób takich jak rak lub AIDS, ale także wiele osób starszych. W tym przypadku poziom trójglicerydów w kompozycji podawanej we względnie małej objętości powinien być w zakresie 0,7 do 30, korzystnie 2 do 15 g/dawkę.

Ssakom, takim jak krowy i świnie, w szczególności świnie odsadzone, które zazwyczaj są podatne na infekcje, np. z uwagi na nieregularne żywienie, które może prowadzić do gorszej jakości mięsa, można także podawać kompozycję według wynalazku. Stres podczas transportu zwierząt może także prowadzić do translokacji bakterii.

Kompozycję dojelitową według niniejszego wynalazku, można podawać doustnie lub przez zgłębnik, korzystnie przez zgłębnik. Podawanie doustne może mieć charakter diety kompletnej lub suplementacji, w postaci ciekłej lub kapsułki, albo proszku. Korzystne ciekłe postacie obejmują dyspersje. Kompozycje dożylne, z powodów wyjaśnionych uprzednio, nie są objęte zakresem tego wynalazku.

Zatem przedmiotem wynalazku jest także dieta dojelitowa zawierająca (dawka) 8-120 g, korzystnie 12-80 g kombinacji cholesterolu, fosfolipidów i triglicerydów, 5-100 g, korzystnie 12-60 g frakcji białkowej i 1,2-400 g, korzystnie 5-200 g frakcji węglowodanowej.

Przykłady diet dojelitowych obejmują żywienie pacjenta poprzez zgłębnik, np. po zabiegu kardiochirurgicznym, przy czym dieta zawiera 0,5% do 7% (wagowo-objętościowych), korzystnie 3 do 6% (wagowo-objętościowych) fosfolipidów wraz z białkami, tłuszczami, cukrami, błonnikiem i innymi składnikami, które normalnie występują w kompletnej diecie dojelitowej. Karmienie rozpoczyna się 24 godziny przed zabiegiem operacyjnym, które zależnie od stanu pacjenta może być albo obejmować przyjmowanie pokarmu małymi łykami, lub karmienie przez zgłębnik, i kontynuuje się je jeszcze przez 24 do 72 godzin po zabiegu operacyjnym, wówczas poprzez zgłębnik. Karmienie poprzez zgłębnik można także prowadzić bezpośrednio do dwunastnicy, tym samym korzystnie utrzymując pusty żołądek i zapobiegając zasysaniu podczas zabiegu operacyjnego.

Ciągłe podawanie kompozycji według wynalazku jest ważnym i korzystnym aspektem niniejszego wynalazku. Rzeczywiście, ciągłe leczenie, tj. rozpoczęte przed operacją, jeśli ma ona miejsce, i kontynuowane przez 4 do 5 dni, zapewnia przedłużoną produkcję chylomikronów, tym samym zapewniając lepszą i dłużej trwającą oporność przeciw infekcjom bakteryjnym, w szczególności tym sprzyjającym posocznicy.

Suplementację w postaci kapsułki lub proszku zawierających mieszaninę lipidową według wynalazku stosuje się u ludzi z chorobą zapalną jelit. Suplementacja może ponadto zawierać błonnik, oligosacharydy, witaminy, w szczególności witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, jak wskazano powyżej, probiotyki, przeciwutleniacze, ziołowe lub roślinne ekstrakty, białka lub peptydy itp. Suplementację stosuje się także u pacjentów w remisji w celu zapobiegania nawrotowi zapalenia lub w celu złagodzenia zapalenie bezpośrednio po ponownym wystąpieniu.

Karmienie płynem przyjmowanym małymi łykami zawierającym fosfolipidy (tylko fosfolipidy) w stężeniu 1-5% (wagowo-objętościowych) można na przykład stosować u pacjenta z żółtaczką zaporową przeznaczonego do zabiegu operacyjnego. W diecie mogą występować białka, tłuszcze, polisacharydy i pierwiastki śladowe. Karmienie rozpoczyna się 24-12 godzin przed zabiegiem operacyjnym i kontynuuje tak wcześnie jak to tylko możliwe po zabiegu operacyjnym przez 24 do 72 godzin.

Kompozycja według wynalazku jest także odpowiednia dla noworodków i wcześniaków lub zwierząt.

Poniżej zamieszczono przykłady ilustrujące niniejszy wynalazek:

P r z y k ł a d 1

Kompletna dieta zawierająca na 100 ml:

Energia

Białko

N-acetylocysteina

Lipidy fosfolipidy triglicerydy cholesterol

125 kcal, g (3 g białka z białka jaja kurzego, 3 g białka z mleka pełnego), 0,04 g,

4,5 g obejmujące:

1,2 g,

3,1 g,

0,2 g,

PL 213 982 B1

15,5 g, 0,2 g,

Węglowodany

Błonnik

Minerały, pierwiastki śladowe i witaminy:

Witamina K Koenzym Q10

Tokoferole

Karotenoidy pg, mg, mg aTE, 0,1 mg.

P r z y k ł a d 2

Dieta płynna do zastosowania, jako suplementacja zawierająca na 100 ml:

Energia

Białko

Lipidy fosfolipidy olej roślinny cholesterol

100 kcal, 9 g,

2,1 g obejmujące:

0,9 g,

1,05 g (olej sezamowy i oliwa z oliwek (1:3), 0,36 g,

Węglowodany

11,4 g.

Minerały, pierwiastki śladowe, witaminy i inne składniki znane w tej dziedzinie, na przykład Na, K, Cl, Ca, Mg, Fe, Cu, P, Zn, I, wit. A, D, C, E, B1, B2, B6, B12, kwas foliowy, kwas pantotenowy, niacyna, biotyna.

P r z y k ł a d 3

Dieta do podawania przez zgłębnik zawierająca na 100 ml:

Białko (kazeina) 4,0 g,

Węglowodany 12,3 g,

Tłuszcz 3,9 g obejmujące:

g fosfolipidów,

2,9 g triglicerydów, i 32 mg cholesterolu, witaminy, minerały, cholina i pierwiastki śladowe w ilościach zgodnych z ogólnymi wytycznymi dla żywności.

P r z y k ł a d 4

Pozyskiwanie jaj kurzych

Kury hiperimmunizuje się, wstrzykując im, gdy są one jeszcze kurami młodymi, jednokrotnie lub więcej razy ekstrakt ludzkich patogenów, o których wiadomo, że mają znaczenie w posocznicy. Jaja zbiera się i całą zawartość obrabia się zgodnie ze stanem techniki w celu uzyskania pasteryzowanego i osuszonego rozpyłowo produktu bogatego w immunoglobuliny przeciw tym patogenom, w szczególności IgY. Odpowiednią metodę przedstawiono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5585098.

P r z y k ł a d 5

Ciekłą zawartość jaja kurzego według przykładu 4 można także ekstrahować w celu uzyskania frakcji lipidowej i frakcji wzbogaconej w IgY, stosując metodę opisaną przez Juneja L.R., w Egg Yolk lipids, CRC Press 1997, 0-8493-4005, str. 73-98.

P r z y k ł a d 6

Przygotowano produkt ciekły, który zawiera na 400 ml:

g białka mleka pełnego, g oleju szafranowego, g oleju kukurydzianego, g bezwonnego tranu rybiego, g lecytyny, g cholesterolu (5% wagowych na mieszaninę lipidów), g maltodekstryny, witaminy, minerały, cholina i pierwiastki śladowe w ilościach zgodnych z ogólnymi wytycznymi dla żywności.

P r z y k ł a d 7

Preparat dla pacjentów chirurgicznych

Przygotowano ciekły preparat, który zawiera na 400 ml:

g białka z białka jaja kurzego, g oleju jaja kurzego,

PL 213 982 B1 g maltodekstryny,

800 μg kwasu foliowego,

100 μg witaminy B12, mg pirydoksyny, mg siarczanu cynku, witaminy, minerały, cholina i pierwiastki śladowe w ilościach zgodnych z ogólnymi wytycznymi dla żywności.

P r z y k ł a d 8

Dieta suplementacyjna dla pacjentów nowotworowych Kompozycja miała postać batonu o słonym i ziołowym smaku 25 g baton zawiera:

g tłuszczów jaja kurzego zawierających na 100 g: kwasy tłuszczowe >0,5 g DHA i >1,7 g AA, 400 μg kwasu foliowego, μg cyjanobalaminy, mg pirydoksyny, g białka jaja kurzego,

200 μm węglanu magnezu, mg tlenku cynku,

100 mg siarczanu wapnia.

Około 2 g dodatków zapewniających słony lub ziołowy smak.

Kompozycję uzupełniono syropem glukozowym do masy 25 g i nadano formę batonu sposobem znanym w tej dziedzinie.

P r z y k ł a d 9

Formulacja dla wcześniaków zawierająca na 100 ml mieszanki gotowej do użycia przygotowanej metodami znanymi w tej dziedzinie:

1,2% białka mleka pełnego,

3,0% frakcji składającej się z:

78% mieszaniny olejów roślinnych,

20% fosfolipidów sojowych,

2% cholesterolu,

8% węglowodanów obejmujących laktozę, μg prowitaminy A, μg witaminy K.

P r z y k ł a d 10

Preparat dla osób cierpiących na ciężką biegunkę Kompozycja miała postać batonu o słonym i ziołowym smaku 25 g baton zawiera:

g proszku całego jaja kurzego,

400 μg kwasu foliowego, μg cyjanobalaminy, mg pirydoksyny,

200 μm węglanu magnezu, mg tlenku cynku,

100 mg siarczanu wapnia,

0,2 mg witaminy K,

0,2 mg prowitaminy A.

Około 2 g dodatków zapewniających słony lub ziołowy smak.

Kompozycję uzupełniono syropem glukozowym do masy 25 g i nadano formę batonu sposobem znanym w tej dziedzinie.

P r z y k ł a d 11

Kompozycja do podawania przez zgłębnik zawierająca na 100 ml:

Białko 7,5g,

Węglowodany 14,5 g,

Tłuszcz 4,17 g obejmujący:

g fosfolipidów, i mg cholesterolu,

PL 213 982 B1 witaminy, minerały, cholina i pierwiastki śladowe w ilościach zgodnych z ogólnymi wytycznymi dla żywności.

Claims (20)

1. Zastosowanie fosfolipidów, triglicerydów i cholesterolu lub estrów cholesterolu i/lub jego soli do wytwarzania kompozycji dojelitowej do leczenia i/lub zapobiegania posocznicy, endotoksemii i/lub bakteriemii, gdy ta kompozycja podawana jest dojelitowo.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym fosfolipidy podaje się ludziom w dawce 0,6 do 80 g na dzień.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym triglicerydy podaje się ludziom w dawce 0,6 do 60 g na dzień.

4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym cholesterol lub estry cholesterolu lub jego sole podaje się ludziom w dawce 0,1 do 7 mg na dzień.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym posocznica endotoksemia lub bakteriemia jest związana z poważnym zabiegiem operacyjnym, stanem krytycznym, chorobą zapalną jelit (IBD), zespołem HELLP, zwiększonym ryzykiem translokacji bakterii, w szczególności rozległym urazem, oparzeniami, zapaleniem płuc, szczególnie spowodowanym lub powikłanym przez bakterie, odleżynami, podczas radio/chemioterapii lub upośledzonym układem odpornościowym.

6. Zastosowanie według zastrz. 1, do leczenia osób, które nie mogą przyjmować dużych objętości, w szczególności pacjentów cierpiących na jadłowstręt psychiczny, raka lub AIDS i w podeszłym wieku.

7. Zastosowanie według zastrz. 1 do leczenia noworodków.

8. Zastosowanie według zastrz. 1, do leczenia zwierząt gospodarskich lub świń odsadzonych przed ich ubojem, korzystnie świń odsadzonych.

9. Kompozycja do podawania dojelitowego w postaci jednostkowej, odpowiednia do leczenia i/lub zapobiegania posocznicy, endotoksemii i/lub bakteriemii, znamienna tym, że zawiera: 8-120 g kombinacji cholesterolu, fosfolipidów i triglicerydów, a stosunek wagowy cholesterolu do fosfolipidów do triglicerydów wynosi 1:3-80:3-90; 5-100 g frakcji białkowej; i 1,2-400 g frakcji węglowodanowej.

10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera mieszaninę fosfolipidów, fosfatydylocholinę i jeden lub wiele związków wybranych spośród fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytolu, fosfatydyloseryny, fosfatydyloglicerolu i kwasu fosfatydowego.

11. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera triglicerydy obejmujące co najmniej w 50% długołańcuchowe kwasy tłuszczowe o co najmniej 18 atomach węgla, w szczególności długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe o 18 atomach węgla.

12. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera triglicerydy wybrane z grupy obejmującej oleje roślinne, oleje ze zwierząt morskich i ich mieszaniny, korzystnie wybrane z grupy obejmującej olej sojowy, olej kukurydziany, oliwę z oliwek, olej słonecznikowy, olej sezamowy, olej szafranowy, olej z kiełków pszenicy, olej arachidowy, olej z prymuli, olej z jaja kurzego, tran rybi, olej glonowy i ich mieszaniny.

13. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera cholesterol wybrany z grupy obejmującej cholesterol i estry cholesterolu i/lub jego sole.

14. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera cholesterol w stosunku do fosfolipidów do triglicerydów korzystnie wynoszący 1:3-20:3-90, korzystniej 1:6-16:6-60.

15. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera cholesterol w stosunku do fosfolipidów do triglicerydów, korzystnie, wynoszący 1:20-80:3-80, korzystniej 1:20-75:20-75.

16. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera zawartość jaja kurzego lub frakcję jaja kurzego.

17. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że ponadto zawiera immunoglobuliny, korzystnie IgY.

18. Kompozycja według zastrz. 9-20, znamienna tym, że zawiera lecytynę sojową.

19. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że ma postać preparatu doustnego, preparatu do podawania przez zgłębnik lub preparatu dla niemowląt, korzystnie preparatu do podawania przez zgłębnik.

PL 213 982 B1

20. Kompozycja według zastrz. 9-22, znamienna tym, że zawiera jedną lub wiele substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, korzystnie wybranych z grupy obejmującej witaminę K (menachinony), ubichinony, karotenoidy takie jak witamina A1 specyficzne kwasy tłuszczowe takie jak sprzężony kwas linolowy, kwas liponowy, witaminę D i ich mieszaniny.