PL214288B1 - Wieloelementowa farmaceutyczna postac dawkowania i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Wieloelementowa farmaceutyczna postac dawkowania i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL214288B1 PL214288B1 PL374867A PL37486703A PL214288B1 PL 214288 B1 PL214288 B1 PL 214288B1 PL 374867 A PL374867 A PL 374867A PL 37486703 A PL37486703 A PL 37486703A PL 214288 B1 PL214288 B1 PL 214288B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dosage form
- film
- polymer
- eudragit
- cavity
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 4
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 abstract description 22
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 18
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 abstract description 15
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 abstract description 13
- 239000010408 film Substances 0.000 description 65
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 24
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 12
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 10
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 10
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 8
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- -1 poly (phosphoesters) Polymers 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORRCVPWRPVJEK-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylethanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.OCC(O)=O OORRCVPWRPVJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 1
- 229920003179 starch-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
- A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (21) Numer zgłoszenia: 374867 (19) PL (11) 214288 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 24.07.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
24.07.2003, PCT/GB03/003157 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
05.02.2004, WO04/010978 (51) Int.Cl.
A61K 9/20 (2006.01) A61K 9/48 (2006.01) A61J 3/07 (2006.01) (54) Wieloelementowa farmaceutyczna postać dawkowania i sposób jej wytwarzania
| (73) Uprawniony z patentu: CAPSUGEL BELGIUM NV, Bornem, BE | |
| (30) Pierwszeństwo: 25.07.2002, GB, 0217336.7 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| 03.02.2003, GB, 0302435.3 | STANLEY GEORGE BONNEY, Ware, GB |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | ADRIAN BROWN, Harlow, GB MICHAEL BIRSHA DAVIES, Ware, GB DANIEL N. MARGETSON, Harlow, GB |
| 14.11.2005 BUP 23/05 | WAYNE M. MATTHEWS, Harlow, GB |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | STEPHEN MARK MCALLISTER, Harlow, GB PAUL KENNETH RAND, Ware, GB ALAN ANTHONY WILSON, Ware, GB |
| 31.07.2013 WUP 07/13 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Janina Kossowska |
PL 214 288 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest wieloelementowa farmaceutyczna postać dawkowania i sposób jej wytwarzania.
Znane są różne rodzaje farmaceutycznych postaci dawkowania do stosowania doustnego. Dobrze znane są kapsułki farmaceutyczne, przeznaczone zazwyczaj do podawania doustnego. Kapsułki takie mają na ogół ściankę otoczki z farmaceutycznie dopuszczalnego, na przykład, nadającego się do spożycia, materiału polimerowego, takiego jak żelatyna, chociaż znane są również inne materiały na ścianki kapsułek, np., polimery na bazie skrobi i celulozy. Kapsułki takie mają zazwyczaj miękkie ścianki wytworzone przez utworzenie błony na formie kapsułki, którą następnie pozostawia się do wyschnięcia. Znane są również, na przykład, z opisów patentowych US 4576284, US 4591475, US 4655840, US 4738724, US 4738817 i US 4790881 (wszystkie udzielone na rzecz Warner Lambert), kapsułki o ściankach twardych, wytwarzane metodą formowania wtryskowego. W opisach tych ujawniono w nich konkretną budowę kapsułek wykonanych z żelatyny, skrobi i innych polimerów, oraz sposoby ich wytwarzania metodą formowania wtryskowego z mieszanin polimer hydrofilowy - woda. W szczególności w US 4576284 ujawniono takie kapsułki z wieczkiem zamykającym kapsułkę uformowanym metodą wtryskową in situ na napełnionej kapsułce. W US 4738724 ujawniono szeroki zakres kształtów i części kapsułek twardych. GB2148841 dotyczy podzielonej postaci dawkowania, w której twarde kapsułki mogą być oddzielane jako podjednostki.
Kapsułki wielokompartmentowe, w tym te, w których każdy kompartment ma inną charakterystykę uwalniania leku, lub, na przykład, zawiera inną substancję leczniczą lub formulację są również znane, na przykład między innymi z US 4738724 (Warner-Lambert), US 5672359 (University of Kentucky), US 5443461 (Alza Corp.), WO 9516438 (Cortecs Ltd.), WO 90/12567 (Helminthology Inst.), DE-A-3727894, BE 900950 (Warner Lambert), FR 2524311, NL 7610038 (Tapanhony NV), FR 28646 (Pluripharm), US 3228789 (Glassman), US 3186910 (Glassman). W US 4738817 ujawniono wielokompartmentową kapsułkę o budowie podobnej do opisanych w US 3228789 i US 3186910, wykonaną z plastyfikowanej wodą żelatyny.
Inny rodzaj postaci dawkowania ujawniony jest w WO 01/08666 (SmithKline Beecham), w którym postać dawkowania zawiera dwie lub więcej otoczek kapsułki połączonych razem przez jednostkę łącznikową mającą część wtykową, która przechodzi w otwarty koniec otoczki.
Podczas gdy postać dawkowania według WO 01/08666 dostarcza zalet w stosunku do innych rozwiązań ze stanu techniki, np. pozwala na większą elastyczność w produkcji postaci dawkowania dostosowanych do szczególnych wymagań pacjenta, wciąż istnieje potrzeba rozwiązań alternatywnych. W szczególności pozostaje zapotrzebowanie na postać dawkowania o prostej budowie, łatwą do wytwarzania, i która może zapewnić żądany profil uwalniania leku, np. obejmujący natychmiastowe i opóźnione uwalnianie substancji leczniczej w jednej postaci dawkowania. Szczególnie celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie postaci dawkowania, która jest łatwiejsza do wytwarzania z zastosowaniem zgrzewania ultradźwiękowego, do połączenia razem wszystkich składników razem. W postaci dawkowania opisanej w WO 01/08666, utworzenie spoiny metodą zgrzewania ultradźwiękowego zazwyczaj wymaga przeniesienia energii ultradźwięków wzdłuż całej długości otoczki kapsułki aby zgrzać ją z elementem łącznikowym. Może to stwarzać problemy związane z rozrywaniem się otoczki kapsułki, może wymagać stosowania głowicy zgrzewającej o dużej mocy, a także zdolności manipulacyjnych. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie postaci dawkowania, która spełnia powyższe wymagania.
W późniejszym opisie przez „kontrolowane uwalnianie leku należy rozumieć, że lek może być uwalniany z postaci dawkowania dostarczając określonego, wcześniej zdefiniowanego profilu uwalniania leku. Lek może być uwalniany z postaci dawkowania z różnymi szybkościami, w różnym czasie od podania pacjentowi, lub w różnych miejscach w obrębie przewodu żołądkowo-jelitowego pacjenta. Na przykład, postać dawkowania może być zaprojektowana w celu dostarczenia szybkiego, natychmiastowego, modyfikowanego uwalniania, takiego jak uwalnianie przedłużone lub pulsacyjne, np. natychmiastowy pierwszy wyrzut leku, po którym może następować opóźniony drugi wyrzut leku w nieco późniejszym czasie. Korzystnie, postać dawkowania zapewnia pulsacyjny profil uwalniania powodujący natychmiastowe uwalnianie części zawartej w nim substancji leczniczej, zazwyczaj w ciągu 15 minut po spożyciu postaci dawkowania, z następującym po nim lub opóźnionym uwalnianiem kolejnej porcji leku zawartej w tej samej postaci dawkowania, uzyskiwanym w nieco późniejszym momencie, zazwyczaj do 4 godzin później. Zwykle natychmiastowe uwalnianie następuje w okolicach
PL 214 288 B1 żołądka, podczas gdy uwalnianie opóźnione następuje w innych częściach przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak jelito cienkie lub jelito.
Odpowiednio, postać dawkowania otwiera się uwalniając substancję leczniczą w środowisku żołądkowo-jelitowym. Proces, zgodnie z którym postać dawkowania ulega otwarciu, może obejmować jeden lub kilka procesów fizycznych i/lub chemicznych. Na przykład, błona, korpus lub połączenie między nimi, takie jak spoina, może przy ekspozycji na działanie danego środowiska żołądkowo-jelitowego i/lub po odpowiednim opóźnieniu czasowym, pękać lub rozrywać się, uwalniając zawartość części lub całej postaci dawkowania. Na przykład, zespolone elementy mogą ulegać rozłączeniu w wyniku różnego pęcznienia przy ich hydratacji. Alternatywnie, składnik postaci dawkowania, np. błona, korpus lub połączenie między nimi, może rozpuszczać się częściowo lub całkowicie lub w inny sposób umożliwiać uwalnianie zawartości części lub całej postaci dawkowania.
Odpowiednio, wynalazek może obejmować wiele wgłębień i/lub wiele błon.
Wieloelementowa farmaceutyczna postać dawkowania według wynalazku odpowiednia do utrzymywania substancji leczniczej, która może być uwalniana z zapewnieniem kontrolowanego profilu uwalniania leku w środowisku żołądkowo-jelitowym, zawiera korpus (11) wytworzony z polimeru, który rozpuszcza się lub rozpada w środowisku dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zawierający ściankę podstawową (110) mającą górną powierzchnię, pierwsze wgłębienie (12), które jest wyznaczone przez ściankę boczną (111) wystającą od górnej powierzchni ścianki podstawowej (110) zakończoną obrzeżem (18) tworzącym pierwszy otwór (14), oraz drugie wgłębienie (13), które jest wyznaczone ścianką boczną (112) odchodzącą od dolnej powierzchni ścianki podstawowej (110) zakończoną obrzeżem (19) tworzącym drugi otwór (15), a pierwsza błona (16) połączona z korpusem (11) i wytworzona z polimeru, który rozpuszcza się lub rozpada w środowisku dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zamyka pierwszy otwór (14), a druga błona (17) połączona z korpusem (11) i wytworzona z polimeru, który rozpuszcza się lub rozpada w środowisku górnego odcinka przewodu pokarmowego lub żołądka zamyka drugi otwór (15);
przy czym błona (16, 17) ma grubość 20-300 μm i jest połączona z korpusem (11) spoiną tak, że postać dawkowania otwiera się i uwalnia substancję leczniczą do środowiska żołądkowo-jelitowego.
Korzystnie spoinę stanowi spoina ultradźwiękowa.
Odpowiednio w tym wykonaniu, korpus może być tak ukształtowany, aby określał pierwsze i drugie wgłębienie. Bardziej szczegółowo, korpus może obejmować ściankę podstawową mającą powierzchnię górną i dolną, przy czym pierwsze wgłębienie jest ograniczone pierwszą ścianą boczną odchodząc od górnej powierzchni ścianki podstawowej w kierunku ku górze (kierunek ten określany jest w dalszej części opisu jako kierunek „ku górze), z dala, kończąc się obrzeżem określającym pierwszy otwór wgłębienia, a drugie wgłębienie jest ograniczone drugą ścianką boczną skierowaną ku dołowi (kierunek ten w dalszej części opisu określany jest jako kierunek „ku dołowi), od dolnej powierzchni ścianki podstawowej, kończąc się obrzeżem określającym drugi otwór wgłębienia.
W tym wykonaniu wynalazku, korpus w przekroju podłużnym może mieć generalnie kształt litery „H, gdzie pierwsze i drugie wgłębienie utworzone są w dwóch przeciwległych wydrążeniach między poziomą częścią złącza „H, a ramionami bocznymi „H. Określenie „generalnie w kształcie H ma obejmować również inne podobnie ukształtowane konfiguracje korpusu, które tworzą wgłębienie lub wgłębienia po obu stronach ścianki podstawowej, np. korpus obejmujący w przekroju kształt spłaszczonego „H, gdzie długość ramion „H jest równa lub krótsza od szerokości części złącza między ramionami. Określenie „kształt H obejmuje formy o ramionach równoległych, zakrzywionych, zbieżnych lub rozbieżnych. Korzystnie stosunek długości ścianek bocznych do szerokości ścianki podstawowej mieści się w zakresie od 3:1 do 1:5. Korzystnie, pierwsza i druga błona łączą się, odpowiednio, z górnym i dolnym obrzeżem ścianek bocznych, zamykając w ten sposób pierwszy i drugi otwór wgłębienia.
Odpowiednio, błona jest przyłączona do odpowiedniego obrzeża każdego z otworów wgłębień i służy do ich zamknięcia, uszczelniając w ten sposób każde wgłębienie, umożliwiając utrzymywanie w nim substancji leczniczej lub innej żądanej substancji, np. farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Pierwsza i/lub druga błona mogą tworzyć wypukłości blistra w stosunku do pierwszego i/lub drugiego wgłębienia. Pierwsza i/lub druga błona może tworzyć zasadniczo płaską powierzchnię odpowiednio w stosunku do pierwszego i/lub drugiego wgłębienia. Korzystnie błona jest zasadniczo płaska i może być połączona z odpowiednią zasadniczo płaską częścią korpusu, np. obrzeże ma ścianki bocznej, ułatwiając tym samym dobre uszczelnienie między częściami składowymi.
PL 214 288 B1
W tym wykonaniu, korpus może być wykonany z obojętnego polimeru, to znaczy polimeru nierozpuszczającego się w środowisku żołądkowo-jelitowym (GI), np. przy przejściu przez przewód żołądkowo-jelitowy. Korzystnie, korpus wytworzony jest z polimeru o opóźnionym uwalnianiu, który pozostaje zasadniczo nienaruszony, np. nierozpuszczony, aż do osiągnięcia przez korpus jelita, lub też z polimeru o pulsacyjnym uwalnianiu. Pierwsza i druga błona mogą niezależnie obejmować polimer o natychmiastowym lub opóźnionym bądź pulsacyjnym uwalnianiu, np. obydwie mogą obejmować polimer o natychmiastowym uwalnianiu lub obydwie mogą obejmować polimer o opóźnionym uwalnianiu, lub też jedna może być polimerem o natychmiastowym uwalnianiu, a druga o opóźnionym uwalnianiu.
W drugim wykonaniu wynalazku, korpus może obejmować ściankę podstawową mającą powierzchnię górną, pierwsze i drugie wgłębienie przylegające do siebie, ograniczone przez ścianki boczne rozciągające się od górnej powierzchni ścianki podstawowej, ścianki boczne zakończone wspólnym obrzeżem ograniczającym odpowiednio pierwszy i drugi otwór wgłębienia, odpowiednio, przylegające do siebie wgłębienia, pierwsze i drugie, oraz ich otwory, są oddzielone od siebie ścianką działową ustawioną poprzecznie do ścianki podstawowej i połączone ze wspólną ścianką boczną. Korzystnie ścianka podstawowa jest zasadniczo płaska, a ścianka boczna i ścianka działowa rozciągają się wystają zasadniczo prostopadle w stosunku do górnej powierzchni ścianki podstawowej. Pierwsza i druga błona mogą być połączone z korpusem, w celu zamknięcia zarówno pierwszego jak i drugiego otworu pierwszego i drugiego wgłębienia. Korzystnie, pierwsza i druga błona są przyłączone do obrzeży otworów wgłębień.
Można również wytworzyć wieloelementową tabletkę, która może zawierać pierwszy korpus i ewentualnie drugi korpus połączony z pierwszym korpusem, pierwsza błona może zamykać wylot pierwszego wgłębienia, a drugie wgłębienie może być zamknięte przez drugą błonę lub drugi korpus połączony z pierwszym.
Postaci dawkowania według wynalazku mogą mieć żądany kształt. Na przykład, postać dawkowania może być zasadniczo cylindryczna, co obejmuje kształty, które mają kulisty, owalny lub spłaszczony kulisty przekrój poprzeczny wzdłuż osi podłużnej i kształty, które mają równoległe lub zwężające się, np. ścianki boczne, które zwężają się stożkowo, co obejmuje zarówno stożki normalne, tj. o prostych ściankach bocznych, jak również stożki o ściankach bocznych zakrzywionych, przynajmniej na części ich rozszerzenia. Postaci dawkowania, które są zasadniczo wydłużone lub kuliste w przekroju poprzecznym wzdłuż osi podłużnej, ale krótkie w kierunku wzdłużnym w stosunku do ich wymiarów w przekroju poprzecznym wzdłuż osi podłużnej, mogą przypominać, odpowiednio, kapsułki lub tabletki. Korzystne są postacie dawkowania przypominające tabletki, np. wzdłużnie spłaszczone walce, spłaszczone sferoidy lub spłaszczone elipsoidy.
Błona stosowana w wieloelementowej farmaceutycznej postaci dawkowania według wynalazku może być wytwarzana różnymi sposobami, np. przez wytłaczanie ze stopu odlewania rozpuszczalnikowego lub formowania wtryskowego w celu wytworzenia, odpowiednio, ciągłego arkusza/warstwy lub szeregu odrębnych części foliowych. Korzystnie, błona jest w postaci arkusza/warstwy, która może być przycięta na wymiar, aby pasowała do odpowiedniego korpusu. Błona może być również łączona, tak aby utworzyć wielowarstwowe folie, w których różne błony polimerowe są połączone tworząc warstwę typu kanapkowego o zwiększonej funkcjonalności w porównaniu z jednowarstwowymi błonami. Odpowiednio, grubość błony mieści się w zakresie 20-300 mikrometrów, korzystnie 25-100 mikrometrów.
Korpus w wieloelementowej farmaceutycznej postaci dawkowania według wynalazku można wytworzyć metodą formowania wtryskowego, która umożliwia jego precyzyjne wykonanie. Odpowiednie technologie formowania wtryskowego są znane, na przykład, w produkcji małych elementów z tworzyw sztucznych. Do wytwarzania części korpusu mogą być wykorzystywane procesy takie jak opisane przez Cuff G.I, Raouf F., Farmaceutical Technology, June 1998, str. 96-106. Wykorzystany może być sposób formowania, na przykład formowania wtryskowego lub prasowania proszku, w którym element korpusu postaci dawkowania wykonuje się w gnieździe formy. Korzystny jest sposób formowania przebiegający na gorąco. Niniejszy opis ujawnia również formę lub matrycę, przydatną do stosowania w sposobie formowania. Taka forma lub matryca może mieć gniazdo formy, odpowiadającą kształtowi korpusu. Formy można wytwarzać znanymi sposobami grawerowania metali, takimi jak drążenie, przy czym na ogół korzystne jest stosowanie form wykonanych z dopuszczalnych w farmacji metali, np. z stali znanych typów stosowanych w matrycach do tłoczenia tabletek.
Po zestawieniu postaci dawkowania według wynalazku, elementy składowe, a mianowicie błona i korpus, mogą być połączone razem, np. spoiną, taką jak spoina termiczna, spoina ultradźwiękowa,
PL 214 288 B1 spoina indukcyjna lub spoina klejowa (np. z kleju utwardzalnego, takiego jak klej utwardzalny pod wpływem promieniowania ultrafioletowego). Spoinę termiczną można uzyskać, na przykład, doprowadzając do bezpośredniego kontaktu błony i korpusu i stosowania na powierzchnię styku błony i korpusu ogrzewania punktowego, wytwarzanego, na przykład, przez bezpośrednio skierowaną wiązkę laserową lub drobny strumień gorącego gazu, np. azotu. W zgrzewaniu termicznym, indukcyjnym lub ultradźwiękowym, następuje zgrzanie stykających się ze sobą sąsiednich elementów postaci dawkowania, przy czym po zestaleniu materiałów sąsiadujące elementy są ze sobą związane. Spoinę klejową można uzyskać nanosząc klej na przynajmniej jeden element postaci dawkowania, który po jej zestawieniu pozostaje w kontakcie z drugim elementem, a następnie wywołując lub umożliwiając utwardzenie kleju.
Wieloelementowa postać dawkowania według wynalazku jest szczególnie odpowiednia do wytwarzania techniką zgrzewania ultradźwiękowego. Zgrzewanie ultradźwiękowe jest znaną techniką obejmującą stosowanie energii dźwięków wysokiej częstotliwości do zmiękczania lub topienia materiałów termoplastycznych w miejscu, gdzie wymagane jest ich połączenie. Ogólny opis zgrzewania ultradźwiękowego można znaleźć, na przykład, w publikacji „Ultrasonic Welding of Thermoplastics (TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire, Wlk. Brytania, (1997)). Zgrzewane elementy dociska się razem, a następnie poddaje wibracjom ultradźwiękowym, zazwyczaj o częstotliwości 20-40 kHz. Aktualny mechanizm odpowiedzialny za generowanie energii cieplnej w miejscu łączenia nie jest dobrze poznany. W skład zgrzewarki ultradźwiękowej wchodzi pięć głównych elementów, a mianowicie zasilacz, układ sterowania, głowica zgrzewająca, uchwyt do trzymania części poddawanych zgrzewaniu i układ do wywierania wymaganego nacisku. Zasilacz przetwarza energię elektryczną na energię elektryczną dużej mocy, która napędza przetwornik, np. przetwornik piezoelektryczny, przekształcający energię elektryczną, np. z sieci, na mechaniczną, tj. energię ultradźwięków. Pomiędzy przetwornikiem a zgrzewanymi elementami znajduje się układ wspomagający i wzmacniający, stanowiący zazwyczaj metalowy element, który służy do wzmacniania fal ultradźwiękowych (wzmacniacz akustyczny), przekazuje docisk i doprowadza energię dźwięku do zgrzewanych elementów (sonotroda lub głowica zgrzewająca). Istotne znaczenie dla udanego zgrzewania ultradźwiękami ma dobrze przemyślana konstrukcja elementów zgrzewanych oraz ustawienie parametrów sprzętu spawalniczego. Aby ułatwić tworzenie spoiny ultradźwiękowej, obrzeże otworu wgłębienia może być wyprofilowane.
Dla specjalistów w dziedzinie będzie oczywiste, jak można wykonać otwory o odpowiedniej wielkości i profilu, ułatwiające zgrzewanie błony z obrzeżem zamykającym otwór. Jeden z odpowiednich profili obrzeża otworu ułatwiający przyspawanie do niego ultradźwiękami błony, może stanowić obrzeże w postaci zasadniczo skierowanej ku górze płaskiej powierzchni zasadniczo prostopadłej do kierunku głębokości wgłębienia. Powierzchnia taka może być ewentualnie ograniczona krawędzią brzegową, np. niską rozszerzającą się ku górze ścianką wokół zewnętrznego obwodu obrzeża. Błonę można umieścić na wierzchu takiej powierzchni, przy czym jedna strona błony styka się z powierzchnią i utworzyć spoinę przykładając ultradźwiękową głowicę zgrzewającą do błony po przeciwnej stronie błony. Na powierzchni tej może być jedna lub więcej niewielkich rozszerzających się ku górze wypukłości, które mogą zapadać się po przyłożeniu głowicy zgrzewającej do spoiny. Dodatkowo lub alternatywnie, obrzeże może mieć wklęsłości, takie jak rowek do których może być dopasowana błona, np. jej krawędź.
Alternatywnie, obrzeże może być płaskie, a ultradźwiękowa głowica zgrzewająca może mieć jedną lub więcej małych rozszerzających się ku górze wypukłości na powierzchni działającej na błonę w celu skupienia energii dźwięku w konkretnym punkcie lub punktach w celu spojenia dwu elementów. Korzystnie, stosuje się ultradźwiękową głowicą zgrzewającą, która jednocześnie może tworzyć spoinę i przycinać błonę do odpowiedniego rozmiaru i kształtu, odpowiadającego kształtowi otworu i jego obrzeża.
W celu uzyskania pożądanego profilu uwalniania, błona i korpus postaci dawkowania według wynalazku są wykonane z materiałów mających szczególną charakterystykę fizykochemiczną. Błona i korpus mogą się składać z materiału zaprojektowanego dla uzyskania szybkiego rozpuszczania, natychmiastowego rozpuszczania i/lub modyfikowanego rozpuszczania, np. opóźnionego rozpuszczania, zapewniającego przedłużone lub pulsacyjne charakterystyki uwalniania leku i ich kombinacje. Na przykład, w wykonaniu według wynalazku, pierwsza błona może być zaprojektowana do dostarczania szybkiego lub natychmiastowego rozpuszczania, a druga błona może dostarczyć modyfikowanego rozpuszczania, takiego jak przedłużone lub pulsacyjne uwalnianie. W alternatywnej zestawionej postaci dawkowania w pierwszym wykonaniu, pierwsza błona może być zaprojektowana do dostar6
PL 214 288 B1 czenia modyfikowanego rozpuszczania. W alternatywnym wykonaniu, błona może być zaprojektowana tak, aby dostarczała modyfikowanego rozpuszczania, a korpus, np. w pobliżu słabszej części może dostarczać szybkiego lub natychmiastowego rozpuszczania.
Odpowiednie materiały do dostarczania żądanego profilu uwalniania obejmują farmaceutycznie dopuszczalne polimery i ich mieszanki, które mogą być formowane metodą wtryskową, z utworzeniem korpusu, takiego jak otoczka kapsułki lub element łączący, ale mogą być także uformowane w postaci cienkiej błony do postaci dawkowania. Jeśli elementy składowe postaci dawkowania, np. korpus i błona, mają być zgrzewane razem, np. metodą zgrzewania ultradźwiękowego, wówczas korzystne polimery lub ich mieszanki są wybierane dla odpowiednich części podlegających zgrzewaniu pod kątem ich kompatybilności, zapewniającej utworzenie spoiny. Na przykład, dla ułatwienia, polimer każdego z tych elementów składowych może być zmieszany ze zwykłym polimerem.
Reprezentatywne przykłady, polimerów odpowiednich do formowania wtryskowego lub tworzenia błony w wieloelementowych postaciach dawkowania i do zastosowań farmaceutycznych, obejmują, ale nie wyłącznie politlenki etylenu (PEO), glikole polietylenowe (PEG), mieszaniny PEG i PEO, polialkohol winylowy (PVA), polioctan winylu, powidon (poliwinylopirolidon), pochodne celulozy, takie jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetylometyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), np. sprzedawana pod nazwą handlową Klucel, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalanooctan celulozy, celuloza niekrystaliczna, skrobia i jej pochodne, takie jak hydroksyetyloskrobia, glikolan sodowy skrobi, naturalne polimery (takie jak polisacharydy, jak pululan, karagen, ksantan, chitozan lub guma agarowa), poliakrylany i poli(meta)akrylany oraz ich pochodne, takie jak seria Eudragit lub polimery dostępne z Roehm Pharma, poli(alfa-hydroksykwasy) i ich kopolimery takie jak poli(kaprolakton), poli(laktyd-ko-glikolid), poli(alfa-aminokwasy) i ich kopolimery, poliglikolizowane glicerydy (takie jak Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/02, Gelucire® 50/13 i Gelucire® 53/10), polimery karboksywinylowe (takie jak Carbopol) i kopolimery polioksyetylen-polioksypropylen (takie jak Poloxamer 188™) i ich kombinacje lub mieszaniny.
Potencjalnie odpowiednie do stosowania niniejszym są także poli(ortoestry), polifosfazeny, poli(fosfoestry) i polibezwodniki oraz ich kombinacje lub mieszaniny.
Ponadto, do formowania wtryskowego mogą być odpowiednie kwas hialuronowy, alginiany, karagen, kolagen, żelatyna i albumina, pojedynczo albo w kombinacji z innymi mieszankami polimerów. Uważa się, że ostatecznie wybrane polimery, o ile nie były uprzednio zatwierdzone przez jedną ze światowych agencji rejestracji leków, należą do kategorii zatwierdzonych jako generalnie uznawane za bezpieczne (GRAS).
Szczególnie odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku polimery stanowią te, których rozpuszczanie lub rozpad są uprzywilejowane w określonym czasie lub w określonym odcinku układu pokarmowego.
Na przykład, polimer, który może rozpuszczać się lub rozpadać w środowisku górnego odcinka przewodu pokarmowego lub żołądku, określany jest mianem polimeru o „natychmiastowym” uwalnianiu, na przykład, rozpuszczając się lub rozpadając się w ciągu około 1 godziny, np. w ciągu około 30 minut po podaniu doustnym. Na przykład, polimer może się rozpuszczać lub rozpadać w środowisku dolnego odcinka układu pokarmowego, np. w jelicie, w związku z czym określany jest mianem polimeru o „opóźnionym lub „pulsacyjnym uwalnianiu, na przykład, zasadniczo nie uwalniającym żadnego leku w nim zawartego przed osiągnięciem przez polimer jelita. Takie polimery obejmują znane polimery oparte na kwasie akrylowym i/lub metakrylowym, które są rozpuszczalne w płynach jelitowych, np. polimery z serii Eudragit, produkowane przez Roehm GmbH, Niemcy. Przykłady polimerów Eudragit stanowią Eudragit E, np. Eudragit E100, który korzystnie rozpuszcza się w środowisku kwaśnym, np. do pH 5, np. w kwaśnym środowisku żołądka, lub polimery dojelitowe, takie jak Eudragit L, np. Eudragit L100, i/lub Eudragit S, które korzystnie rozpuszczają się w środowisku o bardziej zasadowym pH, np. w środowisku jelita. Korzystnie polimer Eudragit 4135F rozpuszcza się tylko powyżej pH 7, np. w okrężnicy, i jest odpowiedni do preparatu jako składnik o opóźnionym lub pulsacyjnym uwalnianiu. Jednak, polimer ten może być formułowany tak, aby być niezależnym od pH, co zostanie omówione poniżej. Inne odpowiednie polimery obejmują także polimery, które są nierozpuszczalne, ale ulegają w układzie pokarmowym hydratacji z kontrolowaną szybkością, np. z ustaloną z góry szybkością, takie jak Eudragit RL, np. Eudragit RL 100 i/lub Eudragit RS, np. Eudragit R100 i/lub mieszanki polimerów typu Eudragit.
PL 214 288 B1
Polimery Eudragit, tj. kopolimery poli(met)akrylanowe, takie jak Eudragit 4135F, Eudragit E100 i Eudragit L100 są uznawane za polimery korzystne w zastosowaniu do formowania elementów składowych postaci dawkowania według wynalazku, mianowicie jednego lub wielu korpusów, błon, otoczki kapsułki i/lub złącza. Korzystny polimer do stosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem stanowi konkretny polimer ujawniony w opisie patentowym US 5,705,189, Emulsion E2 (kolumna 6, wiersz 10), stanowiący kopolimer kwasu metakrylowego, metakrylanu metylu i akrylanu metylu, korzystnie w proporcjach 10:25:65 (podobnie jak polimery ujawnione w WO 01/43935 i WO 01/39751, obydwa złożone w imieniu Roehm). Kopolimer o tej proporcji składników, znany również jako Eudragit 4135F, jest produktem stałym otrzymanym z Eudragitu FS30D, i jak zauważono powyżej, jest dostępny z Roehm Pharma, Niemcy.
Eudragit E100 jest kopolimeremlu (1:2:1) i jest kopolimerem opartym na metakrylanie (2 dimetyloaminoetylu - metakrylanie butylu - i metakrylanie metylu, zazwyczaj w stosunku 2:1:1, mającym średni ciężar cząsteczkowy około 150000. Zawiera on nie mniej niż 20,8% i nie więcej niż 25,5% grup dimetyloaminoetylowych w suchej masie. Eudragit L100 zawiera poli(kwas metakrylowy-metakrylan metylu) w proporcji 1:1.
Korzystnie, korpus, błona, otoczka kapsułki lub złącze o opóźnionym lub pulsacyjnym uwalnianiu zawierają mieszankę opartą na Eudragicie 4135F lub mieszankę opartą na Eudragicie L100. Korzystnie korpus, błona, otoczka kapsułki lub złącze o natychmiastowym uwalnianiu zawierają Eudragit E100, RL100, RS100, hydroksypropylocelulozę lub opartą na nich mieszankę. Korzystne kombinacje polimerów do stosowania w dowolnej kombinacji błony i korpusu, obejmują Eudragit E100 lub hydroksypropylocelulozę do natychmiastowego uwalniania i Eudragit E4135F i/lub Eudragit L100 do opóźnionego lub pulsacyjnego uwalniania.
Gdy polimer o opóźnionym lub pulsacyjnym uwalnianiu stanowi Eudragit 4135F, polimer ten korzystnie miesza się z przynajmniej jedną substancją smarującą i przynajmniej jednym środkiem modyfikującym rozpuszczanie w celu uzyskania wyrobów o wysokiej jakości, nie zniekształconych, łatwo uwalniających się z form wtryskowych. Przykłady odpowiednich środków modyfikujących rozpuszczanie, substancji smarujących i ewentualnie innych substancji dodatkowych lub pomocniczych przedstawiono poniżej. Korzystnie Eudragit 4135F stosowany jest w ilości około 20 do około 90% wagowych, korzystnie od około 50 do 90% wagowych, środek modyfikujący rozpuszczanie jest stosowany w ilości około 2,5 do około 30% wagowych, a substancja smarująca w ilości około 5 do około 30% wagowych. Odpowiednia mieszanka polimeru zawiera polimer, np. Eudragit 4135F w ilości około 78% wagowych, substancję smarującą, np. alkohol stearylowy w ilości około 12% wagowych i środek modyfikujący rozpuszczalność, np. hydroksypropylometylocelulozę w ilości około 10% wagowych. Odpowiednie mieszanki oparte na Eudragicie 4135F są ujawnione, na przykład, w publikacji WO 02/060384.
Gdy polimer o opóźnionym lub pulsacyjnym uwalnianiu stanowi Eudragit L100, korzystnie stosuje się go w postaci mieszanki z przynajmniej jedną substancją smarującą i przynajmniej jednym plastyfikatorem. Korzystnie, polimer stosuje się w ilości około 40 do około 70% wagowych, substancja smarująca jest stosowana w ilości około 2 do około 10%, a plastyfikator jest stosowany w ilości około 20% do około 50% wagowych. Odpowiednia mieszanka polimerów zawiera substancję smarującą, np. monostearynian glicerylu w około 5%, plastyfikator, np. cytrynian trietylu w około 40% i Eudragit L100 do 100% wagowych.
Alternatywnie polimer o opóźnionym uwalnianiu może stanowić kopolimer szczepiony, zawierający PVA i PEG. Jeden z dostępnych na rynku polimerów tego typu zawiera 75% PVA i 25% PEG jest dostępny pod nazwą handlową Kollicoat IR.
Gdy polimer o natychmiastowym uwalnianiu stanowi Eudragit E100, polimer może być stosowany jako taki albo w postaci mieszanki. Odpowiednie mieszanki mogą zawierać jeden lub kilka środków modyfikujących rozpuszczanie i jedną lub więcej substancji smarujących. Korzystnie polimer jest stosowany w ilości około 30 do około 90% wagowych, substancja pomocnicza modyfikująca rozpuszczanie jest stosowana w ilości od około 0 do około 70% wagowych, np. w zakresie 5 do 70% wagowych, a substancja smarująca w ilości do 30% wagowych. Korzystnie, mieszanka polimeru zawiera ponadto środek plastyfikujący w zakresie od 0% do około 5% i środek ułatwiający przetwórstwo w zakresie 0 do 30% wagowych. Odpowiednia mieszanka polimeru zawiera polimer, np. Eudragit E100 w ilości około 53%, substancję smarującą, np. alkohol stearylowy w około 12%, środek ułatwiający przetwórstwo, np. politlenek etylenu około 20%, pomocniczy środek regulujący stężenie wzmac8
PL 214 288 B1 niający, np. talk w około 10% i kopowidon w około 5%. Odpowiednie mieszanki ujawnione są na przykład w WO 02/060385.
Polimer o natychmiastowym uwalnianiu może stanowić hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza o niskim ciężarze cząsteczkowym i/lub nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza. Ponadto, dwa lub więcej polimerów może być stosowanych w kombinacji do tworzenia mieszanek mających pożądane charakterystyki. Na przykład, z publikacji WO 02/060384 wiadomo, że nowe mieszanki składników wykazują zdolność uniezależnienia od pH poli(metakrylanów), takich jak Eudragit 4135F, pH-zależnych. Odpowiednie mieszanki o natychmiastowym lub pulsacyjnym uwalnianiu mogą zawierać jedną lub więcej pochodnych celulozy w ilości od około 20-80% wag./wag. np. pochodne hydroksypropylocelulozy o różnych masach cząsteczkowych dostępne w handlu jako Klucel, np. Klucel EF i Klucel JF, mające masy cząsteczkowe odpowiednio około 80000 i około 140000, każda występująca w ilości około 32%, 5-30% substancji smarującej, np. około 12% wagowych alkoholu stearylowego i 20-90% wagowych polimeru, np. około 23% Eudragitu 4135F. Korzystnie mieszanka taka jest stosowana w otoczce kapsułki wieloelementowej farmaceutycznej postaci dawkowania według wynalazku. Po zgrzaniu ze składnikiem o opóźnionym uwalnianiu opartym na Eudragicie 4135F, jak opisano powyżej, spoina taka może się rozdzielać w wyniku różnic w pęcznieniu podczas hydratacji.
Stwierdzono, że błona z wyżej wymienionego polimeru o natychmiastowym uwalnianiu o grubości 20-300 mikrometrów może ulec rozpuszczeniu w środowisku przewodu pokarmowego w czasie poniżej 5 minut. Jednak, jeśli błona oparta na jednym lub więcej takich polimerach o natychmiastowym uwalnianiu ma być zgrzewana, np. ultradźwiękowo, z korpusem wykonanym z innego polimeru, takiego jak polimer lub mieszanka polimerów zawierająca Eudragit, korzystnie jest zmieszać polimer błony z polimerem wchodzącym w skład korpusu, z którym ma być zgrzana.
Wyżej wymienione kombinacje korpus-błona i otoczka kapsułki - złącze, oparte na polimerach, mogą być wykorzystane w dowolnej postaci dawkowania zgodnie z wykonaniami wynalazku. Na przykład, postać dawkowania zgodnie z pierwszym wykonaniem może obejmować korpus zawierający Eudragit 4135F i błonę zawierającą Eudragit E100 i/lub Eudragit L100. Na przykład, korpus może zawierać Eudragit 4135F, a pierwsza i druga błona mogą zawierać odpowiednio Eudragit E100 lub Eudragit L100, lub alternatywnie pierwsza błona może zawierać Eudragit E100, a druga błona może zawierać Eudragit L100.
Na ogół, w niniejszym zastosowaniu, odpowiednie substancje pomocnicze modyfikujące rozpuszczalność obejmują substancję rozsadzającą, taką jak glikolan sodowy skrobi, np. Explotab, poprzecznie usieciowany PVP, np. Kollidon-Cl, kopowidon, np. Kollidon VA 64 lub skrobię, np. skrobię 1500; środek spęczniający, taki jak poliwinylopirolidon (PVP, znany również jako powidon), np. ISP-plasdone lub BASF-Kollidon i przede wszystkim klasy o niższej wartości liczby K, np. K-15, K-25 i K-30; pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza; środek zagęszczający, taki jak substancje rozpuszczone o niskiej masie cząsteczkowej, np. mannitol, laktoza i skrobia; sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu (zazwyczaj 5-10%). Odpowiednie substancje smarujące lub poślizgowe obejmują alkohol stearylowy, kwas stearynowy, monostearynian glicerylu (GMS), talk, stearynian magnezu, krzemionkę, amorficzny kwas krzemowy, krzemionkę pylistą i ich kombinacje. Odpowiednie plastyfikatory obejmują cytrynian trietylu (TEC), triacetynę, cytrynian tributylu, cytrynian trietyloacetylu (ATEC), cytrynian tributyloacetylu (ATBC), ftalan dibutylu, sebacynian dibutylu (DBS), ftalan dietylu, trioctan glikolu winylopirolidonu, glikol polietylenowy, monolaurynian sorbitanu polioksyetylenu, glikol propylenowy lub olej rącznikowy; oraz ich kombinacje lub mieszaniny. Wybór polimeru będzie determinował, który plastyfikator jest odpowiedni do stosowania, co jest rzeczą oczywistą dla specjalisty z tej dziedziny. Na przykład, nie jest korzystne stosowanie triacetyny z Eudragitem E100 lub 4135F w stężeniach około 5%, ale może być ona przydatna do stosowania z Eudragitem RS lub RL bądź PVA.
Postać dawkowania według wynalazku może być w całości lub częściowo powleczona powłoczką polimerową, taką jak układ błonotwórczy powlekający Opadry, np., aby wpłynąć na jej charakterystykę uwalniania i/lub zabezpieczenia kruchych środków tworzących błonę i/lub modyfikację wyglądu postaci dawkowania. Powłoczka może zawierać polimer o opóźnionym lub pulsacyjnym uwalnianiu, który rozpuszcza się lub w inny sposób ulega przerwaniu w środowisku o określonym pH, takim jak panujące w żołądku lub jelicie, taki jak polimer Eudragit omówiony powyżej. Zazwyczaj taki polimer jest polimerem dojelitowym Eudragit L30D 58, który rozpuszcza się w jelicie. Na przykład, powłoczką taką może być powleczona otoczka kapsułki wykonana z polimeru o natychmiastowym uwalnianiu zgodnie z powyższym opisem. Sposoby nanoszenia takich powłoczek na substrat, które
PL 214 288 B1 miałyby zastosowanie do elementów niniejszych postaci dawkowania, są dobrze znane w dziedzinie. Na ogół korzystne może być naniesienie takich powłoczek na składniki postaci dawkowania, np. pierwszy korpus, otoczkę kapsułki itd., przed napełnieniem substancją leczniczą, ponieważ typowe procesy nanoszenia takich powłoczek obejmują ogrzewanie substratu w podwyższonej temperaturze, co może być szkodliwe dla zawartej w nich substancji leczniczej.
Postać dawkowania jest szczególnie odpowiednia do prezentacji jako doustna postać dawkowania zawierająca jedną lub więcej substancji leczniczych, np. zawierających kombinację substancji leczniczej. W przypadku gdy występuje więcej niż jedno wgłębienie, każde wgłębienie może zawierać tę samą lub inną substancję leczniczą, która może być uwalniana w tym samym czasie lub z inną szybkością lub w innym czasie po podaniu lub w innym miejscu przewodu żołądkowo-jelitowego pacjenta. Dodatkowo lub alternatywnie, każde z dwu lub więcej wgłębień może zawierać odpowiednie substancje, które są niezgodne w kontakcie wzajemnym przed podaniem pacjentowi. Korzystnie wynalazek dostarcza postaci dawkowania mającej różną zawartość leku i/lub charakterystyki uwalniania leku w celu dostarczenia postaci dawkowania pasującej do określonych wymogów podawania. Substancja(e) lecznicza(e) zawarta(e) we wgłębieniu(ach) mogą występować w dowolnej dogodnej postaci, np. w postaci proszku, peletek, granulatu, w postaci półstałej lub ciekłej.
W zakres wynalazku wchodzi również sposób wytwarzania postaci dawkowania według wynalazku obejmujący następujące etapy:
1. formowanie korpusu (11),
2. ewentualnie, naniesienie na korpus powłoczki polimerowej,
3. napełnienie pierwszego wgłębienia (12) substancją leczniczą,
4. zamknięcie pierwszego wgłębienia (12) za pomocą błony (16),
5. napełnienie drugiego wgłębienia (13) tą samą lub inną substancją leczniczą,
6. zamknięcie drugiego wgłębienia (13).
W przypadku, gdy postać dawkowania obejmuje korpus mający dwa przeciwnie skierowane otwory wgłębień, to znaczy ku górze i ku dołowi, korzystne jest przeprowadzenie etapów 3 i 4 na wgłębieniu skierowanym ku górze, następnie odwrócenie korpusu tak, żeby drugie wgłębienie było skierowane ku górze, następnie przeprowadzenie etapów 5 i 6.
Szczegóły postaci dawkowania według wynalazku określonego powyżej zostaną obecnie opisane w odniesieniu do Fig. 1-5, które przedstawiają plany poziome i widoki pionowe postaci dawkowania według wynalazku i/lub ich elementów.
Fig. 1 przedstawia postać dawkowania mającą korpus 11 o przekroju podłużnym w kształcie „H, zawierający pierwsze wgłębienie 12 i drugie wgłębienie 13, przy czym pierwsze i drugie wgłębienie mają, odpowiednio, pierwszy i drugi otwór 14 i 15. Korpus 11 wytworzony jest z polimeru o opóźnionym rozpuszczaniu, metodą wtryskową. Pierwszy i drugi otwór 14 i 15 są zamknięte, odpowiednio przez pierwszą i drugą błonę 16 i 17, połączoną metodą zgrzewania ultradźwiękowego do odpowiednich obrzeży 18, 19 otworów 14, 15. Pierwsza i druga błona 16 i 17 tworzą pęcherz wypukły odpowiednio w stosunku do pierwszego i drugiego wgłębienia. Pierwsza błona 16 może zawierać materiał, który nadaje postaci dawkowania cechę opóźnionego uwalniania, np. Eudragit 4135F, podczas gdy druga błona 17 może zawierać materiał, który nadaje cechę natychmiastowego uwalniania, np. Eudragit E100. Korpus obejmuje ściankę podstawową 110 i ścianki boczne 111, 112, wychodzące odpowiednio ku górze i ku dołowi ze ścianki podstawowej 110, ograniczając wgłębienia 12, 13. Wgłębienia 12 i 13 zawierają substancję leczniczą (nie pokazaną) i, w razie potrzeby, dowolny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Fig. 2 przedstawia postać dawkowania obejmującą pierwszy korpus 71, mający pierwsze wgłębienie 72 z otworem 73 i drugi korpus 74, obejmujący drugie wgłębienie 75 z otworem 76. Korpusy 71,74 są ze sobą połączone wokół odpowiednich obrzeży 77 i 78 ścianek bocznych 79 i 710, wychodzących odpowiednio ku górze i ku dołowi ze ścianek głównych 711, 712 pierwszego i drugiego korpusu 71 i 74 przy spoinie 713. Błona 714 jest zgrzana przy 715 do ścianki bocznej 79 korpusu 71, zamykając wylot 73.·Każde wgłębienie 73 i 75 zawiera substancję leczniczą (nie pokazaną). Pierwszy korpus 71 może zawierać materiał o natychmiastowym uwalnianiu, a drugi korpus 74 i błona 714 mogą zawierać materiał o opóźnionym uwalnianiu.
Fig. 3A i Fig. 3B przedstawiają konstrukcję obrzeża 18 postaci dawkowania według Fig. 1, odpowiedniego do tworzenia spoiny metodą ultradźwiękową. Obrzeże 18 obejmuje zasadniczo płaską górną powierzchnię 181, ograniczoną na obwodzie zewnętrznym przez niewielką wystającą krawędź 182. Na płaskiej powierzchni 181 mogą znajdować się niewielkie wystające wypukłości (nie pokaza10
PL 214 288 B1 ne), ułatwiające tworzenie spoiny. Błonę 161 zgrzewa się z powierzchnią 181 umieszczając arkusz materiału błony 161 nad obrzeżem 18, jak pokazano na Fig. 3A, następnie opuszczając w dół ultradźwiękową końcówkę zgrzewającą (nie pokazane) na arkusz 161 w celu dociśnięcia i spojenia materiału arkusza 161 z powierzchnią 181 i jednocześnie przycięcia materiału arkusza 161 przy krawędzi 162. Jak pokazano na Fig. 3B, błona 16 zostaje w ten sposób zespolona przez spoinę z korpusem 11 i krawędzią 182.
Fig. 4 przedstawia widok perspektywiczny postaci dawkowania z Fig. 1.
Fig. 5 pokazuje sposób napełniania postaci dawkowania 130 zgodnie z pierwszym przykładem wykonania wynalazku, tj. według rysunków Fig. 1, 3 i 4. Jak widać na rysunku Fig. 5A, bierze się korpus 11, zorientowany w ten sposób, że pierwsze wgłębienie 12 z otworem 14 jest skierowane ku górze. Jak widać na Fig. 5B, do wgłębienia 12 wprowadza się substancję leczniczą 131 przy użyciu odpowiednich środków napełniających (nie pokazane). Jak widać na Fig. 5C, otwór 14 jest zamknięty błoną 16 zgrzany z nią ultradźwiękowo w sposób opisany powyżej. Jak widać na Fig. 5D, postać dawkowania odwraca się tak, że korpus 11 jest zorientowany w ten sposób, że jego wgłębienie 13 z otworem 15 jest skierowane ku górze. Jak widać na Fig. 5E, do wgłębienia 13 wprowadza się substancję leczniczą 132 przy użyciu odpowiednich środków napełniających (nie pokazane). Jak widać na Fig. 5F, otwór 15 jest zamknięty przez błonę 17, zgrzany z nią ultradźwiękowo w sposób opisany powyżej.
Tak otrzymana postać dawkowania 130 może być poddawana dalszej obróbce, np. powlekaniu.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Wieloelementowa farmaceutyczna postać dawkowania odpowiednia do utrzymywania substancji leczniczej, która może ulegać uwalnianiu zapewniając kontrolowany profil uwalniania leku w środowisku żołądkowo-jelitowym, znamienna tym, że zawiera korpus (11) wytworzony z polimeru, który rozpuszcza się lub rozpada w środowisku dolnego odcinka przewodu pokarmowego zawierający ściankę podstawową (110) mającą górną powierzchnię, pierwsze wgłębienie (12), które jest wyznaczone przez ściankę boczną (111) wystającą od górnej powierzchni ścianki podstawowej (110) zakończoną obrzeżem (18) tworzącym pierwszy otwór (14), oraz drugie wgłębienie (13), które jest wyznaczone ścianką boczną (112) odchodzącą od dolnej powierzchni ścianki podstawowej (110) zakończoną obrzeżem (19) tworzącym drugi otwór (15), a pierwsza błona (16) połączona z korpusem (11) i wytworzona z polimeru, który rozpuszcza się lub rozpada w środowisku dolnego odcinka przewodu pokarmowego zamyka pierwszy otwór (14), a druga błona (17) połączona z korpusem (11) i wytworzona z polimeru, który rozpuszcza się lub rozpada w środowisku górnego odcinka przewodu pokarmowego lub żołądka zamyka drugi otwór (15);przy czym błona (16, 17) ma grubość 20-300 μm i jest połączona z korpusem (11) spoiną tak, że postać dawkowania otwiera się i uwalnia substancję leczniczą do środowiska żołądkowojelitowego.
- 2. Wieloelementowa farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że spoinę stanowi spoina ultradźwiękowa.
- 3. Sposób wytwarzania postaci dawkowania określonej w zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:1. formowanie korpusu (11),2. ewentualnie, naniesienie na korpus powłoczki polimerowej,3. napełnienie pierwszego wgłębienia (12) substancją leczniczą,
- 4. zamknięcie pierwszego wgłębienia (12) za pomocą błony (16),
- 5. napełnienie drugiego wgłębienia (13) tą samą lub inną substancją leczniczą,
- 6. zamknięcie drugiego wgłębienia (13).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0217336A GB0217336D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-07-25 | Multicomponent pharmaceutical dosage form |
| GB0302435A GB0302435D0 (en) | 2003-02-03 | 2003-02-03 | Pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL374867A1 PL374867A1 (pl) | 2005-11-14 |
| PL214288B1 true PL214288B1 (pl) | 2013-07-31 |
Family
ID=31189604
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL400027A PL400027A1 (pl) | 2002-07-25 | 2003-07-24 | Wieloelementowa farmaceutyczna postac dawkowania i sposób jej wytwarzania |
| PL374867A PL214288B1 (pl) | 2002-07-25 | 2003-07-24 | Wieloelementowa farmaceutyczna postac dawkowania i sposób jej wytwarzania |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL400027A PL400027A1 (pl) | 2002-07-25 | 2003-07-24 | Wieloelementowa farmaceutyczna postac dawkowania i sposób jej wytwarzania |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060057201A1 (pl) |
| EP (2) | EP2556825A1 (pl) |
| JP (1) | JP4617256B2 (pl) |
| KR (2) | KR101178352B1 (pl) |
| CN (1) | CN100553621C (pl) |
| AR (1) | AR040672A1 (pl) |
| AU (1) | AU2003281758B2 (pl) |
| BR (1) | BR0312887A (pl) |
| CA (1) | CA2493983C (pl) |
| IL (1) | IL166286A0 (pl) |
| IS (1) | IS7689A (pl) |
| MX (1) | MXPA05000948A (pl) |
| MY (1) | MY142179A (pl) |
| NO (1) | NO20050915L (pl) |
| NZ (1) | NZ537682A (pl) |
| PL (2) | PL400027A1 (pl) |
| RU (1) | RU2325153C2 (pl) |
| TW (1) | TWI336260B (pl) |
| WO (1) | WO2004010978A1 (pl) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0012869A (pt) | 1999-07-30 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Forma de dosagem farmacêutica de componentes múltiplos |
| US7883721B2 (en) | 2001-01-30 | 2011-02-08 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| US7842308B2 (en) * | 2001-01-30 | 2010-11-30 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| US20050175687A1 (en) * | 2001-01-30 | 2005-08-11 | Mcallister Stephen M. | Pharmaceutical formulations |
| GB0102342D0 (en) * | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| US7670612B2 (en) * | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
| TW200526274A (en) * | 2003-07-21 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| PE20060003A1 (es) * | 2004-03-12 | 2006-03-01 | Smithkline Beecham Plc | Formulacion farmaceutica polimerica para moldear por inyeccion |
| EP1836665B1 (en) | 2004-11-19 | 2013-01-16 | GlaxoSmithKline LLC | Method for customized dispensing of variable dose drug combination products for individualizing of therapies |
| WO2009023006A2 (en) * | 2006-05-08 | 2009-02-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| SI3095447T1 (sl) | 2006-02-03 | 2022-02-28 | Opko Renal, Llc | Zdravljenje pomanjkanja vitamina D s 25-hidroksivitaminom D2 in 25-hidroksivitaminom D3 |
| HUE037309T2 (hu) | 2006-06-21 | 2018-08-28 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Terápia D-vitamin telítési szer alkalmazásával és D-vitamin hormon helyettesítõ szer |
| US20100074926A1 (en) * | 2006-12-05 | 2010-03-25 | Universita' Degli Studi Di Parma | Modules, new assemblage kits and new assembles for the controlled release of substances |
| DK2148684T3 (da) | 2007-04-25 | 2013-04-22 | Cytochroma Inc | Fremgangsmåde til behandling af vitamin D-insufficiens og -deficiens |
| PL2148661T3 (pl) | 2007-04-25 | 2013-07-31 | Cytochroma Inc | Doustne kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu zawierające związek będący witaminą D i woskowy nośnik |
| DE102007023399A1 (de) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Robert Bosch Gmbh | Kapsel zur Aufnahme eines Mediums sowie Verfahren zur Herstellung einer derartigen Kapsel |
| JP2011500185A (ja) | 2007-10-15 | 2011-01-06 | グラクソ グループ リミテッド | １または複数の医薬組成物を放出するためのマルチパート剤形用リンカー、およびその得られた剤形 |
| EP2209467A2 (en) * | 2007-10-15 | 2010-07-28 | Glaxo Group Limited | Multipart capsule for staged release of one or more substances |
| US8293159B2 (en) * | 2007-10-15 | 2012-10-23 | Capsugel Belgium | Method and apparatus for manufacturing filled linkers |
| US8454992B2 (en) | 2007-10-15 | 2013-06-04 | Capsugel Belgium Nv | Paneled capsule shells for release of pharmaceutical compositions |
| JP2011503048A (ja) | 2007-11-08 | 2011-01-27 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
| US20110027356A1 (en) * | 2008-01-25 | 2011-02-03 | Duo-Ge | Combination of Oral Medicaments Bonded by a Wrapping |
| WO2009150228A2 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations |
| US20100233258A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Inovista Inc. | Tablet having concavity with active ingredient disposed therein and manufacturing method thereof |
| PT2552484T (pt) | 2010-03-29 | 2020-04-03 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Métodos e composições para redução dos níveis de parafróides |
| FR2962647B1 (fr) * | 2010-07-19 | 2013-05-24 | Duo Ge | Dispositif et installation d'assemblage d'au moins deux capsules medicamenteuses par collage |
| CN103099738B (zh) * | 2013-03-06 | 2014-07-09 | 史凤阳 | 一种膜-芯型控释制剂的包覆挤出工艺 |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| WO2015191922A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Enteric elastomers |
| US20170266112A1 (en) | 2014-06-11 | 2017-09-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Residence structures and related methods |
| US10220047B2 (en) * | 2014-08-07 | 2019-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| EA201790332A1 (ru) * | 2014-08-07 | 2017-06-30 | Опко Айэлэнд Глобал Холдингз Лтд. | Дополнительная терапия 25-гидроксивитамином d |
| US10653622B1 (en) | 2015-04-13 | 2020-05-19 | Pharmacoustics Technologies LLC | Individualized solid dosage products and a system and method for the globally integrated pharmaceutical manufacturing and its monitoring thereof |
| HK1258050A1 (zh) | 2015-10-23 | 2019-11-01 | Lyndra Therapeutics, Inc. | 用於治疗剂缓释的胃驻留系统及其使用方法 |
| EP3386488B1 (en) | 2015-12-08 | 2023-09-06 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Geometric configurations for gastric residence systems |
| JP6878417B2 (ja) * | 2016-02-17 | 2021-05-26 | トリアステック インコーポレイテッド | 剤形およびそれらの使用 |
| MY198547A (en) | 2016-03-28 | 2023-09-04 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Methods of vitamin d treatment |
| CA3023278C (en) * | 2016-05-05 | 2019-04-30 | Triastek, Inc. | Controlled release dosage form |
| AU2017268840B2 (en) | 2016-05-27 | 2022-02-10 | Nortiva Bio, Inc. | Materials architecture for gastric residence systems |
| US10456975B2 (en) | 2016-07-15 | 2019-10-29 | Multiply Labs Inc. | Multi-compartment capsule |
| WO2018030956A1 (en) * | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Structo Pte Ltd | A 3d printed article, method of use and method of manufacture |
| US11576866B2 (en) | 2016-09-30 | 2023-02-14 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs |
| US12023406B2 (en) | 2017-06-09 | 2024-07-02 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems with release rate-modulating films |
| NZ760633A (en) * | 2017-07-10 | 2025-11-28 | Gel Cap Tech Llc | Dual release dosage form capsule and methods, devices and systems for making same |
| JP7198205B2 (ja) | 2017-07-11 | 2022-12-28 | クオリカプス株式会社 | 腸溶性硬質カプセル |
| BR112020026058A2 (pt) | 2018-06-22 | 2021-04-13 | Qualicaps Co., Ltd. | Cápsula entérica dura |
| HRPK20190905B3 (hr) * | 2019-05-16 | 2022-03-04 | Anna POROPAT | Sustav doziranja putem dozirnih opni za kontrolirano otpuštanje tvari iz spremnika |
| TW202233162A (zh) * | 2020-10-30 | 2022-09-01 | 大陸商南京三迭紀醫藥科技有限公司 | 胃滯留藥物劑型 |
| CN120168425A (zh) * | 2025-05-22 | 2025-06-20 | 环信生物科技(泰州)有限公司 | 一种用于口服递送mRNA的胶囊及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US493518A (en) * | 1893-03-14 | Reel attachment | ||
| US260814A (en) * | 1882-07-11 | Combined seeder and cultivator | ||
| US57201A (en) * | 1866-08-14 | Improvement in braiding-machines | ||
| US108492A (en) * | 1870-10-18 | Improvement in rufflers for sewing-machines | ||
| US148518A (en) * | 1874-03-10 | Improvement in mail-bag holders | ||
| US148514A (en) * | 1874-03-10 | Improvement in band-pulleys | ||
| US119597A (en) * | 1871-10-03 | Improvement in surface-blows for steam-boilers | ||
| US74947A (en) * | 1868-02-25 | Improved meat-cuttek | ||
| US177496A (en) * | 1876-05-16 | gafney | ||
| US249807A (en) * | 1881-11-22 | Dish-handle | ||
| US110723A (en) * | 1871-01-03 | Improvement in car-replacers | ||
| US110721A (en) * | 1871-01-03 | Meat-cutters | ||
| US285837A (en) * | 1883-10-02 | Pocket hand-stamp | ||
| US481456A (en) * | 1892-08-23 | Potato-planter | ||
| FR28646E (pl) | 1923-04-27 | 1925-03-17 | ||
| US3048526A (en) * | 1958-08-04 | 1962-08-07 | Wander Company | Medicinal tablet |
| US3186910A (en) * | 1962-03-08 | 1965-06-01 | Jacob A Glassman | Method for producing peroral capsules |
| US3228789A (en) | 1962-10-22 | 1966-01-11 | Jacob A Glassman | Peroral capsules and tablets and the method for making same |
| NL7610038A (en) | 1976-09-09 | 1978-03-13 | Tapanahony N V | Multichambered capsule for therapeutically active substances - has chambers of different solubility with contents differing quantitatively and qualitatively |
| US4281763A (en) * | 1979-10-31 | 1981-08-04 | Pace Joseph A | Two-piece hardshell, soluble and digestible liquid containing gelatin capsule |
| US4324338A (en) * | 1979-12-27 | 1982-04-13 | Robert Beall | Compartmented container |
| US4316541A (en) * | 1980-03-31 | 1982-02-23 | Medi-Dose, Inc. | Moisture impervious cover sheet for unit dose packaging |
| US4655840A (en) | 1982-03-26 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Hydrophilic polymer compositions for injection molding |
| US4790881A (en) | 1982-03-26 | 1988-12-13 | Warner-Lambert Company | Molded hydrophilic polymer |
| EG16028A (en) | 1982-03-26 | 1986-12-30 | Warner Lambert Co | Apparatus and method for molding capsules |
| FR2524311A1 (fr) | 1982-04-05 | 1983-10-07 | Azalbert Gilles | Gelule compartimentee aux fins d'ingestions simultanees a effets differes |
| US4564363A (en) * | 1983-07-13 | 1986-01-14 | Smithkline Beckman Corporation | Delayed action assembly |
| US4576284A (en) | 1983-12-02 | 1986-03-18 | Warner-Lambert Company | Closing of filled capsules |
| US4738724A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Method for forming pharmaceutical capsules from starch compositions |
| CH661878A5 (de) | 1983-11-04 | 1987-08-31 | Warner Lambert Co | Kapsel-dosierungsformen. |
| US4738817A (en) | 1983-11-17 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Method for forming pharmaceutical capsules from hydrophilic polymers |
| US4936461A (en) * | 1986-09-18 | 1990-06-26 | Makiej Jr Walter J | Multidose capsules |
| US4793493A (en) * | 1986-09-18 | 1988-12-27 | Makiej Jr Walter J | Multidose capsules |
| US5074426A (en) * | 1986-11-13 | 1991-12-24 | Warner-Lambert Company | Dividable capsule |
| KR890003520Y1 (ko) * | 1986-12-20 | 1989-05-27 | 주식회사 서흥캅셀 | 의약용 캅셀 |
| US5391381A (en) * | 1987-06-25 | 1995-02-21 | Alza Corporation | Dispenser capable of delivering plurality of drug units |
| DE3727894A1 (de) | 1987-08-21 | 1989-03-02 | Stephan Dieter | Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge |
| FI906328A7 (fi) | 1989-04-21 | 1990-12-20 | Moskovsky Avtomobilestroitelny Inst | Laite aktiivisten aineiden jakamiseksi ohjatusti toiminnalliseen ympär istöön |
| US5443459A (en) * | 1991-01-30 | 1995-08-22 | Alza Corporation | Osmotic device for delayed delivery of agent |
| US5417682A (en) * | 1991-01-30 | 1995-05-23 | Alza Corporation | Device for administering active agent to biological environment |
| US5976571A (en) * | 1991-01-31 | 1999-11-02 | Port Systems, L.L.C. | Method for making a multi-stage drug delivery system |
| US5387421A (en) * | 1991-01-31 | 1995-02-07 | Tsrl, Inc. | Multi stage drug delivery system |
| US5674530A (en) * | 1991-01-31 | 1997-10-07 | Port Systems, L.L.C. | Method for making a multi-stage drug delivery system |
| GB9223144D0 (en) * | 1992-11-05 | 1992-12-16 | Scherer Corp R P | Controlled release device |
| GB9223172D0 (en) * | 1992-11-05 | 1992-12-16 | Scherer Corp R P | Capsule construction |
| WO1996010996A1 (en) | 1993-07-21 | 1996-04-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | A multicompartment hard capsule with control release properties |
| US5443461A (en) | 1993-08-31 | 1995-08-22 | Alza Corporation | Segmented device for simultaneous delivery of multiple beneficial agents |
| EP0995447A1 (en) * | 1993-09-09 | 2000-04-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| DE9414065U1 (de) | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt | Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen |
| RU2114599C1 (ru) * | 1996-04-16 | 1998-07-10 | Акционерное общество открытого типа Завод "Компонент" | Капсула для перорального введения с управляемым выделением лекарственного вещества |
| EP1053752A1 (en) * | 1998-02-10 | 2000-11-22 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparations with controlled release |
| BR0012869A (pt) | 1999-07-30 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Forma de dosagem farmacêutica de componentes múltiplos |
| CN1210190C (zh) * | 1999-11-17 | 2005-07-13 | 水溶胶有限公司 | 注模形成的水溶性容器 |
| DE19958007A1 (de) | 1999-12-02 | 2001-06-07 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen |
| DE19961334A1 (de) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere |
| US7883721B2 (en) * | 2001-01-30 | 2011-02-08 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| GB0102342D0 (en) | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| US7842308B2 (en) * | 2001-01-30 | 2010-11-30 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| CA2448997A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Microdose Technologies, Inc. | Metering and packaging of controlled release medication |
| PE20060003A1 (es) * | 2004-03-12 | 2006-03-01 | Smithkline Beecham Plc | Formulacion farmaceutica polimerica para moldear por inyeccion |
| TW200845991A (en) * | 2007-01-12 | 2008-12-01 | Smithkline Beecham Corp | N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors |
| JP2011503048A (ja) * | 2007-11-08 | 2011-01-27 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
-
2003
- 2003-07-23 MY MYPI20032771A patent/MY142179A/en unknown
- 2003-07-23 TW TW092120028A patent/TWI336260B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 AR AR20030102646A patent/AR040672A1/es unknown
- 2003-07-24 RU RU2005105061/15A patent/RU2325153C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 EP EP12191988A patent/EP2556825A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-24 US US10/519,158 patent/US20060057201A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-24 KR KR1020057001250A patent/KR101178352B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-24 MX MXPA05000948A patent/MXPA05000948A/es active IP Right Grant
- 2003-07-24 EP EP03740843A patent/EP1528916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-24 NZ NZ537682A patent/NZ537682A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 BR BR0312887-3A patent/BR0312887A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 KR KR1020117009205A patent/KR20110046587A/ko not_active Ceased
- 2003-07-24 WO PCT/GB2003/003157 patent/WO2004010978A1/en not_active Ceased
- 2003-07-24 JP JP2005505567A patent/JP4617256B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-24 CN CNB03820049XA patent/CN100553621C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-24 PL PL400027A patent/PL400027A1/pl unknown
- 2003-07-24 PL PL374867A patent/PL214288B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 AU AU2003281758A patent/AU2003281758B2/en not_active Ceased
- 2003-07-24 CA CA2493983A patent/CA2493983C/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-13 IL IL16628605A patent/IL166286A0/xx unknown
- 2005-02-08 IS IS7689A patent/IS7689A/is unknown
- 2005-02-21 NO NO20050915A patent/NO20050915L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2325153C2 (ru) | 2008-05-27 |
| CA2493983A1 (en) | 2004-02-05 |
| EP2556825A1 (en) | 2013-02-13 |
| KR20050026511A (ko) | 2005-03-15 |
| US20060057201A1 (en) | 2006-03-16 |
| IL166286A0 (en) | 2006-01-15 |
| NZ537682A (en) | 2008-11-28 |
| AU2003281758A1 (en) | 2004-02-16 |
| CA2493983C (en) | 2011-11-08 |
| KR101178352B1 (ko) | 2012-08-29 |
| BR0312887A (pt) | 2005-06-14 |
| EP1528916A1 (en) | 2005-05-11 |
| JP2005538189A (ja) | 2005-12-15 |
| IS7689A (is) | 2005-02-08 |
| AR040672A1 (es) | 2005-04-13 |
| CN1678294A (zh) | 2005-10-05 |
| PL400027A1 (pl) | 2012-10-22 |
| EP1528916B1 (en) | 2012-12-26 |
| KR20110046587A (ko) | 2011-05-04 |
| TW200413030A (en) | 2004-08-01 |
| CN100553621C (zh) | 2009-10-28 |
| TWI336260B (en) | 2011-01-21 |
| MXPA05000948A (es) | 2005-05-16 |
| NO20050915L (no) | 2005-04-14 |
| PL374867A1 (pl) | 2005-11-14 |
| AU2003281758B2 (en) | 2007-10-04 |
| MY142179A (en) | 2010-10-15 |
| JP4617256B2 (ja) | 2011-01-19 |
| WO2004010978A1 (en) | 2004-02-05 |
| RU2005105061A (ru) | 2005-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL214288B1 (pl) | Wieloelementowa farmaceutyczna postac dawkowania i sposób jej wytwarzania | |
| CA2436416C (en) | Compositions of aminoalkyl methacrylate copolymer e and dissolution modifying excipients for preparing capsules by injection moulding | |
| US8361498B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US8440224B2 (en) | Multi-component pharmaceutical dosage form | |
| AU2002243729A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| ZA200200785B (en) | Multi-component pharmaceutical dosage form. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DISD | Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model |
Ref document number: 400027 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130724 |