PL215042B1 - Sposób wytwarzania imatinibu - Google Patents
Sposób wytwarzania imatinibuInfo
- Publication number
- PL215042B1 PL215042B1 PL385805A PL38580508A PL215042B1 PL 215042 B1 PL215042 B1 PL 215042B1 PL 385805 A PL385805 A PL 385805A PL 38580508 A PL38580508 A PL 38580508A PL 215042 B1 PL215042 B1 PL 215042B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- pyridin
- solvent
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 title claims abstract description 20
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- -1 4-methylpiperazin-1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 13
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylaniline Chemical group CC1=CC=C(Br)C=C1N RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical group I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOEHXNCBPIBDBZ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1N IOEHXNCBPIBDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- LVPZFCXMYKDYOG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 LVPZFCXMYKDYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- WJIMHDKPRXXJQK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methylphenyl)guanidine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC=C(Br)C=C1N=C(N)N WJIMHDKPRXXJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-o-toluidine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- CZYRQPQORLNTHW-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-2-methylphenyl)-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CZYRQPQORLNTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRXMMIBZRMKADT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Br GRXMMIBZRMKADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- LXGZOIDOPRXXTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(Br)C=C1N LXGZOIDOPRXXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IINMQQJNRFDBMV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-nitrophenyl)guanidine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N=C(N)N IINMQQJNRFDBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMDBLCFKPRPOC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C(Br)(C#N)C(F)(F)F KBMDBLCFKPRPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CN=C1 MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-n-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJITWRFPRCHSMX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 OJITWRFPRCHSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-Butyl ethyl ether Natural products CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-{4-metylo-3-[4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo}benzamidu, o wzorze 1, znanego pod nazwą rodzajową (INN) imatinib.
Imatinib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, stosowanym przede wszystkim w leczeniu nowotworów, głównie przewlekłej białaczki szpikowej.
Imatinib został po raz pierwszy ujawniony w opisie patentowym EP 0 564 409. W tym samym dokumencie wskazano dwie metody wytwarzania imatinibu. Pierwsza droga syntezy, określona jako metoda (a), sprowadza się do reakcji związku oznaczonego w opisie wzorem III ze związkiem oznaczonym w opisie wzorem IV, przy czym w pierścieniu benzenowym co najmniej jeden atom węgla musi być podstawiony grupą nitrową albo niższą grupą alkoksylową podstawioną fluorem lub rozbudowaną grupą określoną w omawianym dokumencie wzorem (II). Pozostałe atomy węgla pierścienia mogą być podstawione chlorowcami. Grupy funkcyjne obu substratów wchodząc w reakcję tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny z dwoma atomami azotu. W drugiej metodzie ujawnionej w patencie EP 0 564 409, określonej jako metoda (b), jeden z substratów zawiera już pierścień heterocykliczny z dwoma atomami azotu, a podstawniki w pierścieniu benzenowym są inaczej zdefiniowane - konieczne jest, aby jeden z podstawników zawierał grupę aminową. I w tym przypadku co najmniej jeden z pozostałych atomów węgla pierścienia benzenowego może być podstawiony chlorowcem.
W opisie patentowym EP 0 564 409 przedstawiono syntezę imatinibu według metody (b). Zgodnie z tym przykładem w pierwszym etapie 2-metylo-5-nitroanilinę przekształca się w azotan 2-metylo-5-nitrofenyloguanidyny, który w drugim etapie kondensuje się z 3-dimetyloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem otrzymując w rezultacie N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę. W wyniku katalitycznej redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej w tym ostatnim związku uzyskuje się N-(5-amino-2-metylofenyl)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę, którą z kolei acyluje się chlorkiem 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzoilu.
W sposobie otrzymywania imatinibu znanym z międzynarodowego zgłoszenia patentowego o numerze publikacji WO03066613 wykorzystuje się 3-bromo-4-metyloanilinę. 3-bromo-4-metyloanilinę poddaje się reakcji z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzoesanem metylu, otrzymanym wcześniej w wyniku redukcyjnego alkilowania N-metylopiperazyny 4-formylobenoesanem metylu. W wyniku tej reakcji otrzymuje się N-(3-bromo-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamid, który następnie kondensuje się z 4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminą w celu uzyskania imatinibu.
Synteza znana ze zgłoszenia międzynarodowego nr WO2004/108699 wychodzi z 2-metylo-5-nitroaniliny, podobnie jak synteza według patentu EP 0 564 409. Otrzymaną z niej aminę zacylowano chlorkiem 4-(chlorometylo)benzoilu otrzymując 4-(chlorometylo)-N-{4-metylo-3-[(4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo}benzamid, który, w wyniku reakcji kondensacji z N-metylopiperazyną, dał imatinib.
We wszystkich wyżej wymienionych metodach syntezy imatinibu wykorzystuje się reakcję grup funkcyjnych: aminowej i halogenowej. W przypadku, gdy substratem reakcji jest związek podstawiony grupą nitrową, na przykład 2-metylo-5-nitroanilina. konieczny jest wcześniejszy etap redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej.
Jednak nie jest znana żadna metoda syntezy, w której jako związek wyjściowy zostałaby wykorzystana 2-metylo-5-halogenoanilina o wzorze 2.
Sposób wytwarzania imatinibu według wynalazku charakteryzuje się tym, że 2-metylo-5-halogenoanilinę o wzorze 2 przekształca się w sól 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny o wzorze 3, którą następnie kondensuje się z 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem o wzorze 4 otrzymując N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5. W kolejnym etapie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 otrzymując w rezultacie imatinib. Imatinib można następnie przekształcić w sól addycyjną, korzystnie w mesylan w reakcji z kwasem metanosulfonowym.
Korzystnie jako sól 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny stosuje się azotan.
Korzystnie podstawnik alkilowy w 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onie o wzorze 4 stanowi grupa alifatyczna C1-C4 prosta lub rozgałęziona, grupa alifatycznoaromatyczna lub grupa aromatyczna.
PL 215 042 B1
Korzystnie jako 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-on o wzorze 4 stosuje się 3-dimetyloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-on.
Korzystnie, w pierwszym etapie reakcji, 2-metylo-5-halogenoanilinę poddaje się reakcji z cyjanamidem, w rozpuszczalniku organicznym.
Korzystnie jako 2-metylo-5-halogenoanilinę stosuje się 2-metylo-5-bromoanilinę lub 2-metylo-5-jodoanilinę.
Korzystnie 2-metylo-5-halogenoanilinę stosuje się w postaci soli nieorganicznej, najkorzystniej w postaci chlorowodorku.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol, korzystnie alkohol C1-C4. najkorzystniej tert-butanol.
Korzystnie otrzymaną w pierwszym etapie 2-metylo-5-halogenofenyloguanidynę o wzorze 3 wydziela się na drodze ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie wybranym z grupy estrów, eterów, halogenków, węglowodorów aromatycznych, najkorzystniej eterem tertbutylowoetylowym lub toluenem.
Korzystnie kondensację azotanu 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny o wzorze 3 z 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem o wzorze 4 przeprowadza się w warunkach zasadowych, w rozpuszczalniku organicznym.
Korzystnie kondensację przeprowadza się w obecności zasady, najkorzystniej wybranej z grupy: wodorowęglany metali, alkoholany metali, wodorotlenki metali, węglany metali najkorzystniej: wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole C1-C4, ketony, DMSO, DMF, węglowodory aromatyczne, najkorzystniej n-butanol.
Korzystnie reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, z udziałem katalizatora miedziowego.
Korzystnie reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, w obecności ligandu aminowego.
Korzystnie reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora miedziowego i ligandu aminowego.
Korzystnie produkt reakcji N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 wydziela się na drodze ekstrakcji w układzie rozpuszczalnik organiczny/woda, ewentualnie z dodatkiem środka kompleksującego miedź.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się DMF, DMSO, etery, węglowodory aromatyczne, acetonitryl, N-metyloimidazol, najkorzystniej dioksan.
Korzystnie jako katalizator aminowy stosuje się aminy I i Il-rzędowe, diaminy, zwłaszcza 1,2-diaminy, pochodne alifatyczne 1,2-diamin, najkorzystniej trans-N,N'-cykloheksylo-1,2-diaminę oraz N,N'-dimetyloetylenodiaminę.
Korzystnie jako katalizator miedziowy stosuje się halogenki miedzi, najkorzystniej jodek miedzi (I).
Korzystnie ekstrakcję prowadzi się w układzie chlorek metylenu/woda.
Korzystnie w celu usunięcia miedzi stosuje się związki kompleksujące miedź, najkorzystniej kwas wersenowy (EDTA) lub amoniak.
W porównaniu z reakcjami znanymi z EP 0 564 409 i z WO2004/108699 wykorzystanie 2-metylo-5-bromoaniliny w miejsce 2-metylo-5-nitroaniliny jako wyjściowego związku prowadzi do uzyskania związku o wzorze 5, w którym w miejscu grupy nitrowej jest podstawiony chlorowiec. Dzięki temu unika się etapu katalitycznej redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej, która następnie reaguje z chlorowcem w celu wprowadzenia fragmentu zawierającego pierścień benzenowy i piperazynowy. Ponadto, w reakcji redukcji grupy nitrowej istnieje zawsze niebezpieczeństwo pozostania w środowisku reakcji niewielkich ilości związku wyjściowego zawierającego grupę nitrową i związku przejściowego z grupą nitrozową. Tymczasem związki posiadające grupę nitrozową mają charakter kancerogenny, a związki z grupą nitrową należą do mutagennych. Zgodnie z wytycznymi CHMP Guideline on the limits of genotoxic impurities (CPMP/SWP/5199/02, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006) poziom obecności związków tego typu w produktach farmaceutycznych musi być niezwykle niski. Ponadto
PL 215 042 B1 produkt końcowy posiadający grupę aminową podatny jest na reakcje utleniania charakterystyczne dla wszystkich amin aromatycznych.
Z kolei w sposobie ujawnionym w zgłoszeniu patentowym WO 03/066613, w którym jako związek wyjściowy zastosowano 3-bromo-4-metyloanilinę, którą po przekształceniu w N-(3-bromo-4-metylo-fenylo)-4-(4-metylo-piperazyno-1-ylometylo)benzamid poddaje się reakcji z 4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminą, reakcja grupy aminowej i bromu służyła do połączenia części zawierającej pierścienie heterocykliczne z fragmentem zawierającym pierścienie benzenowe i pierścień piperazynowy. Tu nie występowała konieczność redukcji grupy nitrowej, ale w reakcji znanej ze stanu techniki podstawienie chlorowca pozwala na otrzymanie aminy II-rzędowej, wychodząc z aminy I-rzędowej. W sposobie według wynalazku synteza polega na otrzymaniu II-rzędowego amidu z amidu I-rzędowego. Pod względem chemicznym są to całkowicie odmienne reakcje, a skuteczne przeprowadzenie sposobu według wynalazku było możliwe dzięki zastosowaniu katalizatora miedziowego i aminowego ligandu. Metoda syntezy zaprezentowana w zgłoszeniu patentowym WO 03/066613 wymaga zastosowania wysoce drogich katalizatorów, otrzymany w ten sposób z wydajnością 72% produkt zawiera 10% izomerycznych zanieczyszczeń, które możliwe są do usunięcia na drodze chromatografii cieczowej z użyciem techniki odwróconych faz. Wymienione powyżej czynniki powodują znikomą przydatność prezentowanej w aplikacji patentowej metody do komercyjnego otrzymywania imatinibu.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania. Przykład syntezy według wynalazku przedstawiono na schemacie syntezy.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie azotanu 2-metylo-5-bromofenyloguanidyny o wzorze 3
Otrzymywanie chlorowodorku 5-bromo-2-metyloaniliny
W reaktorze o pojemności 5 L umieszczono 5-bromo-2-metyloanilinę 812.3 g. (4.36 mol, 1.0 eq) i chlorek metylenu 3.7 kg. Do otrzymanego klarownego roztworu, po schłodzeniu do 10°C, dodano 190.7 g gazowego suchego chlorowodoru z butli w czasie 2.5 h. Otrzymaną zawiesinę mieszano ok. 30 minut, po czym otrzymany krystaliczny produkt odsączono na lejku. Osad na lejku przemyto dwiema porcjami po 200 g chlorku metylenu. Produkt suszono w temperaturze pokojowej przez 3 dni, otrzymując 976.4 g (100%) chlorowodorku 5-bromo-2-metyloaniliny o czystości HPLC 99.6%.
Otrzymywanie azotanu 5-bromo-2-metylofenyloguanidyny
W reaktorze o pojemności 500 mL umieszczono cyjanamid 10.2 g, (242.6 mmol. 1.2 eq). 44.6 g chlorowodorku 5-bromo-2-metyloaniliny (200 mmol, 1.0 eq). oraz 200 g tert-butanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia (temperatura 85°C) i mieszano we wrzeniu przez 4 h. Do reaktora dodano 200 g toluenu i przeprowadzono destylację, usuwając tert-butanol ze środowiska reakcji. Oddestylowano 200 g destylatu, co spowodowało wzrost temperatury do 96°C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 25°C dodano 200 g TBME, a następnie 120 g 7% wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę intensywnie mieszano przez 1 h. Po rozdzieleniu warstw do fazy organicznej pozostałej w reaktorze dodano 200 g wody i kontynuowano mieszanie przez 15 minut. Po usunięciu wody zawartość reaktora schłodzono do 12°Ć, a następnie dodano 16.0 g, 65% kwasu azotowego. Mieszaninę schłodzono do temperatury 7°C i po godzinie mieszania produkt odsączono i przemyto 80 g TBME. Produkt suszono w 60°C przez 12 h otrzymując 49.09 g azotanu 5-bromo-2-metylofenyloguanidyny (Wydajność 84%) o czystości HPLC 98.1%.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie N-(5-bromo-2-metylofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy o wzorze 5
Otrzymywanie N-(5-bromo-2-metylofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy
W reaktorze o pojemności 1 L umieszcza się 52.5 g azotanu 5-bromo-2 metylofenyloguanidyny, (171.7 mmol, 1.0 eq), 30.2 g 3-dimetyloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onu, (171.3 mmol, 1.0 mmol), 28.0 g wodorowęglanu sodu (333.3 mmol, 1.9 mmol) oraz 300 g n-butanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia (temperatura 120°C) i mieszano we wrzeniu pod azotem przez 16 h. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 80°C i dodano 150 g eteru TBME. Gdy temperatura osiągnęła 60°C rozpoczęto chłodzenie do osiągnięcia temperatury -10°C, a następnie mieszano w tej temp. przez 2 h. Produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt mieszano w reaktorze ze 180 g wody przez 30 minut. Produkt ponownie odsączono, a osad na lejku przemyto 80 g wody. Produkt suszono w temp. 60°C przez 15 h otrzymując 47.98 g (82.0%) (5-bromo--2-metylofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)-pirymidyn-2-yloaminy o czystości HPLC 99.0%.
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie Imatinibu
PL 215 042 B1
Otrzymywanie 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu
W kolbie umieszczono 7.11 g (5-bromo-2-metylofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy (20.8 mmol), 7.29 g 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamidu (31.2 mmol), 5.74 g węglanu potasu (41.6 mmol), 177 mg N,N-dimetyloetylenodiaminy (2.0 mmol, 10% mol), 380 mg jodku miedzi (I) (2.0 mmol, 10% mol) oraz 50 g dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia (temperatura 85°C) w atmosferze azotu i mieszano we wrzeniu przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 30°C a następnie dodano 200 g metanolu. Zawartość reaktora przefiltrowano, a osad na lejku przemyto 50 g metanolu. Przesącz oraz przemywki połączono i zatężono na wyparce próżniowej w temperaturze 40°C i ciśnieniu p=20 mmHg.
W celu wydzielenia ewentualnych resztek produktu osad z lejka zawrócono do reaktora i dodano kolejno 200 g wody i 300 g chlorku metylenu. Otrzymany w ten sposób roztwór połączono z pierwszą porcją produktu uzyskaną po odparowaniu rozpuszczalników. Całość mieszano w reaktorze przez 30 minut, a następnie rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano 100 g chlorku metylenu. Fazy organiczne połączono a następnie przemyto kolejno 100 g wody, 100 g 1.2% wodnego roztworu EDTA, 100 g wody i finalnie suszono MgSO4. Po odfiltrowaniu środka suszącego przesącz odparowano na wyparce, a otrzymany w ten sposób osad suszono pod próżnią w temperaturze 40°C i ciśnieniu p=20 mmHg. Otrzymując 8.78 g 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu (Wydajność 85.4%) o czystości HPLC 95%.
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie mesylanu imatinibu
Otrzymywanie formy α soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu
Zawiesinę 7.14 g 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu (14.4 mmol) w 45 g etanolu ogrzewano do wrzenia, a następnie do tak otrzymanej mieszaniny wkroplono roztwór kwasu metanosulfonowego w 10 g etanolu, zawartość kolby mieszano we wrzeniu przez 15 minut a następnie przesączono na gorąco. Uzyskany przesącz zaszczepiono kryształami formy α, po czym rozpoczęto schładzanie. Po ochłodzeniu do temperatury 30°C obserwowano spontaniczną krystalizację produktu. Po 1.5 h mieszania w temperaturze pokojowej produkt przesączono i przemyto 5 g etanolu. Wydzielony produkt suszono w 60°C przez 13 h. Otrzymano 6.37 g (Wydajność 74.1%) formy α soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu o czystości HPLC 98.8%.
Claims (33)
1. Sposób wytwarzania imatinibu, znamienny tym, że 2-metylo-5-halogenoanilinę o wzorze 2 przekształca się w sól 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny o wzorze 3, którą następnie kondensuje się z 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem o wzorze 4 otrzymując N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5, którą następnie poddaje się reakcji z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylmetylo)benzamidem o wzorze 6, a otrzymany imatinib ewentualnie przekształca się w sól addycyjną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny stosuje się azotan.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawnik alkilowy w 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onie o wzorze 4 stanowi grupa alifatyczna C1-C4 prosta lub rozgałęziona, grupa alifatycznoaromatyczna lub grupa aromatyczna.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że jako 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-on o wzorze 4 stosuje się 3-dimetylomino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-on.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie reakcji, 2-metylo-5-halogenoanilinę poddaje się reakcji z cyjanamidem, w rozpuszczalniku organicznym.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako 2-metylo-5-halogenoanilinę stosuje się 2-metylo-5-bromoanilinę lub 2-metylo-5-jodoanilinę.
7. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że 2-metylo-5-halogenoanilinę stosuje się w postaci soli nieorganicznej.
PL 215 042 B1
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako sól nieorganiczną stosuje się chlorowodorek.
9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się alkohol C1-C4.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się tert-butanol.
12. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że otrzymaną w pierwszym etapie 2-metylo-5-halogenofenyloguanidynę o wzorze 3 wydziela się na drodze ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się estry, etery, halogenki, węglowodory aromatyczne lub ich mieszaniny.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się eter tertbutylowometylowy lub toluen.
15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że 2-metylo-5-halogenofenyloguanidynę wydziela się w postaci azotanu.
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację azotanu 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny o wzorze 3 z 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem o wzorze 4 przeprowadza się w warunkach zasadowych, w rozpuszczalniku organicznym.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że kondensację przeprowadza się w obecności zasady wybranej z grupy: wodorowęglany metali, alkoholany metali, wodorotlenki metali, węglany metali.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu.
19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole C1-C4, ketony, DMSO, DMF, węglowodory aromatyczne.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się n-butanol lub toluen.
21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyn-1-ylmetylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, z udziałem katalizatora miedziowego.
22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że produkt reakcji wydziela się na drodze ekstrakcji w układzie rozpuszczalnik organiczny/woda, z dodatkiem środka kompleksującego miedź.
23. Sposób według zastrz. 1 albo 21, znamienny tym, że reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyn-1-ylmetylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, w obecności ligandu aminowego.
24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że produkt reakcji wydziela się na drodze ekstrakcji w układzie rozpuszczalnik organiczny/woda.
25. Sposób według zastrz. 21 albo 23, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się DMF, DMSO, etery, węglowodory aromatyczne, acetonitryl, N-metyloimidazol.
26. Sposób według zastrz. 21 albo 23 albo 25, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dioksan.
27. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że jako ligand aminowy stosuje się aminy I i II-rzędowe, diaminy, zwłaszcza 1,2-diaminy, pochodne alifatyczne 1,2-diamin.
28. Sposób według zastrz. 23 albo 27, znamienny tym, że jako ligand aminowy stosuje się trans-N,N'-cykloheksylo-1,2-diaminę lub N,N'-dimetyloetylenodiaminę.
29. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że jako katalizator miedziowy stosuje się halogenki miedzi.
30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako halogenek miedzi stosuje się jodek miedzi (I).
31. Sposób według zastrz. 22 albo 24, znamienny tym, że ekstrakcję prowadzi się w układzie chlorek metylenu/woda.
32. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako środek kompleksujący miedź stosuje się kwas wersenowy (EDTA) lub amoniak.
33. Zastosowanie 2-metylo-5-halogenoaniliny do syntezy imatinibu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385805A PL215042B1 (pl) | 2008-08-01 | 2008-08-01 | Sposób wytwarzania imatinibu |
| PCT/PL2009/000077 WO2010014022A1 (en) | 2008-08-01 | 2009-07-30 | A process for the preparation of imatinib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385805A PL215042B1 (pl) | 2008-08-01 | 2008-08-01 | Sposób wytwarzania imatinibu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL385805A1 PL385805A1 (pl) | 2010-02-15 |
| PL215042B1 true PL215042B1 (pl) | 2013-10-31 |
Family
ID=41168537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL385805A PL215042B1 (pl) | 2008-08-01 | 2008-08-01 | Sposób wytwarzania imatinibu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215042B1 (pl) |
| WO (1) | WO2010014022A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA024088B1 (ru) | 2010-06-18 | 2016-08-31 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
| GB2514285B (en) | 2012-02-13 | 2018-07-18 | Grindeks Jsc | Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors |
| IN2012DE00728A (pl) * | 2012-03-13 | 2015-08-21 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | |
| CN103980230B (zh) * | 2014-05-27 | 2016-02-17 | 西北大学 | 一种制备4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺的方法 |
| CN106854198B (zh) * | 2015-12-08 | 2019-11-05 | 湖南华腾医药有限公司 | 一种伊马替尼的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW225528B (pl) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003242988A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-04 | Adibhatla Kali Sathya Bhujanga Rao | Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues |
| BRPI0718812A2 (pt) * | 2006-11-16 | 2013-12-03 | Italiana Sint Spa | Processo para a preparação de imatinib e intermediários deste |
-
2008
- 2008-08-01 PL PL385805A patent/PL215042B1/pl unknown
-
2009
- 2009-07-30 WO PCT/PL2009/000077 patent/WO2010014022A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010014022A1 (en) | 2010-02-04 |
| PL385805A1 (pl) | 2010-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI453202B (zh) | 製備拉帕替尼之方法及中間體 | |
| US8877932B2 (en) | Anhydrous lenalidomide form-I | |
| US20100016590A1 (en) | Nilotinib intermediates and preparation thereof | |
| TWI697494B (zh) | 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 | |
| PL215042B1 (pl) | Sposób wytwarzania imatinibu | |
| RU2563630C1 (ru) | Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений | |
| JP6513105B2 (ja) | トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法 | |
| JP4268871B2 (ja) | ピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の製造方法 | |
| JP2009143918A (ja) | Ｎ−ｂｏｃ化合物の脱保護 | |
| WO2011070588A1 (en) | Process for the preparation of imatinib and salts thereof | |
| CN102234263B (zh) | 一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法 | |
| EP4136066A1 (en) | A process for preparation of substituted enamine compounds | |
| KR20220124679A (ko) | 6-메틸-n1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 합성 | |
| JP2008531642A (ja) | 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法 | |
| Fesenko et al. | N2-Alkylation of semicarbazones. A general and efficient protocol for the synthesis of 2-alkylsemicarbazides from semicarbazide | |
| JP2021524500A (ja) | ジアミノピリミジン誘導体またはその酸付加塩の新規な製造方法 | |
| WO2012102393A1 (ja) | ジ(アリールアミノ)アリール化合物の製造方法及びその合成中間体 | |
| EP4725945A1 (en) | Preparation method for formamide compounds | |
| WO2002076958A1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
| US8609842B2 (en) | Method for synthesizing Imatinib | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| PL208977B1 (pl) | Sposób otrzymywania o-hydroksybenzyloamin | |
| JP2010531887A (ja) | ベンズイミダゾールチオフェンの調製方法 | |
| WO2008101860A1 (en) | Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide | |
| HK1241883A1 (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |