PL215304B1 - Sposób wytwarzania azoksystrobiny i jej analogów, oraz chemiczne zwiazki posrednie w tym sposobie i sposoby ich wytwarzania - Google Patents
Sposób wytwarzania azoksystrobiny i jej analogów, oraz chemiczne zwiazki posrednie w tym sposobie i sposoby ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL215304B1 PL215304B1 PL367230A PL36723002A PL215304B1 PL 215304 B1 PL215304 B1 PL 215304B1 PL 367230 A PL367230 A PL 367230A PL 36723002 A PL36723002 A PL 36723002A PL 215304 B1 PL215304 B1 PL 215304B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- methyl
- cyanophenoxy
- treating
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- WFDXOXNFNRHQEC-GHRIWEEISA-N azoxystrobin Chemical compound CO\C=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1OC1=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C#N)=NC=N1 WFDXOXNFNRHQEC-GHRIWEEISA-N 0.000 title claims description 14
- 239000005730 Azoxystrobin Substances 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- -1 hydroxy, 2-cyanophenoxy, 2,6-difluorophenoxy, 2-nitrophenoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 14
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- YRYZZSRRDCTETP-DHZHZOJOSA-N methyl (e)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-3-methoxyprop-2-enoate Chemical compound CO\C=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1OC1=CC(Cl)=NC=N1 YRYZZSRRDCTETP-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 5
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N Methyl (2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1O BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUFMDIIAUXUSGE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-2-phenylprop-2-enoate Chemical group COC=C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 XUFMDIIAUXUSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) formate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC=O)C=C1 IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007351 Smiles rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical group [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUEDLSLTSIRGCF-VQHVLOKHSA-N methyl (e)-2-(2-hydroxyphenyl)-3-methoxyprop-2-enoate Chemical compound CO\C=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1O CUEDLSLTSIRGCF-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- XCJZCOXJVHBSEH-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-2-(2-phenylpropan-2-yl)cyclohexyl] 2-phenylacetate Chemical compound C1C(C)CCC(C(C)(C)C=2C=CC=CC=2)C1OC(=O)CC1=CC=CC=C1 XCJZCOXJVHBSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1C=CN=C1 XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CPIKEDMPXDEUED-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CPIKEDMPXDEUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTXESIFAHCXMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxyprop-2-enoate Chemical group COC(=C)C(=O)OC BTTXESIFAHCXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical class [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania rolniczego fungicydu azoksystrobiny i jej analogów, oraz chemiczne związki pośrednie w sposobie i sposoby ich wytwarzania.
Strobilurynowy fungicyd, (E)-2-{2-[6-(2-cyjanofenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]-fenylo}-3-metoksyakrylan metylu, znany pod pospolitą nazwą azoksystrobiny, jest szeroko stosowanym handlowym produktem rolniczym. Opisano go w The Pesticide Manual opublikowanym przez British Crop Protection Council, wyd. 12, str. 54-55 i w pracach Brighton Crop Protection Conference (Pests and Diseases) 1992, tom 1, 5-6, str. 435-442. Najpierw ujawniono go w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-0382375 (związek 9, przykład 3) wraz ze sposobami jego wytwarzania.
Istnieje wiele sposobów wytwarzania azoksystrobiny. Ogólnie, korzystnie jest skonstruować grupę metylo-a-fenylo-e-metoksyakrylanową na wczesnym etapie, a następnie zbudować centralny pierścień pirymidynyloksylowy i terminalny pierścień cyjanofenoksylowy. Np., (E)-2-(2-hydroksyfenylo)-3-metoksyakrylan metylu można poddać reakcji z 4,6-dichloropirymidyną w warunkach zasadowych w N,N-dimetyloformamidzie z wytworzeniem (E)-2-[2-(6-chloropirymidyn-4-yloksy)fenylo)-3-metoksyakrylanu metylu, który następnie poddaje się reakcji z 2-cyjanofenolem w procesie sprzęgania typu Ullmanna (patrz EP-A-0382375). (E)-2-(2-Hydroksyfenylo)-3-metoksyakrylan metylu można wytwarzać przez formylowanie i dalsze metylowanie 2-benzyloksyfenylooctanu metylu, a następnie usunięcie benzylowej grupy zabezpieczającej (patrz EP-A0242081). Techniki formylowania i metylowania dla wytwarzania zakończenia metylo-α-fenylo-β-metoksyakrylanowego są również opisane w publikacjach patentowych WO 97/30020 i WO 97/01538.
Jednym z powodów konstruowania grupy metylo-α-fenylo-β-metoksyakrylanowej przed zabudowaniem centralnego pierścienia pirymidynyloksylowego jest to, że z pierścieniem pirymidynyloksylowym na miejscu, 2-(6-chloropirymidyn-4-yloksy)fenylooctan metylu i 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]-fenylooctan metylu wykazują skłonność do przegrupowania wewnątrzcząsteczkowego typu Smilesa, gdy stosuje się zwykłe zasady do prowadzania etapów formylowania i metylowania z wytworzeniem grupy metylometoksyakrylanowej. Przegrupowania Smilesa są omówione w podręczniku Advanced Organic Chemistry autorstwa Jerry'ego Marcha, wyd. 4, str. 675-676, opublikowanym przez John Wiley & Sons. W przypadku 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylooctanu metylu, związek otrzymany w wyniku przegrupowania Smilesa ma wzór:
lub jest jego ketonową formą tautomeryczną.
Niniejszy wynalazek, który obejmuje stosowanie zasady litowej, zapewnia sposób konstruowania grupy metylo-α-fenyΙο-β-metoksyakrylanowej po zbudowaniu centralnego pierścienia pirymidynyloksylowego lub centralnego pierścienia pirymidynyloksylowego i terminalnego pierścienia cyjanofenolowego. Unika się przegrupowania typu Smilesa i zapewnia żądany izomer E.
Znane jest stosowanie litowych zasad do monoalkilowania fenylooctanu 8-fenylomentylu (patrz J. Org. Chem., 1994, 59, 5343-5346). Znane jest również wytwarzanie podstawionych benzaldehydów przez ogrzewanie podstawionego związku fenylolitowego z ortomrówczanem etylu lub N-metyloformanilidem i hydrolizowanie kwasem utworzonego związku pośredniego (patrz, np., Organic Chemistry, tom. 1, I. L. Finar, wyd. 3, 1959, str. 629). Nie ma tam jednak wskazówek, że litowe zasady można pomyślnie stosować do formylowania i dalszego metylowania 2-pirymidynyloksy-podstawionych fenylooctanów w celu przekształcenia grupy octanowej w izomer E grupy metylo-α-fenylo-β-metoksyakrylanowej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I):
PL 215 304 B1 1 w którym R1 oznacza pierścień 4-pirymidynylowy w pozycji 6 podstawiony halogenem (zwłaszcza chlorem), hydroksylem, 2-cyjanofenoksylem, 2,6-difluorofenoksylem, 2-nitrofenoksylem lub 2
2-tiokarboksamidofenoksylem i R2 oznacza metyl, który obejmuje potraktowanie związku o wzorze
(i) związków o wzorze ogólnym R'O-CHO, w którym R' oznacza grupę C1-4 alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową, albo (ii) N-dipodstawionych formamidów, i z kolei potraktowanie formylowanego produktu środkiem metylującym, który to środek metylujący stanowi związek o wzorze MeL, w którym Me oznacza metyl i L oznacza halogenek, przy czym sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C i 25°C.
1
Sposób jest szczególnie interesujący, gdy R1 oznacza pierścień 4-pirymidynyIowy w pozycji 6 podstawiony chlorem lub 2-cyjanofenoksylem.
W jednym z wykonań, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób jak opisano wyżej, w którym związkiem o wzorze ogólnym (I) jest azoksystrobina.
W innym z wykonań, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób jak opisano wyżej, w którym związkiem o wzorze ogólnym (I) jest (E)-2-[2-(6-chloropirymidyn-4-yloksy)-fenylo]-3-metoksyakrylan metylu.
1
Termin halogen obejmuje fluor, chlor, brom i jod. Użyty w kontekście definicji R1 jako podstawnika w pozycji 6 pierścienia 4-pirymidynylowego, jest to korzystnie chlor.
Jeśli nie podano inaczej, to grupy alkilowe zwykle zawierają od 1 do 8, typowo od 1 do 6, np. 1 do 4 atomów węgla w postaci prostych lub rozgałęzionych łańcuchów. Konkretnymi przykładami są metyl, etyl, n- i izo-propyl, n-, s-, izo- i t-butyl, n-pentyl, n-heksyl i n-oktyl.
Przykłady środków formylujących obejmują 4-nitrofenoksyformaldehyd, N-metyloformanilid i N-formyloimidazol.
Przykłady środków metylujących obejmują jodek metylu.
Traktowanie prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku, dogodnie aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze między -80°C (w przybliżeniu temperatura osiągana z użyciem suchego lodu, to jest stałego dwutlenku węgla, do chłodzenia) i 25°C (górny zakres temperatury otoczenia). Etap formylowania dogodnie prowadzi się w temperaturze między -80°C i -40°C, korzystnie -78°C i -60°C. Etap metylowania można prowadzić w wyższych temperaturach, dogodnie w temperaturze między -20°C i 25°C, np. między -10°C i 10°C, typowo w temperaturze około 0°C.
Przykłady aprotonowych rozpuszczalników są etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, glym (1,2-dimetoksyetan) i diglym (eter dimetylowy diglikolu etylenowego), 1-metylo-2-pirolidynon, tetrametylenodiamina i dimetyloformamid. Tetrahydrofuran i glym są szczególnie odpowiednie.
Ze względu na niesymetrycznie podstawione wiązanie podwójne grupy winylowej, związek o wzorze ogólnym (II) może występować w postaci mieszaniny geometrycznych izomerów (E) i (Z):
Może również występować w postaci tautomeru:
PL 215 304 B1
Sądzi się, że jeden z izomerów (E) i (Z) występuje w przewadze większej niż 90%, lecz wynalazek obejmuje oba izomery (E) i (Z), ich postaci tautomeryczne i ich mieszaniny we wszystkich proporcjach, w tym te, które składają się zasadniczo z izomeru (E) i te, które składają się zasadniczo z izomeru (Z).
Ogólny wzór (II) należy rozumieć więc jako obejmujący izomery (E) i (Z) i tautomer, albo osobno albo jako ich dowolne mieszaniny.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również związek o wzorze ogólnym (II), jak opisano wyżej.
1
Korzystnymi związkami o wzorze (II) są te, w których R1 oznacza pierścień 4-pirymidynyIowy 2 w pozycji 6 podstawiony 2-cyjanofenoksylem, a R2 oznacza metyl.
Związek o wzorze ogólnym (II), który jest nowym związkiem, można wytwarzać traktując związek o wzorze ogólnym (III):
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, zasadą litową, gdzie wspomniany sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C a -40°C.
Odpowiednie zasady litowe obejmują te o wzorze ogólnym R'RNLi, gdzie R' i R oznaczają niezależnie grupę alifatyczną zawierającą od 1 do 8 atomów węgla, typowo grupę C1-4-alkilową, lub ewentualnie podstawioną grupę aromatyczną, np., ewentualnie podstawioną grupę fenylową. Szczególnie odpowiednią zasadą litową tego typu jest diizopropyloamidek litu. Inną odpowiednią zasadą litową jest bis(trimetylosililo)-amidek litu.
Związek o wzorze ogólnym (III) można wytwarzać jak opisano w europejskich zgłoszeniach patentowych nr EP-A- 0382375 i EP-A-0242081.
Traktowanie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, dogodnie aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze między -80°C i -40°C, korzystnie -78°C i -60°C. Przykłady aprotonowych rozpuszczalników podano powyżej.
Ten sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (II) stanowi kolejny aspekt niniejszego wynalazku.
Dogodnie oba procesy, czyli tworzenie związku litu (II) i konwersję związku (II) w związek (I), można prowadzić w „jednoreaktorowym” procesie stosując ten sam rozpuszczalnik.
Typowo, roztwór 2-podstawionego fenylooctanu (III) w suchym aprotonowym rozpuszczalniku ochładza się do -78°C i dodaje z mieszaniem zasadę litową. Następnie dodaje się środek formylujący i miesza nadal w temperaturze w przybliżeniu tej samej. Po dojściu temperatury do około 0°C dodaje się środek metylujący i mieszaninę miesza w temperaturze otoczenia, aż reakcja przestanie zachodzić. Produkt (związek (I)) można wydzielać zalewając mieszaninę wodą i ekstrahując produkt rozpuszczalnikiem, takim jak dichlorometan. Ekstrakt osusza się i produkt wydziela usuwając rozpuszczalnik przez odparowanie.
A zatem, zgodnie z innym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I):
1 w którym R1 oznacza pierścień 4-pirymidynyIowy w pozycji 6 podstawiony halogenem (zwłaszcza chlorem), hydroksylem, 2-cyjanofenoksylem, 2,6-difluorofenoksylem, 2-nitrofenoksylem lub 2-tio2 karboksamidofenoksylem i R2 oznacza metyl, który obejmuje etapy:
PL 215 304 B1 (a) potraktowania związku o wzorze ogólnym (III):
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, zasadą litową, gdzie wspomniany sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C a -40°C; i (b) potraktowania utworzonego związku środkiem formylującym wybranym spośród (i) związków o wzorze ogólnym R'O-CHO, w którym R' oznacza grupę C1-4 alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową, albo (ii) N-dipodstawionych formamidów, i z kolei potraktowania formylowanego produktu środkiem metylującym, który to środek metylujący stanowi związek o wzorze MeL, w którym Me oznacza metyl i L oznacza halogenek, przy czym sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C i 25°C.
W jednym z wykonań wynalazku związkiem o wzorze ogólnym (I) jest azoksystrobina.
Sposoby według wynalazku są przydatne w wytwarzaniu rolniczego fungicydu azoksystrobiny i jej analogów i w wytwarzaniu pośrednich produktów do konwersji w azoksystrobinę lub jej analogi. 22
W przypadku, gdy R2 jest inna niż metyl, R2 można przekształcić w metyl standardowymi technikami transestryfikacji opisanymi w literaturze chemicznej.
Przydatny jako związek pośredni do konwersji w związek (I), związek o wzorze ogólnym (II) można również stosować do konwersji w pokrewne związki w reakcji z innymi elektrofilami.
A zatem zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (IV):
1 w którym R1 oznacza pierścień 4-pirymidynylowy w pozycji 6 podstawiony halogenem (zwłaszcza chlorem), hydroksylem, 2-cyjanofenoksylem, 2,6-difluorofenoksylem, 2-nitrofenoksylem lub 2-tio23 karboksamidofenoksylem, R2 oznacza metyl, i R3 oznacza grupę alkilową lub acylową, który obejmuje potraktowanie związku o wzorze ogólnym (II):
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, środkiem alkilującym lub środkiem acylują33 cym wybranym spośród związków o wzorze ogólnym R3X, gdzie R3 oznacza grupę C1-4 alkilową, a X oznacza chloro, bromo lub jodo, albo środkiem acylującym wybranym spośród związków o wzorze 33 ogólnym R3COX', gdzie R3 oznacza grupę C1-4 alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a X' oznacza fluoro, chloro lub bromo, przy czym sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C a 25°C.
Przykłady środków alkilujących obejmują jodek metylu.
Przykłady środków acylujących obejmują chlorek acetylu.
Traktowanie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, dogodnie aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze między -80°C i 25°C. Przykłady rozpuszczalników aprotonowych podano powyżej. Dogodnie środek alkilujący lub acylujący dodaje się w temperaturze między -80°C i-40°C, korzystnie -78°C i -60°C, i mieszaninę reakcyjną pozostawia do ogrzania do temperatury otoczenia.
PL 215 304 B1
Ten sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (IV) stanowi kolejny aspekt niniejszego wynalazku.
Wygodnie oba procesy, czyli tworzenie związku litu (II) i konwersję związku (II) w związek (IV), można prowadzić jako proces „w jednym naczyniu”, stosując ten sam rozpuszczalnik.
Typowo, roztwór 2-podstawionego fenylooctanu (III) w suchym aprotonowym rozpuszczalniku ochładza się do -78°C i zasadę litową dodaje z mieszaniem. Następnie dodaje się środek alkilujący lub acylujący i miesza się pozwalając na wzrost temperatury do temperatury otoczenia. Produkt (związek (IV)) można wydzielić przez zalanie mieszaniny nasyconym chlorkiem amonu i ekstrakcję produktu rozpuszczalnikiem, takim jak dichlorometan. Ekstrakt osusza się i produkt wydziela usuwając rozpuszczalnik przez odparowanie.
A zatem, zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (IV):
1 w którym R1 oznacza pierścień 4-pirymidynyIowy w pozycji 6 podstawiony halogenem (zwłaszcza chlorem), hydroksylem, 2-cyjanofenoksylem, 2,6-difluorofenoksylem, 2-nitrofenoksylem lub 2-tiokarbo23 ksamidofenoksylem, R2 oznacza metyl, i R3 oznacza grupę alkilową lub acylową, który obejmuje etapy: a) potraktowania związku o wzorze ogólnym (III):
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, zasadą litową, gdzie sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C a -40°C; i (b) potraktowania powstałego związku środkiem alkilującym wybranym spośród związków 33 o wzorze ogólnym R3X, gdzie R3 oznacza grupę C1-4 alkilową, a X oznacza chloro, bromo lub jodo, 33 albo środkiem acylującym wybranym spośród związków o wzorze ogólnym R3COX', gdzie R3 oznacza grupę C1-4 alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a X' oznacza fluoro, chloro lub bromo, przy czym sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C a -25°C.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, w których: g = gramy, ml = mililitry, mol = mole,
NMR = magnetyczny rezonans jądrowy, w/w = wagowy, °C = stopnie Celsjusza,
GC-MS = chromatografia gazowa - spektrometria masowa,
HPLC = wysokowydajna cieczowa chromatografia,
IR = widmo w podczerwieni,
THF = tetrahydrofuran.
P r z y k ł a d 1
Ten przykład ilustruje wytwarzanie (E)-2-{2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylo}-3-metoksyakrylanu metylu (azoksystrobiny).
Bezwodny tetrahydrofuran (2 ml) dodano do 2-[6-(2-cyjanofenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]fenylooctanu metylu (0,10 g przy 95% wagowych, 2,63x10-4 mol; wytworzonego jak opisano w przykładzie 4) w okrągłodennej kolbie w suchej obojętnej atmosferze. Roztwór wymieszano dobrze i ochłodzono do -78°C. Dodano roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu w tetrahydrofuranie (0,28 ml, 1 mol/l, 2,84x10-4 mol),
PL 215 304 B1 a następnie mrówczan 4-nitrofenylu (0,46 g przy 98%, 2,71x10-3 mol). Roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, pozostawiono do ogrzania do 0°C i mieszano przez 3 godziny. Do roztworu dodano jodometan (1 ml, 0,016 mol) w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną dodano do wody i ekstrahowano dichlorometanem (3x15 ml). Organiczne ekstrakty połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w wyparce obrotowej otrzymując bladożółtą substancję stałą (0,5 g). 4-Metodą NMR i GC-MS jako główne składniki zidentyfikowano nitrofenol i mrówczan 4-nitrofenylu. Pik reprezentujący w przybliżeniu 2% według pola GC-MS miał czas retencji i widma masowe zgodne z azoksystrobiną. Wydajność 10% (w oparciu o % pola).
P r z y k ł a d 2
Ten przykład ilustruje wytwarzanie 2-{2-[6-(2-cyjanofenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]fenylo}propanianu metylu.
Bezwodny tetrahydrofuran (2 ml) dodano do 2-[6-(2-cyjanofenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]fenylooctanu metylu (0,21 g przy 94% wagowych, 5,54x10-4 mol; wytworzonego jak opisano w przykładzie 4) w okrągłodennej kolbie w suchej obojętnej atmosferze. Roztwór wymieszano dobrze i ochłodzono do -78°C. Dodano roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu w tetrahydrofuranie (0,55 ml, 1 mol/l, 5,54x10-4 mol), a następnie jodometan (0,10 ml, 1,61x10-3 mol). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do nasyconego chlorku amonu (10 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3x15 ml). Organiczne ekstrakty połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w wyparce obrotowej otrzymując bladobrunatny olej (0,2 g). Widma NMR i GC-MS były spójne z 2-{2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]-fenylo}propanianem metylu. Wydajność > 95%.
P r z y k ł a d 3
Ten przykład ilustruje wytwarzanie 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenyloacetooctanu metylu.
Bezwodny tetrahydrofuran (2 ml) dodano do 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylooctanu metylu (0,1 g przy 94% wagowych, 2,6x10-4 mol; wytworzonego jak opisano w przykładzie 4) w okrągłodennej kolbie w suchej obojętnej atmosferze. Roztwór wymieszano dobrze i ochłodzono do -78°C. Dodano roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu w tetrahydrofuranie (0,26 ml, 1 mol/l, 2,6x10-4 mol), a następnie chlorek acetylu (0,05 ml, 7x10-4 mol). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez
1.5 godziny, następnie roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do nasyconego chlorku amonu (10 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3x15 ml). Organiczne ekstrakty połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w wyparce obrotowej otrzymując żółtą oleistą substancję stałą (0,1 g z czystością 49%). Widma NMR i GC-MS były spójne z produktem, którym był 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenyloacetooctan metylu. Wydajność 44%.
P r z y k ł a d 4
Ten przykład ilustruje wytwarzanie 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy)fenylooctanu metylu użytego w przykładach 1, 2 i 3.
Etap 1: Wytwarzanie 2-(6-pirymidyn-4-yloksy)fenylooctanu metylu
2-Hydroksyfenylooctan metylu (54,7 g, 0,3295 mol) i 4,6-dichloropirymidynę (50,0 g przy 97% wagowych, 0,3295 mol) rozpuszczono i mieszano w dimetyloformamidzie (50 ml) w atmosferze suchego azotu. Dodano węglan potasu (81,8 g) i mieszaninę ogrzewano do 50°C i trzymano przez
2.5 godziny. Zakończenie reakcji stwierdzono metodą chromatografii gazowej.
Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, następnie przesączono przez złoże przemytego celitu. Celit przepłukano dimetyloformamidem dla usunięcia pozostałego produktu. Pobrano próbkę i podzielono między wodę i cykloheksan. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w wyparce obrotowej otrzymując bladożółty olej. Olej zanalizowano metodą GC-MS i protonowego NMR.
Połączony roztwór dimetyloformamidowy produktu zawrócono do kolby do użycia w kolejnym etapie.
Etap 2: Wytwarzanie 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenyloctanu metylu
2-Cyjanofenol (43,1 g, 0,3625 mol) dodano do mieszanego roztworu produktu z etapu 1 (91,4 g, 0,3295 mol) w dimetyloformamidzie. Dodano jeszcze dimetyloformamidu (50 ml), a następnie węglan potasu (68,2 g). Mieszaninę ogrzewano do 120°C, trzymano przez 20 minut, następnie ochłodzono do 80°C.
PL 215 304 B1
Dimetyloformamid usunięto destylując pod zmniejszonym ciśnieniem 20 mm Hg i w temperaturze łaźni 100°C. Stopiony produkt ochłodzono do 80°C i dodano toluen (210 ml), a następnie gorącą wodę (200 ml). Mieszaninę ponownie ogrzano do 80°C i mieszano przez 30 minut. Mieszanie wstrzymano i mieszaninę odstawiono na 30 minut. Niższe dwie warstwy odpędzono z naczynia pozostawiając górną fazę toluenową. Toluen usunięto destylując pod zmniejszonym ciśnieniem 20 mm Hg i w temperaturze łaźni 100°C. Pozostałość pozostawiono do ochłodzenia do <65°C.
Pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia w 120 ml metanolu do rozpuszczenia, następnie pozostawiono do ochłodzenia do 40°C, mieszano przez 4 godziny i ochłodzono do 0°C trzymając przez 1 godzinę, następnie odstawiając na 64 godziny w temperaturze pokojowej. Kryształy przesączono, przemyto przepływowo 2 x 25 ml metanolu, następnie osuszono całkowicie pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność produktu z 2-hydroksyfenylooctanu metylu wynosiła 23,7% teoretycznej. Tożsamość tytułowego produktu z etapu 2 potwierdzono metodą GC MS i protonowej spektroskopii NMR.
P r z y k ł a d 5
Ten przykład charakteryzuje i ilustruje stabilność litowanego 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn1
-4-yloksy]fenylooctanu metylu (związek II, w którym R1 oznacza 6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yl 2 i R2 oznacza metyl).
2-[6-(2-Cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylooctan metylu (17,2 mg przy 100% wagowych,
4,76x10-5 mol; wytworzony jak opisano w przykładzie 4) zważono w probówce do NMR i rozpuszczono w tetrahydrofuranie, d8 (0,75 ml, bezwodny). Roztwór ochłodzono do -70°C stosując łaźnię aceton/stały dwutlenek węgla. Dodano roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu (95 μ l roztworu 1 mol/l w hek-5 sanach, 9,53x10-5 mol) i roztwór dobrze wymieszano. Widma protonowego NMR wykonywano okresowo stosując przyrząd 500 MHz w temperaturze -70°C w czasie 2 godzin.
Roztwór potraktowano w temperaturze -70°C lodowatym kwasem octowym (50 pl, 8,3x10-4 mol) i dobrze wymieszano. Potraktowany roztwór zmieszano z 5 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem (2x10 ml). Części organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość zanalizowano metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując detekcję nadfiolet/światło widzialne, jak również metodą protonowego NMR. Widmo protonowego NMR pokazano na Fig. 1.
Na Fig. 1 sygnały przy ~0-2,5 można przypisać bis-(trimetylosililo)amidkowi litu i heksanom. Sygnały protonowe odpowiadające grupom metoksylowym i metylenowym w obojętnym 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylooctanie metylu nie występowały w całym widmie zasadowego roztworu w temperaturze -70°C. Zaobserwowano singlet przy δ 6,2 z całką reprezentującą 1 proton zgodny z olefinowym protonem w cząsteczce anionowej. Zmiany wszystkich sygnałów w regionie aromatycznym i alifatycznym były również oczywiste. Stosunek sygnałów aromatycznych i alifatycznych do sygnału resztkowego tetrahydrofuranu (wewnętrzny wzorzec) był stały przez cały okres dwu godzin. Nie powstawały i nie zanikały żadne inne sygnały w czasie eksperymentu, sugerując trwałość anionu większą niż 2 godziny w temperaturze -70°C.
Dane HPLC i NMR dla potraktowanego roztworu były zgodne z 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylooctanem metylu (>97%).
P r z y k ł a d 6
Ten przykład podaje właściwości litowanego 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylo12 octanu metylu (związek II, w którym R1 oznacza 6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yl i R2 oznacza metyl) w jego widmie w podczerwieni.
Widma w podczerwieni w THF w temperaturze -70°C wykonano dla 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylooctanu metylu przed i po dodaniu bis-(trimetylosililo)amidku litu (patrz Fig. 2).
Na Fig. 2 można zauważyć, że pasmo rozciągające karbonyl przy 1740 cm-1 nie występuje, gdy 2-[6-(2-cyjanofenoksy)pirymidyn-4-yloksy]fenylooctan metylu traktuje się bis-(trimetylosililo)amidkiem litu.
PL 215 304 B1
Claims (10)
1. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I):
1 w którym R1 oznacza pierścień 4-pirymidynyIowy w pozycji 6 podstawiony halogenem, hydroksylem, 2-cyjanofenoksylem, 2,6-difluorofenoksylem, 2-nitrofenoksylem lub 2-tiokarboksamido2 fenoksylem i R2 oznacza metyl, znamienny tym, że obejmuje potraktowanie związku o wzorze ogólnym (II):
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, środkiem formylującym wybranym spośród (i) związków o wzorze ogólnym R'O-CHO, w którym R' oznacza grupę C1-4 alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową, albo (ii) N-dipodstawionych formamidów, i z kolei potraktowanie formylowanego produktu środkiem metylującym, który to środek metylujący stanowi związek o wzorze MeL, w którym Me oznacza metyl i L oznacza halogenek, przy czym sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C i 25°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze ogólnym (I) jest azoksystrobina.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze ogólnym (I) jest (E)-2-[2-(6-chloropirymidyn-4-yloksy)fenylo]-3-metoksyakrylan metylu.
4. Związek o wzorze ogólnym (II), który zdefiniowano w zastrz. 1.
1
5. Związek według zastrz. 4, w którym R1 oznacza pierścień 4-pirymidynylowy w pozycji 6 pod2 stawiony 2-cyjanofenoksylem, a R2 oznacza metyl.
6. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (II) jak zdefiniowano w zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że obejmuje potraktowanie związku o wzorze ogólnym (III):
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane w zastrz. 1, zasadą litową, gdzie wspomniany sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C a -40°C.
7. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I):
PL 215 304 B1 1 w którym R1 oznacza pierścień 4-pirymidynylowy w pozycji 6 podstawiony halogenem, hydroksylem, 2-cyjanofenoksylem, 2,6-difluorofenoksylem, 2-nitrofenoksylem lub 2-tiokarboksamido2 fenoksylem i R2 oznacza metyl, znamienny tym, że wspomniany sposób obejmuje etapy:
(a) potraktowania związku o wzorze ogólnym (III):
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, zasadą litową, gdzie wspomniany sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C a -40°C; i (b) potraktowania powstałego związku środkiem formylującym wybranym spośród (i) związków o wzorze ogólnym R'O-CHO, w którym R' oznacza grupę C1-4 alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową, albo (ii) N-dipodstawionych formamidów, i z kolei potraktowania formylowanego produktu środkiem metylującym, który to środek metylujący stanowi związek o wzorze MeL, w którym Me oznacza metyl i L oznacza halogenek, przy czym sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C i 25°C.
8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związkiem o wzorze ogólnym (I) jest azoksystrobina.
9. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (IV):
1 w którym R1 oznacza pierścień 4-pirymidynyIowy w pozycji 6 podstawiony halogenem, hydroksylem, 2-cyjanofenoksylem, 2,6-difluorofenoksylem, 2-nitrofenoksylem lub 2-tiokarboksamido23 fenoksylem, R2 oznacza metyl, i R3 oznacza grupę alkilową lub acylową, znamienny tym, że obejmuje potraktowanie związku o wzorze ogólnym (II):
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, środkiem alkilującym wybranym spośród związków o wzorze ogólnym R3X, gdzie R3 oznacza grupę C1-4 alkilową, a X oznacza chloro, bromo 3 lub jodo, albo środkiem acylującym wybranym spośród związków o wzorze ogólnym R3COX', gdzie 3
R3 oznacza grupę C1-4alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a X' oznacza fluoro, chloro lub bromo, przy czym sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy - 80°C a 25°C.
10. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (IV):
PL 215 304 B1 1 w którym R1 oznacza pierścień 4-pirymidynylowy w pozycji 6 podstawiony halogenem, hydroksylem, 2-cyjanofenoksylem, 2,6-difluorofenoksylem, 2-nitrofenoksylem lub 2-tiokarboksamidofeno23 ksylem, R2 oznacza metyl, i R3 oznacza grupę alkilową lub acylową, znamienny tym, że obejmuje etapy:
(a) potraktowania związku o wzorze ogólnym (III):
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, zasadą litową, gdzie sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C a -40°C; i (b) potraktowania powstałego związku środkiem alkilującym wybranym spośród związków 33 o wzorze ogólnym R3X, gdzie R3 oznacza grupę C1-4 alkilową, a X oznacza chloro, bromo lub jodo, 33 albo środkiem acylującym wybranym spośród związków o wzorze ogólnym R3COX', gdzie R3 oznacza grupę C1-4 alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a X' oznacza fluoro, chloro lub bromo, przy czym sposób prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy -80°C
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0114408.8A GB0114408D0 (en) | 2001-06-13 | 2001-06-13 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367230A1 PL367230A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL215304B1 true PL215304B1 (pl) | 2013-11-29 |
Family
ID=9916496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367230A PL215304B1 (pl) | 2001-06-13 | 2002-05-03 | Sposób wytwarzania azoksystrobiny i jej analogów, oraz chemiczne zwiazki posrednie w tym sposobie i sposoby ich wytwarzania |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7084272B2 (pl) |
| EP (1) | EP1399427B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004534794A (pl) |
| KR (1) | KR100860378B1 (pl) |
| CN (1) | CN1259313C (pl) |
| AR (1) | AR035251A1 (pl) |
| AT (1) | ATE281438T1 (pl) |
| BR (1) | BR0209284B1 (pl) |
| CA (1) | CA2445755C (pl) |
| DE (1) | DE60201836T2 (pl) |
| ES (1) | ES2229121T3 (pl) |
| GB (1) | GB0114408D0 (pl) |
| IL (2) | IL158577A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03011225A (pl) |
| PL (1) | PL215304B1 (pl) |
| PT (1) | PT1399427E (pl) |
| WO (1) | WO2002100837A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200308400B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0619941D0 (en) * | 2006-10-09 | 2006-11-15 | Syngenta Ltd | Chemical process |
| IL180134A0 (en) * | 2006-12-17 | 2007-07-04 | David Ovadia | Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives |
| IL181125A0 (en) * | 2007-02-01 | 2007-07-04 | Maktheshim Chemical Works Ltd | Polymorphs of 3-(e)-2-{2-[6-(2- |
| CN100564362C (zh) * | 2007-10-24 | 2009-12-02 | 北京颖泰嘉和科技股份有限公司 | 嘧菌酯及其类似物的制备方法 |
| CN101723905B (zh) * | 2009-11-25 | 2011-09-14 | 大连凯飞精细化工有限公司 | 2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的合成方法 |
| DE102010039715B9 (de) * | 2010-08-24 | 2012-08-02 | Telegärtner Karl Gärtner GmbH | Verfahren, Verbindungsstecker und Verbindungseinrichtung zum Herstellen einer lösbaren Verbindung |
| CN102057916A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-05-18 | 陕西美邦农药有限公司 | 一种含有腈苯唑与甲氧基丙烯酸酯类化合物的杀菌组合物 |
| CN102276538B (zh) * | 2011-08-12 | 2015-01-28 | 河北威远生化农药有限公司 | 嘧菌酯及其关键中间体的制备方法 |
| CN102715168B (zh) * | 2012-06-28 | 2013-09-04 | 杭州宇龙化工有限公司 | 一种含有苯醚双唑与嘧菌酯的杀菌组合物及其用途 |
| CN109467537A (zh) * | 2017-09-07 | 2019-03-15 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 一种改进型嘧菌酯的纯化和回收方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3789117T2 (de) * | 1986-04-17 | 1994-05-26 | Zeneca Ltd | Fungizide. |
| US5264440A (en) * | 1989-02-10 | 1993-11-23 | Imperial Chemical Industries Plc | Fungicides |
| US5393837A (en) * | 1993-01-21 | 1995-02-28 | Kuraray Company Ltd. | Polyester composition and process for producing the same |
| BR9609037A (pt) | 1995-06-28 | 1999-07-06 | Zeneca Ltd | Processo para a preparação de um 2-(6-substituído pirid-2-iloximetil)fenil acetato e composto |
| DE19605901A1 (de) | 1996-02-17 | 1997-08-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Methylphenyl)-3-methoxyacrylsäure -methylester |
| JP3736823B2 (ja) * | 1997-06-26 | 2006-01-18 | 日本写真印刷株式会社 | 機能性物質とその製造方法 |
-
2001
- 2001-06-13 GB GBGB0114408.8A patent/GB0114408D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-03 MX MXPA03011225A patent/MXPA03011225A/es active IP Right Grant
- 2002-05-03 KR KR1020037016193A patent/KR100860378B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-03 WO PCT/GB2002/002078 patent/WO2002100837A1/en not_active Ceased
- 2002-05-03 IL IL15857702A patent/IL158577A0/xx unknown
- 2002-05-03 BR BRPI0209284-0A patent/BR0209284B1/pt active IP Right Grant
- 2002-05-03 EP EP02720312A patent/EP1399427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-03 US US10/480,863 patent/US7084272B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-03 JP JP2003503605A patent/JP2004534794A/ja active Pending
- 2002-05-03 DE DE60201836T patent/DE60201836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-03 AT AT02720312T patent/ATE281438T1/de active
- 2002-05-03 CN CNB028103688A patent/CN1259313C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-03 PT PT02720312T patent/PT1399427E/pt unknown
- 2002-05-03 ES ES02720312T patent/ES2229121T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-03 CA CA2445755A patent/CA2445755C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-03 PL PL367230A patent/PL215304B1/pl unknown
- 2002-06-07 AR ARP020102170A patent/AR035251A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-23 IL IL158577A patent/IL158577A/en unknown
- 2003-10-28 ZA ZA200308400A patent/ZA200308400B/en unknown
-
2006
- 2006-06-20 US US11/425,173 patent/US7244737B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060229450A1 (en) | 2006-10-12 |
| IL158577A0 (en) | 2004-05-12 |
| IL158577A (en) | 2010-11-30 |
| GB0114408D0 (en) | 2001-08-08 |
| EP1399427B1 (en) | 2004-11-03 |
| CA2445755C (en) | 2010-09-21 |
| CN1511144A (zh) | 2004-07-07 |
| US7244737B2 (en) | 2007-07-17 |
| BR0209284B1 (pt) | 2013-04-16 |
| JP2004534794A (ja) | 2004-11-18 |
| ATE281438T1 (de) | 2004-11-15 |
| AR035251A1 (es) | 2004-05-05 |
| KR20040030667A (ko) | 2004-04-09 |
| US7084272B2 (en) | 2006-08-01 |
| CA2445755A1 (en) | 2002-12-19 |
| BR0209284A (pt) | 2004-07-13 |
| US20040242607A1 (en) | 2004-12-02 |
| WO2002100837A1 (en) | 2002-12-19 |
| PL367230A1 (pl) | 2005-02-21 |
| ES2229121T3 (es) | 2005-04-16 |
| DE60201836T2 (de) | 2005-10-27 |
| PT1399427E (pt) | 2005-01-31 |
| ZA200308400B (en) | 2004-09-02 |
| KR100860378B1 (ko) | 2008-09-25 |
| EP1399427A1 (en) | 2004-03-24 |
| CN1259313C (zh) | 2006-06-14 |
| MXPA03011225A (es) | 2004-02-26 |
| DE60201836D1 (de) | 2004-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8124761B2 (en) | Processes for the preparation of azoxystrobin using dabco as a catalyst and novel intermediates used in the processes | |
| RU2567856C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ-8-АЛКОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-c]ПИРИМИДИН-2-АМИНОВ | |
| PL215304B1 (pl) | Sposób wytwarzania azoksystrobiny i jej analogów, oraz chemiczne zwiazki posrednie w tym sposobie i sposoby ich wytwarzania | |
| JP4619542B2 (ja) | １，３−オキサジン−６−オン類およびウラシル類の製造のための方法および中間体 | |
| US7524955B2 (en) | Process for the preparation of pyrimidine compounds | |
| CA2954268A1 (en) | Process for the preparation of 3-hydroxypicolinic acids | |
| TWI488856B (zh) | 用於製備二硫雜己環并（ｄｉｔｈｉｉｎｅ）－四羧醯亞胺類之方法 | |
| US20230020373A1 (en) | 3-n-cyclopropylmethyl-2-fluorobenzamide compound, preparation method therefor and use thereof | |
| KR101803499B1 (ko) | 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| EP2980079B1 (en) | Method of manufacturing pyridazinone compound | |
| JP3252502B2 (ja) | Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法 | |
| US6462218B1 (en) | Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogeno-5-fluoro-Benzoic acid | |
| EP1038861B1 (en) | 4-fluoro-3-oxocarboxylic esters and process for producing the same | |
| US8039633B2 (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
| JP4619543B2 (ja) | カルバメート化合物からの６−（ペルフルオロアルキル）ウラシル化合物の製造方法 | |
| BR102013023482A2 (pt) | Processo para a preparação de 2-amino-5,8-dimetoxil [1,2,4] triazol [1-5-c] pirimidina de-4 cloro-2,5-dimetoxipirimidina | |
| JP4619544B2 (ja) | 尿素化合物からの６−（ペルフルオロアルキル）ウラシル化合物の製造方法 | |
| US5523404A (en) | Process for preparing 5-chloro-4-hydroxypyrimidines | |
| KR910004177B1 (ko) | 아닐리노 피리미딘 유도체 | |
| RU2301801C2 (ru) | Способ получения сульфониламинопиримидиновых соединений (варианты), промежуточные продукты и способы их получения | |
| KR20010114206A (ko) | 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물의 제조 방법 | |
| CN115724768A (zh) | 一种双酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| HUP0000298A2 (hu) | Eljárás aril-béta-diketon-, aril-pirimidin-keton-származékok és növényvédőszerek közbenső termékeinek előállítására | |
| JP2002187883A (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 |