PL215868B1 - Zastosowanie lecznicze kompozycji zawierajacej wodny ekstrakt z lisci czerwonej winorosli - Google Patents
Zastosowanie lecznicze kompozycji zawierajacej wodny ekstrakt z lisci czerwonej winorosliInfo
- Publication number
- PL215868B1 PL215868B1 PL378344A PL37834403A PL215868B1 PL 215868 B1 PL215868 B1 PL 215868B1 PL 378344 A PL378344 A PL 378344A PL 37834403 A PL37834403 A PL 37834403A PL 215868 B1 PL215868 B1 PL 215868B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- use according
- extract
- leaves
- red
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 title abstract description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 241000978499 Brunnichia ovata Species 0.000 claims abstract description 9
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 claims description 30
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 claims description 28
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 claims description 20
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 claims description 19
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims description 14
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 2
- 235000007882 dietary composition Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 29
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 29
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 244000309466 calf Species 0.000 description 11
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 4
- 235000009392 Vitis Nutrition 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002496 oximetry Methods 0.000 description 4
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 235000003500 Ruscus aculeatus Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001593968 Vitis palmata Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 229940045809 horse chestnut seed Drugs 0.000 description 2
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-IDRAQACASA-N Hirsutrin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)C1=C(c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c(c(O)cc(O)c2)C1=O OVSQVDMCBVZWGM-IDRAQACASA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- FVQOMEDMFUMIMO-UHFFFAOYSA-N Hyperosid Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 FVQOMEDMFUMIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020919 Hypervolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 240000000353 Ruscus aculeatus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014306 Trophic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 235000002201 avitaminosis Nutrition 0.000 description 1
- 210000001142 back Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940061241 butcher's broom preparation Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- WMVRXDZNYVJBAH-UHFFFAOYSA-N dioxoiron Chemical compound O=[Fe]=O WMVRXDZNYVJBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- HBKPGGUHRZPDIE-UHFFFAOYSA-N ethoxy-methoxy-sulfanylidene-(2,4,5-trichlorophenoxy)-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl HBKPGGUHRZPDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 1
- GXMWXESSGGEWEM-UHFFFAOYSA-N isoquercitrin Natural products OCC(O)C1OC(OC2C(Oc3cc(O)cc(O)c3C2=O)c4ccc(O)c(O)c4)C(O)C1O GXMWXESSGGEWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003969 polarography Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GEVPIWPYWJZSPR-UHFFFAOYSA-N tcpo Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC(=O)C(=O)OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl GEVPIWPYWJZSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002073 venous valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Distillation Of Fermentation Liquor, Processing Of Alcohols, Vinegar And Beer (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji zawierającej wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli do wytwarzania formy dawkowania do zwiększania mikrokrążenia krwi i/lub dostarczania tlenu do skóry kończyn dolnych u osób z wybranymi schorzeniami układu krwionośnego.
Stan techniki
Przewlekła niewydolność żylna (CVI) jest chorobą postępującą, która prowadzi u wielu pacjentów - zwłaszcza jeśli nie są leczeni - do obrzęków, żylakowatości okołopodeszwowej (stadium I wg klasyfikacji Widmera), przebarwień, twardziny skóry, atrofii białej (stadium II wg klasyfikacji Widmera), lub wrzodziejących żylaków kończyn dolnych (stadium III wg klasyfikacji Widmera). Przewlekłe zaburzenia hemodynamiki żył głębokich lub powierzchniowych spowodowane niedrożnością pewnych odcinków żył lub niewydolnością zastawek żylnych prowadzą zwykle do chorób skóry w obrębie przyśrodkowej kostki stawu skokowego kończyn dolnych. Uważa się, że zaburzenia mikrokrążenia w skórze są jedną z głównych przyczyn zmian skórnych towarzyszących przewlekłej hiperwolemii i nadciśnienia żylnego, (np. Fargell B., Vital microscopy and the pathophysiology of deep venous insufficiency. Int. Angiol. 1995; 14; 18-22; Jϋnger M., Klyscz T., Hahn M., Rassner G. Disturbed blood flow regulation in venous leg ulcers. Int. J. Microcirc. 1996; 16; 259-265).
Jest oczywiste, że klinicznie znaczące schorzenie naczyń włosowatych skóry charakteryzujące się, na przykład, obecnością krętych naczyń włosowatych otoczonych mikroobrzękami przyczynia się do powstawania zmian skórnych w kończynach dolnych i przesądza o występo w a n i u CVI (Fagrell B., loc. cit. and Jϋnger M. i in., loc. cit.).
Zastosowanie laserowej techniki dopplerowskiej do badania zaburzeń w obrębie naczyń żylnych jest dobrze udokumentowane, (na przykład Tulevski I.I, Ubbink D.T, Jacobs MJHM. Red and green laser Doppler compared with capillary microscopy to asses skin microcirculation in the feet of healthy subjects. Microvasc. Res. 1999; 58(2); 83-88 and Bollinger A., Jager K., Jϋnger M., Seifert H. The vascular laboratory: advances in non-invasive techniques. World J. Surg, 1988; 12; 721-731).
Opracowano różne techniki w celu badania mikrokrążenia w obu spełniających różne funkcje warstwach skóry: głębszej odpowiedzialnej głównie za termoregulację i wierzchniej odpowiedzialnej za odżywianie. Zaburzenia mikrokrążenia w warstwie wierzchniej, odżywiającej, odgrywają ogromną rolę w powstawaniu troficznych zmian skóry. (Jiinger M. i in., loc. cit. i Gschwandtner M.E., Ambroży E., Fasching S., Willfort A., Schneider B., Bohler K., i in. Microcirculation in venous ulcers and surrounding skin; findings with capillary microscopy and laser Doppler imager. Eur. J. Clin. Invest. 1999; 29:708-716).
W brytyjskim opisie patentowym GB 934 554 ujawniono, że wytrzymałość naczyń włosowatych u świnek morskich z awitaminozą można zwiększyć przez dootrzewnowe podawanie alkoholowego ekstraktu liści winorośli.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 01/28363 ujawniono sposób zapobiegania, lub łagodzenia dolegliwości spowodowanych przewlekłą, łagodną do umiarkowanej niewydolnością żylną w kończynach dolnych, przy użyciu wodnego ekstraktu liści czerwonej winorośli.
Istota wynalazku
Badania kliniczne nieoczekiwanie wykazały, że u pacjentów cierpiących na CVI, przez doustne podawanie wodnego ekstraktu liści czerwonej winorośli można znacząco poprawić mikrokrążenie i zaopatrzenie w tlen w obszarze około kostki, w którym zmiany lokalizują się przede wszystkim.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem zastosowanie kompozycji zawierającej wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli do wytwarzania formy dawkowania do zwiększania mikrokrążenia krwi i/lub dostarczania tlenu do skóry kończyn dolnych u osoby cierpiącej na klinicznie nieistotne wczesne stadia przewlekłej niewydolności żylnej (CVI). W jednym z korzystnych wariantów realizacji zastosowania według wynalazku kompozycja ma postać odpowiednią do podawania doustnego. W innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku ekstrakt z liści czerwonej winorośli zawiera co najmniej od 2%, ale nie więcej niż 20% flawonoidów. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku ekstrakt z liści czerwonej winorośli zawiera co najmniej od 2%, ale nie więcej niż 10% flawonoidów. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku zawartość flawonoidów wynosi od 0,1% do 15% całkowitej masy kompozycji. W szczególnie korzystnym przypadku zawartość flawonoidów wynosi od 1% do 10% całkowitej masy kompozycji.
PL 215 868 B1
W dalszym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku zawartość ekstraktu z liści czerwonej winorośli wynosi od 1% do 90% całkowitej masy kompozycji. W korzystniejszym wariancie zawartość ekstraktu z liści czerwonej winorośli wynosi od 1% do 70% całkowitej masy kompozycji, zaś w szczególnie korzystnym przypadku zawartość ekstraktu z liści czerwonej winorośli wynosi od 1% do 50% całkowitej masy kompozycji.
W następnym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku kompozycja ma postać tabletek powlekanych lub kapsułek.
W innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku kompozycję podaje się w dawkach odpowiadających od 80 do 1000 mg ekstraktu dziennie. W szczególnie korzystnym przypadku kompozycję podaje się w dawkach odpowiadających od 300 do 800 mg ekstraktu dziennie.
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku łączna ilość ekstraktu jest podzielona na 1 do 3 tabletek powlekanych dziennie.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli wytwarza się sposobem obejmującym etapy:
(a) zbierania liści czerwonej winorośli w momencie, w którym ich zawartość flawonoidów osiągnęła optimum;
(b) suszenia i zgniatanie liści;
(c) krojenia liści na kawałki;
(d) poddawania liści ekstrakcji wodą w podwyższonej temperaturze przez 6 do 10 godzin;
(e) ewentualnego zagęszczania uzyskanego ekstraktu.
W szczególnie korzystnym przypadku w etapie (d) prowadzi się ekstrakcję liści wodą w temperaturze od 60 do 80°C.
Krótki opis rysunków
Na fig. 1 przedstawiono schematycznie plan przeprowadzonych badań klinicznych.
Na fig. 2 przedstawiono wpływ na mikrokrążenie wywierany przez ekstrakt liści winorośli.
-·- 360 mg AS195 w porównaniu z
-o- placebo oceniany w oparciu o pomiar przepływu laserową metodą Dopplera (LDF 10-37 kHz)
Na fig. 3 przedstawiono wpływ ekstraktu liści winorośli
-·- 360 mg AS195 w porównaniu z
-o- placebo na przezskórną cząstkową prężność tlenu (tpO2).
Szczegółowy opis wynalazku
Kompozycja stosowana w przedmiotowym wynalazku korzystnie składa się ze składników roślinnych wydzielonych przez wodną ekstrakcję z liści czerwonej (folia vitis viniferae; Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum) i z dopuszczalnego nośnika. Ekstrakt ten zawiera flawono(lo)glikozydy, glukuronidy i flawonoidy, przy czym głównymi składnikami czynnymi są kwercetyno-3-Ο-β-D-glukuronid i izokwercytryna (kwercetyno-3-O-3-glikozyd). Zakres ich aktywności farmakologicznej nie został jeszcze w pełni zbadany, ale badania in vitro wykazały, że mają własności przeciwutleniające i przeciwzapalne, a także hamują agregację płytek i hialuronidazę oraz zmniejszają obrzęki, prawdopodobnie poprzez zmniejszanie przesączania w naczyniach włosowatych. Przedkliniczne badania in vivo wykazały działanie przeciwzapalne i efekt pogrubiania ścian naczyń włosowatych.
Według korzystnego wariantu wynalazku kompozycja ma postać odpowiednią do podawania doustnego, a w szczególności postać stałej jednostki dawkowania, na przykład kapsułki lub tabletki zawierającej od 20 do 60% wodnego ekstraktu liści czerwonej winorośli o dużej zawartości flawonoidów wynoszącej 2 - 15%. Inną korzystną formą dawkowania są krople zawierające 3 - 90% ekstraktu. Dalszymi dogodnymi do podawania formami mogą być tabletki powlekane, syropy, lub tym podobne. Najkorzystniejsze są kapsułki i tabletki powlekane.
Kompozycja według wynalazku zawiera składniki roślinne, dzięki czemu wywiera minimalne, lub nie wywiera żadnego działania ubocznego i tym samym może być bezpiecznie stosowana wewnętrznie.
Pod użytym powyżej i poniżej określeniem „osoba, u której występuje potrzeba należy rozumieć osobę cierpiącą na klinicznie nieistotną przewlekłą niewydolność żylną (CVI), lub u której stwierdzono I i II stadium CVl wg klasyfikacji Widmera. Z reguły pacjenci tacy są osobami starszymi w wieku pomiędzy 30 a 80 rokiem życia, korzystnie pomiędzy 32 a 75 rokiem życia, których średni wiek (± standardowe odchylenie) wynosi 55,2 ± 7,7 lat.
PL 215 868 B1
Dla ułatwienia pełnego zrozumienia niniejszego wynalazku poniżej zamieszczono przykłady realizacji. Stanowią one jednak wyłącznie ilustrację poszczególnych wariantów wynalazku i nie wyznaczają w żadnym stopniu jego zakresu.
Dla specjalisty jest oczywiste, że poniżej przedstawione przykłady służą jedynie jako ilustracja wynalazku i w związku z tym szczegółowe parametry mogą być modyfikowane dla danej kompozycji w zależności od potrzeb. Materiały stosowane w niżej przedstawionych próbach są albo dostępne w handlu, albo też mogą być przez specjalistę łatwo wytworzone z surowców handlowych.
Podstawę kompozycji stanowi wodny ekstrakt liści czerwonej winorośli (foliae vitis viniferae L.). Surowcem wyjściowym do wytwarzania ekstraktu są liście czerwonej winorośli zebrane w momencie, w którym zawartość w nich flawonoidów jest optymalna. Zazwyczaj momentem tym jest czas zbioru winogron. Liście są starannie suszone i kruszone. Przed poddaniem ekstrakcji liście kroi się na kawałki od 5 do 10 mm. W celu uzyskania dużej zawartości flawonoidów ekstrakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze od 60°C do 80°C, w ciągu od co najmniej 6 do 10 godzin. Szczególnie korzystne jest zastosowanie perkolacji wyczerpującej.
Uzyskany w procesie ekstrakcji tak zwany płynny ekstrakt można stosować bezpośrednio do wytwarzania ciekłych form dawkowania. W celu otrzymania ekstraktu bardziej stężonego, przynajmniej część rozpuszczalnika korzystnie odparowuje się przy użyciu odpowiedniej wyparki. Uzyskany w tym procesie stężony ekstrakt także może być użyty do wytwarzania ciekłych form dawkowania.
Do wytwarzania stałych form dawkowania stężony ekstrakt poddaje się wysuszeniu na przykład przy użyciu suszarki próżniowej lub próżniowej suszarki przenośnikowej. W celu ułatwienia dalszej obróbki ekstraktu nośniki i zaróbki można dodawać w trakcie suszenia. Takimi nośnikami lub zaróbkami mogą być dwutlenek krzemu, maltodekstryna, syrop glukozowy, celuloza i inne.
Kompozycję do podawania doustnego wytwarza się wykorzystując techniki powszechnie stosowane w przemyśle spożywczym lub farmaceutycznym. Formami szczególnie korzystnymi do podawania są tabletki, w tym tabletki powlekane, lub kapsułki. Można jednak również wybrać preparaty w formie płynnej, korzystnie krople.
Najkorzystniejsze są powlekane powłoką tabletki zawierające od 300 do 500 mg, korzystnie od 320 do 400 mg, a zwłaszcza około 360 mg wysuszonego wodnego ekstraktu liści czerwonej winorośli (4-6 : 1), (extractum vitis viniferae foliae aqueosum siccum) i następujące zaróbki:
hypromeloza, tristearynian glicerolu, dwutlenek tytanu (E171), talk, czerwony dwutlenek żelaza (E172), celuloza mikrokrystaliczna, sól sodowa kroskarmelozy, wodorofosforan wapnia (bezwodny), krzemionka koloidalna (bezwodna), stearynian magnezu.
Takie tabletki powlekane w dalszej części opisu oznaczono kodem „AS 195,
W celu zwiększenia przepływu krwi i/lub zaopatrzenia w tlen w kończynach dolnych kompozycję należy zażywać w dawkach odpowiadających od 80 do 1000 mg ekstraktu, korzystnie od 300 do 800 mg, a zwłaszcza od 350 do 750 mg dziennie. Łączna ilość ekstraktu może być podzielona na 1 do 3 kapsułek lub tabletek dziennie (lub dawki równoważne w postaci ciekłej). Dawkę dzienną powinno się przyjmować jednorazowo, korzystnie rano.
Wyraźnej poprawy objawów można oczekiwać po upływie 6 tygodni regularnego stosowania. Utrzymywanie się efektu optymalnego lub wzmocnionego można uzyskać przez dłuższe stosowanie.
Metodyka badań
Uczestnicy badania
Do badania włączono pacjentów - kobiety i mężczyzn - w wieku co najmniej 18 lat, z udokumentowaną CVI I, lub CVI według klasyfikacji Widmera, z diagnozą potwierdzoną co najmniej od roku. U chorych nie mogły występować żadne inne schorzenia istotne z medycznego punktu widzenia. Pacjenci, którzy stosowali w ciągu 4 tygodni leki łagodzące objawy CVI, lub w ciągu 8 dni przed pierwszym badaniem byli leczeni teofiliną, diuretykami, glikozydami nasercowymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami wapnia również nie mogli być włączeni do badania. Podczas badania niedozwolone było stosowanie bandaży uciskających, lub równoczesne prowadzenie leczenia dolegliwości żylnych.
Plan badania i stosowane procedury
Przeprowadzono randomizowane badanie krzyżowe kontrolowane placebo, metodą podwójnie ślepej próby zgodnie z zasadami deklaracji Helsińskiej i Międzynarodowej Konferencji n/t Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej.
Każdy pacjent uczestniczył w badaniu w ciągu 17 tygodni: jeden tydzień trwało „wymycie (podawanie placebo), sześć tygodni trwał okres badawczy (Grupa_1 zaczynała od AS195, Grupa_2 zaPL 215 868 B1 czynała od placebo), 4 tygodnie trwało kolejne „wymycie (podawanie placebo) i 6 tygodni trwał drugi okres badawczy (Grupa_2 kontynuowała go stosując placebo, podczas gdy Grupa_2 otrzymywała).
AS195 (tabletki powlekane powłoką zawierające 360 mg suchego ekstraktu liści czerwonej winorośli) lub tabletki placebo zażywane były rano, w postaci jednej dawki, zgodnie ze schematem wynikającym z randomizacji. Obydwa rodzaje tabletek były identyczne pod względem wielkości, kształtu, masy, wyglądu zewnętrznego i smaku.
Aparaturę do pomiarów przepływu laserową metodą dopplerowską dostarczyła firma LMTB, Berlin, Niemcy (na przykład K. Doerschel, G. Mueller Velocity resolved laser Doppler flow measurement in skin. Lasermedizin 1996; 12; 163-171). Aparaturę stanowi przenośne urządzenie na bazie komputera wykorzystujące laser o częstotliwości 785 nm. Sondę laserową umieszczono w odległości 3,5 cm od wewnętrznej kostki bardziej dotkniętej chorobowo nogi. Po 30 minutach adaptacji do temperatury pokojowej w pozycji siedzącej rozpoczęto pomiar po 10 minutach stania (256 punktów pomiaru, czas trwania pomiaru: około 0,4 sekundy). Rozproszone wstecz światło było odzyskiwane przez dwie diody w zakresie częstotliwości pomiędzy 0,2 a 37,2 kHz. Uzyskane dane przetwarzano stosując Szybką Transformację Fouriera. Na koniec wyniki odnoszono do zakresu częstotliwości pomiędzy 0,2 a 10,0 kHz dla naczyń żylnego splotu siateczkowego (większe naczynia, głównie odgrywające rolę w termoregulacji, o średnicy ponad 30 mikrometrów) i do zakresu częstotliwości pomiędzy 10,1 a 37,2 kHz dla naczyń włosowatych w podbrodawkowym splocie żylnym (małe naczynia powierzchniowe odżywiające, średnica 6 do 30 mikrometrów).
Przezskórny pomiar prężności tlenu (tcPO2) wykonywano przy użyciu zmodyfikowanych elektrod do polarografii typu Clarka z katodami z metalu szlachetnego i anodami srebro/chlorek srebra (TCM 3, Radiometer Copenhagen, Br0nsh0j, Denmark). Element grzewczy umieszczony w sąsiedztwie anody utrzymywał temperaturę skóry 43°C. W tej temperaturze tętniczki są maksymalnie rozszerzone, a tcPO2 zbliżone do PO2 krwi tętniczej (na przykład Bollinger A., Jager Κ., Jϋnger M., Seifert H, The vascular laboratory: advances in non-invasive techniques. World J. Surg. 1988; 12:721-731).
Elektroda była przymocowana do powierzchni skóry przy użyciu przyklejanego urządzenia w kształcie pierścienia wypełnionego roztworem soli fizjologicznej od strony przedniej, 3,5 cm od laserowej sondy dopplerowskiej. Po 30 minutach adaptacji do temperatury pokojowej w pozycji siedzącej rozpoczęto pomiar po 10 minutach stania. Pomiar trwał około 15 minut. Wartości tcPO2 wyrażano w milimetrach słupa rtęci (mmHg). Normalne wartości uzyskiwane na grzbiecie stopy pacjentów nie cierpiących na CVI mieszczą się w zakresie pomiędzy 40 a 80 mmHg.
Miejscowy pomiar temperatury skóry przeprowadzano przy użyciu termistora przymocowanego w sąsiedztwie elektrody tlenowej w okolicy kostki. W celu zminimalizowania oddziaływania na perfuzję skóry pomiary LDF i tcPO2 prowadzono przy miejscowej temperaturze skóry pomiędzy 28 a 32°C.
Obwody kostki i łydki mierzono przy użyciu taśmy pomiarowej. Przeprowadzano je na wysokości kostki bocznej i przyśrodkowej, oraz w połowie łydki.
Subiektywne objawy CVI (zmęczone, ciężkie nogi, odczuwanie napięcia, odczuwanie mrowienia i ból) mierzono stosując 10 cm wzrokową skalę analogową, przy czym zero oznacza całkowity brak objawów, a 10 cm - objawy bardzo silne.
Ogólną skuteczność leczenia zarówno pacjenci, jak i prowadzący badanie oceniali po zakończeniu każdego okresu badawczego stosując 4-stopniową skalę słowną (dobra, zadowalająca, niezadowalająca i zła).
Ogólną tolerancję leczenia zarówno pacjenci, jak i prowadzący badanie oceniali stosując 4-stopniową skalę słowną (dobra, zadowalająca, niezadowalająca i zła). Podczas każdej wizyty pytano pacjentów o ich ogólne samopoczucie.
Przeglądowe badania bezpieczeństwa (hematologia, chemia kliniczna i analiza moczu) i ogólne badania fizykalne przeprowadzano w czasie badania dwukrotnie. Ciśnienie tętnicze krwi i tętno w pozycji siedzącej mierzono podczas każdej wizyty.
Wyniki
Do badania włączono siedemdziesiąt jeden kobiet i mężczyzn w wieku od 32 do 76 lat ze stwierdzonym CVI w stadium I i II według klasyfikacji Widmera. Średni wiek (± standardowe odchylenie) wynosił 55,2 ± 7,7 lat; wśród badanych było 55 kobiet i 16 mężczyzn. Ocena stanu naczyń żylnych wykazała umiarkowaną, lub średnio zaawansowaną żylakowatość u 47 pacjentów (67,1%), przebarwienia u 27 pacjentów (38,6%), obrzęki kostki u 26 pacjentów (37,1%) i obrzęki dolnych części nóg u 25 pacjentów (35,7%). Objawy umiarkowanej atrofii występowały u 13 pacjentów (18,6%), a egzemy nie stwierdzono u żadnego chorego. (Tabela 1)
PL 215 868 B1
T a b e l a 1: Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa CVI
| AS 195/Placebo (n=36) | Placebo/AS 195 (n=35) | |
| Zmienne ciągłe (średnia (zakres)) Wiek [lata] | 66 (32-76) | 66 (37-76) |
| Wysokość [cm] | 168 (150-186) | 165 (150-191) |
| Masa [kg] | 76,5 (48-97) | 73 (55-120) |
| Współczynnik masy ciała [kg/m2] | 27,6 (20,6-32,0) | 26,7 (20,1-42,5) |
| Skurczowe ciśnienie krwi [mmHg] | 130 (100-150) | 135 (120-147) |
| Rozkurczowe ciśnienie krwi [mmHg] | 80 (60-90) | 80 (65-90) |
| Zmienne kategoryczne (n (%)) | ||
| Kobiety | 24 (66,7) | 31 (88,6) |
| Aktualni palacze | 4 (11,1) | 1 (2,9) |
| Stadium CVI | ||
| Stadium I | 26 (72,2) | 23 (65,7) |
| Stadium II | 10 (27,8) | 12 (34,3) |
| Stan flebologiczny o natężeniu umiarkowanie ostrym | ||
| Żylakowatość | 26 (72,2) | 22 (62,9) |
| Przebarwienia | 11 (30,6) | 17 (48,6) |
| Zmiany zanikowe | 0 (0) | 0 (0) |
| Egzema | 0 (0) | 0 (0) |
| Obrzęk kostki | 13 (31,1) | 14 (40,0) |
| Obrzęk dolnych części nóg | 12 (33,3) | 14 (40,0) |
Jeden 76-letni mężczyzna otrzymujący placebo zmarł na atak serca podczas meczu tenisowego. Pacjent ten został wykluczony z analiz przypadków planowanych do leczenia; wśród pozostałych pacjentów nie stwierdzono przypadków naruszenia protokółu. Tak więc wszyscy pozostali pacjenci w ilości 70 osób zostali objęci analizą przypadków planowanych do leczenia (Fig. 1). Cechy charakterystyczne pacjentów rozkładały się równomiernie w obrębie obu sekwencji leczenia (Grupa_1, Grupa_2) z wyjątkiem rozkładu płci (12 mężczyzn w Grupie_1 i 4 mężczyzn w Grupie_2) (Tabela 1). Wartości wyjściowe dla laserowych parametrów dopplerowskich, przezskórna oksymetria, obwody kostki i łydki, oraz objawy subiektywne były porównywalne w Grupie_1 i Grupie_2 (Tabela 2). Zdyscyplinowanie w obu sekwencjach leczenia wynosiło w przybliżeniu 100%.
T a b e l a 2: Średnie (±SD) parametry wyjściowe dla każdego okresu leczenia
Okres 1 Okres 2
| laserowa przepływometria dopplerowska [AU] | AS 195 (n=36) | Placebo (n=34) | AS 195 (n=34) | Placebo (n=36) |
| 10-37 kHz | 303,5 (135,2) | 333,5 (153,0) | 275,4 (126,4) | 293,3 (119,9) |
| <10 kHz | 352,7 (87,7) | 370,8 (120,0) | 174,7 (77,0) | 189,4 (67,6) |
| oksymetria prze skórna [mmHg] obwód [cm] | 32,1 (7,0) | 32,3 (6,4) | 30,1 (6,2) | 30,8 (6,4) |
| kostka | 20,3 (2,2) | 20,4 (2,4) | 20,2 (2,6) | 20,3 (2,2) |
PL 215 868 B1 cd. tabeli 2
| łydka | 34,7 (3,1) | 34,2 (3,0) | 34,0 (3,1) | 34,6 (3,2) |
| objawy subiektywne [cm] | ||||
| zmęczone/ciężkie nogi | 4,3 (2,8) | 3,7 (2,9) | 4,6 (2,9) | 5,2 (2,6) |
| ból w nogach | 4,0 (3,2) | 3,2 (3,1) | 4,5 (2,7) | 4,9 (3,1) |
| odczuwanie napięcia | 4,5 (2,9) | 4,1 (2,8) | 4,5 (2,6) | 5,1 (2,5) |
| odczuwanie mrowienia | 3,3 (3,1) | 2,7 (2,9) | 3,7 (2,6) | 4,2 (2,8) |
Dla pierwszego punktu końcowego przyjęto pomiary przepływów wykonane laserową techniką Dopplera w zakresie częstotliwości 10 - 37 kHz. Uważa się, że te częstotliwości są związane z ilością erytrocytów i ich ruchami (szybkość przepływu) w naczyniach włosowatych wierzchniej warstwy skóry nogi. Po 6 tygodniach laserowe częstotliwości dopplerowskie (10 - 37 kHz) uległy zwiększeniu w grupie leczonej AS 195 (plus 241,8+18,7 AU), natomiast w grupie otrzymującej placebo zmniejszyły się (minus 41,0+18,7 AU, p<0,0001) (Tabela 3). Efekt ten był widoczny już po 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia (p<0,0001) (Tabela 4, Fig. 2).
T a b e l a 3. Średnie (±SEM) zmiany w stosunku do parametrów wyjściowych zaobserwowane po upływie okresów badawczych, 95% przedział ufności dla kontrastów leczenia, oraz wartości p po 3 tygodniach stosowania
360 mg AS 195, lub placebo
| Leczenie | Kontrast leczenia | ||||
| AS 195 (n=70) | Placebo (n=70) | Różnica (n=70) | Przedział ufności (n=70) | wartość p | |
| Tydzień 3 | |||||
| laserowa przepływometria dopplerowska [AU] | |||||
| 10-37 kHz | 132,2 (11,9) | -28,2 (11,9) | 160,5 | 127,0 do 194,0 | <0,0001 |
| <10 kHz | -3,7 (9,2) | -99,9 (9,2) | 96,2 | 70,2 do 122,2 | <0,0001 |
| oksymetria przezskórna [mmHg] | 0,62 (0,97) | -3,84 (0,97) | 4,46 | 1,72 do 7,20 | 0,0018 |
| obwód [cm] | |||||
| kostka | -0,19 (0,09) | 0,21 (0,09) | -0,40 | -0,65 do -0,15 | 0,0025 |
| łydka | -0,24 (0,04) | 0,04 (0,04) | -0,28 | -0,40 do -0,17 | <0,0001 |
| objawy subiektywne [cm] | |||||
| zmęczone/ciężkie nogi | -0,94 (0,25) | 0,21 (0,25) | -0,73 | -1,42 do -0,04 | 0,0396 |
| ból w nogach odczuwanie napięcia odczuwanie mrowienia | -0,99 (0,26) | -0,20 (0,26) | -0,79 | -1,52 do -0,06 | 0,0335 |
PL 215 868 B1
T a b e l a 4: Średnie (+SEM) zmiany w stosunku do parametrów wyjściowych zaobserwowane po upływie okresów badawczych, 95% przedział ufności dla kontrastów leczenia, oraz wartości p po 6 tygodniach stosowania 360 mg AS 195, lub placebo
| Leczenie | Kontrast leczenia | ||||
| AS 195 (n=70) | Placebo (n=70 | Różnica (n=70) | Przedział ufności (n=70) | wartość p | |
| Tydzień 6 | |||||
| laserowa przepływometria dopplerowska [AU] | |||||
| 10-37 kHz (pierwszorzędowy punkt końcowy) | 241,8 (18,7) | -41,0 (18,7) | 282,8 | 229,9 do 335,7 | <0,0001 |
| <10 kHz | 57,0 (12,4) | -107,7 (12,4) | 164,7 | 129,7 do 199,7 | <0,0001 |
| oksymetria przezskórna [mmHg] | 1,35 (0,09) | -7,27 (0,97) | 8,63 | 5,88 do 11,38 | <0,0001 |
| obwód [cm] | |||||
| kostka | -0,39 (0,09) | 0,29 (0,09) | -0,68 | -0,94 do -0,43 | <0,0001 |
| łydka | -0,54 (0,05) | 0,14 (0,05) | -0,68 | -0,83 do -0,53 | <0,0001 |
| objawy subiektywne [cm] zmęczone/ciężkie nogi | -0,78 (0,33) | -0,94 (0,33) | 0,16 | -0,76 do 1,09 | 0,7285 |
| ból w nogach | 0,76 (0,35) | -0,86 (0,35) | 0,10 | -0,88 do 1,09 | 0,8323 |
| odczuwanie napięcia | -0,96 (0,35) | -1,40 (0,35) | 0,44 | -0,46 do 1,44 | 0,3819 |
| odczuwanie mrowienia | -0,55 (0,30) | -0,66 (0,30) | 0,11 | -0,75 do 0,96 | 0,8044 |
Uważa się, że przepływy zmierzone laserową techniką dopplerowską w zakresie częstotliwości poniżej 10 kHz związane są z ilością erytrocytów i ich ruchami (szybkość przepływu) w naczyniach włosowatych w głębszej, głównie termoregulacyjnej warstwie skóry nogi. Po upływie 6 tygodni laserowe częstotliwości dopplerowskie poniżej 10 kHz) ulegają zwiększeniu w grupie otrzymującej AS 195 (plus 57,0±12,4 AU) i zmniejszają się w grupie placebo (minus 107,7±12,4 AU, p<0,0001) (Tabela 3). Efekt ten wydaje się być zależny od warunków klimatycznych w okresie leczenia. W okresie badawczym przy umiarkowanych temperaturach (kwiecień/maj) laserowe pomiary dopplerowskie (<10 kHz), po wstępnym spadku, pozostawały niezmienione w grupie leczonej AS 195, podczas gdy pomiary w grupie placebo wykazały spadek (p<0,0001). Gdy w okresie badawczym temperatury były wyższe (lipiec/sierpień) laserowe pomiary dopplerowskie (<10 kHz wykazały wzrost w grupie AS 195 i pozostały niezmienione w grupie placebo (p<0,0001).
Przezskórne pomiary prężności tlenu wykazywały wzrost w grupie AS 195 (plus 1,35±0,97 mmHg, p<0,0001), ale spadek w grupie placebo (minus 7,27+0,97 mmHg, p<0,0001). Zjawisko takie obserwowano w obu okresach badawczych, co pozostaje w zgodzie z pomiarami techniką laserowej przepływometrii dopplerowskiej w odżywiającej, wierzchniej warstwie skóry (tj. 10 - 37 kHz) (Tabela 3, 4 i Fig. 3).
Statystycznie znamienne i klinicznie istotne zmniejszenie obwodów kostki (po 3 tygodniach: AS 195 minus 0,19±0,09 cm, placebo plus 0,21±0,09 cm, p=0,0025) i łydki (po 3 tygodniach: AS 195 minus 0,24±0,04 cm, placebo plus 0,04±0,04 cm, p<0,0001) wskazuje, że działanie leku ma miejsce już po 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia (Tabela 3). Efekt ten staje się wyraźniejszy po upływie 6 tygodni (AS 195 kostka: minus 0,39±0,09 cm, łydka: minus 0,54±0,05; placebo kostka: plus 0,29±0,09 cm, łydka; plus 0,14±0,05 cm, p<0,0001) (Tabela 4).
Po upływie 6 tygodni leczenia nie obserwowano istotnych zmian w intensywności odczuwanych subiektywnie objawów związanych z CVI. Wynik ten pozostaje w zgodzie z wcześniejszym badaniem,
PL 215 868 B1 w którym subiektywnie odczuwane objawy oceniane przy pomocy wzrokowej skali analogowej ulegały ograniczeniu dopiero po dłuższych okresach leczenia (12 tygodni).
Działania uboczne występowały w tym badaniu rzadko. Trzynastu spośród 71 pacjentów doświadczyło co najmniej jednego działania ubocznego, 12 z nich odczuwało działanie leku podczas przyjmowania placebo, a jeden podczas przyjmowania AS 195 (zapalenie oskrzeli o umiarkowanej ostrości, które lekarz prowadzący uznał za niezwiązane z leczeniem). Pacjent, który zmarł z powodu zatrzymania akcji serca otrzymywał placebo (nigdy w tym badaniu nie przyjmował AS 195). Wszyscy pacjenci oceniali ogólną tolerancję leczenia jako dobrą, lub zadowalającą. Parametry laboratoryjne nie ulegały w czasie badania zmianie.
Dyskusja
We wcześniejszym badaniu (WO 01/28363) wykazano, że ekstrakt liści czerwonej winorośli AS 195 zmniejsza obrzęki dolnych partii nóg, obwód kostki i obwód łydki, a poza tym u pacjentów zażywających lek raz dziennie w ciągu 12 tygodni obserwuje się ograniczenie odczuwanych subiektywnie objawów spowodowanych przewlekłą niewydolnością żylną. Niniejsze badanie zaplanowano w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat mechanizmów leżących u podstaw obserwowanych działań, poprzez badanie mikrokrążenia jako istotnego klinicznie parametru zastępczego odgrywającego rolę w dolegliwościach nóg spowodowanych przez CVI. Badanie to jest pierwszym badaniem przeprowadzonym na u pacjentach z CVI, mającym na celu, poza zmniejszeniem obrzęków nóg, przeanalizowanie innych, istotnych z klinicznego punktu widzenia efektów uzyskanych w wyniku terapii ekstraktem z liści czerwonej winorośli. Ograniczenie drenażu żylnego wywołuje zaburzenia mikrokrążenia w skórze prowadzące do zaburzeń troficznych. Bez leczenia CVI stan ten może nawet doprowadzić do powstawania żylnych owrzodzeń nóg. Zastosowany w niniejszym badaniu pomiar techniką laserowej przepływometrii dopplerowskiej jest wartościową i czułą metodą pozwalającą zmierzyć obiektywne wyniki leczenia. Mogą one wiązać się z odczuwanym subiektywnie po 3 miesiącach leczenia zmniejszeniem objętości.
Wyniki badania zgodne są z dostępnymi klinicznymi danymi na temat AS 195 i dostarczają informacji dodatkowych na temat wystąpienia właściwego działania. Redukcja objętości nogi jako obiektywny parametr, w stopniu istotnym klinicznie i znamiennym statystycznie następuje po upływie 6 tygodni leczenia. Taki obiektywny efekt, według ostatnich doniesień, obserwowano również w wyniku działania ekstraktu nasion kasztanowca (na przykład C. Diehm, H.J. Trampisch, S. Lange, C. Schmidt, Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet 1996; 347:292-294.) i Butchers Broom (na przykład W. Vanscheidt, V. Jost, P. Wolna i in., Efficacy and safety of Butcher's Broom preparation (Ruscus aculeatus L. extract) compared to placebo in patients suffering from chronic venous insuffuciency. Drug Res. 2002; 52(4):243-250.)
Obecne badanie wykazało, że już 3-tygodniowe leczenie preparatem wywiera pozytywny wpływ na parametry przepływu mierzone laserową techniką dopplerowską, na obwody kostki i łydki, oraz mierzoną przezskórnie prężność tlenu. W przeciwieństwie do tego, subiektywne objawy CVI oceniane przy użyciu wzrokowej skali analogowej, po 6-tygodniowym leczeniu nie ulegały znaczącej poprawie w porównaniu z efektami obserwowanymi dla placebo. Dla uzyskania znaczącego zmniejszenia subiektywnych objawów CVI niezbędne jest leczenie 12-tygodniowe.
Uzyskane obecnie wyniki sugerują, że ekstrakt z liści czerwonej winorośli może odgrywać dużą rolę w zapobieganiu postępowi CVI i pojawianiu się troficznych uszkodzeń skóry i może nawet zapobiegać, lub opóźniać przejście z nieznaczących klinicznie wczesnych stadiów CVI do stadium I CVI.
Claims (15)
1. Zastosowanie kompozycji zawierającej wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli do wytwarzania formy dawkowania do zwiększania mikrokrążenia krwi i/lub dostarczania tlenu do skóry kończyn dolnych u osoby cierpiącej na klinicznie nieistotne wczesne stadia przewlekłej niewydolności żylnej (CVI).
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja ma postać odpowiednią do podawania doustnego.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że ekstrakt z liści czerwonej winorośli zawiera co najmniej od 2%, ale nie więcej niż 20% flawonoidów.
PL 215 868 B1
4. Zastosowanie według jednego z zastrz. od 1 do 3, znamienne tym, że ekstrakt z liści czerwonej winorośli zawiera co najmniej od 2%, ale nie więcej niż 10% flawonoidów.
5. Zastosowanie według jednego z zastrz. od 1 do 4, znamienne tym, że zawartość flawonoidów wynosi od 0,1% do 15% całkowitej masy kompozycji.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że zawartość flawonoidów wynosi od 1% do 10% całkowitej masy kompozycji.
7. Zastosowanie według jednego z zastrz. od 1 do 5, znamienne tym, że zawartość ekstraktu z liści czerwonej winorośli wynosi od 1% do 90% całkowitej masy kompozycji.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że zawartość ekstraktu z liści czerwonej winorośli wynosi od 1% do 70% całkowitej masy kompozycji.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że zawartość ekstraktu z liści czerwonej winorośli wynosi od 1% do 50% całkowitej masy kompozycji.
10. Zastosowanie według jednego z zastrz. od 1 do 9, znamienne tym, że kompozycja ma postać tabletek powlekanych lub kapsułek.
11. Zastosowanie według jednego z zastrz. od 1 do 10, znamienne tym, że kompozycję podaje się w dawkach odpowiadających od 80 do 1000 mg ekstraktu dziennie.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że kompozycję podaje się w dawkach odpowiadających od 300 do 800 mg ekstraktu dziennie.
13. Zastosowanie według jednego z zastrz. od 1 do 12, znamienne tym, że łączna ilość ekstraktu jest podzielona na 1 do 3 tabletek powlekanych dziennie.
14. Zastosowanie według jednego z zastrz. od 1 do 13, znamienne tym, że wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli wytwarza się sposobem obejmującym etapy:
(a) zbierania liści czerwonej winorośli w momencie, w którym ich zawartość flawonoidów osiągnęła optimum;
(b) suszenia i zgniatanie liści;
(c) krojenia liści na kawałki;
(d) poddawania liści ekstrakcji wodą w podwyższonej temperaturze przez 6 do 10 godzin;
(e) ewentualnego zagęszczania uzyskanego ekstraktu.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że w etapie (d) prowadzi się ekstrakcję liści wodą w temperaturze od 60 do 80°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02029107A EP1435242A1 (en) | 2002-12-31 | 2002-12-31 | Method of improvement of blood circulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL378344A1 PL378344A1 (pl) | 2006-03-20 |
| PL215868B1 true PL215868B1 (pl) | 2014-02-28 |
Family
ID=32479738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL378344A PL215868B1 (pl) | 2002-12-31 | 2003-12-12 | Zastosowanie lecznicze kompozycji zawierajacej wodny ekstrakt z lisci czerwonej winorosli |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1435242A1 (pl) |
| JP (1) | JP2006516542A (pl) |
| AT (1) | ATE545426T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003290031A1 (pl) |
| BR (1) | BR0317895A (pl) |
| CA (1) | CA2512147C (pl) |
| CY (1) | CY1112766T1 (pl) |
| DK (1) | DK1581239T3 (pl) |
| ES (1) | ES2382461T3 (pl) |
| MX (1) | MXPA05007095A (pl) |
| PE (1) | PE20040932A1 (pl) |
| PL (1) | PL215868B1 (pl) |
| PT (1) | PT1581239E (pl) |
| RU (1) | RU2341280C2 (pl) |
| SI (1) | SI1581239T1 (pl) |
| TW (1) | TW200501973A (pl) |
| UA (1) | UA85548C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004058280A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101296693B (zh) | 2005-10-26 | 2012-07-04 | 花王株式会社 | 持久力提高剂 |
| BRPI0815723A2 (pt) * | 2007-08-31 | 2015-02-10 | Boehringer Ingelheim Int | Composição pulverizável compreendendo extrato de folhas de videira vermelha |
| DE102008012908A1 (de) * | 2008-03-06 | 2009-09-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Methode zum anti-inflammatorischen und anti-ödematösen Schutz von explantiertem biologischen Material bis zu seiner Transplantation in Patienten |
| JP2015224205A (ja) * | 2014-05-27 | 2015-12-14 | エスエス製薬株式会社 | 冷え症等の全身症状改善用経口組成物 |
| KR20200115927A (ko) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | 주식회사 유니베라 | 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 포함하는 정맥순환 장애 개선용 조성물 |
| JP7262079B2 (ja) * | 2019-06-27 | 2023-04-21 | 廉士 澤田 | 生体センサ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL278161A (pl) * | 1961-05-13 | |||
| FR2276059A1 (fr) * | 1974-06-25 | 1976-01-23 | Agronomique Inst Nat Rech | Procede d'extraction de pigments vegetaux de la classe des facteurs vitaminiques p a partir de plantes en contenant |
| JP2001122791A (ja) * | 1999-10-20 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh | 下肢の慢性静脈不全の軽減および予防のための赤色ブドウ樹葉の水性抽出物よりなる食事補強剤 |
-
2002
- 2002-12-31 EP EP02029107A patent/EP1435242A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-12-12 EP EP03782385A patent/EP1581239B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 AT AT03782385T patent/ATE545426T1/de active
- 2003-12-12 CA CA2512147A patent/CA2512147C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 MX MXPA05007095A patent/MXPA05007095A/es active IP Right Grant
- 2003-12-12 DK DK03782385.3T patent/DK1581239T3/da active
- 2003-12-12 UA UAA200507494A patent/UA85548C2/ru unknown
- 2003-12-12 WO PCT/EP2003/014147 patent/WO2004058280A1/en not_active Ceased
- 2003-12-12 AU AU2003290031A patent/AU2003290031A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-12 JP JP2004562740A patent/JP2006516542A/ja active Pending
- 2003-12-12 RU RU2005124164/15A patent/RU2341280C2/ru active
- 2003-12-12 SI SI200332136T patent/SI1581239T1/sl unknown
- 2003-12-12 BR BR0317895-1A patent/BR0317895A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 ES ES03782385T patent/ES2382461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 PT PT03782385T patent/PT1581239E/pt unknown
- 2003-12-12 PL PL378344A patent/PL215868B1/pl unknown
- 2003-12-29 TW TW092137312A patent/TW200501973A/zh unknown
-
2004
- 2004-01-05 PE PE2004000018A patent/PE20040932A1/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-05-08 CY CY20121100426T patent/CY1112766T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA05007095A (es) | 2005-09-12 |
| UA85548C2 (ru) | 2009-02-10 |
| EP1581239A1 (en) | 2005-10-05 |
| BR0317895A (pt) | 2005-12-06 |
| RU2341280C2 (ru) | 2008-12-20 |
| ATE545426T1 (de) | 2012-03-15 |
| ES2382461T3 (es) | 2012-06-08 |
| RU2005124164A (ru) | 2006-03-20 |
| PL378344A1 (pl) | 2006-03-20 |
| WO2004058280A1 (en) | 2004-07-15 |
| PT1581239E (pt) | 2012-05-11 |
| EP1435242A1 (en) | 2004-07-07 |
| SI1581239T1 (sl) | 2012-06-29 |
| JP2006516542A (ja) | 2006-07-06 |
| TW200501973A (en) | 2005-01-16 |
| EP1581239B1 (en) | 2012-02-15 |
| CY1112766T1 (el) | 2016-02-10 |
| CA2512147C (en) | 2014-09-16 |
| PE20040932A1 (es) | 2004-12-31 |
| DK1581239T3 (da) | 2012-06-11 |
| AU2003290031A1 (en) | 2004-07-22 |
| CA2512147A1 (en) | 2004-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101189108B1 (ko) | 황칠나무 추출물을 포함하는 남성 성기능 개선용 조성물 | |
| JP4906254B2 (ja) | ソバ抽出物含有固形組成物 | |
| PL215868B1 (pl) | Zastosowanie lecznicze kompozycji zawierajacej wodny ekstrakt z lisci czerwonej winorosli | |
| US20060198913A1 (en) | Method of improvement of blood circulation | |
| US20040151769A1 (en) | Film coated tablet containing an extract of red vine leaves | |
| EP1581195B1 (en) | Film coated tablet comprising an extract of red vine leaves | |
| CN108066712A (zh) | 一种补气养血中药组合物 | |
| KR101727132B1 (ko) | 알레르기성 자반증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20010018271A (ko) | 심혈관 질환 치료제의 조성 및 그의 제조방법 | |
| Karnik et al. | Effects of naftidrofuryl in patients with intermittent claudication | |
| KR20230151125A (ko) | 뻐꾹채 추출물을 포함하는 스트레스 완화, 수면 유도 및 수면 장애 개선용 조성물 | |
| KR100850503B1 (ko) | 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 성기능 개선용조성물 | |
| KR20090013956A (ko) | 복합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 성기능 개선용조성물 | |
| KR20070025066A (ko) | 당뇨병 및 이로 인한 합병증 치료 및 예방용 한약조성물 | |
| KR101024611B1 (ko) | 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 성기능 개선용조성물 | |
| ZA200505059B (en) | Film coated tablet comprising an extract of red vine leaves | |
| JP2006143654A (ja) | 腹部冷え症予防並びに改善剤 | |
| CN104888126A (zh) | 一种治疗冠心病的中药制剂 | |
| KR20100130578A (ko) | 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 성기능 개선용 조성물 |