PL216664B1 - Pochodne pirolidyny i piperydyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne pirolidyny i piperydyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL216664B1
PL216664B1 PL370841A PL37084102A PL216664B1 PL 216664 B1 PL216664 B1 PL 216664B1 PL 370841 A PL370841 A PL 370841A PL 37084102 A PL37084102 A PL 37084102A PL 216664 B1 PL216664 B1 PL 216664B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
mmol
mixture
electrospray
solution
Prior art date
Application number
PL370841A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370841A1 (pl
Inventor
Sunil Paliwal
Gregory A. Reichard
Cheng Wang
Dong Xiao
Hon-Chung Tsui
Neng-Yang Shih
Juan D. Arredondo
Michelle Laci Wrobleski
Anandan Palani
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23337634&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL216664(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL370841A1 publication Critical patent/PL370841A1/pl
Publication of PL216664B1 publication Critical patent/PL216664B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Przedstawiono antagonistę receptora NK<sub>1</sub> o wzorze (I), w którym podstawniki Ar<sup>1</sup> i Ar<sup>2</sup> są ewentualnie podstawione fenylem lub heteroksylem, X<sup>1</sup> oznacza połączenie eterowe, tiolowe lub iminowe, R<sup>4</sup> i R<sup>5</sup> nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru lub grupy alkilowej, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane w opisie, użyteczne do leczenia wielu chorób, w tym wymiotów, depresji, niepokoju i kaszlu. Przedstawiono także farmaceutyczne kompozycje, sposoby leczenia i kombinacje z innymi środkami.

Description

Wynalazek dotyczy pochodnych pirolidyny i piperydyny będących antagonistami receptora neuropeptydu, neurokininy-1 (ΝΚ1 albo NK-1). Przedstawiono także kompozycję farmaceutyczną zawierającą taki związek i jego zastosowanie do wytwarzania leku.
Tachykininy są ligandami peptydowymi receptorów neurokininy. Receptory neurokininy, takie jak ΝΚ1, NK2 i NK3 są zaangażowane w rozmaite procesy biologiczne. Można je znaleźć w układzie nerwowym i układzie krążenia ssaków, jak również w tkankach obwodowych. W związku z tym, badana jest modulacja tego typu receptorów, co może być użyteczne w leczeniu albo zapobieganiu różnym stanom chorobowym u ssaków. Przykładowo doniesiono, że receptory ΝΚ1 są zaangażowane w przeciekanie drobnych naczyń i wydzielanie śluzu. Reprezentatywne przykłady antagonistów receptora neurokininy i ich zastosowanie znaleźć można w publikacji patentowej US-5760018 (1998) (ból, zapalenie, migrena i wymioty), US-5620989 (1997) (ból, bodziec urazowy i zapalenie), WO 95/19344 (1995) (to samo), WO 94/13639 (to samo) i WO 94/10165 (1994) (to samo). Dalsze typy antagonistów receptora NK1 znaleźć można w publikacjach WU i in., Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000); Rombouts i in., Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001); i Rogiers i in., Tetrahedron 57, 8971-8981 (2001).
Korzystne byłoby opracowanie antagonisty ΝΚ1, charakteryzującego się siłą, selektywnością i wykazującego korzystne lecznicze i farmakologiczne własności, oraz dobrą odporność na metabolizm. Ponadto korzystne byłoby opracowanie antagonisty ΝΚ1, który byłby skuteczny w leczeniu różnych zaburzeń, objawów i chorób fizjologicznych przy minimalnych efektach ubocznych. Niniejszy wynalazek ma dostarczać takich i innych korzyści jak ujawnione dalej.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I):
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym 1
Ar1 oznacza fenyl;
Ar2 oznacza
CF3 1
X1 oznacza -O-;
R1 i R2, każdy, jest niezależnie wybrany spośród H i -CH3;
3
R3 oznacza H; każdy R6 oznacza H; każdy R7 oznacza H; n2 wynosi 1 albo 2;
R4 i R5, razem z atomem węgla, do którego oba są przyłączone tworzą pierścień wybrany spośród pierścienia imidazolidyno-2,4-dionu niepodstawionego, albo podstawionego przez 2-hydroksy2etyl, 2-(metylosulfonylo)etyl, 2-metoksyetyl, 3-allil, cyklopropylometyl albo grupę PO32-; pierścienia imidazolidyno-2-onu, pierścienia azetydyno-2-onu, pierścienia butyrolaktonowego niepodstawionego, albo podstawionego przez dwie grupy metylowe, pierścienia oksazolidyn-2-onu podstawionego przez dwie grupy metylowe, pierścienia pirolidyn-2-onu, pierścienia tetrahydro-1,4-oksazyn-3-onu, pierścienia tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-onu,
PL 216 664 B1 pierścienia piperazyn-2,5-dionu, pierścienia 1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidyn-3-onu, pierścienia imidazolino-5-onu, pierścienia imidazolino-4-onu niepodstawionego, albo podstawionego przez dwie grupy metylowe, pierścienia 5-metylo-2-okso-1,3-oksazolidyny, oraz pierścienia piperydyn-2-onu, pierścienia pirolidyno-1-ilo-2,5-dionu,
R18 oznacza H; i
R32 i R33, każdy, oznacza H.
Korzystnie w takich związkach pierścień jest wybrany z grupy składającej się z:
Korzystny związek według niniejszego wynalazku jest wybrany z grupy składającej się z:
PL 216 664 B1
PL 216 664 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która jako substancję aktywną zawiera leczniczo skuteczną ilość związku jak określony powyżej.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku jak określony powyżej do wytwarzania leku do leczenia schorzenia fizjologicznego, objawu albo choroby u pacjenta, gdzie schorzenie fizjologiczne, objaw albo chorobę stanowi schorzenie oddechowe, kaszel, zapalenie, schorzenie skóry, schorzenie okulistyczne, depresja, stan lękowy, fobia, psychoza dwubiegunowa, uzależnienie od alkoholu, nadużywanie substancji wpływających na psychikę, epilepsja, bodźce urazowe, psychoza, schizofrenia, choroba Alzheimera, otępienie w następstwie AIDS, choroba Towne'a, schorzenie związane ze stresem, nerwica natręctw, bulimia, jadłowstręt psychiczny, przejedzenie, stan pobudzenia maniakalnego, zespół napięcia przedmiesiączkowego, schorzenie żołądkowo-jelitowe, miażdżyca tętnic, schorzenie włókniejące, otyłość, cukrzyca typu II, ból głowy, ból neuropatyczny, ból pooperacyjny, zespół bólu przewlekłego, schorzenie pęcherza, schorzenie układu moczowo-płciowego, wymioty albo mdłości.
W korzystnym zastosowaniu wytwarzany lek jest do leczenia astmy, wymiotów, nudności, stanów lękowych, kaszlu albo migreny.
PL 216 664 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku jak określony powyżej do wytwarzania leku do leczenia kaszlu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku jak określony powyżej do wytwarzania leku do leczenia wymiotów .
Zastrzegane związki o wzorze (I), albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są objęte szerszym wzorem ogólnym oznaczonym (I')
w którym każdy Ar1 i Ar2 jest wybrany niezależnie z R17-heteroarylu i
oznacza 12
-SO, -SO2
-SO2-, -NR3 , -N(COR12)-, -N(COR12)- albo -N(SO2R15) albo -N (SO2R15)- to:
gdy X1 każdy z R1 i R2 jest niezależnie wybrany z Η, C1-C6, alkilu, hydroksy (C1-C3alkilu), C3-C8 cykloalkilu, -CH2F, -CHF2 i CF3; albo 12
R1 i R2 wraz z atomem C, do którego są przyłączone, tworzą chemicznie dopuszczalny pierścień C3 do C6 alkilenowy; albo gdy X1 oznacza -O-, -S- albo -NR34 -, to:
każdy z R1 i R2 jest niezależnie wybrany z H, C1-C6 alkilu, hydroksy(C1-C3 alkilu), C3-C8 cykloalkilu, -CH2F, -CHF2 i CF3; albo 12
R1 i R2 wraz z atomem C, do którego są przyłączone, tworzą chemicznie dopuszczalny pierścień C3 do C6 alkilenowy; albo
R1 i R2 razem z atomem C, do którego są przyłączone tworzą C=O;
R3 jest wybrany z H, C1-C6 alkilu, hydroksy(C1-C3 alkilu), C3-C8 cykloalkilu, -CH2F, -CHF2 i -CF3;
każdy R6 jest wybrany niezależnie z Η, C1-C6 alkilu i -OH; każdy R7 jest wybrany niezależnie z H i C1-C6 alkilu; n2 wynosi 1 do 4;
każdy R4 i R5 jest wybrany niezależnie z (CR28R29)n1-G, gdzie n1 wynosi 0 do 5; i G oznacza H, CF3, CHF2, -O-(C3-C8 cykloalkil, -O-(C1-C6)
NR12C(O)R14,
NR12C(O)OR13,
CH2F, OH, -O-(C1-C6 alkil), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3 alkilo (C3-C8 cykloalkil), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2R13,
NR12(C(O) NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -C3-C8 cykloalkil, (R19)r-aryl, (R19)r-heteroaryl,
-OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -C(=NOR14) (R13), -C(O)R13, -C(OR12) (R13) (R14), heterocykloalkenyl 30 31 ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników wybranych niezależnie z R30 i R31, grupę o wzorze:
PL 216 664 B1
N-p55
R?, /•fAta
-N \X?
¥r“ o ·
1Φ o
W27
-N
O<3 J /χ3
FF albo
Vł/-Ri2 ; albo
R4 i R5 razem tworzą =O, =NOR12; albo 45
R4 i R5 wraz z atomem C, do którego są przyłączone tworzą chemicznie dopuszczalny 4- do
8-członowy pierścień heterocykloalkilowy, albo heterocykloalkenylowy, zawierający od 1 do 3 grup, 2 2 35 wybranych niezależnie spośród X2, przy czym co najmniej jeden X2 oznacza -NR35-, -O-, -S-, -S(O)albo -SO2-, a ten chemicznie dopuszczalny pierścień jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 6 pod30 31 stawników wybranych niezależnie z R30 i R31;
przy czym R4 i R5 nie są jednocześnie wybrane z H, alkilu i cykloalkilu;
i przy czym gdy jeden z R4 i R5 oznacza -OH, to drugi z R4 i R5 nie oznacza alkilu lub (R19)r-arylu;
o q d q d q każdy z R8, R9 i R10 jest wybrany niezależnie z Η, C1-C6 alkilu, C3-C8 cykloalkilu, -OR12, fluorowca, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12,
-CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22; -NR21SO2R15,
-NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n6R15 (R19)r-arylu i (R19) r-heteroarylu;
R12 oznacza H, C1-C6 alkil lub C3-C8 cykloalkil;
14 każdy z R13 i R14 jest wybrany niezależnie z H, C1-C6 alkilu, C3-C8 cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkilo(C1-C6) alkilu, -CH2CF3, arylu i heteroarylu; albo 13 14
R13 i R14 razem z atomem N, do którego są przyłączone, tworzą chemicznie dopuszczalny 4- do 12
7-członowy nasycony albo nienasycony pierścień, który jest ewentualnie podstawiony przez -OR12, i ewentualnie jeden z atomów C w pierścieniu jest zastąpiony przez heteroatom wybrany z -O-, -Si - NR34-;
n6 wynosi 0, 1 albo 2;
R15 oznacza C1-C6 alkil, C3-C8 cykloalkil, -CF3 albo -CH2CF3;
R18 oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C8 cykloalkil, (C3-C8)cykloalkilo (C1-C6) alkil, hydroksy(C2-C6) alkil lub P(O) (OH2);
każdy R19 oznacza podstawnik na arylowym albo heteroarylowym pierścieniu, do którego jest przyłączony, i jest wybrany niezależnie z H, C1-C6 alkilu, C3-C8 cykloalkilu, C1-C6 alkoksylu, -OH, fluorowca, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6 alkilu), -O-(C3-C8 cykloalkilu), -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21COR12,
-NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 i -S(O)n6R15;
22 każdy z R21 i R22 jest wybrany niezależnie z H, C1-C6 alkilu, C3-C8 cykloalkilu i benzylu; albo 21 i 22
R21 i R22 razem z atomem N, do którego są przyłączone, tworzą chemicznie dopuszczalny 4- do
7-członowy nasycony albo nienasycony pierścień, i ewentualnie jeden z atomów C w pierścieniu jest zastąpiony przez heteroatom wybrany z -O-, -S- i -NR34-;
24 każdy R23 i R24 jest wybrany niezależnie z H i C1-C6 alkilu;
albo 23 24
R23 i R24 razem z atomem C, do którego są przyłączone, tworzą C=O, albo cyklopropyl;
R27 oznacza H, -OH albo C1-C6 alkil;
każdy R28 i R29 jest wybrany niezależnie z H i C1-C2 alkilu;
31 każdy R30 i R31 jest wybrany niezależnie z H, -OH, C1-C6 alkilu, C3-C8 cykloalkilu, (C3-C8)cykloalkilo(C1-C6)alkilu i -C(O)NR13R14; albo 30 31
R30 i R31 razem z atomem C, do którego są przyłączone, tworzą =O, =S, pierścień cyklopropylowy albo =NR36;
33 każdy R32 i R33 jest wybrany niezależnie z H i C1-C6 alkilu;
PL 216 664 B1
R34 oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C8 cykloalkil, (C3-C8)cykloalkilo (C1-C6) alkil albo hydroksy(C2-C6)alkil; R35 oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C8 cykloalkil, (C3-C8)cykloalkilo (C1-C6) alkil, -P(O)(OH)2, allil, hydroksy(C2-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6) alkil, -SO2R15 albo -(CH2)2_N(R12)-SO2-R15;
R36 oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C8 cykloalkil, (C3-C8)cykloalkilo (C1-C6) alkil, -NO2, -CN albo -OR12;
R37 oznacza 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie z H, C1-C6 alkilu, -OH, C1-C6 alkoksylu i fluorowca;
r wynosi 1 do 3;
X2 oznacza -NR35-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2 albo -CR12F-;
X3 oznacza -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -i N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-,
-O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, - CF2- albo -CR12F-; n3 wynosi 1 do 5; i n5 wynosi 1 do 3.
Związki o wzorze (I'), w tym o wzorze (I), mogą występować w postaci diastereomerów, enancjomerów, stereoizomerów, regiostereomerów, rotamerów, tautomerów i proleków związków o wzorze (I'), w tym o wzorze (I) i ich analogicznych soli, solwatów (np. hydratów), estrów i im podobnych. Związki o wzorze (I'), w tym o wzorze (I) mogą być użyteczne w leczeniu różnych chorób, objawów i fizjologicznych zaburzeń, jak wymioty, depresja, stany lękowe i kaszel.
Kompozycja farmaceutyczna może zawierać związek o wzorze (I'), w tym o wzorze (I), sam albo w połączeniu z innym aktywnym środkiem, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik.
Opisane związki i kompozycje mogą być stosowane same, albo w kombinacji z innymi środkami aktywnymi i/albo leczniczymi metodami przeznaczonymi do leczenia różnych chorób, objawów i fizjologicznych zaburzeń, jak ujawnione w tym opisie.
Poniżej podane definicje i określenia są używane w opisie wynalazku, albo są znane specjal i stom. Jeżeli nie podano inaczej poniższe definicje mają zastosowanie do całego opisu i zastrzeżeń patentowych. Definicje mają zastosowanie bez względu na to czy określenie występuje pojedynczo, czy w kombinacji, chyba że podano inaczej. Zatem definicja „alkil odnosi się do alkilu, jak również do alkilowej części „hydroksyalkilu, „fluorowcoalkilu, „alkoksylu, itp.
„Podstawiony/a oznacza zastąpienie jednego, albo więcej atomów, zwykle atomów H, w danej strukturze przez atom lub rodnik wybrany spośród określonej grupy. Gdy może być zastąpionych więcej niż jeden atom, to podstawniki mogą być takie same, lub różne, dla każdej pozycji, jeżeli nie podano inaczej.
„Heteroatom oznacza atom azotu, siarki albo tlenu. Gdy jest ich więcej niż jeden, to heteroat o my w tej samej grupie mogą być takie same lub różne.
„Alkil oznacza prosty, lub rozgałęziony, łańcuch węglowodorowy zawierający określoną liczbę atomów węgla. Jeżeli liczba atomów węgla nie jest określona, to łańcuch węglowy zawiera 1-24 atomów C, a korzystniej 1-12 atomów C, i najkorzystniej od 1-6 atomów C.
„Cykloalkil oznacza nasycony, trwały, niearomatyczny pierścień karbocykliczny, zawierający od 3 do 8 atomów C. Grupa cykloalkilowa może być przyłączona dowolnym endocyklicznym atomem C, pod warunkiem że powstaje trwała struktura. Korzystne pierścienie karbocykliczne zawierają od 3-6 atomów C. Przykłady rodników cykloalkilowych obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, i im podobne.
„Aryl oznacza aromatyczny, mono- albo bicykliczny karbocykliczny układ pierścieniowy, zawierający od 1-2 pierścieni aromatycznych. Na ogół, reszta arylowa ma od 6-14 atomów C, i wszystkie dostępne, podstawialne atomy C w reszcie arylowej traktowane są jako możliwe punkty przyłączenia.
Reprezentatywne przykłady obejmują fenyl, kumenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, i im podobne.
„Heteroaryl oznacza mono- albo bicykliczny, dopuszczalny chemicznie układ pierścieniowy, zawierający 1-2 pierścienie atromatyczne, oraz 1-4 atomów N, O albo S w aromatycznym pierścieniu. Zwykle, grupę heteroarylową stanowi cykliczna grupa zawierająca 5 lub 6 atomów, albo grupa bicykliczna zawierająca 9 lub 10 atomów, z których co najmniej jeden jest atomem C, i zawierająca co najmniej jeden atom O, S albo N włączony w strukturę pierścienia karbocyklicznego, zawierającego wystarczającą do uzyskania charakteru aromatycznego liczbę elektronów pi (π). Reprezentatywnymi heteroaryla (heteroaromatami) są pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl, benzotienyl, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izotiazolil, benzotiazolil, oksazolil, pirolil, izoksazolil, 1,3,5-triazynyl i indolil. Heteroaryl może być połączony z resztą cząsteczki wiązaniem na dowolnym podstawialnym atomie C lub N.
PL 216 664 B1 „Heterocykloalkil oznacza nasycony pierścień cykliczny, zawierający 3-8 członów, korzystnie
5-6 członów, i zawierający 2-7 atomów C i 1-3 heteroatomów wybranych niezależnie z -O-, -S-, -S(O)-, 35
-SO2- oraz -NR35-. Typowymi pierścieniami heterocykloalkilu są pirolidynyl, imidazolidynyl, piperydynyl, pipreazynyl, morfolinyl, i im podobne. Pierścień heterocykloalkilu może być połączony z resztą cząsteczki przez podstawialny atom C w pierścieniu, lub przez podstawialny atom N w pierścieniu.
„Heterocykloalkenyl oznacza pierścień cykliczny zawierający 3-8 członów, korzystniej 5-6 członów, i zawierający 2-7 atomów C i 1-3 heteroatomów wybranych niezależnie z -O-, -S-, -S(O)-, -SO2oraz -NR35-, i zawierający co najmniej jedno wiązanie podwójne w pierścieniu, ale nie mający
charakteru aromatycznego, przykładami są grupy: > • «-ο· oraz HN*-/ r gdzie pierścień może być połączony z resztą cząsteczki przez podstawialny atom C w pierścieniu, lub przez podstawialny atom N w pierścieniu (np. w R4 gdy G oznacza heterocykloalkenyl, może być przyłączony do (CR28R29) ni przez podstawialny atom C w pierścieniu, lub przez podstawialny atom N w pierścieniu).
Gdy R4 i R5 tworzą pierścień z 1, 2 albo 3 grupami niezależnie wybranymi z X2, a 1, albo 2, z X2 to atomy C, wtedy zmienny rozmiar pierścienia można zdefiniować parametrami n4 i n7, które wybiera się niezależnie z 0-5, przy czym suma n4 i n7 wynosi od 1 do 5. Typowa struktura, w której heteroatom to -NR35 -, X2 oznacza -CH2-, a R30 i R31 tworzą razem C=O,
jest przedstawiona wzorem:
Gdy R4 i R5 wraz z atomem C, do którego są przyłączone, tworzą pierścień heterocykloalkenylu, to ich rNH /=N n > hn_>
a™·’' <-> oraz przykłady obejmują:
„Alkoksyl oznacza atom O przyłączony do łańcucha węglowodorowego, jak alkilu czy alkenylu (np. -O-alkil albo -O-alkenyl). Reprezentatywne alkoksyle obejmują: metoksyl, etoksyl i izopropoksyl.
„Hydroksyalkil oznacza podstawiony łańcuch węglowodorowy, korzystnie alkilu, zawierający co najmniej jeden podstawnik hydroksylowy (-OH). Reprezentatywne hydroksyalkile obejmują: hydroksymetyl, hydroksyetyl i hydroksypropyl.
„Fluorowiec albo „halogen oznacza rodnik atomu chloru, bromu, fluoru albo jodu.
Jeżeli nie wiadomo, nie stwierdzono albo nie wykazano, że jest inaczej to przyłączenie podstawnika o wieloczłonowej nazwie (zawierającej połączone pojedyncze określenia identyfikujące jedną resztę) do podstawowej struktury jest poprzez ostatni nazwany człon z takiej wieloczłonowej nazwy.
1
Na przykład, „aryloalkil przyłączony jest do docelowej struktury przez swoją „alkilową1 część. Odwrotnie, gdy podstawnikiem jest „alkiloaryl, to przyłączony jest do docelowej struktury przez swoją „arylową część. Podobnie, cykloalkiloalkil przyłączony jest do docelowej struktury przez ostatnią „alkilową część podstawnika (np. struktura-alkil-cykloalkil).
Gdy we wzorze strukturalnym zmienna występuje więcej niż jeden raz, na przykład R8, to jej określenie w każdym przypadku jest niezależne od określenia użytego w każdym innymi przypadku.
„Prolek oznacza związki będące prekursorami leków, które po podaniu pacjentowi uwalniają in vivo lek na drodze przemian chemicznych, lub fizjologicznych, (np. prolek po doprowadzeniu do fizjologicznego pH, albo poprzez działanie enzymu, ulega przekształceniu do żądanej postaci leku). Omówienie proleków znaleźć można w publikacji T. Higuchi i V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, tom 14, A.C.S. Symposium Series (1987), oraz Bioreversible Carriers in Drug Design, red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
„Kompozycja ma obejmować produkt składający się z danych składników w wyszczególnionych ilościach, jak również dowolny produkt będący wynikiem, bezpośredniego albo pośredniego, połączenia danych składników w wymienionych ilościach.
Należy rozumieć, że wszystkie stosowane w opisie liczby, określające ilości składników, warunki reakcji itp., inne niż podane w przykładach, czy podane gdziekolwiek indziej, mogą w każdym przypadku być zmieniane przez wyrażenie „około.
Odnośnie związku o wzorze (I'):
PL 216 664 B1
albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystne są związki, w których:
korzystnie, każdy z Ar1 i Ar2 oznacza:
gdzie każdy R _ , . R9 i R10 niezależnie ma znaczenie podane powyższej. Korzystniej w Ar2 podstawnik R10 oznacza H, a R8 i R9 są niezależnie wybrane z -CF3, -CHF2, -CH2F, atomu 12 1 9 10 fluorowca, C1-C6 alkilu, -OCF3 i -OR12; w Ar1 podstawniki R9 i R10 są niezależnie wybrane z H,
-OH i atomu fluorowca, Korzystnie n2 wynosi 1 albo 2.
34 1
Korzystnie X1 oznacza -O- albo NR34-. Korzystniej X1 oznacza -O-.
2 1 2
Korzystnie R1 i R2 są wybrane niezależnie z H i C1-C6 alkilu. Korzystniej R1 i R2 są wybrane niezależnie z H i CH3.
Korzystnie R3 jest wybrany z H i C1-C6 alkilu. Korzystniej R3 oznacza H.
Każdy R6 korzystnie jest niezależnie wybrany z H i C1-C6 alkilu. Jeszcze korzystniej każdy R6 oznacza H.
Każdy R7 jest korzystnie niezależnie wybrany z H i C1-C6 alkilu. Jeszcze korzystnie] każdy R7 oznacza H.
Korzystniejsze są związki o wzorze II:
w którym X1 oznacza -O- albo -NR34-; R8 atomu fluorowca, C1-C6 alkilu, -OCF3 i -OR12; R9 orowca; a n2 wynosi 1 albo 2.
Korzystnymi związkami o wzorze (I'), w tym o wzorze (I), i o wzorze (II) są związki, w których je G, gdzie n1 wynosi 0, 1 albo 2. Korzystniejsze są takie związki, w których jeden z R4 , -OC(O)R14
-SO2NR13R14,
-C(O)NR13R14,
-NR12SO R13, i R9 są wybrane niezależnie z -CF3, -CHF2, -CH2F, i R10 są wybrane niezależnie z H, -OH i atomu flu45 4 i R5 oznacza H, a drugi jest wybrany z , -OC(O)NR13R14 (R19)r -(heteroarylu, grupy:
NR12C(O)OR13,
-C(O)OR NR 13R14,
-NR12C(O)R14,
NR12(C(O)NR13R14),
PL 216 664 B1
27
Jeszcze korzystniejsze są takie związki, w których R12 i R27 są wybrane niezależnie z H i C1-C6 alkilu, w szczególności H i -CH3, a zwłaszcza gdy oba oznaczają H; n3 wynosi 2 albo 3; a n5 wynosi 1 albo 2.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze (I'), w tym o wzorze (I) i o wzorze (II) są związki, w których R oznacza -NR13R14, -NR12C(O)R14, NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -OH, O-(C1-C6) alkil, -O-(C3-C8)cykloalkil, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -NR12SO2R13, -SO2NR13R14, R19-heteroaryl, grupę:
R27
ΓΧ:
-N X5 \ ^.'^12 albo -NR35-, a R5 oznacza -C(O)OR13 gdzie X oznacza -O-, -S-, -CH2albo -C(O)NR13R14. Korzystniejsze są związki, w których R12 jest wybrany niezależnie z H, CrC6 alkilu i C3-C8 cykloalkilu; R27 oznacza H; n3 wynosi 2 albo 3; i n5 wynosi 1 albo 2.
Kolejną korzystną grupę stanowią związki o wzorze (I'), w tym o wzorze (I), i o wzorze (II), w których R4 i R5 wraz z atomem C, do którego są przyłączone tworzą 4- do 8-członowy pierścień 2 heterocykloalkilu, albo heterocykloalkenylu, zawierający 1-3 grup, wybranych niezależnie spośród X2, przy czym co najmniej jeden X oznacza -NR-, -O-, -S-, -S(O)- albo -SO2-, a pierścień jest ewentualnie
31 podstawiony przez 1-6 podstawników wybranych niezależnie z R30 i R31. Korzystniejsze są takie związki, w których 4- do 8-członowy pierścień wybiera się z spośród:
8-członowe pierścienie wybrane spośród:
PL 216 664 B1
31
Takie pierścienie są ewentualnie podstawione przez R30 i R31.
Kolejną grupą korzystnych związków w których R4 i R5 tworzą pierścień są takie związki, w których pierścień jest wybrany spośród:
gdzie R oznacza, C1-C6 alkil albo C3-C8 cykloalkil; R31 oznacza H, -OH albo C1-C6 alkil; każdy R35 jest wybrany niezależnie z H, C1-C6 alkilu, C3-C8 cykloalkilu, (C3-C8) cykloalkilo (C1-C6) alkilu i hydroksy(C2-C6) alkilu; n4 i n7 wynoszą niezależnie 0-5, przy czym suma n4 i n7 wynosi 1-5. Szczególnie korzystne są 4- do 8-członowe pier-
Takie pierścienie są ewentualnie podstawione przez R30 i R31
5 1
Również korzystnie co najmniej jeden spośród R4 i R5 jest się w pozycji cis względem Ar1.
15
Korzystnie R15 oznacza C1-C6 alkil, albo -CF3. Korzystniej R15 oznacza C1-C6 alkil.
Korzystnie R18 oznacza H, albo C1-C6 alkil. Korzystniej R18 oznacza H lub CH3. Jeszcze korzystniej R18 oznacza H.
Każdy R19 stanowi podstawnik pierścienia arylowego albo heteroarylowego, do którego jest przyłączony i korzystnie jest wybrany niezależnie z H, C1-C6 alkilu, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, 19
-OCHF2 oraz -OCH2F. Korzystniej każdy R19 wybiera się z H i C1-C6 alkilu.
Korzystnie r wynosi 1 albo 2. Korzystniej r wynosi 1.
21 i R22 korzystnie wybiera się niezależnie z H i C1-C6 alkilu. Korzystniej każdy z R21
Każdy z R2 wybiera się niezależnie z H i -CH3.
24 23 24
Korzystnie każdy z R23 i R24 wybiera się niezależnie z H i C1-C6 alkilu, albo R23 i R24 tworzą ra23 24 zem = O. Korzystniej każdy z R23 i R24 wybiera się niezależnie z H i -CH3.
Korzystnie R28 i R29 wybiera się niezależnie z H i -CH3.
31 30 31
Korzystnie R30 i R31 wybiera się niezależnie z H i C1-C2 alkilu, albo R30 i R31 tworzą razem = O.
31
Korzystniej każdy R30 i R31 wybiera się niezależnie z H i -CH3.
33
Korzystnie R32 i R33 wybiera się niezależnie z H i -CH3.
33
Jeszcze korzystniej każdy R32 i R33oznacza H.
Korzystnie R36 oznacza H, albo C1-C6 alkil, korzystniej R36 oznacza H albo -CH3.
Korzystnie R37 oznacza 1 albo 2 podstawniki wybrane z H, -CH3 i atomu fluorowca.
Korzystnymi opisanymi powyżej związkami są związki przedstawione poniżej w przykładach 3,
9, 12a, 13, 14, 15, 20, 23, 29, 36, 40, 43b, 44b, 45, 50, 53, 56b, 57, 60a, 61, 62, 63, 72a, 73b, 74a, 75b, 76a, 82a, 82b, 90, 96, 105, 106b, 109, 110a, 111a, 112 i 113. Korzystniejsze są związki z przykładów 12a, 43b, 72a, 73b, 109, 110a i 111a.
Związki o wzorze (I) mogą być skutecznymi antagonistami receptora NK1 i działania jego endogennego agonisty, substancji P w centrum aktywnym receptora NK1, a zatem mogą być użyteczne w leczeniu stanów spowodowanych, lub pogłębionych, aktywnością tego receptora. Aktywności
PL 216 664 B1 względem ΝΚ1, NK2 i NK3 związków o wzorze (I) można określić różnymi znanymi sposobami, jak test zdolności hamowania aktywności agonisty ΝΚ1, substancji P. Procent zahamowania aktywności agonisty neurokininy stanowi różnicę między procentową wartością maksymalnego wybiórczego wiązania („MSB) i 100%. Procent MSB definiuje się poniższym równaniem, gdzie „dmp oznacza „rozpady na minutę:
ą ó % MSB—-2 - 1 -—ą-i—-2-^ x 100% ą ó
Stężenie, przy którym związek wywołuje 50% zahamowanie wiązania używa się do określenia stałej hamowania („Ki), stosując równanie Changa-Prusoffa.
Aktywność in vivo można mierzyć przez zahamowanie wywołane przez agonistę tupania stopą u gebrila, jak opisano w publikacji Science 281, 1640-1695 (1998). Należy zauważyć, że związki o wzorze (I) mogą wykazywać różną antagonistyczną aktywność względem ΝΚ1. Na przykład, pewne związki mogą wykazywać większą antagonistyczną aktywność względem ΝΚ1 niż inne.
Związki według wynalazku wykazują silne powinowactwo do receptora ΝΚ1, co mierzy się wartościami Ki (w nM). Aktywności związków według wynalazku określa się przez mierzenie wartości Ki. Im niższa wartość Ki tym związek jest bardziej aktywny w antagonizowaniu receptora ΝΚ1. Związki według wynalazku wykazują szeroki zakres aktywności. Na ogół, średnie wartości Ki względem ΝΚ1 dla związków o wzorze (I) wynoszą od 0,01 nM do około 1000 nM, a korzystnie od około 0,01 nM do około 500 nM, przy czym korzystniejsze wartości wynoszą od około 0,01 nM do około 100 nM. Jeszcze korzystniejsze są związki o średnich wartościach Ki wynoszących od 0,01 nM do około 10 nM względem receptora ΝΚ1. Najkorzystniejsze związki mają średnie wartości Ki względem ΝΚ1 wynoszące od 0,01 nM do około 3 nM. Korzystne związki wymienione powyżej mają następujące wartości Ki: przykład 43b: 0,77 nM; 72a: 0,66 nM; 73b: 0,2 nM; 109: 0,1 nM; 110a: 0,41 nM; i 111a: 0,38 nM.
Związki według wynalazku wykazują również wysoką wybiórczość w działaniu antagonistycznym względem receptora ΝΚ1, w przeciwieństwie do antagonistycznego działania względem receptorów (i) NK2 i/albo (ii) NK3. Gdy współczynnik wybiórczość wynosi powyżej 100 dla Ki względem receptora ΝΚ1 do Ki względem receptora NK2, i/albo niezależnie do Ki względem receptora NK3, wówczas związek określa się mianem wybiórczego antagonisty receptora ΝΚ1, w przeciwieństwie do, odpowiednio, receptorów NK2 i NK3.
Związki o wzorze (I'), w tym o wzorze (I), mogą zawierać co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, tworząc izomery, obejmujące stereoizomery, diastereomery, enancjomery, regiostereomery, tautomery i izomery rotacyjne. Możliwe są proleki, sole, solwaty, estry i tym podobne, pochodzące ze związków o wzorze (I'), w tym o wzorze (I), albo ich prekursory. Mogą występować izomery d- oraz I- w postaci czystej i w mieszaninach, włącznie z mieszaniami racemicznymi. Izomery wytwarza się stosując konwencjonalne techniki reakcji optycznie czystych, albo optycznie wzbogaconych, związków wyjściowych, lub wydzielania izomerów związków o wzorze (I'), w tym wzorze (I). Specjalista w dziedzinie zauważy, że dla pewnych związków o wzorze (I'), w tym o wzorze (I), konkretne izomery mogą wykazywać większą aktywność farmakologiczną niż inne izomery.
Istnieje wiele zastosowań związków o wzorze (I). Na przykład, związki o wzorze (I) mogą być użyteczne jako antagoniści receptorów neurokininy, w szczególności receptorów NK1 u ssaków, takich jak człowiek. Jako takie mogą być użyteczne w leczeniu lub profilaktyce jednej, albo więcej, różnych ssaczych (ludzkich i zwierzęcych) stanów chorobowych (zaburzeń fizjologicznych, objawów i chorób), przykładowo chorób oddechowych (np. przewlekłej choroby płuc, zapalenia oskrzeli, zapalenia płuc, astmy, alergii, kaszlu i skurczu oskrzeli), zapaleń (np. zapalenia stawów i łuszczycy), schorzeń skóry (np. atopowego zapalenia skóry i kontaktowego zapalenia skóry), schorzeń okulistycznych (np. zapalenia siatkówki, nadciśnienia ocznego i katarakt), stanów ośrodkowego układu nerwowego, jak depresja (np. depresja neurotyczna), lęków (np. ogólnej nerwicy lękowej, socjalnej nerwicy lękowej i lęku panicznego), fobii (np. fobii socjalnej) i psychozy dwubiegunowej, uzależnień (np. uzależnienia od alkoholu i nadużywania substancji wpływających na psychikę), epilepsji, bodźców urazowych, psychoz, schizofrenii, choroby Alzheimera, otępienia w następstwie AIDS, choroby Towne'a, schorzeń związanych ze stresem (np. zespołu stresu pourazowego), nerwicy natręctw, zaburzeń jedzenia (np. bulimii, jadłowstrętu psychicznego, przejedzenia), stanu pobudzenia maniakalnego, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, schorzeń żołądkowo-jelitowych (np. zespołu nadwrażliwości jelita, choroby Crohna, zapalenia okrężnicy i wymiotów), miażdżycy tętnic, schorzeń włókniejących (np. zwłóknienia płuc), otyłości, cukrzycy typu II, zaburzeń związanych z bólem (bólów głowy, jak migreny, bólu
PL 216 664 B1 neuropatycznego, bólu pooperacyjnego, zespołów bólu przewlekłego), schorzeń pęcherza i układu moczowo-płciowego (np. śródmiąższowego zapalenia pęcherza, nietrzymania moczu) i nudności. W szczególności związki o wzorze (I) są użyteczne w leczeniu stanów chorobowych związanych z przeciekaniem drobnych naczyń i wydzielaniem śluzu. W związku z tym związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu i profilaktyce astmy, wymiotów, nudności, depresji, lęków, kaszlu i schorzeń związanych z bólem.
Sposób antagonizowania działania substancji P w centrum aktywnym receptora neurokininy-1, albo blokowania jednego lub więcej receptorów neurokininy-1, u ssaków wymagających takiego leczenia, obejmuje podawanie ssakowi skutecznej ilości co najmniej jednego związku o wzorze (I).
Skuteczną ilość jednego, albo więcej, antagonistów receptora ΝΚ1 według wynalazku można połączyć ze skuteczną ilością jednego, albo więcej, wybiórczych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny („SSRI) dla leczenia depresji lub lęków. Środki SSRI modyfikują synaptyczną dostępność serotoniny poprzez zahamowanie presynaptycznej reakumulacji neuronalnie uwolnionej serotoniny. Publikacja patentu US-6 162 805 ujawnia sposób leczenia otyłości przez skojarzoną terapię antagonistą receptora NK1 i SSRI. Związki o wzorze (I) według wynalazku mogą być połączone ze środkami SSRI w jednej kompozycji farmaceutycznej, albo mogą być podawane jednocześnie, współbieżnie, lub kolejno ze środkami SSRI.
Znane są liczne substancje chemiczne modyfikujące synaptyczną dostępność serotoniny poprzez hamowanie presynaptycznej reakumulacji neuronalnie uwolnionej serotoniny. Reprezentatywne środki SSRI obejmują, między innymi: fluoksetynę, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Inne związki mogą być łatwo zbadane pod kątem zdolności wybiórczego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny. Możliwa jest kombinacja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jednego antagonistę receptora ΝΚ1 o wzorze (I) i co najmniej jeden środek SSRI, a sposób leczenia określonych powyżej ssaczych stanów chorobowych, obejmuje podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia, skutecznej ilości kombinacji farmaceutycznej zawierającej co najmniej jednego antagonistę receptora NK1 o wzorze (I) w połączeniu z co najmniej jednym środkiem SSRI, jak jeden z wymienionych powyżej.
Sposób leczenia wymiotów obejmuje podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej ilości co najmniej jednego antagonisty receptora NK1 o wzorze (I). Związki są szczególnie użyteczne w leczeniu wymiotów o opóźnionym początku, jak wymioty występujące w 24 godziny do kilku dni po chemioterapii. Patrz Gonzales i in., Oncology Special Edition, to. 5 (2002), str. 53-58. Do leczenia innych postaci wymiotów, np. ostrych wymiotów wywołanych chemioterapią, naświetlaniem, ruchem i alkoholem (np. etanolem), oraz pooperacyjnych nudności i wymiotów, mogą być stosowane kombinacje co najmniej jednego antagonisty receptora NK1 i co najmniej jednego środka przeciwwymiotnego, jak antagonista receptora serotoninowego 5-HT3 albo kortykosteroid, lub podstawiony benzamid. Przykładami antagonisty receptora serotoninowego 5-HT3 są palonsetron, dolasetron, ondansetron i granisetron albo ich farmaceutyczne sole. Przykładem odpowiedniego kortykosteroidu jest deksametazon. Przykładem podstawionego benzamidu jest metoklopramid.
Korzystne kombinacje do leczenia wymiotów obejmują związek o wzorze I i antagonistę receptora serotoninowego 5-HT3; związek o wzorze I i kortykosteroid; związek o wzorze I i podstawiony benzamid; związek o wzorze I, antagonistę receptora serotoninowego 5-HT3 i kortykosteroid; i związek o wzorze I, podstawiony benzamid i kortykosteroid.
Gdy antagonistę receptora NK1 według wynalazku łączy się ze środkiem SSRI, z antagonistą receptora serotoninowego 5-HT3, z kortykosteroidem lub podstawionym benzamidem, dla podawania pacjentowi wymagającemu takiego leczenia, dwa albo więcej składników aktywnych można podawać jednocześnie, następczo (jeden po drugim w stosunkowo krótkim odstępie czasu), albo kolejno (najpierw jeden, a potem po pewnym czasie, drugi).
Zatem związki według wynalazku można stosować same, albo łączyć w kombinacji z innymi aktywnymi środkami. Poza opisanymi powyżej terapiami skojarzonymi antagonistą receptora NK1/SSRI, albo antagonistą receptora serotoninowego 5-HT3, związki o wzorze (I) mogą być łączone z innymi środkami aktywnymi, takimi jak inne rodzaje antagonistów receptora NK1, prostanoidy, antagoniści receptora H1, agoniści receptora α-adrenergicznego, agoniści receptora dopaminowego, agoniści receptora melanokortynowego, antagoniści receptora endoteliny, inhibitory enzymu przekształcającego endotelinę, antagoniści receptora angiotensyny II, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitory obojętnej metaloendopeptydazy, antagoniści ETA, inhibitory reniny, agoniści receptora serotoniny 5-HT2C,agoniści receptora nocyceptyny, inhibitory kinazy rho, modulatory kanału potasoPL 216 664 B1 wego i/albo inhibitory białka 5 oporności wielolekowej. Korzystnymi środkami leczniczymi do terapii skojarzonej ze związkami według wynalazku są następujące środki: prostanoidy, jak prostaglandyna Ε1; agoniści receptora α-adrenergicznego, jak mesylan fentolaminy; agoniści receptora dopaminowego, jak apomorfina; antagoniści receptora angiotensyny II, jak losartan, irbesartan, walsartan i kandesartan; i antagoniści ETA, jak bosentan i ATB-627. Zakresy dawek takich innych środków można określić na podstawie literatury.
Używane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych z opisanych tutaj związków, obojętne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Preparaty w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, granulki do tworzenia dyspersji, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki i tabletki mogą zawierać od około 5 do około 95% składnika aktywnego. Odpowiednie stałe nośniki są znane w dziedzinie, np. węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier lub laktoza. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być podawane jako stałe postacie dawkowania odpowiednie do stosowania doustnego. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i sposobów wytwarzania różnych kompozycji znaleźć można w publikacji A. Gennaro (red.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wydanie 20, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładowo można wymienić roztwory wodne, albo wody i glikolu propylenowego, przeznaczone do iniekcji poza jelitowych, albo dodatek środków słodzących i substancji zmętniających do roztworów, zawiesin i emulsji doustnych. Preparaty w postaci ciekłej obejmować mogą także roztwory do podawania do nosa.
Preparaty w aerozolu odpowiednie do inhalacji mogą obejmować roztwory i substancje stałe w postaci proszku, które mogą występować w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, jak obojętny sprężony gaz, np. azot.
Możliwe są również preparaty w postaci stałej, przeznaczone do przekształcania tuż przed użyciem w preparaty o postaci ciekłej do stosowania doustnego czy pozajelitowego. Takie ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Związki według wynalazku mogą być również podawane przezskórnie. Kompozycje do podawania przezskórnego mogą mieć postać kremów, płynów, aerozoli i/albo emulsji, i mogą występować w plastrze przezskórnym, typu matrycowego albo zbiornikowego, co jest standardem w tej dziedzinie.
Korzystnie związek podaje się doustnie.
Korzystnie preparat farmaceutyczny jest w postaci jednostkowej. W takiej postaci preparat jest dzielony na pojedyncze dawki odpowiedniej wielkości, zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego, np. ilość wystarczającą do uzyskania żądanego celu.
Ilość aktywnego związku w dawce jednostkowej preparatu może być zmienna, albo dostosowana w zakresie od około 0,01 mg do około 4000 mg, korzystnie od około 0,02 mg do około 1000 mg, korzystniej do około 0,03 mg do około 500 mg, a najkorzystniej od około 0,04 mg do około 250 mg, w zależności od danego zastosowania.
Faktycznie podawana dawka może się zmieniać w zależności od potrzeb pacjenta i zaawansowania leczonego stanu. Określenie trybu dawkowania w konkretnej sytuacji leży w kompetencji specjalistów. Dla wygody, całkowitą dzienną dawkę można podzielić i podawać w porcjach w ciągu dnia, według potrzeb.
Ilość i częstotliwość podawania związków według wynalazku i/albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli może być określona zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, po uwzględnieniu czynników takich jak wiek, stan i wielkość pacjenta, a również zaawansowanie leczonych objawów. Typowy zalecany tryb dziennego dawkowania przy podawaniu doustnym może być od około 0,02 mg/dzień do około 2000 mg/dzień, w dwóch do czterech podzielonych dawkach.
Ilość antagonisty receptora ΝΚ1 w połączeniu z SSRI, albo z antagonistą receptora serotoniny 5-HT3 (5-HT3), w dawce jednostkowej może być zmienna, albo dostosowana do zakresu od około 10 do około 300 mg antagonisty receptora ΝΚ1 w połączeniu z od około 10 do około 100 mg SSRI, albo 5-HT3. Kolejna porcja antagonisty receptora ΝΚ1 w połączeniu z SSRI, albo 5-HT3, w dawce jednostkowej może być zmienna, albo być w zakresie od około 50 do około 300 mg antagonisty receptora ΝΚ1 w połączeniu z około 10 do około 100 mg SSRI, albo 5-HT3. Jeszcze inna porcja antagonisty receptora ΝΚ1 w połączeniu z SSRI, albo 5-HT3, w dawce jednostkowej preparatu może być zmienna, albo jest w zakresie od około 50 do około 300 mg antagonisty receptora ΝΚ1 w połączeniu z około 20 do około 50 mg SSRI, albo 5-HT3, w zależności od konkretnego zastosowania. Poziomy dawek kortykosteroidów i podstawionych benzamidów mogą być określone na podstawie doniesień literaturowych.
PL 216 664 B1
Alternatywnie, oddzielne postaci dawkowania związków o wzorze I i innych środków mogą być dostarczane w jednym opakowaniu, jako zestaw wygodny dla pacjenta. Jest to szczególnie użyteczne, gdy oddzielne składniki muszą być podane w innych postaciach podawania (np. tabletki i kapsułki), albo zgodnie z różnymi harmonogramami.
Po poprawie stanu pacjenta, jeżeli jest to konieczne, można podawać dawkę podtrzymującą. Następnie taką dawkę, albo częstotliwość podawania, albo oba, można redukować w zależności od objawów do poziomu, przy jakim zostanie zachowana poprawa. Gdy objawy zostały złagodzone do żądanego poziomu, leczenie należy zakończyć. Jednak pacjenci mogą wymagać okresowego leczenia długoterminowego, przy wszelkich nawrotach objawów choroby.
Opisane tutaj związki mogą występować w postaci niesolwatowanej, jak również solwatowanej, co obejmuje hydraty. Na ogół, dla opisanych celów postacie solwatowane przez farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki, jak woda, etanol i podobne, są równoważne postaciom niesolwatowanym.
Związki według wynalazku mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładami kwasów odpowiednich do tworzenia soli są kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy i inne kwasy mineralne i karboksylowe, dobrze znane specjalistom. Sole wytwarza się przez doprowadzenie do kontaktu postaci wolnej zasady z odpowiednią ilością pożądanego kwasu, i w standardowy sposób otrzymuje się sól. Wolne postaci zasad można odzyskać przez potraktowanie soli odpowiednim rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, jak rozcieńczony wodny roztwór wodorotlenku sodu, węglanu potasu, amoniaku lub wodorowęglanu sodu. Postaci wolnych zasad mogą się różnić od swoich analogicznych soli pewnymi własnościami fizycznymi, jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale poza tym, dla celów wynalazku, sole są równoważne ich odpowiednim wolnym zasadom.
Kwasowe związki według wynalazku (np. zawierające grupę karboksylową) tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi i organicznymi zasadami. Reprezentatywne przykłady takich soli to sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. Możliwe są również sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, jak amoniak, aminy alkilowe, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina i tym podobne.
Poniżej przedstawiono ogólne i konkretne sposoby wytwarzania związków o wzorze (I'), w tym o wzorze (I).
Stosowane w opisie skróty mają poniższe znaczenia:
RBF oznacza kolbę okrągłodenną;
RT oznacza temperaturę pokojową;
Me oznacza grupę metylową;
Bu oznacza grupę butylową;
Ac oznacza grupę acetylową;
Et oznacza grupę etylową;
Ph oznacza grupę fenylową;
THF oznacza tetrahydrofuran;
OAc oznacza octan;
(Boc)2O oznacza diwęglan di-tert-butylu;
(Boc) oznacza grupę tert-butoksykarbonylową;
TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową;
LAH oznacza wodorek glinowo-litowy (tetrahydroglinian litu)
LDA oznacza diizopropyloaminę litu;
CDl oznacza 1,1-karbonylodiimidazol;
HOBT oznacza hydroksybenzotriazol;
DEC oznacza chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimid;
TFA oznacza kwas trifluorooctowy;
MTBE oznacza eter tert-butylowo-metylowy;
DIEA albo 1-Pr2EtN oznacza diizopropyloetyloaminę;
Prep plate oznacza preparatywną chromatografię cienkowarstwową;
DMF oznacza dimetyloformamid;
DMPU oznacza 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon;
TEMPO oznacza wolny rodnik 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksylowy;
BuLi oznacza butylolit;
PL 216 664 B1
KHMDS oznacza bis(trimetylosililo)amid potasu; i
DBU oznacza 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en.
Związki o wzorze (I'), w tym o wzorze (I), można wytworzyć za pomocą metod znanych specjalistom. Typowe procedury opisano poniżej, ale specjalista zauważy że mogą być stosowane również inne procedury, oraz że takie procedury mogą być stosownie modyfikowane dla wytworzenia innych związków o wzorze (I'), w tym o wzorze (I).
Ogólnie, związki o wzorze (I'), w tym o wzorze (I), można wytwarzać z odpowiednio zabezpieczonych pochodnych oksazolidynonu A1, jak pokazano poniżej, gdzie każdy Ar1 i Ar2 ma znaczenie
1 33 podane powyżej; X1 oznacza -O-; R1 do R33, niezależnie od siebie, mają znaczenie podane powyżej; a n2 wynosi 1.
W procesie stereoselektywnego alkilowania zabezpieczonego oksazolidynonu A1 otrzymuje się zabezpieczony oksazolidynon A2. Po częściowej redukcji reduktorem, jak LAH, otrzymuje się laktol A3. W reakcji Wittiga wytwarza się odpowiednią olefinę A4. Uwodornienie olefiny A4 i jej cyklizacja dają laktam A5. Jeżeli grupą ochronną (Pr) na atomie N jest Cbz, to może być ona odszczepiona w warunkach uwodornienia. Po usunięciu grupy ochronnej z atomu N laktamu A5, jeżeli to konieczne, prowadzi się redukcję laktamu reduktorem, jak LAH albo LAH/AICI3, korzystnie LAH/AICI3, otrzymując podstawione pochodne pirolidyny A6.
Związki o wzorze (I'), w którym n2 wynosi 1, a R4 oznacza -NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14 albo -NR12(C(O)NR13R14), wytwarza się również przez przekształcenie laktolu A3 w olefinę A7 w reakcji Wittiga, stosując jako odczynnik Wittiga ester glicyny o zabezpieczonym atomie N (NPr'), gdzie Pr' może oznaczać Boc albo Cbz, a korzystnie Pr oznacza Cbz. Po katalizowanym palladem uwodornieniu i usunięciu grupy ochronnej, (jeżeli Pr oznacza Cbz), co daje olefinę A7, zachodzi samorzutna cyklizacja, i otrzymuje się laktam A8. Gdy Pr nie oznacza Cbz, albo grupy ochronnej łatwej do usunięcia w standardowych warunkach uwodornienia, to po uwodornieniu olefiny A7 prowadzi się usuwanie grupy ochronnej z reszty -NHPr i następnie cyklizację, otrzymując laktam A8. Po usunięciu grupy N-Pr', jeżeli jest to konieczne, prowadzi się redukcję laktamu reduktorami, jak LAH albo LAH/AlCl3, korzystnie LAH/AICI3, otrzymując amino-pirolidyny A9, które następnie funkcjonalizuje się w standardowych warunkach wytwarzając N-podstawione pirolidyny A10.
PL 216 664 B1
Specjalista zauważy, że stereoselektywne uwodornienie podwójnego wiązania w olefinie A7 można też prowadzić z katalizatorem chiralnego uwodornienia, jak chiralny katalizator rodowy, otrzymując chiralny ester A11. Po usunięciu grupy ochronnej (jeżeli Pr, Pr' oznaczają Cbz) w standardowych warunkach uwodornienia, zachodzi samorzutna cyklizacja i otrzymuje się chiralny amino-laktam A12. Redukcja chiralnego amino-laktamu A12 reduktorami, jak LAH albo LAH/AICI3, korzystnie LAH/AICI3, daje chiralne amino-pirolidyny A13, które dalej można funkcjonalizować w standardowych warunkach, wytwarzając N-podstawione pirolidyny A14.
Związki o wzorze (I') w których n2 wynosi 2, 3 albo 4 wytwarza się przez przekształcenie laktolu A3 w homologiczne pochodne A15 (n wynosi 1, 2 albo 3), w rutynowych znanych specjalistom procedurach. Szczególnie użyteczne odczynniki do homologacji łańcucha węglowego obejmują: procedurę Wittiga z bromkiem metoksymetylotrifenylofosfoniowym, albo analogicznym odczynnikiem, bromek cyjanometylotrifenylofosfoniowy i procedury Hornera-Emmonsa i reakcję aldolową. Uwodornienie i cyklizację, odpowiednio 6-, 7- i 8-członowych laktamów A17, i usunięcie grup ochronnych oraz redukcję do 6-, 7- i 8- członowych podstawionych zredukowanych laktamów A18, prowadzi się analogicznie do wcześniej opisanych procedur.
Inna metoda wytwarzania aldehydu A15, gdzie R6, R7=H wykorzystuje homologację Wittiga laktolu A13 do pochodnej etylenowej A19, która po borowodorowaniu, korzystnie z 9-BBN, a następnie utlenieniu, daje aldehyd A20.
PL 216 664 B1 1
Alternatywnie, związki o wzorze (I') w których n2 wynosi 2, a X1 oznacza -O-, wytwarza się przez przekształcenie ketonu A21 w sulfinamid, z odpowiednim sulfinamidem (racemiczny albo chiralny) i izopropanolan tytanu, zgodnie z procedurą opisaną przez Cogana i in., Tetrahedron, 55, 8883 (1999). Następnie sulfonamid A22 traktuje się odpowiednim allilowym odczynnikiem Grignarda, i poddaje ozonolizie, otrzymując aldehyd A24. Specjalista zauważy, że po dodaniu allilowego odczynnika Grignarda otrzymuje się związek A23 gdzie R6, R7 = H, który można dalej modyfikować w pozycji allilowej dla wprowadzenia grup funkcyjnych zgodnych z definicjami R6 i R7, w rutynowych procedurach, jak alkilowanie i hydroksylowanie. Po poddaniu reakcji Wittiga aldehydu A24 i przeprowadzeniu uwodornienia, usunięcia grup ochronnych i cyklizacji otrzymuje się laktam A28. Po standardowej redukcji laktamu A26 otrzymuje się podstawione piperydyny A27, gdzie n2 = 2.
albo iminową, wytwarza się stosując kilka różnych metod wykorzystujących dostępne w handlu mate1 riały. Keton A28 można poddać reakcji acylacji (Q1 oznacza -NH2, -OH albo -SH), reakcji aminowania 11 redukcyjnego (Q1 oznacza -NH2), reakcji tworzenia eteru (Q1 oznacza -OH) standardowymi metodami 1 alkilowania, reakcji tworzenia tioeteru (Q1 oznacza -SH) standardowymi metodami alkilowania, albo 1 estryfikacji (Q1 oznacza -OH albo -SH). Alternatywnie, odpowiedni alkohol A29 można utlenić do aldehydu, i działać arylowym, lub heteroarylowym, odczynnikiem metaloorganiczny, a potem prowadzić utlenianie, i otrzyma się keton A21.
Ar'
O .,AfQ’
R3 keton A28 warunki normalne
-—->
acyiowanle czerwone aminowanie tworzenie eteru tworzenie tioeteru estryfihacja
Ar f^yxXRl p3 R2 Ar3 keton A21
1. utlenianie yi
- ΗΟ'^Υ χ
2. Ar’M R3 R* A[£ alko hot A29
R1
G1 oznacza ΌΗ, -SH albo -NHj
W innej metodzie wytwarzania ketonu A21 wykorzystuje się substytucję nukleofilową grupy opuszczającej, jak -Cl, -Br, -I, -OMs i -OTf, sąsiadującej z resztą arylo- lub heteroarylo-ketonową, np. patrz WO 01/44200 (2001). Dalej, w odpowiednio podstawionym styre n owym , lub heteroarylowym, epoksydzie można prowadzić otwarcie pierścienia odpowiednim nukleofilem, otrzymując żądany pod1 stawnik X1:
PL 216 664 B1
Związki o wzorze (I'), w którym n2 wynosi 1, a R4 lub R5 oznacza -NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14 lub -NR12(C(O)NR13R14), wytwarza się również z aldehydu A15, stosując metody opisane wcześniej dla pochodnych pirolidinowych (n2 = 1)
A1S.
R6 fijR7 1¾ wynosi 2
Wittig
OMe RS (tj wynosi 2
2* cyklizacja
R2 Ar2
1, uwodornienie 1 ->R6 y? RyRi 'Ar2 ae Ar1R3 R1 R2 .8 Ar1?3 Rł R2
PiTM
H
Pr
Q nj wynosi Z
A33
1. deprotekeja γ , ) 1 V , > I 1 V
2. redukcja ~~TCjłę''X1 jĄr2 fnnkcjonaiizacja R γή^γΟ^^Ατ2 albo oj wynosi Z redukcja
A34 ^Λ^,ΝΗ R4 = -NRnRt4, -MR12SO2R13, ' A35 ^wyrlO5i2 -N^cfOJR’4,-NR12(C{0)NR13R14)
Specjalista zauważy, że stereoselektywne uwodornienie podwójnego wiązania w olefinie A32 można też prowadzić z katalizatorem chiralnego uwodornienia, jak chiralny katalizator rodowy, otrzymując chiralny ester A36. Chiralny ester A36 można przekształcić w chiralne funkcjonalizowane pochodne amino-piperydyny A39, metodami opisanymi wcześniej dla chiralnych funkcjonalizowanych pochodnych amino-pirolidynowych (n2 = 1).
H O Pr*N i>2 wynosi 2 ,5 Ar1R3 R' R2
1. uwodornienie R7~A^ęLx^'x1 χΐ^Χ 2. cyklizacja *Η2Ν-^γΝΗ ^Ar2
A36 (gdy Pr, Pr* oznaczają Cbz) r6 At1R3 RH?2 rS aTR3 R1 R2 redukcją R7“‘^rY'jCł 7W2 fu nkcjona lizacja R7'^rę^^X7^Ar2 o* wvnosi 2 q (¾ wynosi 2 A37
HjN « ' rtj wynosi 2
A38
R4 = -NRnR14, -NR12SO2R13,
A39 nj»i™si2 -NR12C(OjR14,-NR12{C{O)NRlaRł4)
Specjalista zauważy, że homologacja aldehydu A15, i kolejne etapy syntezy, jak opisane powyżej, dają cykliczne zredukowane laktamy, gdzie n2 wynosi 3 albo 4.
1
W innej metodzie wytwarzania związków o wzorze (I') w którym n2 wynosi 2, a X1 oznacza -O-, wykorzystuje się alkilowanie pochodnej aminowej A40 odpowiednio podstawionym allilowym halogenkiem, korzystnie 2-podstawionym bromkiem allilowym, do bis olefiny A41. Działając na bis olefinę A41 katalizatorem Grubba lub Schrocka, w standardowych warunkach metatezy (reakcji podwójnej wymiany) otrzymuje się nienasyconą pochodną piperydyny A42. Usunięcie grupy ochronnej z atomu N uwodornienie daje sześcioczłonowe cykliczne zredukowane laktamy, lub podstawione piperydyny A43. Jeżeli grupę ochronną (Pr) na atomie N stanowi Cbz, to można ją odszczepić w warunkach uwodorniePL 216 664 B1 nia. Specjalista zauważy, że alkilowanie aminy A40 odpowiednio podstawionym halogenkiem alkilu o 4 do 5 atomach C z terminalnym wiązaniem olefinowym, a potem dalsze etapy syntezy, jak opisane powyżej, dają cykliczne zredukowane laktamy, gdzie n2 wynosi 3 albo 4.
Gdy R4 = COOCH3 to opisane powyżej reakcje chemiczne dają związek A46, w którym standardowymi metodami można jeszcze przekształcić grupę estrową w inne grupy funkcyjne, jak amidową (R4= CONR13R14) i alkoholową (R4 = CH2OH). Ponadto, piperydynę A46 można dalej funkcjonalizować, jak przez alkilowanie, a po tym, jeżeli to konieczne, usuwa się grupy ochronne, otrzymując podstawione piperydyny A47.
1
Inna metoda wytwarzania związków o wzorze (I') w którym n2 wynosi 1, X1 oznacza -O-, a R4 oznacza -OH, -O-(C1-C6 alkil), -O-(C3-C8 cykloalkil), -O-(C1-C6 alkilo)- (C3-C8 cykloalkil),
13 14
-OC(O)R14 albo -OCNR13R14, z laktolu A3, obejmuje reakcję Wittiga dając odpowiedni ester olefinowy A48. Po uwodornieniu tego estru i przeprowadzeniu redukcji do alkoholu reduktorami typu wodorku metalu, korzystnie LiBH4, a następnie utlenianiu, jak reakcja w Swerna albo bielenia, otrzymuje się aldehyd A50. Po cyklizacji tego aldehydu otrzymuje się en amid A51, który po hydroksylacji, korzystnie z boranem, daje alkohol A52. Ten alkohol można utleniać w standardowych warunkach utleniania, jak utlenianie Swerna, do ketonu A53. Działając na keton odpowiednim odczynnikiem metalo5 organicznym otrzymuje się trzeciorzędowy alkohol A54. Przykładowo, gdy danego R5 nie można wprowadzić wprost za pomocą odczynnika metaloorganicznego, to może być konieczna dalsza funk5 cjonalizacja na pozycji R5. Grupa hydroksylowa alkoholu wzorze A54 może być dalej funkcjonalizowana standardowymi metodami, po czym usuwa się grupę ochronną, otrzymując dipodstawione pirolidyny A55. Alternatywnie, dalsze modyfikowanie drugorzędowego alkoholu A52 w standardowych warunkach i usunięcie grupy ochronnej z atomu N daje monopodstawione pirolidyny A56.
PL 216 664 B1
Związki o wzorze I, w którym n2 wynosi 2, X1 oznacza -O-, a R4 oznacza -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C3-C8 cykloalkil), -O-(C1-C5 alkilo)-(C3-C8 cykloalkil), -OC(O)R14 albo -OCONR13R14, można wytworzyć z laktolu A3. Prowadzi się reakcję Wittiga, następnie uwodornienie i proces cyklizacji ze słabym kwasem, jak kwas p-toluenosulfonowy, otrzymując enamid A59. Stosując opisane powyżej dla enamidu A51 etapy syntezy, enamid A59 przekształca się w dipodstawione piperydyny A63 i monopodstawione piperydyny A64.
PL 216 664 B1
Specjalista zauważy, że homologacja laktolu A3 do aldehydu A15, w którym n2 oznacza 2 albo 3, i kolejne etapy syntezy, jak opisane powyżej, dają monopodstawione cykliczne aminy A64, albo dipodstawione cykliczne aminy A63, gdzie n2 oznacza 2 albo 3.
4 5
Związki o wzorze (I') w którym n2 wynosi 1, 2, 3 albo 4, X oznacza -O-, a R i R wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą chemicznie dopuszczalny 5-członowy pierścień, mogą być wytworzone z odpowiednich ketonów. Keton A65 przekształca się w odpowiednią hydantoinę A66 przez ogrzewanie z KCN/węglanem amonu w mieszaninie etanol/woda, albo w innych znanych specjalistom standardowych warunkach. Z aminy usuwa się grupę ochronną, otrzymując hydantoinę A67, którą przekształca się do odpowiednich analogów mocznika A68, przez redukcję, korzystnie za pomocą LAH/AICI3. Alternatywnie, hydantoinę A66 rozszczepia się do aminokwasu A69, zgodnie z procedurą opisaną przez Kubik, S.; Meissner, R.S; Rebek, J., Tetrahedron Lett. 35, 6635 (1994). Po standardowym chronieniu aminokwasu A69 przez przekształcenie w pochodną karbaminianową (Pr'), przeprowadza się aktywację kwasu karboksylowego. Działanie fosgenem, albo równoważnikiem fosgenu, korzystnie trifosgenem, jest jedną z takich metod aktywacji kwasu. Redukcja N-Boc-UNCA A71 reduktorem, korzystnie borowodorkiem litu, daje alkohol A72, który można przekształcić w pięcioczłonowe związki cykliczne, jak karbaminian A73, metodą cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej (jeżeli Pr' oznacza karbaminianową grupę ochronną, jak Boc), stosując zasadę, korzystnie NH, a potem usuwając grupę ochronną. Alternatywnie, alkohol A75 utlenia się do NBoc-aldehydu A74 w standardowych warunkach utleniania, jak utlenianie Swerna, i stosując rutynowe znane specjaliście procedury chemiczne. NBoc-aldehyd A74 można przekształcić w cykliczne analogi, jak γ-laktam A75.
4 13 14
Związki o wzorze (I') w którym n2 wynosi 1, 2, 3 albo 4, X1 oznacza -O-, a R4 oznacza -NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12COR14, -NR12C(O)OR14 albo -NR12(CONR13R14), a R5 oznacza -C(O)NR13R14, wytwarza się przez amidowanie aminokwasu A69, otrzymując amino-amid A76, po czym funkcjonalizuje się grupę aminową i usuwa grupę ochronną, wytwarzając dipodstawione analogi A77. Alterna24
PL 216 664 B1 tywnie, NBoc-aminokwas A70 poddaje się reakcji z aminą, po czym usuwa się grupę ochronną z reszty N-Pr', otrzymując amino-amid A76. Z amino-amidu A76 można również usunąć grupę ochronną, otrzymując analog A78 gdzie R4 oznacza -NR13R14, a R13, R14 = H.
-NR 13R14,
-NR12SO2R13,
-NR12COR14,
NR12C(O)OR albo -NR12(CONR13R14), obejmuje 1
Inna metoda wytwarzania związków o wzorze (I') w którym n2 wynosi 1, 2, 3 albo 4, X1 oznacza -Oa R4 oznacza działanie na keton A65 chronioną aminą w odpowiednich warunkach, otrzymując iminę A79. Następnie prowadzi się addycję nukleofilową stosownych odczynników metaloorganicznych, jak odczynniki 5
Grignarda, albo redukcję (gdy R5 = H) iminy A79, a potem usuwanie grupy ochronnej z azotu (N-Pr'), i otrzymuje się aminę A80. Funkcjonalizacja aminy A80 w standardowych warunkach i usunięcie grupy ochronnej z azotu daje podstawione pirolidyny A81.
5 4
Związki o wzorze (I') w którym n2 wynosi 1, 2, 3 albo 4, X1 oznacza -O-, R5 oznacza H, i R4 oznacza grupę heterocykl lub heteroaryl, wytwarza się przez przekształcenie ketonu A65 w nitryl A87, aldehyd A82 i kwas karboksylowy A85 poprzez aldehyd A82, stosując konwencjonalne warunki utleniania. Specjalista zauważy, że standardowymi metodami do pochodnych cyjanowych (nitrylowych), aldehydowych i kwasu karboksylowego można wprowadzić odpowiednie heterocykliczne, lub heteroarylowe, grupy funkcyjne.
PL 216 664 B1
1
Inna metoda wytwarzania związków o wzorze (I') w którym n2 wynosi 1, 2, 3 albo 4, X1 oznacza -O-, 54
R5 oznacza H, a R4 oznacza heterocykl, lub heteroaryl, obejmuje przekształcenie ketonu A65 do triflatu winylu A89 za pomocą zasady, jak LDA i bezwodnika triflilowego jako elektrofila. Triflat A89 można poddać sprzęganiu z odpowiednimi odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie kwasem boronowym, otrzymując heterocykliczny, lub heteroarylowy, nienasycony związek A90. Po redukcji podwójnego wiązania, a potem usunięciu grupy ochronnej z aminy (jeżeli jest to konieczne), otrzymuje się heterocykliczne, lub heteroarylowe, podstawione cykliczne aminy A91.
4 12
Związki o wzorze (I') w którym n2 wynosi 1, 2, 3 albo 4, X oznacza -O-, R oznacza -C(OR ) (R13) (R14), gdzie R14 oznacza H, albo -C(=NOR14)(R13), wytwarza się przekształcając aldehyd A82 w alkohol A92, poprzez addycję odczynnika metaloorganicznego. Alkohol A92 można przekształcić w analogi, jak związek A93, albo można utlenić do ketonu A94, z którego w standardowych warunkach można wytworzyć analogi, jak oksym A95.
PL 216 664 B1
5 4
Związki o wzorze (I') w którym n2 wynosi 1, 2, 3 albo 4, X1 oznacza -O-, R5 oznacza H, a R4 oznacza -C(R28R29)CONR13R14, gdzie R28, R29 =H albo metyl, wytwarza się przez przekształcenie ketonu A65 w nienasycony ester A96, zgodnie z procedurą Wittiga. W wyniku uwodornienia podwójnego wiązania, a potem, jeżeli to konieczne, usunięcie grupy ochronnej, otrzymuje się ester A97. Przekształcenie estru w amidy A98 prowadzi się działając aminami, albo przekształcając w kwas, a potem sprzęganie z aminami, standardowymi metodami. Ponadto, z nienasyconego estru A96 rów45 nież można wytworzyć związki, w których R4 i R5 wraz z atomem C, do którego są przyłączone, tworzą pięcioczłonowy cykliczny pierścień, jak laktam A100.
Specjalista zauważy, że funkcjonalizację atomu N cyklicznego pierścienia utworzonego przez 4 5 4 5
R4 i R5, wtedy gdy R4 i R5 razem z atomem C, do którego są przyłączone, tworzą cykliczne pierścienie, jak w hydantoinę A67, mocznik A68 i laktam A100, można prowadzić w odpowiednim momencie syntezy poprzez deprotonację odpowiednią zasadą i reakcję żądanego elektrofila dostarczającego pod35 stawniki zdefiniowane dla R35. Specjalista zauważy, że podstawiony halogenek alkilu dostarcza odpowiedni C1-C6 alkil, a działanie tetrabenzylopropylofosforanem i uwodornienie służy do wprowadzenia R35= -P(O)(OH)2.
Funkcjonalizacji zredukowanego azotu w laktamie dokonuje się na odpowiednim etapie syntezy przez deprotonację odpowiednią zasadą i reakcję żądanego elektrofila, dostarczającego podstawniki zdefiniowane dla R18. Specjalista zauważy, że podstawiony halogenek alkilu dostarcza odpowiedniego C1-C6 alkilu, a działanie tetrabenzylopropylofosforanem i uwodornienie służy do wprowadzenia R18= -P(O)(OH)2.A
PL 216 664 B1
Specjalista zauważy, że w celu wprowadzenia różnych grup funkcyjnych konieczne mogą być pewne dalsze etapy wprowadzania i usuwania grup ochronnych. Zgodnie z tym, porządek etapów syntezy może być inny, dla zapewnienia zgodności grup funkcyjnych.
Etap 1:
Związek 1 wytwarza się stosując procedury syntetyczne przedstawione przez M.J. O'Donnell, Z. Fang, X. Ma i J.C. Huffman, J. Am. Chem. Soc., 1997, 45, 617.
Etap 2:
Do odgazowanego azotem roztworu oksazolidynonu, związku 1, (10,0 g, 0,27 mmola, 1 równoważnik) w THF (500 ml) w temperaturze -78°C dodaje się roztwór KHMDS (0,5M w toluenie, 64 ml, 0,032 mola, 1,18 równoważnika). Po mieszaniu w temperaturze -78°C przez 30 minut do mieszaniny reakcyjnej dodaje się przez rurkę roztwór eteru bromometylowego (11,3 g, 0,032 mola, 1,18 równoważnika) w THF (100 ml) w temperaturze -78°C. Roztwór miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NH4CI w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury pokojowej i dodaje wodę i EtOAc. Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (200 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza, a rozpuszczalniki z przesączu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej [heksan-toluen, 1:1 (obj.)] otrzymuje się związek 2 (11,7 g, 68%) w postaci bezbarwnego oleju. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 644,1.
PL 216 664 B1
Etap 3:
Do roztworu laktonu, związku 2, (35,2 g, 0,055 mola, 1 równoważnik) w Et2O w temperaturze 0°C dodaje się 1M roztwór LAH (17,8 ml, 0,018 mola, 0,32 równoważnika) w Et2O. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NH4CI. Dodaje się wodę i oddziela uzyskane warstwy. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (300 ml x 2), a połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki z przesączu usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się bezbarwny olej. Olej ten rozpuszcza się w HOAc (240 ml) w temperaturze pokojowej i dodaje się wodę (60 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę odsącza się biały osad, przemywa go wodą i suszy w warunkach wysokiej próżni. Po rekrystalizacji [heksan-toluen] otrzymuje się związek 3 (23 g) w postaci białego proszku. Wszystkie przesącze łączy się i rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, przez co otrzymuje się żółty olej. Powyższą procedurę [HOAC-H2O, a następnie rekrystalizacja] powtarza się, otrzymując kolejną porcję laktolu, związku 3 (3 g). Rozpuszczalniki z przesączu usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany olej poddaje się chromatografii kolumnowej [heksanEtOAc, 6:1 (obj.)], otrzymuje się trzecią porcję (4 g). Łączna wydajność związku 3 wynosi 30 g, 87%. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 646,2.
Etap 4:
Związek 3
Do roztworu związku 3 (0,98 g, 1,52 mmola, 1 równoważnik) i estru trimetylowego N-Boc-a-fosfonoglicyny (1,26 g, 3,80 mmola, 2,5 równoważnika) w CH2CI2 (5 ml) w temperaturze 23°C, dodaje się kroplami DBU (0,57 ml, 3,80 mmola, 2,5 równoważnika). Mieszaninę miesza się w temperaturze 23°C przez 4 godziny, po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NH4CI. Dodaje się Et2O i rozdziela się warstwy. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (250 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem i przeprowadzeniu oczyszczania chromatograficznego (heksan : eter, 3:1 (obj.)] otrzymuje się związek 4 (587 mg, 52%) w postaci białej piany. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 745,1.
Etap 5:
Przez roztwór związku 4 (1,4 g, 1,88 mmola, 1,0 równoważnika) w EtOAc (30 ml) przepuszcza się N2. Po dodaniu palladu na węglu (10%, 2 g) do kolby reakcyjnej przyłącza się balon z H2/Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w temperaturze 23°C w atmosferze H2, po czym przesącza i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w bezwodnym CH2CI2 (45 ml), schładza się do temperatury 0°C, po czym traktuje roztworem TFA (4,5 ml, 0,059 mola, 30,0 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym w temperaturze 23°C przez kolejne 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się CH2CI2 (300 ml), przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 (100 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża, otrzymuje się związek 5 (0,8 g, 95%).
PL 216 664 B1
Etap 6:
W suszonej w płomieniu kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml umieszcza się AICI3 (0,089 g, 0,67 mmola, 1,5 równoważnika). Kolbę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i ostrożnie dodaje się 1M roztwór LAH w Et2O (2 ml, 1,98 mmola, 4,5 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury -78°C i powoli dodaje się roztwór związku 5 (0,2 g, 0,44 mmola, 1,0 równoważnika) w suchym THF (4 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C przez 2 godziny, po czym powoli ociepla do temperatury 23°C i miesza przez 18 godzin. Reakcję schładza się następnie do temperatury 0°C i ostrożnie przerywa za pomocą nasyconego roztworu wodnego winianu sodowopotasowego. Mieszaninę reakcyjną zadaje się EtAOc (200 ml) i ekstrahuje nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (150 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się związek 6 (180 mg, 95%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 433,1.
Etap 7:
Do roztworu związku 6 (0,21 g, 0,486 mmola, 1,0 równoważnika) w MeOH (3 ml) w temperaturze 0°C dodaje się 2-trifluorometylo-N,N-diacetyloanilinę (0,131 g, 0,535 mmola, 1,1 równoważnika). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C prze 1 godzinę, następnie ociepla do temperatury 23°C i miesza przez 18 godzin. Wówczas mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza metodą Gilson, stosując układ woda/CH3CN, otrzymuj się mieszaninę 2 związków (0,16 g). Oczyszczanie mieszaniny metodą HPLC, stosując kolumnę ChiralPak (98:2, heksan : IPA) daje mniej polarny izomer, przykład 1a (0,050 g, 22%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 475,1 i bardziej polarny izomer, przykład 1b (0,015 g, 7%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 475,1
Wytwarzanie związku 9:
Etap 1:
Związek 7 wytwarza się sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związku 4, stosując związek 3 i PO(OEt)2CH(NHCbz)-CO2Me zamiast PO(OEt)2CH(NHBoc)CO2Me. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 745,1.
PL 216 664 B1
Etap 2:
Związek 7 (3,0 g, 4,03 mmola, 1,0 równoważnika) rozpuszcza się w MeOH (30 ml) w butli reakcyjnej typu parr. Butlę reakcyjną odgazowuje się stosując N2 przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej w komorze rękawicowej (glove box) dodaje się kompleks trifluorometanosulfonian (+)-1,2-bis-((2S,5S)-2,5-dietylofosfolano)benzen (cyklooktadieno)rod(I) (0,12 g, 0,16 mmola, 0,04 równoważnika) i wytrząsa w atmosferze H2 pod ciśnieniem 60 psi przez 96 godzin. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do kolby okrągłodennej o pojemności 200 ml. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 20% Pd(OH2)/C (1 g) i miesza w atmosferze H2 w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Przebieg reakcji kontroluje się metodą TLC 9/1 EtOAc/CH3OH. Po zakończeniu reakcji mieszaninę przesącza się przez celit i zatęża. Prowadzi się oczyszczanie stosując wkład krzemionkowy 9:1 EtOAc/MeOH(NH3), otrzymuje się związek 9 (1,3 g, 72%). Elektrorozpylanie MS [M+1] + 447,1.
Wytwarzanie związku 10:
Związek 10 wytwarza się metodą podobną do opisanej dla związku 6, zamiast związku 5 stosując związek 9.
P r z y k ł a d 2
Do roztworu związku 10 (0,05 g, 0,116 mmola, 1,0 równoważnika) w MeOH (2 ml) w temperaturze -78°C dodaje się chlorek cyklopropanokarbonylowy (12 μ|, 0,127 mmola, 1,1 równoważnika). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 5 minut, po czym ociepla do temperatury 23°C i miesza przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się, rozpuszcza w EtOAc (200 ml) i przemywa nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (1 x 100 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża. Po oczyszczaniu otrzymanej mieszaniny na kolumnie Biotage, stosując układ 5% MeOH/EtOAc otrzymuje się przykład 2 (0,04 g, 69%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 447,1.
P r z y k ł a d 3
PL 216 664 B1
Etap 1:
Do roztworu związku 10 (0,05 g, 0,116 mmola, 1,0 równoważnika) w MeOH (2 ml) w temperaturze -78°C dodaje się chlorek 4-chlorobutyrylu (14 μ^ 0,127 mmola, 1,1 równoważnika). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 5 minut, po czym ociepla do temperatury 23°C i miesza przez godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się, rozpuszcza w EtOAc (200 ml) i przemywa nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (1 x 100 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy związek 11, który stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 2:
Do roztworu surowego związku 11 w suchym THF (2 ml) dodaje się w temperaturze 0°C NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,014 g, 0,347 mmola, 3 równoważniki) i miesza przez 5 minut, po czym ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i reakcję ostrożnie przerywa się wodą (3 ml). Mieszaninę przelewa się do EtOAc (100 ml) i przemywa nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml). Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża. Po oczyszczaniu otrzymanej mieszaniny na kolumnie Biotage, stosując układ 5% MeOH/EtOAc otrzymuje się przykład 3 (0,20 g, 34%). Elektrorozpylanie MS [M+1] + 501,1.
P r z y k ł a d 4
Przykład 4 (wydajność całkowita 53%) wytwarza się ze związku 10 sposobem podobnym do zastosowanego do otrzymania przykładu 3, zamiast chlorku 4-chlorobutyrylu stosując chlorek 5-chlorowalerylowy. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1.
P r z y k ł a d 5
Do roztworu związku 9 (0,13 g, 0,29 mmola, 1,0 równoważnika) w CH2CI2 (3 ml) w temperaturze 0°C dodaje się DIEA (0,11 ml, 0,61 mmola, 2,1 równoważnika) i CH3SO2CI (34 μ^ 0,435 mmola, 1,5 równoważnika). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut, następnie przelewa
PL 216 664 B1 do EtOAc (150 ml) i przemywa nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml). Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy związek 12, który stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Surowy związek 12 przekształca się w przykład 5 (80 mg, wydajność 54%, dwa etapy wychodząc ze związku 9), stosując metodą podobną do metody wytwarzania związku 6 ze związku 5. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 511,1.
P r z y k ł a d 6a i p r z y k ł a d 6b.
Etap 1:
Do roztworu amino-laktamu, związku 5 (0,100 g, 0,224 mmola, 1 równoważnik) w toluenie (7 ml) w temperaturze 0°C dodaje się 2M roztwór AlMe3 w toluenie (0,14 ml, 0,28 mmola, 1,25 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez 15 minut. Dodaje się 4-bromomaślan etylu i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej, przelewa do EtOAc (20 ml) i przemywa się kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (100 ml) i nasyconym roztworem wodnym NaCl (100 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża. Po rozdziale metodą HPLC na kolumnie ChiralCel CD, stosując mieszaninę heksan/IPA otrzymuje się związek 13a (40 mg, 35%) i związek 13b (20 mg, 18%).
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1 dla związku 13a.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1 dla związku 13b.
Przykład 6a i przykład 6b wytwarza się sposobem opisanym dla związku 6, zamiast związku 5 stosując związek 13a i 13b.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 487,11 dla przykładu 6a.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 487,11 dla przykładu 6b.
P r z y k ł a d 7
Przykład 7 (wydajność całkowita 74%) wytwarza się ze związku 10, sposobem podobnym do metody wytwarzania przykładu 29 z przykładu 13. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 476,1.
PL 216 664 B1
Przykład 8 (wydajność całkowita 94%) wytwarza się ze związku 10, sposobem podobnym do metody wytwarzania przykładu 33 z przykładu 13. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 430,1.
P r z y k ł a d 9
Przykład 9 (wydajność całkowita 50%) wytwarza się ze związku 10, sposobem podobnym do metody wytwarzania przykładu 36 z przykładu 13. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 502,1.
P r z y k ł a d 10
Do roztworu związku 10 (0,15 g, 0,3 mmola, 1,0 równoważnika) w CH2CI2 (2 ml) dodaje się lewulinian metylu (0,041 ml, 0,33 mmola, 1,1 równoważnika), a następnie triacetoksyborowodorek sodu (0,127 ml, 0,6 mmola, 2 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 72 godziny. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml) i ekstrahuje EtOAc (200 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy (Na2SO4), przesącza i zatęża. Mieszaninę oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Gilson (1:9, woda : CH3CN), otrzymuje się tytułowy związek (0,070 g, 47%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1.
P r z y k ł a d 11
PL 216 664 B1
Etap 1:
Procedury otrzymywania związku 14 i związku 15 przedstawione są w WO 01/44200. Etap 2:
Do kolby zawierającej keton, związek 15 (1,05 g, 2,8 mmola, 1 równoważnik) i (R)-t-butylosulfinamid (0,4 g, 3,3 mmola, 1,8 równoważnika) przykłada się na 5 minut próżnię. Następnie kolbę napełnia się N2. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kroplami ze strzykawki Ti(OiPr)4 (1 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 36 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przelewa się do solanki (10 ml) i EtOAc (20 ml) i miesza energicznie przez 10 minut. Otrzymaną zawiesinę przepuszcza się przez wkład z celitu 545. Wkład z celitu przemywa się kilka razy EtOAc. Połączone roztwory organiczne suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu błyskawicznej chromatografii kolumnowej otrzymuje się związek 16 (0,75 g, 56%).
Etap 3:
Do roztworu sufiniminy, związku 16 (2,44 g, 5,1 mmola, 1 równoważnik) w CH2CI2 w temperaturze -78°C dodaje się kroplami ze strzykawki bromek allilomagnezu (6,1 ml, 6,1 mmola, 1,2 równoważnika, 1M w Et2O). Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze -78°C reakcję przerywa się za pomocą nasyconego wodnego roztworu NH4CI i ociepla do temperatury 23°C. Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc. Połączone warstwy organiczne suszy się i zatęża. przeprowadzeniu błyskawicznej chromatografii kolumnowej otrzymuje się związek 17 (1,672 g, 63%).
Etap 4:
PL 216 664 B1
W kolbie okrągłodennej o pojemności 15 ml umieszcza się związek 17 (245 mg, 0,47 mmola, 1,0 równoważnika) i CH2CI2 (2 ml). Ten bladopomarańczowy roztwór schładza się do temperatury -78°C po czym przepuszcza przez niego O3 z szybkością 1,0 ml/min. Po tym jak roztwór uzyska bladoniebieską barwę mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C przez 10 minut. Następnie w celu usunięcia O3 przepuszcza się przez niego N2. W celu rozłożenia kompleksu dodaje się jodek tetra-butyloamonowy (177 mg, 0,47 mmol, 1,0 równoważnika). Reakcję przerywa się nasyconym Na2S2O3 i mieszaninę ekstrahuje CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się, przesącza i zatęża, po czym rozciera z Et2O i przesącza. Pozostałość na sączku rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje Et2O. Połączone warstwy Et2O suszy się, przesącza i zatęża, otrzymuje się związek 18 (243,5 mg, 99%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+524,1.
Etap 5:
Do roztworu związku 18 (1,2 g, 2,29 mmola, 1,0 równoważnika) i Boc-fosfonianu (818 mg, 2,75 mmola, 1,2 równoważnika) w DMF (20 ml) dodaje się Cs2CO3 (2,24 g, 6,87 mmola, 3,0 równoważnika). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny mieszaninę rozcieńcza się Et2O i przemywa wodą (100 ml, 2x) i solanką. Połączone warstwy wodne dalej ekstrahuje się Et2O. Połączone warstwy organiczne suszy się, przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy brązowawy olej, który oczyszcza się na kolumnie, przez co otrzymuje się związek 19 (830 mg, 55%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 695,2.
Etap 6:
Przez roztwór związku 19 (830 mg, 1,19 mmola, 1,0 równoważnik) w EtOH (20 ml) przepuszcza się N2. Po dodaniu palladu na węglu (10%, 1,27 g, 1,19 mmola, 1,0 równoważnik) do kolby reakcyjnej przyłącza się balon z H2. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez prawie 24 godziny, aż analiza TLC wykaże, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę przesącza się i zatęża, otrzymuje się związek 20 w postaci białego ciała stałego (790 mg, 95%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 697,2.
Etap 7:
PL 216 664 B1
Roztwór związku 20 (400 mg, 0,57 mmola, 1,0 równoważnik) w bezwodnym MeOH (4 ml) schładza się do temperatury 0°C, po czym traktuje 4M roztworem HCl w 1,4-dioksanie (16 ml). Po 30 minutach w temperaturze 0°C mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez kolejne 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się związek 21 w postaci bladobrązowego ciała stałego. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 493,1.
Etap 8:
Do roztworu związku 21 w MeOH (50 ml) dodaje się K2CO3 (4,5 g). Mieszaninę miesza się przez 30 minut, po czym przesącza i zatęża, otrzymuje się związek 22 (199 mg, 76%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 461,1.
Etap 9:
W suszonej w płomieniu kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml umieszcza się AICI3 (37,4 mg, 0,28 mmola, 1,5 równoważnika). Kolbę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i wstrzykuje się bezwodny THF (1 ml). Po 5 minutach dodaje się przez rurkę 1M roztwór LAH w Et2O (0,84 ml, 0,84 mmola, 4,5 równoważnika). Usuwa się łaźnię lodową, a roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury -78°C i powoli dodaje się roztwór związku 22 (50 mg, 0,187 mmola, 1,0 równoważnik) w suchym THF (1 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C i powoli ociepla do temperatury pokojowej przez noc. Gdy analiza TLC (MeOH/CH2Cl2 = 1/9) wykaże, że reakcja została zakończona mieszaninę schładza się do temperatury 0°C, rozcieńcza EtOAc i ostrożnie przerywa za pomocą nasyconego roztworu wodnego winianu sodowo-potasowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut aby rozdzieliły się warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się dalej EtO-Ac. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4 przesączą i zatęża, otrzymuje się przykład 11 (34 mg, 41%). Elektrorozpylanie MS [M+1] + 447,1.
P r z y k ł a d 12a i p r z y k ł a d 12b
Przykład 12a Przykład 12b
Do roztworu związku z przykładu 11 (30 mg, 0,067 mmola, 1,0 równoważnik) w CH2Cl2 (10 ml) w temperaturze 0°C dodaje się DIEA (17,5 pi, 0,10 mmola, 1,5 równoważnika) i Ac2O (6,3 pi, 0,067 mmola, 1,0 równoważnik). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (4 ml) i ekstrahuje CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się, przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy produkt. Po oczyszcze niu mieszaniny metodą HPLC, stosując kolumnę ChiralPak AD (2:98, IPA : heksan) otrzymuje się izomer bardziej polarny, przykład 12a, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 489,1 i izomer mniej polarny, przykład 12b, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 489,1.
PL 216 664 B1
P r z y k ł a d 13
Etap 1:
Związek 3
Pb3PCH3OMeCI KHMDS. Toluen 0°C do temp. pok.
po czym THF/10% aq. KCI (1:1 obj.) (61%)
Do zawiesiny chlorku (metoksmetylo)trifenylofosfoniowego (21,3 g, 0,062 mmola, 2,95 równoważnika) w toluenie (300 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodaje się roztwór bis(trimetylosililo)amidu potasu (125 ml, 0,062 mmola, 2,95 równoważnika). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 1 godzinę dodaje się roztwór związku 3 (13,4 g, 0,021 mmola, 1 równoważnik) w toluenie (100 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze od 0°C o 23°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NH4CI. Dodaje się Et2O i rozdziela się warstwy. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (400 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surowy eter enolowy w postaci żółtego oleju.
Surowy eter enolowy rozpuszcza się w THF (100 ml) w temperaturze 23°C i dodaje się wodny HCl (100 ml, 10% w wodzie). Mieszaninę miesza się przez noc, po czym reakcję przerywa się nasyconym roztworem KHCO3. Dodaje się Et2O i rozdziela się warstwy. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (300 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczaniu chromatograficznym [heksan:EtOAc, 4:1 (obj.)] otrzymuje się związek 23 (6,97 g, 61%) w postaci żółtego oleju.
Etap 2:
Związek 24 wytwarza się ze związku 23 sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związku 4 ze związku 3, stosując PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me zamiast PO(OEt)2CH(NHBoc)CO2Me.
Etap 3:
PL 216 664 B1
Związek 25 wytwarza się sposobem podobnym do opisanego dla związku 9, zamiast związku 7 stosując związek 24. Elektrorozpylanie MS [M+1] + 461,1.
Etap 4:
Przykład 13 (6,84 g, 73%) wytwarza się stosując sposób podobny do opisanego dla związku 6, zamiast związku 5 stosując związek 25. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 447,1.
P r z y k ł a d 14
Do roztworu związku z przykład 13 (275 mg, 0,60 mmola, 1,0 równoważnik) w bezwodnym CH2Cl2 (10 ml) w temperaturze -78°C dodaje się chlorek propionylu (52 pi, 0,60 mmola, 1,0 równoważnik). Reakcja zachodzi w ciągu 30 minut. Reakcję przerywa się 7N amoniakiem w MeOH (0,5 ml), następnie nanosi bezpośrednio na krzemionkową kolumnę i oczyszcza, otrzymuje się przykład 14 (241,3 mg, 80%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+
P r z y k ł a d 15
Przykład 15 (wydajność 89%) wytwarza się sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 14, zamiast chlorku propionylu stosując chlorek cyklopropanokarbonylowy. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1.
P r z y k ł a d 16
Przykład 16 (wydajność 89%) wytwarza się sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 14, stosując związek z przykładu 13 i CH3SO2CI zamiast chlorku propionylu. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 52,1.
P r z y k ł a d 17
PL 216 664 B1
Przykład 17 (wydajność całkowita 23%) wytwarza się sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 3, zamiast związku 10 stosując związek z przykładu 13. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1.
P r z y k ł a d 18
Przykład 18 (wydajność całkowita 42%) wytwarza się sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 4, zamiast związku 10 stosując związek z przykładu 13. Elektrorozpylanie MS [M+1] + 529,1.
Wytwarzanie związków 26, 27, 28 i 29:
Związek 26 wytwarza się ze związku 1, stosując procedurę podobną do opisanej dla związku 9.
Związek 27 wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej dla związku 10.
Związek 28 (wydajność 90%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej dla związku 25. Elektrorozpylanie MS [M+1] + 447,1.
Związek 29 wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 13. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 433,1.
PL 216 664 B1
P r z y k ł a d 19
Przykład 19 (40 mg, wydajność 70%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 1a, zamiast związku 6 stosując związek 27. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 461,1.
P r z y k ł a d 20
Przykład 20 (99 mg, wydajność 72%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie la, zamiast związku 6 stosując związek 29. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 475,1.
P r z y k ł a d 21
Przykład 21 (74 mg, wydajność 66%) wytwarza się ze związku 29 stosując procedurę podobną do opisanej dla związku z przykładu 2 ze związku 10, zamiast chlorku cyklopropanokarbonylowego stosując bezwodnik kwasu propionowego. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 489,1.
P r z y k ł a d 22
Przykład 22 (75 mg, wydajność 78%) wytwarza się ze związku 29 stosując procedurę podobną do opisanej dla związku 09 z przykładu 2 ze związku 10, zamiast chlorku cyklopropanokarbonylowego stosując chlorek izobutyrylowy. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 503,1.
P r z y k ł a d 23
PL 216 664 B1
Przykład 23 (9 mg, wydajność 35%) wytwarza się ze związku 29 stosując procedurę podobną do opisanej dla związku z przykładu 2 ze związku 10. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 501,1.
P r z y k ł a d 24
Przykład 24 (31 mg, wydajność 71%) wytwarza się ze związku 29 stosując procedurę podobną do opisanej dla związku z przykładu 3 ze związku 10. Elektrorozpylanie MS [M+1] 501,1.
P r z y k ł a d 25
Przykład 25 (68 mg, wydajność 68%) wytwarza się ze związku 29 stosując procedurę podobną do opisanej dla związku z przykładu 4 ze związku 10. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1.
P r z y k ł a d 26
Do roztworu związku z przykładu 13 (0,14 g, 0,314 mmol, 1,0 równoważnika) w bezwodnym DMF (1,6 ml) w temperaturze 23°C dodaje się N,N-dimetyloglicynę (33,95 mg, 0,329 mmola, 1,05 równoważnika), a następnie EDC.HCl (66,13 mg, 0,345 mmola, 1,1 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się DMF (2,4 ml) i oczyszcza stosując kolumnę Gilson, otrzymuje się przykład 26 (66 mg, 40%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 532,1.
P r z y k ł a d 27
Przykład 27 (wydajność 62%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej dla związku z przykładu 14, zamiast chlorku propionylu wykorzystując chlorek trimetyloacetylu. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 531,1.
PL 216 664 B1
P r z y k ł a d 28
Przykład 28 (105 mg, wydajność 74%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej dla związku z przykładu 14, zamiast chlorku propionylu wykorzystując izocyjanian metylu. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 504,1.
P r z y k ł a d 29
Przykład 29 (146 mg, wydajność 754%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej dla związku z przykładu 14, zamiast chlorku propionylu wykorzystując izocyjanian trimetylosililu. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 490,1.
P r z y k ł a d 30
Do roztworu związku z przykładu 13 (100 mg, 0,224 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym CH2Cl2 (2 ml) dodaje się chlorek 4-morfolinylokarbonylowy (28,7 pl, 0,246 mmol, 1,1 równoważnika) i DIEA (39 pl, 0,223 mmola, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pok ojowej przez noc. Po wodnej obróbce i oczyszczaniu z zastosowaniem kolumny krzemionkowej otrzymuje się przykład 30 (53 mg, 42%). Elektrorozpylanie MS [M+1] + 560,1.
P r z y k ł a d 31
Przykład 31 (wydajność 40%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 30, zamiast chlorku 4-morfolinylokarbonylowego wykorzystując chlorek dimetylokarbamoilowy. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 518,1.
PL 216 664 B1
P r z y k ł a d 32
Przykład 32 (wydajność 42%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 30, zamiast chlorku 4-morfolinylokarbonylowego wykorzystując chlorek 1-piperydynokarbonylowy.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 558,1.
P r z y k ł a d 33
Przykład 33 (wydajność 40%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 30, zamiast chlorku 4 morfolinylokarbonylowego wykorzystując chlorek 1-pirolidynokarbonylowy.
Elektrorozpylanie MS [M+1] + 544,1.
P r z y k ł a d 34
Etap 1:
Związek 30 (wydajność 43%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 10, zamiast chlorku propionylu wykorzystując chlorek chloroacetylowy.
PL 216 664 B1
Etap 2:
Do roztworu związku 30 (90 mg, 0,17 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym CH2Cl2 (0,5 ml) dodaje się pirolidynę (17,2 pi, 0,206 mmola, 1,2 równoważnika) i DIEA (30 pi, 0,17 mmola, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Po obróbce wodnej i oczyszczaniu z wykorzystaniem krzemionkowej kolumny otrzymuje się związek 34 (45 mg, 47%). Elektrorozpylanie MS [M+1] 558,1.
P r z y k ł a d 35 P r z y k ł a d 36
Etap 1:
Związek 31 wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 14, zamiast chlorku propionylu wykorzystując izocyjanian 2-chloroetylowy.
Etap 2:
Do roztworu związku 31 w bezwodnym THF (7 ml) dodaje się NaH (25 mg, 0,625 mmola, 1,7 równoważnika, 60% dyspersja w oleju mineralnym) w temperaturze 0°C. Otrzymany mętny roztwór ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Po wodnej obróbce otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się mniej polarny tytułowy związek, przykład 35 (10 mg, 5,4%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 516,1; i bardziej polarny związek tytułowy, przykład 36 (122 mg, 66%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 516,1.
P r z y k ł a d 37
Do roztworu związku z przykładu 12b (200 mg, 0,41 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym CH2Cl2 (1 ml) w temperaturze 0°C dodaje się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (69 pl, 0,41 mmola, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 40 minut, po czym dodaje się NaN3 (26,6 mg, 0,41 mmola 1 równoważnik). Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się
PL 216 664 B1 metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (krzemionka), otrzymuje się przykład 37 (4,5 mg, 2%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 514,1.
P r z y k ł a d 38
Etap 1:
Do związku 17 (0,3 g, 0,575 mmola, 1 równoważnik) w atmosferze N2 w bezwodnym DMF (3 ml) w temperaturze 0°C dodaje się NaH (27,6 mg, 0,69 mmola, 1,2 równoważnika, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę. Do energicznie mieszanej otrzymanej zawiesiny dodaje się kroplami 2-bromometyloakrylan etylu (0,088 ml, 0,629 mmola, 1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury 23°C i miesza przez 18 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu wodnego NH4CI i ekstrahuje Et2O. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą, solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej, otrzymuje się tytułowy związek 32 (0,199 g, 55%).
Etap 2:
Do roztworu związku 32 (50 mg, 0,078 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym CH2Cl2 (0,8 ml) w atmosferze N2 dodaje się katalizator Grubbsa, dichlorek tricykloheksylofosfiny [1,3-bis(2,4,6-trimetylo-fenylo)-4,5-dihydro-imidazol-2-ilideno-[benzylidyno]rutenu(IV) (6,7 mg, 0,007 9 mmola, 0,1 równoważnika). Otrzymany brązowy roztwór ogrzewa się w temperaturze 40-45°C przez 2 godziny. Następnie usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się tytułowy związek 33 (60 mg, 63%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 502,1.
PL 216 664 B1
Etap 3:
Do roztworu związku 33 (30 mg, 0,05 mmola, 1 równoważnik) w absolutnym MeOH (0,5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się roztwór 4N HCl w dioksanie (0,5 ml) Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Następnie usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 i przepuszcza przez krótką kolumnę z K2CO3. Pozostałość, związek 34, stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 4:
Roztwór związku 34 (30 mg, 0,06 mmola) w EtOH (5 ml) traktuje się 10% Pd-C (32 mg, 0,03 mmola) i poddaje uwodornieniu pod ciśnieniem 60 psig przez 18 godzin. Katalizator odsącza się i przemywa EtOAc. Przesącz zatęża się, a otrzymaną pozostałość, związek 35, stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 5:
Do mieszaniny soli HCl metyloaminy (52 mg, 0,77 mmola, 12,8 równoważnika) w toluenie (0,2 ml) dodaje się Me3Al (2M w toluenie, 0,36 ml, 0,72 mmola), a otrzymaną mieszaninę miesza się przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się ze strzykawki roztwór związku 35 (30 mg, 0,06 mmola) w toluenie (0,5 ml). Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przelewa się do nasyconego roztworu wodnego winianu Na/K (10 ml), miesza przez 10 minut i ekstrahuje EtOAc (4 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i zatęża. Pozostałość poddaje się preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 38a, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 489,1 i bardziej polarny izomer, przykład 38b, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 489,1.
P r z y k ł a d 39
PL 216 664 B1
Etap 1:
Związek 36 (wydajność 63%) wytwarza się ze związku 23 stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu związku 23 ze związku 3 i zamiast chlorku (metoksymetylo)-trifenylofosfoniowego wykorzystując bromek metylotrifenylofosfoniowy.
Etap 2:
Związek 37 (wydajność 50%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej dla związku 32, zamiast związku 17 wykorzystując związek 36.
Etap 3:
Do roztworu związku 37 (2,46 g, 3,71 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym CH2Cl2 (50 ml) w atmosferze N2 dodaje się katalizator Grubbsa (327 mg, 0,385 mmola, 0,1 równoważnika). Otrzymany brązowy roztwór ogrzewa się w temperaturze 40-45°C przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się następnie, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się związek 38 (2,1 g, 89%).
Etap 4:
PL 216 664 B1
Do mieszaniny cyklopropyloaminy (0,24 ml, 3,45 mmola, 4,2 równoważnika) w toluenie (1,0 ml) dodaje się Me3Al (2M w toluenie, 1,71 ml, 3,41 mmola, 4,2 równoważnika), a otrzymaną mieszaninę miesza się przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się ze strzykawki roztwór związku 38 (516 mg, 0,82 mmola, 1 równoważnik) w toluenie (2,5 ml). Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przelewa się do nasyconego roztworu wodnego winianu Na,K, miesza przez 10 minut i ekstrahuje EtOAc (10 ml x 4). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i zatęża. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu na kolumnie krzemionkowej, otrzymuje się związek 39 (360 mg, 68%).
Etap 5:
Roztwór związku 39 (360 mg, 0,556 mmola, 1 równoważnik) w EtOH (25 ml) traktuje się 10% Pd-C (641 mg, 0,613 mmola, 1,1 równoważnika) i poddaje uwodornieniu pod ciśnieniem 50 psi przez 6 godzin. Katalizator odsącza się i przemywa EtOAc. Przesącz oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 39a (54 mg, 19%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1 i bardziej polarny izomer, przykład 39b (22 mg, 8%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1.
P r z y k ł a d 40a i p r z y k ł a d 40b
Etap 1:
ΡΜ8ΝΗ2
Związek 38 -1
AIMe3, tol.
Związek 40 (wydajność 55%) wytwarza się wykorzystując procedurę podobną do opisanej dla związku 39, zamiast cyklopropyloaminy stosując para-metoksylobenzyloaminę.
Etap 2 :
Roztwór związku 40 (1 g, 1,38 mmola, 1 równoważnik) w CH3CN (10 ml) i bufor o pH7 (3 ml) traktuje się azotanem amonu ceru(IV) (2,17 g, 3,96 mmola, 2,9 równoważnika) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po obróbce wodnej otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się związek 41 (760 mg, 91%).
Etap 3:
Przykład 40a i przykład 40b wytwarza się wykorzystując procedurę podobną do opisanej dla przykładu 39a i przykładu 39b, zamiast związku 39 stosując związek 41.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 475,1 dla przykładu 40a (mniej polarny izomer); i
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 475,1 dla przykładu 40b (bardziej polarny izomer).
PL 216 664 B1
P r z y k ł a d 41
Przykład 41a i przykład 41b wytwarza się wykorzystując procedurę podobną do opisanej dla przykład u 38a i przykładu 38b, zamiast metyloaminy stosując etyloaminę.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 503,1 dla przykładu 41a (mniej polarny izomer);.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 503,1 dla przykładu 41b (bardziej polarny izomer).
P r z y k ł a d 42
Mieszaninę 2 izomerów związku 35 rozdziela się metodą chromatografii kolumnowej, otrzymuje się czyste przykład 42a i przykład 42b.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 504,1 dla przykładu 42a (mniej polarny izomer);
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 504,1 dla przykładu 42b (bardziej polarny izomer).
P r z y k ł a d 43a P r z y k ł a d 43b
Etap 1:
Do zawiesiny laktolu, związku 3 (60 g, 93,0 mmoli, 1 równoważnik) i odczynnika Wittiga (93,5 g, 200,0 mmoli, 2,15 równoważnika) w toluenie (800 ml) mieszanej w temperaturze -78°C w atmosferze N2 dodaje się kroplami roztwór KHMDS (0,5M w toluenie, 558 ml, 280,0 mmoli, 3 równoważniki) o temperaturze -78°C. Usuwa się łaźnię chłodzącą, a żółtą mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej uzyskując czerwony roztwór. Mieszaninę miesza się w temperaturze -23°C przez kolejną 1 godzinę, po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NH4CI. Dodaje się EtOAc i rozdziela się warstwy. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4) i przesącza. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem
PL 216 664 B1 i przeprowadzeniu chromatografii na kolumnie Biotage [5% EtOAc-heksan do 10% EtOAc-heksan] otrzymuje się alken - związek 42 w postaci białego ciała stałego (40,5 g, 68%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 638,1. W wyniku ciągłej elucji otrzymuje się zanieczyszczony produkt cyklizacji, związek 43.
Etap 2:
Zawiesinę alkanu, związku 42 (40,5 g, 64 mmole, 1 równoważnik) i PtO2 (1,44 g, 6,4 mmola, 0,1 równoważnika) w EtOH (400 ml) miesza się pod balonem wypełnionym H2 w temperaturze 23°C przez 24 godziny. Dodaje się kolejną porcję PtO2 (1,44 g, 6,4 mmola, 0,1 równoważnika) i mieszaninę miesza się przez kolejne 24 godziny w temperaturze 23°C. Katalizator odsącza się na filtrze z celitu. Roztwór alkanu, związku 44, stosuje się w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 3:
Do etanolowego roztworu alkanu, związku 44, z powyższego etapu dodaje się p-TsOH.H2O (2,42 g, 13,0 mmola) i roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Roztwór schładza się do temperatury pokojowej i zobojętnia się za pomocą Et3N. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje się EtOAc. Dodaje się nasycony roztwór NaHCO3 i rozdziela się warstwy. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (300 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem i przeprowadzeniu chromatografii na kolumnie Biotage [10% eter-heksan] otrzymuje się enamid związek 45 (pierwsza porcja) w postaci żółtego oleju. Prowadząc ciągłą elucję [50% EtOAc-heksan] odzyskuje się, w postaci żółtego oleju, pewną ilość związku pośredniego i materiału wyjściowego. Ten żółty olej ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i schładza się do temperatury pokojowej. Prowadzi się obróbkę, jak opisano powyżej i połączony enamid - związek 45 (25 g 70%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 564,1 otrzymuje się w postaci żółtego oleju.
Etap 4:
Do roztworu enamidu, związku 45 (25 g, 44,0 mmoli, 1 równoważnik) w THF w temperaturze 23°C w atmosferze N2 dodaje się BH3.Me2S (13,6 ml, 133 mmole, 3,02 równoważnika). Mieszaninę miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin, po czym schładza w łaźni lodowo-wodnej. Powoli dodaje się roztwór NaOH (500 ml, 2N), a następnie roztwór H2O2 (500 ml, 30% wodny roztwór). Mieszaninę miesza się w temperaturze od 0°C do 23°C przez 18 godzin. Rozdziela się warstwy i oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (500 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem prowadzi się chromatografię na kolumnie Biotage [heksan-EtOAc, 3:1 (obj.)], otrzymuje się alkohol, związek 46, w postaci bezbarwnego oleju (19 g, 74%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 582,1.
PL 216 664 B1
Etap 5:
Do roztworu DMSO (9,3 ml, 131,0 mmoli, 4 równoważniki) w CH2Cl2 (300 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze N2 dodaje się chlorek oksalilu (5,7 ml, 65,3 mmola, 2 równoważniki). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 15 minut, po czym dodaje się roztwór alkoholu - związku 46 (19 g, 32,7 mmola, 1 równoważnik) w CH2Cl2 (50 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez kolejną 1 godzinę, po czym dodaje się Et3N (32 ml, 228,9 mmola, 1 równoważników). Usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej, po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2 (300 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem prowadzi się chromatografię na kolumnie Biotage [heksan-eter, 4:1 (obj.)], otrzymuje się keton, związek 47, w postaci bezbarwnego oleju (15 g, 80%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 580,1.
Etap 6:
Do Cbz-ketonu, związku 47 (15 g, 25,88 mmola, 1 równoważnik) dodaje się EtOH (150 ml), a następnie NH4(CO3)2 (9,95 g, 103,5 mmola, 4 równoważniki) i roztwór KCN (3,4 g, 51,77 mmola, 2 równoważniki). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 58°C w atmosferze N2 przez 72 godziny. Metodą TLC (1:1 EtOAc : heksan) stwierdza się całkowite zużycie materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i przelewa do nasyconego roztworu wodnego NaHCO3 (200 ml) i ekstrahuje EtOAc (3 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surową Cbz-hydantoinę, związek 48 (16,5 g, 98%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 650,1.
Etap 7:
Surowy materiał stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Surową hydantoinę, związek 48 (16,5 g, 25,4 mmola, 1 równoważnik) rozpuszcza się w MeOH (220 ml) i dodaje się 20% Pd(OH)2-C (3,6 g). Mieszaninę reakcyjną wytrząsa się w aparacie parr w atmosferze H2, pod ciśnieniem 40 psi przez 18 godzin. Metodą TLC (1:1 EtOAc:heksan) stwierdza się całkowite zużycie materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez filtr z celitu i celit przemywa się MeOH. Otrzymany roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (3:2, EtOAc : heksan). Zbiera się dwie główne plamy. Mniej polarna plama odpowiada izomerowi z przykładu 43a (3 g, w sumie 20% po dwóch etapach), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 516,1. Bardziej polarna plama odpowiada izomerowi z przykładu 43b (4,5 g, w sumie 30% po dwóch etapach), elektrorozpylanie MS [M+1] + 516,1.
Przykład 44b
PL 216 664 B1
W suszonej w płomieniu kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml umieszcza się AICI3 (0,01 g, 0,776 mmola, 4 równoważniki) . Kolbę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i ostrożnie dodaje się 1M roztwór LAH w Et2O (0,58 ml, 0,58 mmola, 3 równoważniki). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 10 minut, po czym powoli dodaje się przez rurkę roztwór związku 43b (0,1 g, 0,194 mmola, 1 równoważnik) w suchym THF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym powoli ociepla do temperatury pokojowej i miesza przez 18 godzin. Reakcję schładza się następnie do temperatury 0°C i ostrożnie przerywa za pomocą nasyconego roztworu wodnego winianu sodowo-potasowego. Mieszaninę miesza się następnie w temperaturze 0°C przez 30 minut. Mieszaninę ekstrahuje się EtAOc (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszczania się na kolumnie chromatograficznej Biotage (1:9, MeOH:EtOAc), otrzymuje się przykład 44b (0,066 g, 68%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 502,1.
Przykład 44a wytwarza się z przykładu 43a, stosując procedurę opisaną przy wytwarzaniu przykładu 44b z przykładu 43b. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 502,1 dla przykładu 44a.
P r z y k ł a d 45
Etap 1:
Do zawiesiny bromku (metylo)trifenylofosfoniowego (0,37 g, 1,04 mmola, 3 równoważniki) w toluenie (5 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodaje się roztwór KHMDS (1,73 ml, 0,863 mmole, 2,5 równoważnika). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 1 godzinę dodaje się roztwór związku 47 (0,2 g, 0,35 mmola, 1 równoważnik) w toluenie (7 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny, po czym reakcję przerywa się nasyconym NaHCO3 (150 ml). Mieszaninę ekstrahuje się EtOAc (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgS04), przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (4:1, heksan : EtO- Ac), otrzymuje się związek 49 (0,196 g, 98%).
Etap 2:
Do roztworu związku 49 (0,196 g, 0,34 mmola, 1 równoważnik) w suchym Et2O (3 ml) w temperaturze 0°C dodaje się izocyjanian chlorosulfonylu (0,04 5 ml, 0,51 mmola, 1,5 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym ociepla do temperatury 23°C. Dodaje się kolejny równoważnik izocyjanianu chlorosulfonylu i mieszaninę miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się Et2O (12 ml), dodaje się 10% wodny roztwór Na2SO4 i pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza się do wartości 8 za pomocą 2M wodnego roztworu KOH. Mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny, a następnie przemywa solanką. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (2:1, heksan:EtOAc), otrzymuje się surowy NCbz-Iaktam (20 mg), który przekształca się w mieszaninę pożądanych produktów, przykład 45a i 45b, wykorzystując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładu 43a i przykładu 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów rozdziela się na płytce preparatywnej (5:95, MeOH:EtOAc), otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 45a (0,006 g, 3,5% po czterech etapach), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 487,1, i bardziej polarny izomer, przykład 45b (0,00, g, 1,79% po czterech etapach), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 487,1.
PL 216 664 B1
P r z y k ł a d 46
Przykład 46a i przykład 46b wytwarza się ze związku 46 sposobem podobnym do sposobu wytwarzania przykładu 43a i przykładu 43b ze związku 48.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 448,1 dla związku 46a (mnie polarny izomer);
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 448,1 dla związku 46b (bardziej polarny izomer).
P r z y k ł a d 47
Do roztworu NCbz-alkoholu, związku 46 (0,125 g, 0,215 mmola, 1 równoważnik) w suchym DMF (3 ml) w temperaturze 0°C dodaje się NaH (60% w oleju mineralnym, 0,017 g, 0,43 mmola, 2 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 20 minut, następnie dodaje się CH3I (0,04 ml, 0,645 mmola, 3 równoważniki) i mieszaninę miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Mieszaninę przelewa się do CH2Cl2 (100 ml) i przemywa solanką (100 ml x 2). Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (4:1, heksan : EtOAc), otrzymuje się surowy NCbz-metyloeter (69 mg), który poddaje się uwodornieniu, przez co wytwarza się mieszaninę produktów, przykładu 47a i 47b, wykorzystując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładu 43a i przykładu 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (1:4, heksan : EtOAc), otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 47a elektrorozpylanie MS [M+1]+ 462,1, i bardziej polarny izomer, przykład 47b, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 462,1.
P r z y k ł a d 48
Przykład 48a i przykład 48b wytwarza się ze związku 46 sposobem podobnym do sposobu wytwarzania przykładu 47a i przykładu 47b, zamiast jodku metylu stosując jodek etylu.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 476,1 dla związku 48a (mniej polarny izomer);
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 476,1 dla związku 48b (bardziej polarny izomer).
P r z y k ł a d 49
Do roztworu NCbz-alkoholu, związku 46 (0,118 g, 0,020 mmola, 1 równoważnik) w suchym CH2CI2 (3 ml) w temperaturze 0°C dodaje się suchą pirydynę (0,026 ml, 0,325 mmola, 1,6 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury 23°C i miesza się przez 18 godzin. Następnie mieszaninę zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii na kolumnie Biotage (4:1, heksan : EtOAc),
PL 216 664 B1 otrzymuje się surowy NCbz-octan (108 g), który poddaje się uwodornieniu, przez co wytwarza się surowy pożądany produkt, wykorzystując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładu 23a i przykładu 23b ze związku 48. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (5:95 MeOH : EtOAc), otrzymuje się przykład 49 (0,079 g, 79% po dwóch etapach), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 490,1.
P r z y k ł a d y 50a i 50b
Przykład 50a Przykład 50b
Do roztworu NCbz-alkoholu, związku 46 (0,223 g, 0,385 mmoli, 1 równoważnik) w CH2CI2 (8 ml) w temperaturze 0°C dodaje się izocyjanian trichloroacetylu (0,055 ml, 0,46 mmola, 1,2 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czym zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w CH3OH (7 ml) i dodaje się wodę (5 ml). Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i dodaje się K2CO3 (0,16 g, 1,16 mmola, 3 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie ociepla do temperatury 23°C i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się wówczas pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahuje się CH2CI2 (100 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy NCbz-karbaminian (232 mg), który poddaje się uwodornieniu do mieszaniny pożądanych produktów, przykładu 50a i 50b, wykorzystując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładu 43a i przykładu 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (1:4, heksan:EtOAc), otrzymuje się czysty przykład 50a i czysty przykład 50b.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 491,1 dla przykładu 50a (mniej polarny izomer);
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 491,1 dla przykładu 50b (bardziej polarny izomer).
P r z y k ł a d 51
Mieszaninę NCbz-alkoholu, związku 46 (0,2 g, 0,344 mmola, 1 równoważnik), 1,4-dioksanu (3 ml), chlorku 1-pirolidynokarbonylu (0,076 ml, 0,69 mmola, 2 równoważniki) i suchej pirydyny (0,084 ml, 1,03 mmola, 3 równoważniki) ogrzewa się w szczelnie zamkniętej rurze w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 23°C i rozcieńcza EtOAc (150 ml). Mieszaninę przemywa wodą (100 ml) i warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy NCbz-karbaminian (232 mg), który poddaje się uwodornieniu, przez co wytwarza się mieszaninę pożądanych produktów, przykładu 51a i 51b, wykorzystując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładu 43a i przykładu 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (2:3, heksan : EtOAc), otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 51a i bardziej polarny izomer, przykład 51b.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 545,1 dla przykładu 51a;
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 545,1 dla przykładu 51b.
PL 216 664 B1
P r z y k ł a d 52
Przykład 52a i przykład 52b wytwarza się ze związku 46 sposobem podobnym do sposobu wytwarzania przykładu 51a i przykład u 51b, zamiast chlorku 1-pirolidynokarbonylowego wykorzystując chlorek 1-piperydynokarbonylowy.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 559,1 dla związku 52a (mniej polarny izomer);
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 559,1 dla związku 52b (bardziej polarny izomer).
P r z y k ł a d 53
Przykład 53a i przykład 53b wytwarza się ze związku 46 sposobem podobnym do sposobu wytwarzania przykładu 51a i przykład u 51b, zamiast chlorku 1-pirolidynokarbonylowego wykorzystując izocyjanian metylu.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 505,1 dla związku 53a (mniej polarny izomer);
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 505,1 dla związku 53b (bardziej polarny izomer).
P r z y k ł a d 54
CeCl3 (0,186 g, 0,5 mmola, 2,1 równoważnika) dodaje się do kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml i ogrzewa pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 140°C przez dwie godziny. Kolbę schładza się do temperatury 23°C w atmosferze N2, dodaje się suchy THF (2 ml) i otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Mieszaninę schładza się następnie do 140°C i dodaje się CH3MgI (0,159 ml, 0,476 mmola, 2 równoważniki) i miesza w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Kroplami dodaje się roztwór związku 47 (0,138 g, 0,238 mmola, 1 równoważnik) w suchym THF (2,5 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze N2 w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu wodnego NH4CI (50 ml) i ekstrahuje się EtOAc (100 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), przesącza i za56
PL 216 664 B1 tęża. Mieszaninę oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (4:1, heksan: Et2O), otrzymuje się NCbz-alkohol, związek 50 (0,115 g, 80%).
NCbz-alkohol, związek 50, przekształca się w pożądany produkt, przykład 54 (wydajność 63% po dwóch etapach), stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 49 ze związku 46.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 504,1 dla związku 54.
P r z y k ł a d 55
Do roztworu związku 47 (0,1 g, 0,173 mmola, 1 równoważnik) w suchej pirydynie (1 ml) dodaje się chlorowodorek metoksyaminy (0,058 g, 0,69 mmola, 4 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Reakcję przerywa się wodą (50 ml) i ekstrahuje CH2CI2 (100 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża, otrzymuje się NCbz-oksym (0,102 g, 97%), który poddaje się uwodornieniu, przez co wytwarza się surowy produkt, przykład 55, wykorzystując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładu 43a i przykładu 43b ze związku 48, z tą różnicą, że reakcję prowadzi się w atmosferze H2 z balonu w temperaturze pokojowej, a nie w aparacie parr pod ciśnieniem 400 psi. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (4:1, EtOAc:heksan), otrzymuje przykład 55, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 475,1.
P r z y k ł a d y 56a i 56b
Etap 1:
Do zawiesiny NaH (1,8 g, 44,5 mmola, 60% w oleju) w THF (200 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodaje się dietylofosfonooctan metylu (8,2 ml, 44,5 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 15 minut i dodaje się roztwór ketonu, związku 47 (8,6 g, 14,8 mmola) w THF (50 ml). Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez 1 godzinę, po czym reakcję przerywa się nasyconym roztworem NH4CI. Do mieszaniny dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (200 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a po oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej [heksan-EtOAc, 4:1 (obj.)] otrzymuje się nienasycony ester, związek 51 (9,2 g, 98%) w postaci bezbarwnego oleju. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 636,1.
PL 216 664 B1
Etap 2:
Mieszaninę nienasyconego estru, związku 51 (9,2 g, 14,5 mmola) i fluorku tetrabutyloamonowego (145 ml, 1,0 M w THF) w CH3NO2 ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NH4CI. Do mieszaniny dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (x2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i prowadzi się oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej [heksan-aceton, 9:1 (obj.)], otrzymuje się mniej polarny alken (4,1 g, 45%) w postaci bezbarwnego oleju. Ciągła elucja tym samym układem rozpuszczalników daje mniej polarny nitroester, związek 52 (5,1 g, 50%) w postaci bezbarwnego oleju. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 670,1.
Etap 3:
Mieszaninę związku 52 (5,1 g, 7,32 mmola), katalitycznej ilości Pd(OH)2 (20% na węglu) i katalitycznej ilości Ni Raneya (50% zawiesina w wodzie) wytrząsa się w aparacie do uwodorniania Parr pod ciśnieniem 50 psi przez noc. Mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu i rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się mieszaninę przykładu 56a i 56b w postaci bezbarwnego oleju (3,5 g, 95%). Rozdział metodą HPLC przy użyciu kolumny Chiralcel OD [heksan-izopropanol, 9:1 (obj.)] daje mniej polarny izomer, przykład 56a, w postaci białej piany. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 501,1. Ciągła elucja takim samym układem rozpuszczalników daje bardziej polarny izomer, przykład 56b, w postaci bezbarwnego oleju. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 501,1.
P r z y k ł a d 57
Do roztworu propionianu etylu (0,27 ml, 2,69 mmola) w 0 THF (10 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze N2 dodaje się t-butylolit (1,6 ml, 2,69 mmola, 1,7M w pentanie). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 10 minut, po czym dodaje się roztwór związku 47 (519 mg, 0,90 mmola) w THF (5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerywa się za pomocą HOAc w temperaturze 0°C. Do mieszaniny dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (200 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a w wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej [heksan-EtOAc, 4:1 (obj.)] otrzymuje się bezbarwny olej. Olej ten rozpuszcza się w EtOH i dodaje się katalityczną ilość palladu (10% na węglu). Mieszaninę wytrząsa się w aparacie do uwodorniania Parr pod ciśnieniem 45 psi przez noc. Mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu i rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się bezbarwny olej.
Olej ten rozpuszcza się w toluenie i dodaje się katalityczną ilość p-TsOH. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej reakcję przerywa się nasyconym roztworem NaHCO3. Do mieszaniny dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (250 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się mieszaninę przykładu 57a i 57b w postaci bezbarwnego oleju. W wyniku rozdziału metodą chromatografii kolumno58
PL 216 664 B1 wej heksan-eter, 1:2 (obj.)] otrzymuje się mniej polarny, uboczny izomer, przykład 57a (67 mg, 15%) w postaci białej piany. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 502,1.
Ciągła elucja tym samym układem rozpuszczalników daje bardziej polarny, główny izomer, przykład 57b (134 mg, 30%), w postaci białego ciała stałego. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 502,1.
P r z y k ł a d 58
Do roztworu związku z przykładu 57a (112 mg, 0,22 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze 78°C w atmosferze N2 dodaje się bis(trimetylosililo)amid litu (1,1 ml, 1,12 mmola, 1,0 M w THF). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i dodaje się CH3I (70 pl, 1,12 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze -100°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerywa się nasyconym roztworem NH4CI. Do mieszaniny dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (100 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, prowadzi się oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej [heksan-eter, 3:1 (obj.)], otrzymuje się przykład 58 (92 mg, 78%) w postaci bezbarwnego oleju. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 530,1.
P r z y k ł a d 59
Przykład 59 (75%) wytwarza się z przykładu 57b sposobem podobnym do zastosowanego do wytwarzania przykładu 58 z przykładu 57a. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 530,1.
P r z y k ł a d y 60a i 60b
Etap 1:
PL 216 664 B1
Do roztworu związku 48 (0,5 g, 0,77 mmola, 1 równoważnik) w CH2CI2 (30 ml) dodaje się diwęglan di-tert-butylu (0,37 g, 1,69 mmola, 2,2 równoważnika), a następnie DMAP (0,035 g, 0,286 mmola, 0,37 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez krótki wkład z krzemionki stosując układ 1:1 heksan : EtOAc, i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się diBoc-hydantoinę (0,59 g, 90%). DiBoc-hydantoinę (0,59 g, 0,7 mmola, 1 równoważnik) rozpuszcza się w THF (30 ml) i dodaje się 1M wodny roztwór LiOH (5,56 ml, 5,56 mmola, 8 równoważników). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony wodny roztwór N NaHCO3 i ekstrahuje EtOAc (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża, co daje surowy związek 53 (0,52 g), który stosuje się w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2:
Do mieszaniny surowego związku 53 (0,52 g) w pirydynie (3 ml) i THF (2 ml) w temperaturze 0°C dodaje się chlorek acetylu (0,072 ml, 1 mmol, 1,2 równoważnika), mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury 23°C i miesza przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii na kolumnie Biotage (5:95, MeOH : EtOAc), otrzymuje się N-acetylowany produkt w postaci żółtego oleju (0,31 g, 0,456 mmola, 1 równoważnik), który rozpuszcza się w THF (10 ml). Dodaje się 2M roztwór CH3NH2 w THF (2,3 ml, 4,6 mmola, 10 równoważników) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 19 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się EtOAc (100 ml) i przemywa nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża, co daje surowy NCbz-amid, który poddaje się uwodornieniu do mieszaniny dwóch izomerów, przykładu 60a i 60b, z wykorzystaniem procedury podobnej do metody wytwarzania przykładu 43a i przykładu 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów rozdziela się metodą HPLC na kolumnie ChiralPak AD, stosując układ 1:9 IPA:heksan, otrzymuje się bardziej polarny izomer, czysty przykład 60a, elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 546,1 i mniej polarny izomer, czysty przykład 60b, elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 546,1.
P r z y k ł a d 61
Przykład 61 wytwarza się z przykładu 43a stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładów 60a i 60b ze związku 48, zamiast roztworu CH3NH2 (2M w THF) wykorzystując roztwór amoniaku (0,5M w 1,4-dioksanie). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 532,1.
P r z y k ł a d 62
Etap 1:
Związek 43a
1, BocjO. CH2CI2 21Maq_ LiOH, THF
PL 216 664 B1
Związek 54 wytwarza się z przykładu 43a stosując procedurę podobną do metody wytwarzania związku 53 ze związku 48. Związek 54 stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 2:
Do mieszaniny związku 54 (0,5 g, 1,02 mmola, 1 równoważnik) w THF (30 ml) dodaje się nasycony wodny roztwór NaHCO3, a następnie diwęglan di-tert-butylu (0,58 g, 2,65 mmola, 2,6 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C, dodaje się 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego (20 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się EtOAc (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy związek 55 (0,93 g), który stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 3:
Do roztworu związku 55 (0,93 g, 1,57 mmola, 1 równoważnik) w CH2CI2 (15 ml) dodaje się DIEA (0,83 ml, 4,72 mmola, 3 równoważniki), a następnie PyBOP (1,23 g, 2,4 mmola, 1,3 równoważnika). Po 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,5M roztwór amoniaku w 1,4-dioksanie (31,5 ml, 15,75 mmola, 10 równoważników) i miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Reakcję przerywa się wodą (100 ml) i ekstrahuje EtOAc (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (1:10:89, Et3N:MeOH:EtOAc), otrzymuje się NBoc-amid, który rozpuszcza się w CH2CI2 (10 ml) i schładza do temperatury 0°C. Dodaje się TFA (6 ml) i mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury 23°C i miesza przez 2 godziny. Reakcję przerywa się ostrożnie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml) i rozcieńcza CH2CI2 (100 ml). Oddziela się warstwę organiczną, suszy (Na2SO4), przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (10:90, MeOH:EtOAc), otrzymuje się pożądany produkt, przykład 62 (0,18 g, 35% po trzech etapach), elektrorozpylanie MS [M+1]+=490,1.
P r z y k ł a d 63
Przykład 63 wytwarza się z przykładu 62 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 14 z przykładu 13, zamiast chlorku propionylu wykorzystując chlorek kwasu cyklopropylowego i stosując również DIEA (1,3 równoważnika) Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 558,1.
P r z y k ł a d 64
PL 216 664 B1
Przykład 64 wytwarza się z przykładu 62 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 14 z przykładu 13, zamiast chlorku propionylu wykorzystując chlorek t-butyIu. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 574,1.
P r z y k ł a d 65
Związek 56 wytwarza się z przykładu 62 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 14 z przykładu 13, zamiast chlorku propionylu wykorzystując chlorek acetoksyacetylu. Surowy związek 56 stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 2:
Surowy związek 56 rozpuszcza się w metanolu (5 ml), dodaje się KHCO3 (3 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii na kolumnie Biotage (10:90, MeOH : EtOAc), otrzymuje się pożądany produkt, przykład 65, elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 548,1.
P r z y k ł a d 66
Przykład 66 wytwarza się z przykładu 62 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 14 z przykładu 13, zamiast chlorku propionylu wykorzystując CH3SO2CI. Elektrorozpylanie
MS [M+1]+ = 568,1 dla przykładu 66.
P r z y k ł a d 67
PL 216 664 B1
Przykład 67 wytwarza się z przykładu 62 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 14 z przykładu 13, zamiast chlorku propionylu wykorzystując chlorek cyklopropylosulfonylu. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 594,1.
P r z y k ł a d 68
Przykład 68 wytwarza się z przykładu 62 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 14 z przykładu 13, zamiast chlorku propionylu wykorzystując bezwodnik trifluorometanosulfonowy. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 622,1 dla przykładu 68.
P r z y k ł a d 69
Przykład 69 wytwarza się z przykładu 62 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 14 z przykładu 13, zamiast chlorku propionylu wykorzystując chlorek nikontynoilu. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 595,1 dla przykładu 69.
P r z y k ł a d y 70a i 70b OH
Etap 1:
TMSCH^ Związek 53 ' ..... . t toluen,
MeOH
cf3
X Związek 57
Do mieszaniny związku 53 (4 g, 5,52 mmola, 1 równoważnik), toluenu (46 ml) i MeOH (18 ml) w temperaturze 0°C dodaje się TMSCH3NH2 (2M roztwór w heksanie, 13,8 ml, 27,6 mmola, 5 równoważników), a otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii na kolumnie Biotage (2:1, heksan:EtOAc), otrzymuje się związek 57 (1,8 g, 44%).
PL 216 664 B1
Etap 2:
Do mieszaniny związku 57 (1 g, 1,35 mmola, 1 równoważnik) w suchym THF (18 ml) w temperaturze 0°C dodaje się CH3MgBr (1M roztwór w n-butyloeterze, 3,24 ml, 3,24 mmola, 2,4 równoważnika), a otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury 23°C i miesza przez 18 godzin. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml) i ekstrahuje EtOAc (200 ml). Oddziela się warstwę organiczną, suszy (Na2SO4), przesącza i zatęża. Mieszaninę oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (2:1, heksan : EtO-Ac), otrzymuje się bardziej polarny związek 58 (0,52 g, 56%) i mniej polarny związek 59 (0,31 g, 34%).
Etap 3:
Ze związku 59 usuwa się grupę ochronną za pomocą TFA, stosując procedurę opisaną przy wytwarzaniu przykładu 62. Otrzymany NCbz-alkohol poddaje się uwodornieniu, otrzymuje się mieszaninę 2 izomerów, przykładu 70a i 70b, wykorzystując procedurę podobną do podanej przy wytwarzaniu przykładów 43a i 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów oczyszcza się metodą HPLC na kolumnie ChiralCel OD, stosując układ 1:9, IPA:heksan, przez co otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 70a, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 505,1 i bardziej polarny izomer, przykład 70b, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 505,1.
P r z y k ł a d 71
Związek 58 poddaje się uwodornieniu do mieszaniny pożądanych produktów, przykładu71a i 71b, wykorzystując procedurę podobną do podanej przy wytwarzaniu przykładów 43a i 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (1:1, heksan:EtOAc), przez co otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 71a, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 531,1 i bardziej polarny izomer, przykład 71b, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 531,1.
P r z y k ł a d y 72a i 72b
Przykład 72a Przykład 72b
PL 216 664 B1
Etap 1:
Do roztworu surowego związku 53 (19 g) w CH2CI2 (300 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się DIEA (15 ml, 0,087 ramola), a następnie trifosgen (4,34 g, 0,015 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym przesącza przez filtr z krzemionki. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surowy związek 60 w postaci żółtego oleju, który stosuje się w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2:
Do surowego związku 60 w THF (200 ml) w temperaturze 0°C dodaje się małymi porcjami LiBH4 (1,26 g, 0,058 mola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym reakcję przerywa się nasyconym roztworem NH4CI. Do mieszaniny dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy, a warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (100 x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i w wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej [heksan-EtOAc, 4:1 (obj.) otrzymuje się związek 61 (12,9 g, wydajność całkowita 62%) w postaci białej piany.
Etap 3:
Do roztworu DMSO (6,8 ml, 0,096) w CH2CI2 (300 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze N2 dodaje się chlorek oksaliIu (4,2 ml, 0,048 mola). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 15 minut, po czym dodaje się roztwór związku 61 (8,5 g, 0,012 mola) w CH2CI2 (100 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez kolejną 1 godzinę, po czym dodaje się Et3N (23,5 ml). Usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej, po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2 (150 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza.
Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się aldehyd w postaci żółtego oleju. Do mieszaniny NaH (1,44 g, 0,036 mola) w THF w temperaturze 0°C dodaje się dietylofosfonooctan (6,6 ml, 0,036 mola). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 15 minut i dodaje się roztwór aldehydu w THF (100 ml). Łaźnię chłodzącą usuwa się, a mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NH4CI. Do mieszaniny dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (200 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a w wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej [heksan-EtOAc, 4:1 (obj.)] otrzymuje się ester w postaci białej piany. Ester rozpuszcza się w EtOH (100 ml) i dodaje się katalityczną ilość palladu (1,28 g, 10% na węglu). Mieszaninę wytrząsa się w atmosferze H2 (50 psi) przez 2 dni. Następnie do mieszaniny dodaje się katalityczną ilość Pd(OH)2 (20% na węglu) i mieszaninę ponownie wytrząsa się w atmosferze H2 (50 psi) przez 5 godzin. Mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu i rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą pianę. Następnie pianę tę rozpuszcza się w CH2CI2 (200 ml) i dodaje się TFA (8,9 ml, 0,12 mola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i schładza do temperatury 0°C, po czym zobojętnia nasyconym roztworem NaHCO3. Do mieszaniny dodaje się wodę i EtOAc. Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (200 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się żółty olej. Olej ten rozpuszcza się w CH3OH (50 ml) i dodaje się katalityczna ilość
PL 216 664 B1
K2CO3 (166 mg, 0,0012 mola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesącza się przez filtr z krzemionki, a rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (EtOAc) otrzymuje się mieszaninę 2 izomerów, przykładu 72a i 72b (2,3 g, w sumie 38%) w postaci białej piany. W wyniku rozdzielania metodą HPLC z kolumną Chiralcel OD [heksan-izopropanol, 95:5 (obj.)] otrzymuje się mniej polarny, główny izomer, przykład 72a w postaci białej piany. Elektrorozpylanie MS [M+1]+501,1. Ciągła elucja tym samym układem rozpuszczalników daje bardziej polarny, poboczny izomer, przykład 72b, w postaci bezbarwnego oleju. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 501,1.
P r z y k ł a d y 73a i 73b
Przykład 73a Przykład 73b
Do roztworu związku 61 (3 g, 4,22 mmola, 1 równoważnik) w DMF (60 ml) w temperaturze 0°C dodaje się NaH (60% w oleju mineralnym, 0,122 g, 5,07 mmola, 1,2 równoważnika) i mieszaninę ociepla się do temperatury 23°C i miesza przez 45 minut. Reakcję przerywa się wodą (100 ml) i ekstrahuje EtOAc (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (2:1, heksan:EtOAc), otrzymuje się pożądany produkt, który następnie poddaje się uwodornieniu do mieszaniny dwóch izomerów, przykładu 73a i 73b, wykorzystując procedurę podobną do podanej przy wytwarzaniu przykładów 43a i 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów oczyszcza się metodą HPLC na kolumnie ChiralPak AD, stosując układ 5:95, IPA:heksan, przez co otrzymuje się czysty mniej polarny izomer, przykład 73a i bardziej polarny izomer, przykład 73b.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 503,1 dla przykładu 73a.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 503,1 dla przykładu 73b.
P r z y k ł a d 74
Związek 61 (1,68 g, 2,36 mmola, 1 równoważnik) rozpuszcza się w CH2CI2 (50 ml) i dodaje się TFA (5,46 ml, 70,9 mmola, 30 równoważników) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 2,5 godziny. Reakcję przerywa się ostrożnie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (150 ml) i rozcieńcza CH2CI2 (100 ml). Oddziela się warstwę organiczną, suszy (Na2SO4), przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy produkt, aminoalkohol (1,4 g, 97%). Produkt ten (0,32 g, 0,524 mmola, 1 równoważnik) rozpuszcza się w suchym THF (10 ml) i dodaje się NaH (60% w oleju mineralnym, 0,025 g, 0,63 mmola, 1,2 równoważnika) mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 5 minut, po czym dodaje się chlorooctan etyIu (0,062 ml, 0,576 mmola, 1,1 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2,5 godziny. Reakcję przerywa się ostrożnie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml) i rozcieńcza się EtOAc (200 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy (Na2SO4), przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (2:3, heksan : EtOAc), otrzymuje się produkt (0,1 g, 32%), który następnie poddaje się uwodornieniu do mieszaniny dwóch izomerów, przykładu 74a i 74b, wykorzystując procedurę podobną do podanej przy
PL 216 664 B1 wytwarzaniu przykładów 43a i 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów oczyszcza się metodą HPLC na kolumnie ChiralCel OD, stosując układ 1:9, IPA:heksan, przez co otrzymuje się czysty przykład 74a, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 517,1, i czysty przykład 74b, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 517,1.
P r z y k ł a d 75
Etap 1:
Związek 57 przekształca się w związek 62 (wydajność 72% po dwóch etapach) stosując sprzęganie PyBOP, a następnie prowadzi się usunięcie grup ochronnych za pomocą TFA, stosując procedury wytwarzania przykładu 62 ze związku 55, zamiast amoniaku stosując związek 57 (1 równoważnik), a zamiast związku 55 stosując NH-Boc-glicynę (2 równoważniki).
Etap 2:
Związek 62 (0,5 g, 0,72 mmola, 1 równoważnik) rozpuszcza się w MeOH (10 ml) i dodaje się Et3N (1 ml, 7,2 mmola, 10 równoważników). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie i oczyszcza metodą chromatografii na kolumnie Biotage (EtOAc), otrzymuje się NCbz-diketopiperazynę (0,33 g), którą poddaje się uwodornieniu do mieszaniny dwóch izomerów, przykładu 75a i 75b, wykorzystując procedurę podobną do podanej przy wytwarzaniu przykładów 43a i 43b ze związku 48. Mieszaninę 2 produktów oczyszcza się metodą HPLC na kolumnie ChiralPak AD, stosując układ 5:95, IPA:heksan, przez co otrzymuje się czysty mniej polarny izomer, przykład 75a (0,03 g, 8% po dwóch etapach), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 530,1, i bardziej polarny izomer, przykład 75b (0,04 g, 11% po dwóch etapach), elektrorozpylanie MS [M+1] + 530,1.
P r z y k ł a d y 76a i 76b
Przykład 76a Przykład 76b
Związek 51 (3,66 g, 5,76 mmola, 1 równoważnik) poddaje się uwodornieniu wykorzystując procedurę podobną do podanej przy wytwarzaniu przykładów 43a i 43b ze związku 48, a uwodorniony produkt (2,85 g) traktuje się CH3NH2 (2M roztwór w CH3OH, 200 ml) i miesza w temperaturze 23°C przez 18 godzin.
PL 216 664 B1
Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii na kolumnie Biotage (1:p, MeOHiEtOAc), otrzymuje się mieszaninę 2 izomerów, przykładu 76a i 76b. Mieszaninę 2 izomerów rozdziela się metodą HPLC na kolumnie ChiralPak AD, stosując układ 5:95, IPA:heksan, przez co otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 76b, elektrorozpylanie MS [M+1] + 503,1, i bardziej polarny izomer, przykład 75a, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 503,1.
P r z y k ł a d 77
Przykład 62 (0,07 g, 0,133 mmola, 1 równoważnik) rozpuszcza się w CH2CI2 (3 ml) i dodaje się DIEA (0,03 ml, 0,147 mmola, 1,1 równoważnika), a następnie (pmb)-izocyjanian 4-metoksyfenylu (0,021 ml, 0,147 mmola, 1,1 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się traktuje CH3CN (3 ml) i wodą (1 ml) i mieszaninę schładza się do temperatury 0°C. Dodaje się azotan amonu ceru (0,24 g, 0,44 mmola, 4 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 45 minut. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml) i ekstrahuje się EtOAc (200 ml). Oddziela się warstwę organiczną, suszy (Na2SO4), przesącza i zatęża. Mieszaninę oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (15:85, MeOH:EtOAc) otrzymuje się przykład 77 (0,03 g, 42%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 533,1.
P r z y k ł a d y 78a i 78b
Do suszonej w płomieniu kolbie okrągłodennej o pojemności 15 ml zawierającej K2CO3 (0,106 g, 0,77 mmola, 2 równoważniki) dodaje się związek 48 (0,25 g, 0,385 mmola, 1 równoważnik) w DMF (1 ml), a następnie 2-bromoetanol (0,033 ml, 0,45 mmola, 1,2 równoważnika) i mieszaninę miesza się przez
PL 216 664 B1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 6 godzin. Postęp reakcji monitoruje się metodą TLC (60/40 EtOAc/heksan). Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C, reakcję przerywa H2O, rozcieńcza EtOAc i przemywa solanką. Warstwy organiczne łączy się i suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża. Mieszaninę reakcyjną oczyszcza się na kolumnie Biotage, jako eluent stosując układ 2:3 EtOAc/heksan do 3:2 EtOAc/heksan, otrzymując związek 63 w postaci mieszaniny dwóch izomerów (0,258 g, 97%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 694,1.
Etap 2:
Do roztworu związku 63 (0,25 g, 0,36 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym MeOH (5,5 ml) dodaje się 20% Pd(OH)2/C (0,08 g). Przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się N2, a następnie H2 i miesza ją przez 18 godzin w atmosferze H2. Postęp reakcji monitoruje się metodą TLC (60/40 EtOAc/heksan). Katalizator odsącza się na filtrze z celitu i roztwór zatęża się, otrzymuje się surowy produkt. Materiał ten poddaje się błyskawicznej chromatografii stosując Biotage (80:20 EtOAc/heksan). Następuje rozdział izomerów i otrzymuje się przykład 78a i przykład 78b (0,13 g, 63%).
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 560,1 dla przykładu 78a (mniej polarny izomer);
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 560,1 dla przykładu 78b (bardziej polarny izomer).
P r z y k ł a d y 79a i 79b
Przykład 79b
Etap 1:
N-(Boc)-metanosulfonamid (0,041 g, 0,43 mmola, 1,5 równoważnika) rozpuszcza się w suchym TF (1 ml) i dodaje się trifenylofosfinę (0,228 g, 0,43 mmola, 3 równoważniki). Otrzymany roztwór miesza się w atmosferze N2 i dodaje się roztwór związku 63 (0,2 g, 0,29 mmola, 1 równoważnik) w THF, a następnie dietyloazodikarboksylan (DEAD) (0,12 ml, 0,26 mmola, 2,5 równoważnika). Postęp reakcji monitoruje się metodą TLC (60/40 EtOAc/heksan). Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się otrzymując żółty olej, który poddaje się chromatografii błyskawicznej stosując Biotage (1:1 EtOAc/heksan) i wymywa się produkt, związek 64 w postaci mieszaniny dwóch izomerów (0,24 g, 95%), elektrorozpylanie MS [M+1] + 871,1.
PL 216 664 B1
Etap 2:
Do roztworu związku 64 (0,25 g, 0,29 mmola, 1 równoważnik) w suchym CH2CI2 (10 ml) w temperaturze 0°C dodaje się 4M HCl w dioksanie (0,755 ml, 2,9 mmola, 10 równoważników). Reakcję ociepla się do temperatury pokojowej i jej przebieg monitoruje się metodą TLC (60/40 EtOAc/heksan). Po zakończeniu reakcję przerywa się wodą, rozcieńcza się CH2CI2, przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 i suszy nad Na2SO4, otrzymuje się związek 65 w postaci mieszaniny dwóch izomerów (0,2 g, 89%). Surowy materiał stosuje się bez dalszego oczyszczania. Eletrorozpylanie MS [M+1]+ 771,1 dla związku 65.
Etap 3:
Do roztworu związku 65 (0,2 g, 0,26 mmola, 1 równoważnik) w MeOH (5 ml) dodaje się 10% Pd/C, a następnie mrówczan amonu (0,082 g, 1,3 mmola, 5 równoważników). Reakcję ogrzewa się w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 przez 3 godziny, następnie schładza do temperatury pokojowej, przesącza przez celit i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w EtOAc, przemywa NaHCO3 i suszy nad Na2SO4. Surowy materiał poddaje się preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej. Wydziela się oba izomery otrzymując czysty przykład 79a i przykład 79b (0,06 g, 36% obu izomerów w sumie).
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 637,1 dla przykładu 79a (mniej polarny izomer);
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 637,1 dla przykładu 79b (bardziej polarny izomer).
P r z y k ł a d 80
Do roztworu związku 62 (0,079 g, 0,127 mmola, 1 równoważnik) w suchym CH2CI2 (1 ml) dodaje się Et3N (0,108 ml, 0,76 mmola, 6 równoważników). Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i miesza przez 15 minut. Przez 5 minut dodaje się powoli do reakcji SO2CI2 (0,011 ml, 0,133 mmola, 1,05 równoważnika). Reakcję miesza się przez 10 godzin, a jej przebieg monitoruje się metodą TLC (9:1, EtOAc/CH3OH). Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się EtOAc, przemywa NaHCO3 i suszy nad Na2SO4. Surowy produkt poddaje się preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, wydziela się związek z przykładu 80 (0,015 g, 20%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 552,1.
P r z y k ł a d 81
PL 216 664 B1
Etap 1:
Związki 66a i 66b wytwarza się ze związku 48 stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładu 62 z przykładu 43a.
Etap 2:
Do roztworu związku 66a (0,34 g, 0,545 mmola, 1 równoważnik) w suchym toluenie (14 ml) dodaje się HOAc (0,17 ml), a następnie ortomrówczan trietylu (0,363 ml, 2,18 mmola, 4 równoważniki). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 12 godzin, a przebieg reakcji kontroluje się metodą TLC (9:1, Et0Ac/CH3OH). Reakcję schładza się do temperatury 0°C i przerywa H2O, rozcieńcza EtOAc, przemywa NaHCO3 i suszy nad Na2SO4. Surowy produkt poddaje się błyskawicznej chromatografii stosując Biotage (60:40 EtOAc/heksan), wymywa się związek 67a (0,272 g, 79%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 634,1.
Etap 3:
Przykład 81 wytwarza się ze związku 67a stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładów 79a i 79b ze związku 65. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 500,1 dla przykładu 81.
P r z y k ł a d 82
Etap 1:
PL 216 664 B1
Do roztworu mieszaniny dwóch izomerów związku 67 (0,27 g, 0,426 mmola, 1 równoważnik) w suchym CH3OH (3 ml) dodaje się NaBH4 (0,048 g, 1,28 mmola, 3 równoważniki). Podczas dodawania reagenta przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się N2 i miesza ją przez 5 godzin w atmosferze N2. Postęp reakcji monitoruje się metodą TLC (60/40 EtOAc/heksan), a po jej zakończeniu dodaje się HOAc, zatęża, rozcieńcza EtOAc, przemywa NaHCO3 i suszy nad Na2SO4. Surowy produkt stanowi mieszanina dwóch izomerów, związek 68 (0,25 g, 92%), którą stosuje się dalej bez dodatkowego oczyszczania. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 636,1 dla związku 68.
Etap 2 :
Przykład 82a (mniej polarny izomer) i przykład 82b (bardziej polarny izomer) (0,12 g, 61%) wytwarza się ze związku 68 stosując procedurę podobną do podanej przy wytwarzaniu przykładów 79a i 79b ze związku 65.
Elektrorozpylanie MS [M+1] + 502,1 dla przykładu 82a,
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 502,1 dla przykładu 82b.
P r z y k ł a d 83
Etap 1 :
Do roztworu związku 66a (0,1 g, 0,16 mmola, 1 równoważnik) w kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, w MeOH (0,5 ml) dodaje się aceton (0,352 ml, 0,48 mmola, 3 równoważniki) i p-TsOH (0,06 g, 0,32 mmole, 2 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 12 godzin, a przebieg reakcji monitoruje się analizą widma masowego. Po zakończeniu reakcję zatęża się, rozcieńcza EtOAc, przemywa NaHCO3 i suszy nad Na2SO4, otrzymuje się związek 69 (0,1 g, 94%). Surowy produkt stosuje się dalej bez dodatkowego oczyszczania.
Etap 2:
Przykład 83 (0,026 g, 33%) wytwarza się ze związku 69 stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładów 79a i 79b ze związku 65.
P r z y k ł a d y 84a i 84b
PL 216 664 B1
Przykład 84a i przykład 84b wytwarza się stosując procedurę podobną do przedstawionej przy wytwarzaniu przykładów 78a i 78b, zamiast 2-bromoetanolu stosując eter-2-bromoetylowometylowy.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 574,1 dla przykładu 84a,
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 574,1 dla przykładu 84b.
P r z y k ł a d 85
Przykład 85 (46 mg, 88%) wytwarza się z przykładu 43b, stosując procedurę podobną do opisanej dla związku 63, ale zamiast 2-bromoetanolu stosując bromek allilu. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 556,1.
P r z y k ł a d 86a i p r z y k ł a d 86b
Etap 1:
Związek 70 (1,14 g, 99%) wytwarza się ze związku 48, stosując procedurę podobną do przedstawionej dla związku 63, ale zamiast 2-bromoetanolu stosując chlorek para-metoksybenzylowy. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 770,2.
Etap 2:
Do roztworu związku 70 (0,19 g, 0,25 mmola, 1 równoważnik) w 1,0 ml bezwodnego DMF w temperaturze 0°C dodaje się NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,012 g, 0,30 mmola, 1,2 równoważnika). Po 5 minutach usuwa się łaźnię lodową i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut, po czym dodaje się bromometylocyklopropan (0,029 ml, 0,30 mmola, 1,2 równoważnika). Po 20 godzinach reakcję przerywa się nasyconym roztworem NH4CI i rozcieńcza EtOAc. Rozdziela się warstwy
PL 216 664 B1 i warstwę organiczną przemywa się jeden raz solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się związek 71 (0,11 g, 99%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 824,2.
Etap 3:
Związek 72 (0,24 g, 90%) wytwarza się ze związku 71, stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładów 78a i 78b ze związków 63. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 690,1.
Etap 4:
Do roztworu związku 72 (0,24 g, 0,34 mmola, 1 równoważnik) w 5,0 ml CH3CN i 1,7 ml wody w temperaturze 0°C dodaje się azotan amonu ceru (0,79 g, 1,4 mmola, 4 równoważniki). Po 5 minutach usuwa się łaźnię lodową i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną zalewa się wodą i rozcieńcza EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną przemywa się wodą (100 ml x 2), suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się żółty olej. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatografii na kolumnie Biotage, wymywając gradientem rozpuszczalników 20% EtOAc/heksan do 30% EtOAc/heksan do 50% EtOAc/heksan otrzymuje się diastereomeryczną mieszaninę przykładów 86a i 86b (15 mg, 8%), izomerycznie czysty, mniej polarny izomer, przykład 86a (14 mg, 7%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 570,1 i izomerycznie czysty bardziej polarny izomer, przykład 86b (16 mg, 9%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 570,1.
P r z y k ł a d 87
Etap 1:
Związek 73 (0,20, 64%) wytwarza się ze związku 48 stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu związku 63. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 814,19.
Etap 2:
PL 216 664 B1
Związek 74 (0,16 g, 96%) wytwarza się ze związku 73 stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładów 78a i 78b ze związku 63. Elektrorozpylanie MS[M+1]+680,1.
Etap 3:
Przykłady 87a i 87b wytwarza się ze związku 74 stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładów 86a i 86b ze związku 72, przy czym oczyszczanie zamiast metodą chromatografii na kolumnie Biotage prowadzi się stosując kolumnę Gilson z układem woda/CH3CN, przez co wydziela się diastereomeryczną mieszaninę przykładów 87a i 87b (92 mg, 71%). Rozdzielenie 50 mg tej mieszaniny metodą HPLC na kolumnie ChiralCel OD, stosując jako eluent układ (90/10) heksan/IPA, daje diastereomeryczną mieszaninę przykładu 87a i 87b (11 mg), izomerycznie czysty, wymywany pierwszy produkt, przykład 87a (10 mg), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 560,1 i izomerycznie czysty, wymywany drugi produkt, przykład 87b (11 mg), elektrorozpylanie MS [M+1] + 560,1.
P r z y k ł a d 88
Diastereomeryczną mieszaninę przykładu 88a i 88b (wydajność 22% w sumie po trzech etapach, ze związku 70) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładów 86a i 86b, przy czym zamiast bromometylocyklopropanu wykorzystuje się eter 2-bromoetylowometylowy. Rozdzielenie 50 mg tej mieszaniny metodą HPLC na kolumnie ChiralCel OD, stosując jako eluent układ (90/10) heksan/IPA, daje izomerycznie czysty, wymywany pierwszy produkt, przykład 88a (16 mg), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 574,3 i izomerycznie czysty, wymywany drugi produkt, przykład 88b (29 mg), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 574,3.
P r z y k ł a d 89
Do roztworu przykładu 43b (0,68 g, 1,32 mmola, 1 równoważnik) w DMF (7 ml) w temperaturze 0°C dodaje się NaH (60% w oleju mineralnym, 0,105 g, 2,64 mmola, 2 równoważniki) i mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 15 minut. Dodaje się pirofosforan tetrabenzylu (1,42 g, 2,64 mmola, 2 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czym ociepla do temperatury 23°C i miesza przez 1 godzinę. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml) i ekstrahuje się EtOAc (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (2:1, heksan:EtOAc), otrzymuje się N-fosforylowaną hydantoinę (0,24 g), którą rozpuszcza się w MeOH (10 ml); dodaje się N-Me-D-glukaminę (0,119, 0,619 mmola, 2 równoważniki), a następnie 10% Pd-C (0,021 g). Otrzymaną mieszaninę wytrząsa się w aparacie parr w atmosferze H2 pod ciśnieniem 40 psi przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez filtr z celitu i celit przemywa się MeOH. Otrzymany roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w EtOAc (100 ml) i ekstrahuje wodą (100 ml), po czym warstwę wodną poddaje się liofilizacji, otrzymuje się pożądany produkt, przykład 89, w postaci soli N-Me-D-glukaminowej (0,22 g, 21% po dwóch etapach).
PL 216 664 B1
P r z y k ł a d 90
Etap 1:
Związek 75 wytwarza się ze związku 48 stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu związku 66 ze związku 48 .
Do roztworu diastereomerycznego związku 75 (0,10 g, 0,16 mmola, 1 równoważnik) w 2,0 ml bezwodnego CH2CI2 w temperaturze 0°C dodaje się Et3N (0,033 ml, 0,24 mmola, 1,5 równoważnika) i chlorek 4-chlorobutyrylu (0,017 ml, 0,17 mmola, 1,1 równoważnika). Po 6 godzinach reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu NH4CI i rozcieńcza EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną przemywa się jeden raz solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się związek 76 w postaci diastereomerycznej mieszaniny (0,12 g, 100%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 742,2.
Etap 3:
Do roztworu związku 76 (0,12 g, 0,16 mmola, 1 równoważnik) w 1,0 ml bezwodnego THF w temperaturze pokojowej dodaje się NaH (60% dyspersji w oleju mineralnym, 0,010 g, 0,24 mmola, 1,5 równoważnika). Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną zalewa się nasyconym roztworem NH4Cl i rozcieńcza EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną przemywa się jeden raz solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się związek 77 (0,10 g, 88%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 706,2.
PL 216 664 B1
Etap 4:
Przykłady 90a i 90b wytwarza się ze związku 77 stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładu 83 ze związku 69, przy czym zamiast płytki preparatywnej stosuje się chromatografię na kolumnie Biotage. Otrzymuje się mieszaninę diastereomeryczną przykładów 90a i 90b (26 mg, 32%): mniej polarny produkt, przykład 90a (20 mg, 25%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 572,1 i bardziej polarny produkt, przykład 90b (14 mg, 17%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 572,1.
P r z y k ł a d 91
Do roztworu związku 47 (1 g, 1,73 mmola, 1 równoważnik) i tosylometyloizonitrylu (374 mg, 1,9 mmola, 1,1 równoważnika) w bezwodnym eterze dimetylowym glikolu etylenowego (11 ml) w temperaturze -30°C dodaje się bezwodny MeOH (0,15 ml), po czym dodaje się tert-butanolan potasu (426 mg, 3,8 mmola, 2,2 równoważnika). Po mieszaniu w temperaturze -30°C do 10°C przez 7 godzin mieszaninę reakcyjną przesącza się przez ceIit. Filtr z celitu dokładnie przemywa się Et2O. Przesącz zatęża się, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się tytułowy związek 78 (470 mg, 46%).
Etap 2:
Roztwór związku 78 (125,7 mg, 0,21 mmola, 1 równoważnik) i NH4CI (68,3 mg, 1,28 mmola, 6 równoważników) i NaN3 (69,2 mg, 1,06 mmola, 5 równoważników) w bezwodnym DMF (1,2 ml) w atmosferze N2 ogrzewa się w temperaturze 115°C przez noc. Mieszaninę zatęża się, następnie zakwasza HCl (6N, 10 ml) i ekstrahuje EtOAc (15 ml x 3). Połączony rozpuszczalnik organiczny suszy się nad Na2SO4, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się związek 79 (37 mg, 50%).
PL 216 664 B1
Etap 3:
Roztwór związku 79 (65 mg, 0,103 mmola, 1 równoważnik) w EtOH (1,5 ml) traktuje się 10% Pd-C (107 mg, 0,1 mmola, 1 równoważnik) i 1,4-cykloheksadienem (0,5 ml, 5,29 mmola, 50 równoważników). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 10 minut, po czym przesącza przez celit. Filtr z celitu przemywa się MeOH. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się przykład 91 (11 mg, 21%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 500,1.
P r z y k ł a d 92
Etap 1:
Związek 47
Ph3PCH3OMeCI KHMDS, Toluen 0°C do temp. pok. poczym
THF/10% aq, HCI (1:1 obj.)
Cbz
F3C
Związek 80
Związek 80 (wydajność 72%) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu związku 23, zamiast związku 3 stosując związek 47.
Etap 2:
Do roztworu 2-chloro-2-fosfonooctanu trietylu (73 pl, 0,34 mmola, 1,05 równoważnika) w bezwodnym THF (1,5 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami LiHMDS (0,35 ml, 0,35 mmola, 1,1 równoważnika, 1N roztwór w THF). Roztwór miesza się przez 20 minut, po czym przez rurkę dodaje się roztwór związku 80 (192 mg, 0,32 mmola, 1 równoważnik) w suchym THF (1 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78° przez 2 godziny, po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu wodnego NH4CI i ekstrahuje się Et2O. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, co daje związek 81 (127 mg, 57%).
PL 216 664 B1
Etap 3:
Do roztworu związku 81 (127 mg, 0,18 mmola, 1,0 równoważnika) w EtOH (1 ml) dodaje się
H2NNH2 (35 μ|, 1,1 mmola, 6 równoważników). Następnie mieszaninę miesza się przez 3 godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszcza się w EtOH (3 ml) i traktuje się 10% Pd/C (40 mg, 0,036 mmola, 0,2 równoważnika), po czym poddaje uwodornieniu przez noc. Katalizator odsącza się i przemywa MeOH. Przesącz zatęża się i otrzymuje surową pozostałość, którą oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, wydziela się mniej polarny izomer, przykład 92a (14,2 mg, 15%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 514,1; i bardziej polarny izomer, przykład 92b (28,1, 30%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 514,1.
P r z y k ł a d 93
Związek 80 (0,74 g, 1,25 mmola, 1 równoważnik) rozpuszcza się w t-BuOH (20 ml) i 2-metylo-2-butadienie (7 ml). Do tego roztworu dodaje się świeży roztwór NaClO2 (1,13 g, 12,5 mmola, 10 równoważników) w 20% (stęż. wagowe) wodnym roztworze NaH2PO4. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie rozcieńcza się EtOAc (200 ml), oddziela się warstwę organiczną, suszy (Na2SO4), przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy związek 82, który stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 2:
Do roztworu diastereomerycznego związku 82 (0,33 g, 0,54 mmola, 1 równoważnik) w 2 ml bezwodnego CH2CI2 w temperaturze pokojowej dodaje się kolejno DIEA (0,11 ml, 0,65 mmola, 1,2 równoważnika), DEC (0,21 g, 1,1 mmola, 2 równoważniki), 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazyn-4(3H)-on (0,18 g, 1,1 mmola, 2 równoważniki) i chlorowodorek semikarbazydu (0,072 g, 0,65 mmola, 1,2 równoważnika). Po 3 godzinach według TLC (heksan-EtOAc 1:1 (obj.)] obecny jest kwas karboksylowy i dodaje się kolejną porcję DIEA (0,11 ml, 0,65 mmola, 1,2 równoważnika). Po 2 dniach mieszaninę reakcyjną zalewa się nasyconym roztworem NaHCO3 i rozcieńcza EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną przemywa się jeden raz solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się poPL 216 664 B1 marańczowy olej. Prowadzi się oczyszczanie metodą chromatografii na kolumnie Biotage, wymywając gradientem rozpuszczalników 50% EtOAc/heksan do 80% EtOAc/heksan, do EtOAc, do 5% MeOH/EtOAc i otrzymuje związek 83 w postaci mieszaniny diastereoizomerycznej (0,19 g, 54%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 667,07.
Etap 3:
Roztwór związku 83 (0,17 g, 0,26 mmola, 1 równoważnik) w 8 ml 2,0 M roztworu NaOH ogrzewa się w temperaturze wrzenia. Po 15 godzinach mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i zobojętnia 1,0M HCl do pH6. Roztwór wodny rozcieńcza się EtOAc i rozdziela się warstwy. Warstwę organiczną przemywa się jeden raz solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża, co daje żółty olej (0,16 g). Prowadzi się oczyszczanie metodą chromatografii na kolumnie Biotage, wymywając układem 3% MeOH/EtOAc i otrzymuje związek 84 w postaci mieszaniny diastereoizomerycznej (0,12 g, 71%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 649,2.
Etap 4:
Mniej polarny produkt, przykład 93a i bardziej polarny produkt, przykład 93b (32 mg i 44 mf, w sumie 88% dla dwóch izomerów) wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładów 79a i 7 9b ze związku 65, przy czym oczyszczanie prowadzi się metodą chromatografii na kolumnie Biotage, a nie na płytce preparatywnej.
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,3 dla przykładu 93a,
Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,3 dla przykładu 93b.
P r z y k ł a d 94
Etap 1:
Do roztworu związku 80 (550 mg, 0,98 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym THF (6 ml) w temperaturze -10°C dodaje się kroplami CH3MgBr (1,24 ml, 3,7 mmola, 4 równoważniki, 3,0M roztwór w Et2O). Roztwór miesza się w temperaturze -10°C przez 30 minut. Po wodnej obróbce otrzymuje surowy produkt, który oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się związek 85 (236 mg, 42%).
PL 216 664 B1
Etap 2:
Do roztworu DMSO (0,11 ml, 1,55 mmola, 4 równoważniki) w bezwodnym CH2CI2 (5 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami chlorek oksalilu (0,067 ml, 0,78 mmola, 2 równoważniki). Roztwór miesza się przez 15 minut po czym przez rurkę dodaje się roztwór związku 85 (236 mg, 0,387 mmola, 1 równoważnik) w suchym CH2CI2 (1 ml). Całość miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, po czym kroplami dodaje się Et3N (0,37 ml, 2,71 mmola, 7 równoważników). Po mieszaniu w temperaturze -78°C przez 30 minut usuwa się łaźnię chłodzącą, a reakcję ociepla się do temperatury pokojowej. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NH4Cl i ekstrahuje CH2CI2. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się związek 86 (140 mg, 60%).
Etap 3:
Do roztworu związku 86 (1,0 równoważnik) w EtOH (3 ml) dodaje się Pd/C (0,4 równoważnika) i mieszaninę poddaje się uwodornieniu przez noc w atmosferze H2 z balonu. Katalizator odsącza się i przemywa MeOH. Przesącz zatęża się otrzymując surową pozostałość, którą oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 94a (24 mg, 22%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 474,1; i bardziej polarny izomer, przykład 94b (32 mg, 29%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 474,1.
P r z y k ł a d 95
Do roztworu związku z przykładu 94a (16 mg, 0,033 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym EtOH (1 ml) dodaje się sól chlorowodorową hydroksyloaminy (18 mg, 0,26 mmola, 7,7 równoważnika) i NaOAc (5 mg, 0,061 mmola, 1,8 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w Et2O i przemywa nasyconym roztworem wodnym NaHCO3. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się przykład 95 (12 mg, 74%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 489,1.
P r z y k ł a d 96
PL 216 664 B1
Przykład 96 (13 mg, 50%) wytwarza się procedurą podobną do wytwarzania przykładu 95, ale zamiast przykładu 94a stosuje się przykład 94b. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 489,1.
P r z y k ł a d 97
Etap 1:
Do roztworu eteru etylowo-winylowego (0,5 ml, 4,83 mmola, 12 równoważników) w bezwodnym THF (6 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami tBuLi (0,73 ml, 1,24 mmola, 3 równoważniki, 1,7N roztwór w pentanie). Roztwór miesza się w łaźni o temperaturze -10°C, do zaniku pomarańczowej barwy. Mieszaninę ponownie schładza się do temperatury -78° i przez rurkę dodaje się roztwór związku 47 (240 mg, 0,41 mmola, 1 równoważnik) w suchym THF (1 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny, po czym reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NH4Cl i ekstrahuje Et2O. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy produkt, który rozpuszcza się w THF (6 ml) i traktuje 10% wodnym roztworem HCl (0,8 ml). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Alkaliczna obróbka wodna daje surowy produkt, który oczyszcza się na kolumnie silikażelowej i otrzymuje związek 87 (100 mg, 39%).
Etap 2:
Związek 88a i związek 88b wytwarza się stosując procedurę podobną do opisanej przy wytwarzaniu przykładów 94a i 94b, przy czym zamiast związku 86 stosuje się związek 87. Po rozdzieleniu metodą HPLC na chiralnej kolumnie otrzymuje się związek 88a (13 mg, 18%) i związek 88b (10 mg, 14%).
Etap 3:
PL 216 664 B1
Przykład 97a (9,7 mg, 71%) wytwarza się stosując procedurę podobną do wytwarzania przykładu 95, ale zamiast przykładu 94a stosuje się związek 88a. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 505,1.
Etap 4:
Przykład 97b (10,7 mg, 100%) wytwarza się stosując procedurę podobną do wytwarzania przykładu 95, ale zamiast przykładu 94a stosuje się związek 88b. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 505,1.
P r z y k ł a d 98 i p r z y k ł a d 99
Do przykładu 13 (340 mg, 0,76 mmola) w 1 ml toluenie dodaje się Pd2(dba)3 (27,8 mg, 0,03 mmola),
BINAP (37,8 mg, 0,06 mmola), 2-bromopirydynę (73 μ|, 0,76 mmola) i NaOtBu (102 mg, 1,065 mmola).
Mieszaninę zatęża sie pod zmniejszonym ciśnieniem i kolbę napełnia się N2. Proces ten powtarza się. Ciemnobrązowy roztwór ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Następnie schładza się go do temperatury 23°C i reakcję przerywa się 2 ml buforu o pH7. Roztwór ekstrahuje się EtOAc (10 ml x 2). Warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Prowadzi się rozdział HPLC i otrzymuje się przykład 98, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 524,1; i przykład 99, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 601,1.
P r z y k ł a d 100
Przykład 100 wytwarza się stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 98, przy czym zamiast 2-bromopirydyny stosuje się 2-bromopirymidyny. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 525,1.
P r z y k ł a d 101
PL 216 664 B1
Przykład 101 wytwarza się stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 98, przy czym zamiast 2-bromopirydyny stosuje się 2-chloro-3-cyjanopirydynę. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 549,1.
P r z y k ł a d 102
Etap 1:
Do związku 85 (429 mg, 0,704 mmola) w CH2CI2 (3,5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami CI3CONCO (100 ml, 0,844 mmola). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Następnie usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w MeOH (4 ml) i H2O (1 ml). Dodaje się K2CO3 (1,0 g) i zawiesinę miesza się przez 14 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się następnie 3 ml wody, zatęża w celu usunięcia MeOH. Pozostałość ekstrahuje się EtOAc (10 ml x 3). Połączone warstwy organiczne zatęża się i przepuszcza przez krótką kolumnę silikażelową, otrzymuje się związek 88 (420 mg, 91%).
Etap 2:
Do związku 88 (290 mg, 0,446 mmola) w CH2CI2 (3 ml) dodaje się PhI(OAc)2 (131 mg, 0,625 mmola), Rh2(OAc)4 (12,9 mg, 0,022 mmola) i MgO (26,4 mg, 1,0 mmola). Zawiesinę ogrzewa się w temperaturze 40°C przez 16 godzin, po czym schładza się do temperatury 23°C. Dodaje się celit (0,5 g) i zawiesinę miesza się przez 5 minut. Mieszaninę przesącza się i przemywa EtOAc. Połączone przesącza zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu, otrzymuje się związek 89 (60 mg, 31%).
Etap 3:
Związek 89 przenosi się do aparatu Parr stosując 5 ml EtOH. Dodaje się 10% Pd-C (10%, 60 mg) i zawiesinę poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem 40 psi przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i zatęża. Pozostałość rozdziela się stosując metodą HPLC na kolumnie OD, wymywając układe, 1:9 IPA/heksan, przez co otrzymuje się dwa izomery, mniej polarny izomer, przykład 102a, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 517,1, i bardziej polarny izomer, przykład 102b, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 517,1.
P r z y k ł a d 103
PL 216 664 B1
Etap 1:
Do mieszaniny dietylofosfonooctanu metylu (9,5 ml, 51,77 mmola, 3 równoważniki) w suchym THF (100 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodaje się NaH (60% w oleju mineralnym, 1,24 g, 51,77 mmola, 3 równoważniki). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 15 minut i dodaje się roztwór związku 3 (10 g, 17,26 mmola, 1 równoważnik) w THF (250 ml). Mieszaninę ociepla się do temperatury 23°C i miesza przez 1 godzinę, po czym reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml). Mieszaninę ekstrahuje się EtOAc (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (4:1, heksan-EtOAc, następnie 1:1 heksan:EtOAc), otrzymuje się związek 90 (8,88 g, 86%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 596,1.
Etap 2:
Związek 91 wytwarza się ze związku 90, wykorzystując procedurę podobną do metody wytwarzania związku 44 ze związku 42. Surowy związek 91 stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 3:
Do roztworu związku 91 (8,8 g, 14,73 mmola, 1 równoważnik) w suchym THF (150 ml) dodaje się LiBH4 (0,58 g, 26,51 mmola, 1,8 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez dwie godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C w łaźni lodowej i reakcję przerywa się nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się EtOAc (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy związek 92 (8,2 g), elektrorozpylanie MS[M+1]+ 570,1, który stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 4:
Do roztworu związku 92 (8,2 g, 14,4 mmola, 1 równoważnik) w EtOAc (150 ml) w temperaturze 0°C dodaje się nasycony roztwór wodny NaHCO3 (150 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 10 minut w temperaturze 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się NaBr (1,5 g, 14,4 mmola, 0,01 równoważnika), a następnie TEMPO (0,0225 g, 0,144 mmola, 0,1 równoważnika) i wybielacza (5,25% w H2O, 20,4 ml,
PL 216 664 B1
14,4 mmola, 1,0 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C. Postęp reakcji monitoruje się metodą TLC w układzie 1: EtOAc/heksan, która wykazuje obecność materiału wyjściowego. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kolejną porcję NaOCl (2 ml) i miesza przez 15 minut w temperaturze 0°C, po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego Na2S2O3 (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się EtOAc (150 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, przesącza i zatęża, otrzymuje się surowy związek 93 (8 g), który stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 4:
Mieszaninę związku 93 (8 g, 14,1 mmola, 1,0 równoważnika) i HMPA (50 ml) ogrzewa się w temperaturze 170°C przez 2 godziny Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 23°C i zalewa wodą (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się Et2O (150 ml x 3). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie Biotage (7:3, heksan : EtOAc), otrzymuje się związek 94 (3,8 g, 40% po trzech etapach), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 550,1.
Etap 5:
1. BH2.SMe2, H2O2, NaOH
Związek 94 -►
2. <COCI)2, DMSO, Et3N
Związek 95
Związek 95 wytwarza się ze związku 94 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania związku 47 ze związku 45. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 566,1.
Etap 6:
Związek 95 przekształca się w mniej polarny izomer, przykład 103a, elektrorozpylan ie MS [M+1]+ 502,1 i bardziej polarny izomer, przykład 103b, elektrorozpylanie MS [M+1]+502,1 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 43a i przykładu 44b ze związku 47.
P r z y k ł a d 104
Etap 1:
Związek 96 wytwarza się ze związku 1 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania związku 3 ze związku 1. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 566,1 dla związku 106.
PL 216 664 B1
Etap 2:
Związek 96 przekształca się w mieszaninę przykładu 104a i przykładu 104b, stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładów 43a i 44b ze związku 2. Mieszaninę 2 izomerów rozdziela się metodą HPLC na kolumnie ChiralPak AD, stosując układ 5:95, IPA:heksan, otrzymuje się czysty mniej polarny izomer, przykład 104a, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 502,1 i bardziej polarny izomer, przykład 104b, elektrorozpylanie MS [M+1]+ 502,1.
P r z y k ł a d 105
Przykład 105 wytwarza się ze związku 54 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania związku 62 ze związku 54, przy czym w miejsce amoniaku (0,5M w 1,4-dioksanie) stosuje się CH3NH2 (2M w THF). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 504,1.
P r z y k ł a d 106a i p r z y k ł a d 106b
Przykład 106a
Przykład 106b
Etap 1:
Związek 47
1. ^OEt t-BuLi, THF
2.03, CH2Cł2 po czym Μθ^
3. PdCOH^ Hg
f3 ^cf3
Związek 97
Do roztworu eteru etylowo-winylowego (2,51 ml, 26,1 mmola) w THF (50 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze N2 dodaje się t-BuLi (6,6 ml, 11,2 mmola, 1,7M roztwór w pentanie). Mieszaninę ociepla się do temperatury 0°C i miesza, do momentu w którym roztwór uzyska bladożółty kolor. Mieszaninę ponownie schładza się do temperatury -78°C i dodaje się roztwór związku 47 (2,16 g, 3,73 mmola) w THF (20 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NaHCO3. Do mieszaniny dodaje się wodę i Et2O. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (200 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (K2CO3, Na2SO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się alkohol w postaci żółtego oleju. Alkohol ten rozpuszcza się w CH2CI2 (20 ml) i przez roztwór w temperaturze -78°C przepuszcza się ozon, do momentu w którym pozostaje niebieski kolor. Dodaje się (CH3)2S (2,7 ml, 37,3 mmola) i mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i prowadzi się oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej [CH2CI2], otrzymuje się ester w postaci bezbarwnego oleju. Ester ten rozpuszcza się w EtOH (20 ml) i dodaje się katalityczną ilość Pd(OH2) (20% na węglu). Mieszaninę wytrząsa się w aparacie do uwodorniania Parr pod ciśnieniem 45 psi przez noc. Mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu i rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się bezbarwny olej. Rozdział metodą chromatografii kolumnowej [heksan-EtOAc, 4:1 (ob.)] daje związek 97 w postaci bezbarwnego oleju.
PL 216 664 B1
Związek 97 rozpuszcza się w CH3OH (10 ml) i przez roztwór przepuszcza się amoniak przez 30 minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się rozpuszczalniki i otrzymuje żółty olej. Rozdział metodą HPLC na kolumnie Chiralcel OD [heksan-izopropanol, 9:1 (obj.)] daje mniej polarny izomer główny, przykład 106a (w sumie 15%) w postaci białej piany. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 491,1. Ciągła elucja tym samym układem rozpuszczalników daje bardziej polarny izomer poboczny, przykład 106b (w sumie 10%) w postaci białej piany. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 491,1.
P r z y k ł a d 107
Do roztworu cyklopropyloaminy (17 μ|, 0,2 0 mmola) w toluenie (1 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze N2 dodaje się Al(CH3)3 (0,1 ml, 0,20 mmola, 2,0M w toluenie). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 minut, dodaje się roztwór związku 97 (20 mg, 0,040 mmola) w toluenie (1 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C przez noc, po czym schładza do temperatury pokojowej. Dodaje się EtOAc i mieszaninę zalewa się roztworem winianu sodowo-potasowego. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (100 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej [heksan-EtOAc, 2:1 (obj.)] otrzymuje się przykład 197 (11 mg, 56%) w postaci bezbarwnego oleju. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 531.
P r z y k ł a d 108
Przykład 108a i przykład 108b wytwarza się ze związku 97 stosując procedurę podobną do metody wytwarzania przykładu 107 ze związku 97, w miejsce cyklopropyloaminy stosując 2,2,2-trifluoroetyloaminę. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 573,1 dla mniej polarnego izomeru, przykładu 108a, i elektrorozpylanie MS [M+1]+ 573,1 dla bardziej polarnego izomeru, przykładu 108b.
P r z y k ł a d 109
PL 216 664 B1
Etap 1:
Do roztworu diaminy - związku z przykładu 13 (150 mg, 0,336 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się tret-butylokarbazynę (44,4 mg, 0,336 mmola, 1 równoważnik), a następnie CDI (65,4 mg, 0,404 mmola, 1,2 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza na kolumnie biotage (5:95 MeOH/EtOAc), otrzymuje się związek 98 (107 mg, 84%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 605,3.
Etap 2:
Związek 98
4M HCI/dioksan £
HN o Związek 99
NHNH2
Do roztworu związku 98 (170 mg, 0,281 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym CH2CI2 (15 ml) w temperaturze 0°C dodaje się 4M roztwór HCl w 1,4-dioksanie (0,7 ml, 2,81 mmola, 10 równoważników). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez 18 godzin. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (100 ml) i ekstrahuje EtOAc (2 x 150 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża. Surowy produkt, związek 99, stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 3:
Do roztworu związku 99 (160 mg, 0,317 mmola, 1 równoważnik) w bezwodnym DMF (5 ml) dodaje się octan formimidyny (165 mg, 1,6 mmola, 5 równoważników) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodaje się HOAc (0,091 ml, 1,6 mmola, 5 równoważników) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej, przelewa do EtOAc (200 ml) i przemywa wodą (3 x 100 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża. Surową mieszaninę oczyszcza się na kolumnie Gilson (1:9 H2O / CH3CN), otrzymuje się przykład 109 (50 mg, 35%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,3.
P r z y k ł a d 110a i p r z y k ł a d 110b
Przykład IłOa Przykład łłOb
PL 216 664 B1
Etap 1:
Stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 11, etap 2, związek 47 przekształca się w odpowiednią sulfiniminę, związek 100.
Etap 2 :
Stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 11, etap 3, związek 100 przekształca się w odpowiedni sulfinamid, związek 101a i 101b.
Etap 3:
Kolbę gruszkową o pojemności 15 ml napełnia się związkiem 101b (140 mg, 0,193 mmola, 1 równoważnik) i CH2CI2 (1 ml). Do tego bladożółtego roztworu dodaje się katalizator Grubbsa (13,7 mg, 0,016 mmola, 0,084 równoważnika) i akrylan metylu (21 μ|, 0,232 mmola, 1,2 równoważnika). Otrzymany czerwonawy roztwór ogrzewa się w temperaturze 40°C przez noc, po czym reakcję przerywa się metylosulfotlenkiem (0,2 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 20 godzin mieszaninę rozcieńcza się Et2O i przemywa wodą. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, przesącza i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się związek 102 (100 mg, 66%).
Etap 4:
Kolbę okrągłodenną napełnia się związkiem 102 (100 mg, 0,128 mmola, 1 równoważnik) w EtOH (3 ml) i Pd(OH)2 na węglu (90 mg, 0,128 mmola, 1 równoważnik, 20% wag.). Na szczycie dołącza się balon z wodorem i mieszaninę poddaje się uwodornieniu przez noc. Mieszaninę reakcyjną ostrożnie przesącza się przez lejek z wkładem z celitu i celitowy filtr dokładnie przemywa się MeOH. Przesącz zatęża się i ponownie rozpuszcza w MeOH (2 ml), traktuje HCl (2 ml, 4,0M w 1,4-dioksanie), miesza w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym ponownie zatęża, ponownie rozpuszcza w MeOH (5 ml), traktuje nadmiarem K2CO3 i ogrzewa w temperaturze 50°C przez 3 godziny, przesącza, zatęża, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie silikażelowej, otrzymuje się przykład 110a (42 mg, 64%), elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1.
Przykład 110b (49%) wytwarza się w podobny sposób, ale stosuje się związek 101a. Elektrorozpylanie MS [M+1]+ 515,1.
PL 216 664 B1
P r z y k ł a d 111a i p r z y k ł a d 111b
Przykład lila Przykład lllb
Etap 1:
W kolbie okrągłodennej umieszcza się związek 101a i 101b (180 mg, 0,248 mmola, 1,0 równoważnika) i CH2CI2 (2 ml). Ten bladopomarańczowy roztwór schładza się do temperatury -10°C, po czym przepuszcza przez niego O3. Po tym jak roztwór uzyska bladoniebieską barwę mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C przez 10 minut, a następnie, w celu usunięcia O3, przepuszcza się przez niego N2. Ostrożnie usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w EtOH, a następnie dodaje się NaBH4 (120 mg). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Reakcję przemywa się następnie za pomocą roztworu NH4CI. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się EtOAc (3 x 10 ml). Organiczny roztwór przemywa się solanką, suszy i zatęża, otrzymuje się związek 103, który stosuje się w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Surowy związek 103 rozpuszcza się w MeOH (2 ml) i schładza się do temperatury 0°C, po czym dodaje się HCl (6 ml, 4N w dioksanie). Po mieszaniu przez 3 godziny rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozpuszcza się w 3 ml CH2CI2, po czym dodaje się DIEA (178 μί). Roztwór ten schładza się do temperatury 0°C, dodaje się trifosgen (36 mg) i reakcję ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez 3 godziny. Następnie rozcieńcza się go EtOAc, przemywa 5% HCl, wodnym NaHCO3 i solanką. Warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża. Surowy produkt poddaje się uwodornieniu, otrzymuje się mieszaninę przykładu 111a i 111b. Mieszaninę rozdziela się stosując preparatywną TLC (5% MeOH w CH2CI2), przez co otrzymuje się przykład 111a (mniej polarny) i przykład 111b (bardziej polarny). Elektrorozpylanie MS przykład 111a [M+1]+ 517,1; przykład 111a [M+1]+ 517,1.
P r z y k ł a d 112
Do roztworu propionianu etylu (83 μ( 0,82 mmola) w THF (2 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze N2 dodaje się t-butylolit (0,48 ml, 0,82 mmola, 1,7M w pentanie). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 10 minut, po czym dodaje się roztwór związku 47 (158 mg, 0,27 mmola)
PL 216 664 B1 w THF (1 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerywa się za pomocą HOAc w temperaturze -78°C. Do mieszaniny dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (200 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a w wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej [heksan-EtOAc, 4:1 (obj.)] otrzymuje się bezbarwny olej (112 mg, 61%). Olej ten rozpuszcza się w EtOH i dodaje się katalityczną ilość palladu (10% na węglu). Mieszaninę wytrząsa się w aparacie do uwodorniania Parr pod ciśnieniem 45 psi przez noc. Mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu i rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się ester w postaci bezbarwnego oleju. Olej ten rozpuszcza się w CH3OH (10 ml) i przez roztwór przepuszcza się amoniak przez 30 minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się rozpuszczalniki. W wyniku rozdziału metodą chromatografii kolumnowej [CH3OH-EtOAc, 1:9 (obj.)] otrzymuje się przykład 112 w postaci bezbarwnego oleju (54 mg, 61%). Elektrorozpylanie MS [M+1]+ = 519,1.
P r z y k ł a d 113a i 113b
Przykład 113a Przykład 113b
Do roztworu związku 51 (1,97 g, 3,10 mmola) w CH2CI2 (50 ml) w temperaturze -78°C dodaje się DIBAL-H (9,3 ml, 9,3 mmola, 1,0M w toluenie). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C, po czym reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu winianu sodowo-potasowego. Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej i dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (200 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i prowadzi się chromatografię kolumnową [heksan-EtOAc, 3:1 (obj.)], otrzymuje się alkohol allilowy (1,6 g, 85%) w postaci bezbarwnego oleju.
Alkohol allilowy (1,6 g, 2,63 mmola) rozpuszcza się w ortooctanie trietylu (30 ml) i dodaje się katalityczną ilość kwasu propionowego. Mieszaninę ogrzewa się w szczelnie zamkniętej rurze w temperaturze 130°C przez noc. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i prowadzi się chromatografię kolumnową [heksan-EtOAc, 5:1 (obj.)], otrzymuje się alken (891 mg, 50%) w postaci bezbarwnego oleju.
Alken (891 mg, 1,31 mmola) rozpuszcza się w CH2CI2 (20 ml) i schładza się do temperatury -78°C. Przez roztwór przepuszcza się O3, aż do momentu, w którym bladoniebieskie zabarwienie nie zanika. Przez mieszaninę przepuszcza się N2 aż do uzyskania bezbarwnego roztworu. Dodaje się sulfid metylu (1 ml) i mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i prowadzi się chromatografię kolumnową [heksan-EtOAc, 5:1 (obj.)], otrzymuje się aldehyd (800 mg, 90%) w postaci bezbarwnego oleju.
Aldehyd (280 mg, 0,41 mmola) rozpuszcza się w izoprenie (2,4 ml) i alkoholu t-butylowym (7 ml) w temperaturze pokojowej. Dodaje się roztwór chlorynu sodu (414 mg, 4,12 mmola) w diwodorofosforanie sodu (4 ml, 20% wag. w wodzie). Mieszaninę miesza się energicznie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (250 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surowy kwas w postaci żółtego oleju.
Surowy kwas rozpuszcza się w CH2CI2 (10 ml) w temperaturze pokojowej i dodaje się diizopropyloaminę (0,22 ml, 1,24 mmola), a następnie PyBOP (322 mg, 0,62 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 minut, po czym dodaje się roztwór amoniaku w dioksanie (8 ml, 4,12 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym reakcję przerywa się nasyconym roztworem NaHCO3. Dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (250 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surowy amid w postaci żółtego oleju.
PL 216 664 B1
Surowy amid rozpuszcza się w CH3OH (10 ml) i dodaje się Pd(OH)2 (20% na węglu). Mieszaninę miesza się w atmosferze H2 (balon) przez 4 godziny. Osad przesącza się przez filtr z celitu, a rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surowy amino-amid w postaci żółtego oleju.
Surowy amino-amid rozpuszcza się w CH3OH, po czym dodaje się nadmiar NaOCH3. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerywa się nasyconym roztworem NH4Cl. Dodaje się wodę i EtOAc. Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrah uje sie EtOAc (250 ml x 2). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i przesącza. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i prowadzi się chromatografię kolumnową [heksan-EtOAc, 2:1 (obj.)], otrzymuje się mniej polarny izomer, przykład 113a (20 mg, w sumie 9% po 4 etapach) w postaci białej piany. Elektrorozpylanie MS [M+1] = 515,1.

Claims (13)

1. Związek o wzorze (I) :
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym 1
Ar1 oznacza fenyl;
Ar2 oznacza 1
X1 oznacza -O-;
R1 i R2, każdy, jest niezależnie wybrany spośród H i -CH3;
3
R3 oznacza H; każdy R6 oznacza H; każdy R7 oznacza H; n2 wynosi 1 albo 2;
R4 i R5, razem z atomem węgla, do którego oba są przyłączone tworzą pierścień wybrany spośród pierścienia imidazolidyno-2,4-dionu niepodstawionego, albo podstawionego przez 2-hydroksy2etyl, 2-(metylosulfonylo)etyl, 2-metoksyetyl, 3-allil, cyklopropylometyl albo grupę PO32-; pierścienia imidazolidyno-2-onu, pierścienia azetydyno-2-onu, pierścienia butyrolaktonowego niepodstawionego, albo podstawionego przez dwie grupy metylowe, pierścienia oksazolidyn-2-onu podstawionego przez dwie grupy metylowe, pierścienia pirolidyn-2-onu, pierścienia tetrahydro-1,4-oksazyn-3-onu, pierścienia tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-onu, pierścienia piperazyn-2,5-dionu, pierścienia 1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidyn-3-onu, pierścienia imidazolino-5-onu, pierścienia imidazolino-4-onu niepodstawionego, albo podstawionego przez dwie grupy metylowe, pierścienia 5-metylo-2-okso-1,3-oksazolidyny, oraz pierścienia piperydyn-2-onu, pierścienia pirolidyno-1-ilo-2,5-dionu,
PL 216 664 B1
R18 oznacza H; i
R32 i R33, każdy, oznacza H.
2. Związek, albo sól, według zastrz. 1, w którym pierścień jest wybrany z grupy składającej się z:
3. Związek, albo sól, według zastrz. 1, który jest wybrany z: grupy składającej się z:
PL 216 664 B1
4. Związek, albo sól, według zastrz. 1, którym jest:
PL 216 664 B1
5. Związek, albo sól, według zastrz. 1, którym jest:
6. Związek, albo sól, według zastrz. 1, którym jest:
7. Związek, albo sól, według zastrz. 1, którym jest:
8. Związek, albo sól, według zastrz. 1, którym jest:
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera leczniczo skuteczną ilość związku jak określony w zastrz.1.
10. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia schorzenia fizjologicznego, objawu albo choroby u pacjenta, gdzie schorzenie fizjologiczne, objaw albo chorobę stanowi schorzenie oddechowe, kaszel, zapalenie, schorzenie skóry, schorzenie okulistyczne, depresja, stan lękowy, fobia, psychoza dwubiegunowa, uzależnienie od alkoholu, nadużywanie substancji wpływających na psychikę, epilepsja, bodźce urazowe, psychoza, schizofrenia, choroba Alzheimera, otępienie w następstwie AIDS, choroba Towne'a, schorzenie związane ze stresem, nerwica natręctw, bulimia, jadłowstręt psychiczny, przejedzenie, stan pobudzenia maniakalnego, zespół napięcia przedmiesiączkowego, schorzenie żołądkowo-jelitowe, miażdżyca tętnic, schorzenie włókniejące, otyłość, cukrzyca typu II, ból głowy, ból neuropatyczny, ból pooperacyjny, zespół bólu przewlekłego, schorzenie pęcherza, schorzenie układu moczowo-płciowego, wymioty albo mdłości.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że lek jest do leczenia astmy, wymiotów, nudności, stanów lękowych, kaszlu albo migreny.
12. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia kaszlu.
13. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia wymiotów.
PL370841A 2001-12-18 2002-12-17 Pochodne pirolidyny i piperydyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie PL216664B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34145201P 2001-12-18 2001-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370841A1 PL370841A1 (pl) 2005-05-30
PL216664B1 true PL216664B1 (pl) 2014-04-30

Family

ID=23337634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370841A PL216664B1 (pl) 2001-12-18 2002-12-17 Pochodne pirolidyny i piperydyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie

Country Status (34)

Country Link
US (6) US7049320B2 (pl)
EP (2) EP1882686B1 (pl)
JP (4) JP4500984B2 (pl)
KR (2) KR100984617B1 (pl)
CN (1) CN1606545B (pl)
AR (2) AR037851A1 (pl)
AT (2) ATE386023T1 (pl)
AU (1) AU2002357264B2 (pl)
BR (2) BR0215158A (pl)
CA (1) CA2470476C (pl)
CO (1) CO5590915A2 (pl)
CY (2) CY1108924T1 (pl)
DE (1) DE60225067T2 (pl)
DK (1) DK1463716T3 (pl)
EC (1) ECSP045159A (pl)
ES (2) ES2299637T3 (pl)
HU (1) HUP0402679A3 (pl)
IL (2) IL162484A0 (pl)
LT (1) LTC1463716I2 (pl)
LU (1) LUC00043I2 (pl)
MX (1) MXPA04005910A (pl)
MY (2) MY158859A (pl)
NL (1) NL300895I2 (pl)
NO (2) NO327976B1 (pl)
NZ (2) NZ551997A (pl)
PE (1) PE20030762A1 (pl)
PL (1) PL216664B1 (pl)
PT (1) PT1463716E (pl)
RU (1) RU2326120C9 (pl)
SG (1) SG180017A1 (pl)
SI (1) SI1463716T1 (pl)
TW (1) TWI329511B (pl)
WO (1) WO2003051840A1 (pl)
ZA (1) ZA200404583B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
CN1678317B (zh) * 2002-07-03 2010-10-27 先灵公司 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽-1(nk-1)拮抗剂的1-酰氨基-4-苯基-4-苄氧基甲基-哌啶衍生物和相关化合物
EP1622569B1 (en) 2003-04-24 2015-12-02 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases
AR046769A1 (es) * 2003-12-22 2005-12-21 Schering Corp Composiciones farmaceuticas
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
EP3269713A1 (en) * 2004-07-01 2018-01-17 OPKO Health, Inc. Piperidine derivatives as nk1 antagonists
AU2012216435B8 (en) * 2004-07-01 2015-02-19 Opko Health, Inc. Piperidine derivatives as NK1 antagonists
US7354922B2 (en) * 2004-12-14 2008-04-08 Schering Corporation Bridged ring NK1 antagonists
EP1996179A2 (en) * 2006-02-22 2008-12-03 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Compositions for disorders associated with metachromatic cell activation
HUE028908T2 (en) * 2006-04-05 2017-01-30 Opko Health Inc The hydrochloride salt of 8 - [{1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy} methyl] -8-phenyl-1,7-diazaspiro [4.5] decan-2-one, and process
WO2007114922A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Schering Corporation Salts of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl) phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor
CN103751186B (zh) * 2006-04-05 2016-08-24 欧科生医股份有限公司 药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法
AR065802A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Schering Corp Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8- [( 1- ( 3,5- bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi ) - metil) -8- fenil -1, 7- diaza- spiro [ 4,5] decan -2- ona y comprimidos elaborados a partir de estas
AR066191A1 (es) * 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
EP3034493A1 (en) * 2008-09-05 2016-06-22 OPKO Health, Inc. Process for the synthesis of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one compounds
CN102573475B (zh) * 2009-08-14 2016-01-20 欧科生医股份有限公司 神经激肽-1拮抗剂的静脉内制剂
US8581454B2 (en) * 2010-01-11 2013-11-12 Pro-Dex, Inc. Handheld device with thermal padding
WO2013004766A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ferrari Giulio Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
EP2545905A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Britannia Pharmaceuticals Limited A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CN105017251B (zh) * 2015-06-30 2018-06-29 齐鲁制药有限公司 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体
CA2996717A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
CN105367510B (zh) * 2015-11-02 2017-07-21 叶海伟 一种(2R，4S)‑3‑Cbz‑2，4‑二苯基‑1，3‑恶唑烷‑5‑酮的制备方法
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN108148060B (zh) * 2016-12-05 2020-06-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的杂环化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
CA3104811C (en) * 2017-06-30 2024-05-28 Chase Therapeutics Corporation Composition comprising pramipexole and nk1-antagonists for treating depression
WO2019122068A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Intervet International B.V. Oral pharmaceutical composition of an nk-1 antagonist
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
WO2020257364A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 DeepMap Inc. Nearest neighbor search using compressed octrees representing high definition maps for autonomous vehicles
JP7702887B2 (ja) 2019-06-28 2025-07-04 上海盛迪医薬有限公司 ニューロキニン－１アンタゴニスト
EP4003512A1 (en) * 2019-07-25 2022-06-01 Intervet International B.V. Crystalline form of telmapitant or (5r,8s)-8-[[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]methyl]-8-phenyl-1,3,7-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
CA3173697A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Mike TROWER An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CA3177477A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
CN111606868B (zh) * 2020-06-23 2023-02-17 温州大学新材料与产业技术研究院 一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法
AU2021407138A1 (en) 2020-12-25 2023-06-29 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Use of nk1 antagonist prodrug compound in combination with 5-ht3 receptor antagonist
TW202340202A (zh) * 2021-12-22 2023-10-16 美國加利福尼亞大學董事會 Gtp酶抑制劑及其用途
CN119528985A (zh) 2023-08-28 2025-02-28 科睿迪(南京)医药科技有限公司 神经激肽-1受体拮抗剂化合物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU678409B2 (en) * 1992-10-28 1997-05-29 Merck Sharp & Dohme Limited 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists
US5661162A (en) 1992-12-14 1997-08-26 Merck Sharp & Dohme Limited 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperdines as tachykinin receptor antagonists
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
ES2120170T3 (es) 1994-01-13 1998-10-16 Merck Sharp & Dohme Antagonistas azaciclicos gem-disustituidos de taquiquininas.
DK0812195T3 (da) 1995-02-28 2003-03-03 Aventis Pharma Inc Farmaceutisk sammensætning til piperidinoalkanolforbindelser
GB9601680D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0977573A1 (en) 1997-04-24 2000-02-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Use of an nk-1 receptor antagonist and an ssri for treating obesity
WO2000038677A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Indole and indolizidine derivatives for the treatment of migraine
US6436928B1 (en) * 1999-12-17 2002-08-20 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
ES2258485T3 (es) 1999-12-17 2006-09-01 Schering Corporation Antagonistas selectivos de neuroquinina.
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
DE60222693T2 (de) * 2001-11-13 2008-07-17 Schering Corp. Nk1-antagonisten
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
CN1678317B (zh) * 2002-07-03 2010-10-27 先灵公司 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽-1(nk-1)拮抗剂的1-酰氨基-4-苯基-4-苄氧基甲基-哌啶衍生物和相关化合物
KR100777885B1 (ko) 2003-10-03 2007-11-28 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ 및 염증 치료를 위한 ｃｃｒ5 수용체 길항제 활성을갖는 이미다조피리딘 치환된 트로판 유도체
EP3269713A1 (en) * 2004-07-01 2018-01-17 OPKO Health, Inc. Piperidine derivatives as nk1 antagonists
US7354922B2 (en) 2004-12-14 2008-04-08 Schering Corporation Bridged ring NK1 antagonists
HUE028908T2 (en) 2006-04-05 2017-01-30 Opko Health Inc The hydrochloride salt of 8 - [{1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy} methyl] -8-phenyl-1,7-diazaspiro [4.5] decan-2-one, and process
CN103751186B (zh) 2006-04-05 2016-08-24 欧科生医股份有限公司 药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法
AR065802A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Schering Corp Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8- [( 1- ( 3,5- bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi ) - metil) -8- fenil -1, 7- diaza- spiro [ 4,5] decan -2- ona y comprimidos elaborados a partir de estas

Also Published As

Publication number Publication date
PT1463716E (pt) 2008-05-12
CN1606545B (zh) 2013-01-23
TWI329511B (en) 2010-09-01
BRPI0215158B1 (pt) 2017-06-27
NO2017053I2 (no) 2017-10-19
CN1606545A (zh) 2005-04-13
NO2017053I1 (no) 2017-10-19
KR20100064394A (ko) 2010-06-14
MXPA04005910A (es) 2004-09-13
EP1463716A1 (en) 2004-10-06
NO20043041L (no) 2004-07-16
WO2003051840A1 (en) 2003-06-26
BR0215158A (pt) 2004-10-19
ES2372871T3 (es) 2012-01-27
AR037851A1 (es) 2004-12-09
HUP0402679A3 (en) 2011-05-30
CA2470476A1 (en) 2003-06-26
DE60225067D1 (de) 2008-03-27
PL370841A1 (pl) 2005-05-30
ATE386023T1 (de) 2008-03-15
NZ532975A (en) 2007-02-23
DE60225067T2 (de) 2009-02-05
US7902366B2 (en) 2011-03-08
ATE522504T1 (de) 2011-09-15
AR093413A2 (es) 2015-06-03
JP5823476B2 (ja) 2015-11-25
MY158859A (en) 2016-11-15
CA2470476C (en) 2010-05-25
MY136697A (en) 2008-11-28
SG180017A1 (en) 2012-05-30
JP2014058549A (ja) 2014-04-03
NL300895I2 (nl) 2017-11-21
ES2299637T3 (es) 2008-06-01
US20110098468A1 (en) 2011-04-28
CY2017030I1 (el) 2018-04-04
HK1065036A1 (en) 2005-02-08
JP2015110657A (ja) 2015-06-18
US7049320B2 (en) 2006-05-23
LUC00043I1 (pl) 2017-10-16
JP2005513068A (ja) 2005-05-12
HK1111157A1 (en) 2008-08-01
CO5590915A2 (es) 2005-12-30
US20030158173A1 (en) 2003-08-21
AU2002357264B2 (en) 2006-08-24
LTPA2017032I1 (lt) 2017-11-10
JP5860199B2 (ja) 2016-02-16
EP1882686B1 (en) 2011-08-31
US8796299B2 (en) 2014-08-05
EP1882686A2 (en) 2008-01-30
NO327976B1 (no) 2009-11-02
TW200306179A (en) 2003-11-16
EP1882686A3 (en) 2008-04-30
JP4500984B2 (ja) 2010-07-14
KR100984617B1 (ko) 2010-09-30
US9688693B2 (en) 2017-06-27
IL162484A (en) 2012-05-31
LTC1463716I2 (lt) 2018-06-25
RU2326120C9 (ru) 2008-11-20
CY1108924T1 (el) 2014-07-02
ECSP045159A (es) 2004-07-23
US20140336158A1 (en) 2014-11-13
IL162484A0 (en) 2005-11-20
CY2017030I2 (el) 2018-04-04
RU2326120C2 (ru) 2008-06-10
EP1463716B1 (en) 2008-02-13
PE20030762A1 (es) 2003-09-05
US20170283434A1 (en) 2017-10-05
KR20040065289A (ko) 2004-07-21
US20130023503A1 (en) 2013-01-24
HUP0402679A2 (hu) 2005-03-29
JP2010031053A (ja) 2010-02-12
RU2004122109A (ru) 2005-06-10
SI1463716T1 (sl) 2008-06-30
US20060199815A1 (en) 2006-09-07
AU2002357264A1 (en) 2003-06-30
DK1463716T3 (da) 2008-06-16
US8273895B2 (en) 2012-09-25
ZA200404583B (en) 2006-02-22
NZ551997A (en) 2008-07-31
LUC00043I2 (pl) 2017-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216664B1 (pl) Pochodne pirolidyny i piperydyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
JP2010090163A (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
HK1065036B (en) Pyrrolidine and piperidine derivates as nk1 antagonists
HK1111157B (en) Pyrrolidine and piperidine derivates as nk1 antagonists