PL217803B1 - Therapy associated with application of glycocorticosteroid and derivative of chloecalcipherol - Google Patents
Therapy associated with application of glycocorticosteroid and derivative of chloecalcipherolInfo
- Publication number
- PL217803B1 PL217803B1 PL384200A PL38420007A PL217803B1 PL 217803 B1 PL217803 B1 PL 217803B1 PL 384200 A PL384200 A PL 384200A PL 38420007 A PL38420007 A PL 38420007A PL 217803 B1 PL217803 B1 PL 217803B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- budesonide
- dihydroxycholecalciferol
- composition
- concentrations
- nasal
- Prior art date
Links
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 45
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 35
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 23
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 20
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 22
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 21
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 21
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 21
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000030248 negative regulation of fibroblast proliferation Effects 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkyl hydroxybenzoate Chemical compound 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 238000003591 CyQUANT Cell Proliferation Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000547 effect on apoptosis Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest łączne zastosowanie glikokortykosteroidu i pochodnej cholekalcyferolu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia polipów nosowych i/lub zapobiegania ich nawrotom po zabiegu polipektomii.The invention relates to the combined use of a glucocorticoid and a cholecalciferol derivative for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of nasal polyps and / or the prevention of their recurrence after polypectomy surgery.
Polipy nosowe (nasal-sinusal polyposis, NSP) są chorobą o wieloczynnikowej etiologii. Szereg autorów [Bernstein J.M. i in., Otolaryngol. Head Neck Surg., 113(6), 724-32 (1995); Blinowski J.T. i in., Pneumonol.Alergol.Pol. 60, Supl. 2, 35-36 (1992); Kozak F.K. i in., J. Otolaryngol. 20(6), 404-7 (1991)] uważa, że obok czynników immunologicznych, związek z powstawaniem NSP posiadają bakterie i wirusy oraz pyły różnego pochodzenia, które podczas przepływu powietrza dostają się do przewodów nosowych powodując zmiany zapalne w błonie śluzowej bocznych ścian nosa. W wyniku tego dochodzi do proliferacji fibroblastów, które są źródłem różnorodnych cytokin i markerów prozapalnych. Błona śluzowa jest w stanie ciągłego zapalenia, co prowadzi do powstania polipów. Tworzą je głównie fibroblasty, nabłonek i komórki naciekowe. Według Myginda i wsp. (Acta Otolaryngol. (Stockh.), 1974, 78: 436-443) polipy można podzielić na neutrofilowe i eozynofilowe, które stanowią 80-90% wszystkich polipów.Nasal polyposis (NSP) is a disease of multifactorial etiology. A number of authors [Bernstein J.M. et al., Otolaryngol. Head Neck Surg., 113 (6), 724-32 (1995); Blinowski J.T. et al., Pneumonol.Alergol.Pol. 60, Supl. 2, 35-36 (1992); Kozak F.K. et al., J. Otolaryngol. 20 (6), 404-7 (1991)] believes that apart from immunological factors, bacteria and viruses as well as dusts of various origins are associated with the formation of NSP, which, during air flow, enter the nasal passages, causing inflammatory changes in the mucosa of the side walls of the nose . As a result, the proliferation of fibroblasts occurs, which are the source of various cytokines and pro-inflammatory markers. The mucosa is constantly inflamed, leading to the formation of polyps. They are mainly composed of fibroblasts, epithelium and infiltrative cells. According to Mygind et al. (Acta Otolaryngol. (Stockh.), 1974, 78: 436-443), polyps can be divided into neutrophilic and eosinophilic, which make up 80-90% of all polyps.
Najczęstszą metodą leczenia NSP jest zabieg chirurgiczny. Niejednokrotnie, oprócz polipektomii nosa, wykonywane są skomplikowane zabiegi endoskopowe kompleksu ujściowo-przewodowego oraz operacje zatok szczękowych. Często nawracające polipy nosowe u tego samego chorego i wynikająca z tego konieczność wielokrotnych polipektomii są głównym powodem poszukiwania nowych rozwiązań terapeutycznych. Kompleksowe postępowanie w tej jednostce chorobowej umożliwiło wprowadzenie metod farmakologicznych, stanowiących uzupełnienie leczenia chirurgicznego. Ze względu na ugruntowany pogląd o zapalnym podłożu tej choroby, leczenie zachowawcze bazuje na glikokortykosteroidach, które dotychczas są jedynymi preparatami skutecznie hamującymi wzrost zmian polipowatych nosa i zatok (B. Rostkowska-Nadolska, Ann. Acad. Med. Siles. 2006, 60, 2: 163-166) Najczęściej stosowanymi preparatami steroidowymi są budezonid beklometazon, flutykazon i flunizolid (Drugs 2001,61(5): 573-578)). Ugruntowana pozycja budezonidu, (11 e,16a)-16,17-[butylideno-bis-(oksy)]-11,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dionu, jest efektem jego silnego miejscowego działania przeciwzapalnego i przeciwalergicznego, przy nieznacznym działaniu ogólnoustrojowym, wynikającym z bardzo małej biodostępności leku przy podaniu doustnym, szybkiego metabolizmu w wątrobie i znikomej aktywności metabolitów.The most common treatment for NSP is surgery. Often, apart from nasal polypectomy, complex endoscopic procedures of the mouth-ductal complex and maxillary sinus surgeries are performed. Often recurrent nasal polyps in the same patient and the resulting need for multiple polypectomies are the main reason for the search for new therapeutic solutions. Comprehensive management of this disease enabled the introduction of pharmacological methods that complement the surgical treatment. Due to the well-established view of the inflammatory basis of this disease, conservative treatment is based on glucocorticosteroids, which so far are the only preparations that effectively inhibit the growth of polypoid lesions of the nose and sinuses (B. Rostkowska-Nadolska, Ann. Acad. Med. Siles. 2006, 60, 2) : 163-166) The most commonly used steroid preparations are budesonide beclomethasone, fluticasone and flunisolide (Drugs 2001, 61 (5): 573-578)). The well-established position of budesonide, (11e, 16a) -16,17- [butylidene-bis- (oxy)] - 11,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione, is the result of its strong local anti-inflammatory effect and antiallergic, with a slight systemic effect, due to the very low oral bioavailability of the drug, rapid metabolism in the liver and negligible activity of metabolites.
Budezonid występuje w postaci dwóch diastereoizomerów: 22R i 22S, o podobnym działaniu farmakologicznym, różniących się jednak siłą działania przeciwalergicznego i przeciwzapalnego oraz niektórymi właściwościami farmakokinetycznymi. Diastereoizomer 22R ma 2-3-krotnie większą siłę działania przeciwzapalnego w porównaniu z diastereoizomerem 22S, oraz 2-krotnie większy współczynnik dystrybucji (biodostępność) i 2-krotnie większy klirens osoczowy, wynikający z większej lipofilności (Brattsand R.; Eur.J.Re.Di. 63, supl. 122, 62-73 (1982)). Właściwości te powodują szybsze wiązanie się z enzymami utleniającymi w reticulum endoplazmatycznym komórek wątrobowych. Ta zwiększona biotransformacja w wątrobie powoduje, że izomer 22R przy silnym miejscowym działaniu przeciwzapalnym posiada mniejsze działanie ogólnoustrojowe niż budezonid (Andersson P. i In., Xenobiotica 17, 35-44 (1987).Budesonide exists in the form of two diastereoisomers: 22R and 22S, with similar pharmacological effects, differing, however, in their anti-allergic and anti-inflammatory activity, and in some pharmacokinetic properties. The 22R diastereoisomer has a 2-3 times greater anti-inflammatory potency than the 22S diastereoisomer, and a 2 times greater distribution coefficient (bioavailability) and a 2 times greater plasma clearance, resulting from greater lipophilicity (Brattsand R; Eur.J.Re Di. 63, Suppl. 122, 62-73 (1982)). These properties result in faster binding to oxidizing enzymes in the endoplasmic reticulum of hepatic cells. This increased biotransformation in the liver results in the 22R isomer having less systemic effects than budesonide with its potent local anti-inflammatory effect (Andersson P. et al., Xenobiotica 17, 35-44 (1987).
W polskim zgłoszeniu patentowym P-358032 wykazano, iż budezonid R wykazuje silne hamowanie proliferacji fibroblastów w hodowlach komórkowych pochodzących z polipów po polipektomii. Jego skuteczność w terapii polipów 1 i 2 stopnia oraz w zapobieganiu nawrotom po polipektomiach potwierdziły badania kliniczne (Rostkowska-Nadolska B. i in., Adv. Clin. Exp. Med. 2005, 14: 497-503).In the Polish patent application P-358032 it was shown that budesonide R shows a strong inhibition of fibroblast proliferation in cell cultures derived from polyps after polypectomy. Its efficacy in the treatment of grade 1 and 2 polyps and in the prevention of recurrence after polypectomy has been confirmed by clinical studies (Rostkowska-Nadolska B. et al., Adv. Clin. Exp. Med. 2005, 14: 497-503).
W oparciu o dotychczasowe poglądy o prozapalnym podłożu powstawania polipów nosowych (Panakwar R., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2003, 3, 1-6; Bernstein J.M., Gorfien J., Noble B., Otolaryngol. Head Neck Surg. 1995, 113, 724-732), większość badań nad potencjalnymi lekami w PN koncentruje się na lekach przeciwzapalnych, zarówno steroidowych jak i niesteroidowych. Możliwości stosowania steroidów o działaniu miejscowym są jednak ograniczone ze względu na ich działania uboczne (podsychający nieżyt nosa, krwawienia z nosa, grzybice), które powodują, że wielu pacjentów jest zmuszonych do przerwania terapii.Based on the current views on the pro-inflammatory basis of nasal polyp formation (Panakwar R., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2003, 3, 1-6; Bernstein JM, Gorfien J., Noble B., Otolaryngol. Head Neck Surg. 1995, 113, 724-732), most of the research on potential drugs in PN has focused on anti-inflammatory drugs, both steroidal and non-steroidal. The use of topical steroids, however, is limited due to their side effects (drying rhinitis, nosebleeds, mycoses), which force many patients to discontinue treatment.
Istnieje zatem potrzeba poszukiwania ulepszonych metod terapii NSP, które przy zachowaniu skuteczności aktualnie stosowanych leków steroidowych pozwoliłaby uniknąć lub przynajmniej ogran i czyć ich niepożądane działania uboczne.Therefore, there is a need to search for improved methods of NSP therapy that, while maintaining the effectiveness of the currently used steroid drugs, would avoid or at least reduce their undesirable side effects.
PL 217 803 B1PL 217 803 B1
Fakt, iż powstawanie polipów związane jest z procesem zapalnym, a proliferacja fibroblastów będących źródłem różnorodnych mediatorów zapalenia może pełnić istotną rolę w powstawaniu polipów, skłonił nas do podjęcia badań nad możliwością zastosowania w terapii polipów nosowych analogów witaminy D.The fact that the formation of polyps is related to the inflammatory process, and the proliferation of fibroblasts, which are the source of various inflammatory mediators, may play an important role in the formation of polyps, prompted us to undertake research on the possibility of using vitamin D analogues in the therapy of nasal polyps.
W piśmiennictwie istnieje wiele doniesień o wielokierunkowym działaniu biologicznym pochodnych cholekalcyferolu, zwłaszcza witaminy D i jej analogów. Badania nad mechanizmem działania analogów witaminy D na poziomie molekularnym wykazały między innymi, że posiadają one regulujący wpływ na przebieg procesów proliferacyjnych, normalizujących podział i różnicowanie się komórek (Marcinkowska E. i in., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1998, 67 (1), 71-78; Stio M. i in., Biochem. Mol. Biol. Int. 1997, 43, 1173-1181; Opolski A. i in., Current Pharmaceutical Design, 2000, 6, 755-765). Stwierdzono również ich właściwości przeciwzapalne (Fukuoka M. i in., Brit. J. Pharmacol., 1998, 124, 1433-1438). Badania in vitro wykazują także ich wpływ na apoptozę (Baudet C. i in., Cancer Letters 1996, 100, 3-10) oraz wpływ na hamowanie proliferacji komórek w niektórych rodzajach nowotworów (Schwarz GG. i in., Carcinogenesis. 2004, Jan. 25, 1015-1026; Zabel M. i in., Folia Morphol., 2003, 62, 463-465).There are many reports in the literature on the multidirectional biological activity of cholecalciferol derivatives, especially vitamin D and its analogues. Studies on the mechanism of action of vitamin D analogues at the molecular level have shown, inter alia, that they have a regulating effect on the course of proliferative processes, normalizing cell division and differentiation (Marcinkowska E. et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1998, 67) (1), 71-78; Stio M. et al., Biochem. Mol. Biol. Int. 1997, 43, 1173-1181; Opolski A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2000, 6, 755-765) . They have also been found to have anti-inflammatory properties (Fukuoka M. et al., Brit. J. Pharmacol., 1998, 124, 1433-1438). In vitro studies also show their effect on apoptosis (Baudet C. et al., Cancer Letters 1996, 100, 3-10) and an effect on the inhibition of cell proliferation in some types of cancer (Schwarz GG. Et al., Carcinogenesis. 2004, Jan 25, 1015-1026; Zabel M. et al., Folia Morphol., 2003, 62, 463-465).
Nasze dotychczasowe badania wykazały, że pochodne cholekalcyferolu wykazują właściwości antyproliferacyjne w hodowlach fibroblastów pobranych z polipów nosa (polskie zgłoszenie patentoweOur research to date has shown that cholecalciferol derivatives exhibit antiproliferative properties in cultures of fibroblasts collected from nasal polyps (Polish patent application
P-367930). Szczególnie interesującą aktywność manifestowały 1a,24(R)-dihydroksycholekalcyferol (takalcytol) i 1a,25-dihydroksycholekalcyferol (kalcytriol).P-367930). 1a, 24 (R) -dihydroxycholecalciferol (tacalcitol) and 1a, 25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol) were of particular interest.
Obecnie okazało się, że połączenie steroidów o słabym działaniu antyproliferacyjnym, ale silnym działaniu przeciwzapalnym, z pochodnymi cholekalcyferolu o działaniu antyproliferacyjnym, powoduje silne zahamowanie rozrostu tkanki polipowatej in vitro.It has now been found that the combination of steroids with a weak antiproliferative effect, but a strong anti-inflammatory effect, with cholecalciferol derivatives with an antiproliferative effect, results in a strong inhibition of the growth of polypoid tissue in vitro.
Na podstawie obserwowanego działania połączenia glikokortykosteroidu i pochodnej cholekalcyferolu na fibroblasty in vitro, można oczekiwać podobnego działania hamującego proliferację in vivo.Based on the observed effects of the combination of a glucocorticoid and a cholecalciferol derivative on fibroblasts in vitro, a similar inhibitory effect on proliferation in vivo can be expected.
Wyniki badań biologicznychResults of biological research
Wpływ pochodnych cholekalcyferolu oraz ich mieszanin z budezonidem R na proliferację fibroblastów in vitroEffect of cholecalciferol derivatives and their mixtures with budesonide R on the proliferation of fibroblasts in vitro
Ze względu na fakt, iż fibroblasty są zasadniczymi komórkami tworzącymi strukturę polipa, ocena wpływu pochodnych cholekalcyferolu o działaniu antyproliferacyjnym oraz ich mieszanin z budezonidem R na fibroblasty pobrane z polipów nosa w hodowli komórkowej in vitro jest pierwszym etapem w ocenie potencjalnych właściwości preparatu hamującego wzrost polipów w warunkach in vivo.Due to the fact that fibroblasts are the essential cells forming the polyp structure, the assessment of the effect of antiproliferative cholecalciferol derivatives and their mixtures with R budesonide on fibroblasts collected from nasal polyps in cell culture in vitro is the first step in assessing the potential properties of the preparation inhibiting the growth of polyps in in vivo.
Materiał i metodaMaterial and method
Materiał do badań stanowiło 26 tkanek polipów nosowych pobranych od pacjentów, 19 mężczyzn i 7 kobiet w wieku od 29 do 73 lat, podczas polipektomii w Klinice Otolaryngologii AM we Wrocławiu. Pod względem histopatologicznym 22 polipów było rozpoznawanych jako eozynofliowe, 4 jako neutrofilowe, a 2 bez przeważającego typu komórek zapalnych. Pacjenci nie pobierali żadnych leków kilka miesięcy przed zabiegiem. Polipy odkażano betadyną, płukano PBS i zakładano hodowlę komórkową. Oprócz tkanek polipów założono również hodowlę z prawidłowej błony śluzowej pobranej od pacjentów podczas operacji septoplastyki, a także podczas zabiegów endoskopowych.The research material consisted of 26 nasal polyp tissues collected from patients, 19 men and 7 women aged 29 to 73 years, during polypectomy at the Department of Otolaryngology, Medical University in Wrocław. Histopathologically, 22 polyps were recognized as eosinophilic, 4 as neutrophilic, and 2 without predominant inflammatory cells. Patients were not taking any medications a few months before the procedure. Polyps were decontaminated with betadine, washed with PBS, and cell culture was established. In addition to polyp tissues, a culture was also established from the normal mucosa taken from patients during septoplasty and endoscopic procedures.
Preparaty:Preparations:
1. Takalcytol, in subs1. Takalcitol, in subs
2. Kalcytriol, in subs2. Calcitriol, in subs
3. Budezonid R (Horacort®), in subs3. Budesonide R (Horacort®), in subs
-9 -3-9 -3
4. Mieszaniny pochodnych cholekalcyferolu i budezonidu R w stężeniach 10-9-10-3 w następujących proporcjach:4. Mixtures of cholecalciferol derivatives and budesonide R in concentrations of 10 -9 -10 -3 in the following proportions:
1) takalcytol - budezonid R 1:11) tacalcitol - budesonide R 1: 1
2) takalcytol - budezonid R 1:32) tacalcitol - budesonide R 1: 3
3) takalcytol - budezonid R 3:13) tacalcitol - budesonide R 3: 1
4) kalcytriol - budezonid R 1:14) calcitriol - budesonide R 1: 1
5) kalcytriol - budezonid R 1:35) calcitriol - budesonide R 1: 3
6) kalcytriol - budezonid R 3:16) calcitriol - budesonide R 3: 1
Oznaczenia prowadzono na komórkach polipa po VI pasażu od czasu założenia hodowli pierwotnej. Hodowlę wszystkich komórek prowadzono w 37°C, w atmosferze 5% CO2 i stałej wilgotności. Jako pożywkę hodowlaną stosowano podłoże RPMI z dodatkiem 10% FBS i antybiotyków (penicylina, streptomycyna, gentamycyna). Hodowlę zakładano na 96-dołkowych płytkach wychodząc ze stężenia 3 The determinations were carried out on polyp cells after passage VI from the time of establishing the primary culture. All cells were grown at 37 ° C, 5% CO 2 atmosphere and constant humidity. The culture medium was RPMI medium with the addition of 10% FBS and antibiotics (penicillin, streptomycin, gentamicin). The culture was set up in 96-well plates starting from a concentration of 3
5x103 komórek na dołek. Po 3 dniach od założenia hodowli komórki przemywano pożywką bez dodat45x10 3 cells per well. After 3 days from the establishment of the culture, the cells were washed with the medium without the addition
PL 217 803 B1 ku surowicy i po kolejnych 24 godzinach wymieniano ją na pożywkę z dodatkiem takalcytolu i kalcytriolu w stężeniach 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10M. Roztwór wyjściowy 10-3M uzyskano rozpuszczając takalcytol i kalcytriol w 70% etanolu. Grupę kontrolną stanowiła hodowla komórek w pożywce bez dodatku substancji badanych i próba z etanolem. Proliferację fibroblastów oceniano po 24, 48 i 72 godzinach od założenia hodowli. Komórki przemywano buforem fosforanowym (PBS) i zamrażano na 24 godz. w temp. -78°C. Do znaczenia przeżywalności komórek wykorzystano zestaw CyQUANT Cell Proliferation Assay Kit (Molecular Probe). Zasada metody opiera się na wiązaniu barwnika fluorescencyjnego przez DNA komórek w hodowli. Fluorescencję mierzono wykorzystując WALLAC 1420 VICTPOR2 TM (Perkin Elmer) z wbudowanymi filtrami: 480 nm (wzbudzenie) i 535 nm (emisja). W wykonanych eksperymentach poszczególne stężenia preparatów oraz kontrole były badane w trzech powtórzeniach.After the next 24 hours, it was replaced with a medium with the addition of tacalcitol and calcitriol at concentrations of 10 -3 , 10 -4 , 10 -5 , 10 -6 , 10 -7 , 10 -8 , 10 -9 , 10 -10 M. a stock solution of 10 -3 M was obtained by dissolving the calcitriol and tacalcitol in 70% ethanol. The control group was the cell culture in the medium without the addition of the test substances and the test with ethanol. Fibroblast proliferation was assessed 24, 48 and 72 hours after the start of the culture. Cells were washed with phosphate buffer (PBS) and frozen for 24 h. at -78 ° C. The CyQUANT Cell Proliferation Assay Kit (Molecular Probe) was used to determine cell survival. The principle of the method is based on the binding of a fluorescent dye by the DNA of cells in culture. Fluorescence was measured using a WALLAC 1420 VICTPOR 2 TM (Perkin Elmer) with built-in filters: 480 nm (excitation) and 535 nm (emission). In the performed experiments, individual concentrations of preparations and controls were tested in triplicate.
Badania aktywności mieszanin takalcytolu i kalcytriolu z budezonidem R w stężeniach od 10 do 10-3 w proporcjach podanych wyżej przeprowadzono metodą analogiczną jak przy badaniu pochodnych cholekalcyferolu.Takalcytolu activity studies of mixtures of calcitriol and R budesonide in concentrations from 10 -3 to 10 in the proportions given above was carried out by a method analogous to the study of cholecalciferol derivatives.
Analiza statystycznaStatistical analysis
Obliczono proliferację fibroblastów w hodowlach po dodaniu badanych substancji w porównaniu do grupy kontrolnej w procentach. Różnice w proliferacji pomiędzy hodowlami pogrupowanymi w zależności od badanych substancji i grupą kontrolną wyznaczono za pomocą testu t-studenta. Za poziom istotny statystycznie przyjęto p<0,05.The fibroblast proliferation in the cultures was calculated after the addition of the test substances as compared to the control group as a percentage. The differences in proliferation between the cultures grouped depending on the test substances and the control group were determined by the student's t-test. P <0.05 was assumed as statistically significant.
Obliczono średnią arytmetyczną proliferacji fibroblastów dla trzech powtórzeń eksperymentów dla każdego stężenia i dla każdego zakresu czasowego, a następnie średnią arytmetyczną dla wszystkich badanych polipów i ich kontroli dla każdego stężenia i dla każdego zakresu czasowego. W następnym etapie obliczono procent hamowania proliferacji fibroblastów po podaniu badanych leków i ich mieszanin, w porównaniu do kontroli.The arithmetic mean of fibroblast proliferation was calculated for triplicate experiments for each concentration and for each time range, and then the arithmetic mean for all polyps tested and their controls for each concentration and time range. In the next step, the percentage of inhibition of fibroblast proliferation after administration of the test drugs and their mixtures, compared to the control, was calculated.
WynikiResults
Wyniki zamieszczono w tabelach. Tabele 1-8 przedstawiają procent zahamowania proliferacjiThe results are presented in the tables. Tables 1-8 show the percent inhibition of proliferation
-9 -3 fibroblastów po podaniu badanych leków i mieszanin w stężeniach od 10-9 do 10-3 po 24, 48 i 72 godzinach w porównaniu do kontroli (liczby ujemne oznaczają stymulację proliferacji).-9-3 fibroblasts after administration of test drugs and mixtures at concentrations from 10-9 to 10-3 after 24, 48 and 72 hours compared to controls (negative numbers indicate proliferation stimulation).
T a b e l a 1.T a b e l a 1.
Hamowanie proliferacji fibroblastów przez takalcytolInhibition of fibroblast proliferation by tacalcitol
*p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 2.T a b e l a 2.
Hamowanie proliferacji fibroblastów przez kalcytriolInhibition of fibroblast proliferation by calcitriol
*p < 0,05* p <0.05
PL 217 803 B1PL 217 803 B1
T a b e l a 3.T a b e l a 3.
Hamowanie proliferacji fibroblastów przez mieszaniny takalcytol/budezonid R w stosunku 1:1 w stężeniach od 10-5 do 10-3MInhibition of fibroblast proliferation by tacalcitol / budesonide R mixtures in the ratio 1: 1 in concentrations from 10 -5 to 10 -3 M
*p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 4.T a b e l a 4.
Hamowanie proliferacji fibroblastów przez mieszaniny takalcytol/budezonid R w stosunku 1:3 w stężeniach od 10-5 do 10-3MInhibition of fibroblast proliferation by mixtures of tacalcitol / budesonide R in the ratio 1: 3 in concentrations from 10 -5 to 10 -3 M
*p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 5.T a b e l a 5.
Hamowanie proliferacji fibroblastów przez mieszaniny takalcytol/budezonid R w stosunku 3:1 w stężeniach od 10-5 do 10-3MInhibition of fibroblast proliferation by 3: 1 tacalcitol / budesonide R mixtures at concentrations from 10 -5 to 10 -3 M
*p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 6.T a b e l a 6.
Hamowanie proliferacji fibroblastów przez mieszaniny kalcytriol/budezonid R w stosunku 1:1 w stężeniach od 10-5 do 10-3MInhibition of fibroblast proliferation by 1: 1 calcitriol / budesonide R mixtures in concentrations from 10 -5 to 10 -3 M
*p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 7.T a b e l a 7.
Hamowanie proliferacji fibroblastów przez mieszaniny kalcytriol/budezonid R w stosunku 1:3 w stężeniach od 10-5 do 10-3MInhibition of fibroblast proliferation by 1: 3 calcitriol / budesonide mixtures in concentrations from 10 -5 to 10 -3 M
p < 0,05p <0.05
PL 217 803 B1PL 217 803 B1
T a b e l a 8.T a b e l a 8.
Hamowanie proliferacji fibroblastów przez mieszaniny kalcytriol/budezonid R w stosunku 3:1 w stężeniach od 10-5 do 10-3MInhibition of fibroblast proliferation by 3: 1 calcitriol / budesonide mixtures in concentrations from 10 -5 to 10 -3 M
*p < 0,05* p <0.05
Tabele 9-16 przedstawiają w procentach średnią arytmetyczną (x śr.) i odchylenie standardowe -9 -3 (SD) dla proliferacji fibroblastów w stężeniach od 10-9M do 10-3M po 24, 48 i 72 godzinach w porównaniu do kontroli, którą przyjęto za 100%.Tables 9-16 show the percentage arithmetic mean (x avg) and standard deviation -9-3 (SD) for fibroblast proliferation at concentrations from 10 -9 M to 10 -3 M at 24, 48 and 72 hours compared to the control which was assumed to be 100%.
T a b e l a 9.T a b e l a 9.
Proliferacja fibroblastów po dodaniu takalcytoluFibroblast proliferation after addition of tacalcitol
*p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 10.T a b e l a 10.
Proliferacja fibroblastów po dodaniu kalcytrioluFibroblast proliferation after addition of calcitriol
*p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 11.T a b e l a 11.
Proliferacja fibroblastów po dodaniu mieszaniny takalcytol/budezonid R w stosunku 1:1 w stężeniach 10-5 do 10-3MFibroblast proliferation after addition of tacalcitol / budesonide R in the ratio 1: 1 in concentrations of 10 -5 to 10 -3 M
PL 217 803 B1 cd. tabeliPL 217 803 B1 cont. table
* p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 12.T a b e l a 12.
Proliferacja fibroblastów po dodaniu mieszaniny takalcytol/budezonid R w stosunku 1:3 w stężeniach 10-5 do 10-3MFibroblast proliferation after addition of tacalcitol / budesonide R in the ratio 1: 3 in concentrations of 10 -5 to 10 -3 M
* p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 13.T a b e l a 13.
Proliferacja fibroblastów po dodaniu mieszaniny takalcytol/budezonid R w stosunku 3:1 w stężeniach 10-5 do 10-3MFibroblast proliferation after the addition of a 3: 1 tacalcitol / budesonide R mixture at concentrations of 10 -5 to 10 -3 M
* p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 14.T a b e l a 14.
Proliferacja fibroblastów po dodaniu mieszaniny kalcytriol/budezonid R w stosunku 1:1 w stężeniach 10-5 do 10-3MFibroblast proliferation after adding the 1: 1 calcitriol / budesonide R mixture in concentrations of 10 -5 to 10 -3 M
p < 0,05p <0.05
PL 217 803 B1PL 217 803 B1
T a b e l a 15.T a b e l a 15.
Proliferacja fibroblastów po dodaniu mieszaniny kalcytriol/budezonid R w stosunku 1:3 w stężeniach 10-5 do 10-3MFibroblast proliferation after the addition of the calcitriol / budesonide R mixture in the ratio 1: 3 in concentrations of 10 -5 to 10 -3 M
* p < 0,05* p <0.05
T a b e l a 16.T a b e l a 16.
Proliferacja fibroblastów po dodaniu mieszaniny kalcytriol/budezonid R w stosunku 3:1 w stężeniach 10-5 do 10-3MFibroblast proliferation after adding the calcitriol / budesonide R mixture in the ratio 3: 1 in concentrations of 10 -5 to 10 -3 M
* p < 0,05* p <0.05
Badania aktywności antyproliferacyjnej takalcytolu i kalcytriolu oraz ich mieszanin z budezon i dem R na hodowlach komórkowych uzyskanych z polipów nosowych (NP) od pacjentów po polipektomiach wskazują, że obie substancje in vitro hamują proliferację komórek NP. Najsilniejsze działanie hamujące proliferację posiada takalcytol w stężeniach 10-4M i 10-3M. Działanie to wynosi 62% po 48 godz. w stężeniu 10-4M i ulega zmniejszeniu do 47% po upływie 72 godz. W stężeniu 10-3M wynosi odpowiednio 58% i 61%. W analogicznych warunkach i identycznych stężeniach słabszą aktywność wykazuje kalcytriol, 46% po 48 godz. i 43% po 72 godz., nieco silniejszą w stężeniu 10-3M po 72 godz. (70%).Studies of the antiproliferative activity of tacalcitol and calcitriol and their mixtures with budeson and R demes on cell cultures obtained from nasal polyps (NPs) from polypectomized patients indicate that both substances inhibit NP cell proliferation in vitro. Tacalcitol concentrations 10 -4 M and 10 -3 M have the strongest inhibitory effect on proliferation. The effect is 62% after 48 hours. in a concentration of 10 -4 M and decreases to 47% after 72 hours. At a concentration of 10-3 M it is 58% and 61%, respectively. Calcitriol was less active under similar conditions and concentrations, 46% after 48 hours. and 43% after 72 hours, slightly stronger at a concentration of 10-3 M after 72 hours. (70%).
Badanie mieszanin takalcytol - budezonid R wykazało silne działanie mieszaniny w stosunku 1:1 (61% po 48 godz., 69% po 72 godz.) w stężeniu 10-4M.The study of tacalcitol - budesonide R mixtures showed a strong effect of the mixture in the ratio of 1: 1 (61% after 48 hours, 69% after 72 hours) at a concentration of 10-4 M.
W przypadku mieszanin kalcytriol - budezonid R obserwowano silne działanie mieszaniny w stosunku 1:1, 65% po 48 godz., 82% po 72 godz. w stężeniu 10-4M i, odpowiednio, 71% i 80%In the case of calcitriol - budesonide R mixtures, a strong effect of the mixture was observed in the ratio of 1: 1, 65% after 48 hours, 82% after 72 hours. in a concentration of 10 -4 M and, respectively, 71% and 80%
O w stężeniu 10-3M.O in a concentration of 10-3 M.
W badaniach obserwowano zmianę ilości komórek żywych jako procent kontroli. Za optymalne działanie leku hamującego proliferacje komórek uznaje się działanie prowadzące do śmierci komórek w wyniku apoptozy, a nie nekrozy (martwicy). W testach wybarwiających komórki martwe w mieszaninach kalcytriol-budezonid R już na samym początku dochodzi do nekrozy komórek. Takie działanie w organizmie daje większy odczyn zapalny i mimo obecności budezonidu o działaniu przeciwzapalnym zjawisko to może być mniej korzystne, niż w przypadku mieszaniny z takalcytolem, gdzie występuje zahamowanie proliferacji, a potem dopiero apoptoza. Najlepszy efekt uzyskano w przypadku mieszaniny takalcytol-budezonid R w stężeniu 10-4M w proporcji 1:1, którą charakteryzuje obniżona proliferacja i utrzymująca się zmniejszona ilość komórek.The study observed a change in the number of viable cells as a percentage of control. The optimal effect of a drug that inhibits cell proliferation is considered to be an activity leading to cell death by apoptosis rather than necrosis (necrosis). In tests that stain dead cells in calcitriol-budesonide R mixtures, cell necrosis occurs at the very beginning. Such action in the body produces a greater inflammatory reaction, and despite the presence of anti-inflammatory budesonide, this phenomenon may be less favorable than in the case of a mixture with tacalcitol, where proliferation is inhibited, followed by apoptosis. The best effect was obtained with the 10 -4 M tacalcitol-budesonide R mixture in the 1: 1 ratio, which is characterized by reduced proliferation and a persistent reduced number of cells.
Istotę wynalazku stanowi łączne zastosowanie glikokortykosteroidu budezonidu R, i pochodnej cholekalcyferolu wybranej spośród 1a,24(R)-dihydroksycholekalcyferolu i 1a,25-dihydroksycholekalcyferolu do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do leczenia polipów nosowych i/lub zapobiegania nawrotom choroby po zabiegach polipektomii.The invention is based on the combined use of the glucocorticosteroid budesonide R, and a cholecalciferol derivative selected from 1a, 24 (R) -dihydroxycholecalciferol and 1a, 25-dihydroxycholecalciferol for the preparation of a composition intended for the treatment of nasal polyps and / or the prevention of relapse after polypectomy procedures.
Pochodną cholekalcyferolu w zastosowaniu według wynalazku stanowi 1a,24(R)-dihydroksycholekalcyferol (takalcytol).A cholecalciferol derivative for use in the present invention is 1a, 24 (R) -dihydroxycholecalciferol (tacalcitol).
PL 217 803 B1PL 217 803 B1
W wynalazku zastosowanie obejmuje połączenie budezonidu R i 1a,24(R)-dihydroksycholekalcyferolu (takalcytolu).In the present invention, the use comprises a combination of R budesonide and 1a, 24 (R) -dihydroxycholecalciferol (tacalcitol).
Skuteczna dawka substancji aktywnych stosowanych łącznie w leczeniu i/lub zapobieganiu nawrotom polipów nosowych może być ustalona przez specjalistę na podstawie badań klinicznych i stanowić będzie pochodną stopnia zaawansowania choroby, wieku i wagi chorego oraz ryzyka zagrożenia rozwinięcia się choroby u danej osoby.The effective dose of active substances used in combination in the treatment and / or prevention of recurrence of nasal polyps can be determined by a specialist on the basis of clinical trials and will be a function of the severity of the disease, the age and weight of the patient and the risk of developing the disease in a given person.
Składniki połączenia można podawać pacjentowi w postaci oddzielnych kompozycji, jednocześnie lub w odpowiednich odstępach czasu. Ze względu na wygodę i zdyscyplinowanie pacjentów wskazane jest jednak podawanie obu substancji aktywnych w postaci jednej kompozycji sprzężonej, zawierającej terapeutycznie skuteczne ilości substancji w dawkach jednostkowych. Dzienną dawkę leku podaje się pacjentowi jednorazowo lub dwa razy dziennie w postaci jednej dawki jednostkowej lub jej wielokrotności.The components of the combination can be administered to the patient in the form of separate compositions, simultaneously or at appropriate intervals. However, for the convenience and discipline of patients, it is advisable to administer both active substances in the form of one conjugate composition containing therapeutically effective amounts of the substances in unit doses. The daily dose of the drug is administered to the patient once or twice a day in the form of one unit dose or a multiple thereof.
Wynalazek obejmuje także kompozycję do leczenia polipów nosowych i/lub do zapobiegania nawrotom choroby po polipektomii nosa, która zawiera skuteczne farmakologicznie dawki budezonidu R i pochodnej cholekalcyferolu, w połączeniu ze znanymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/lub substancjami pomocniczymi.The invention also includes a composition for the treatment of nasal polyps and / or for the prevention of relapse after nasal polypectomy, which comprises pharmacologically effective doses of budesonide R and a cholecalciferol derivative, in association with known pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.
Kompozycja do podawania do nosa w postaci wodnego roztworu lub zawiesiny może korzystnie zawierać w 10 ml 208 ąg takalcytolu (stężenie 10-4 M) i 2150 ąg budezonidu R (stężenie 10-3 M), co odpowiada 2,08 ąg takalcytolu i 10,75 ąg budezonidu R w dawce jednostkowej 0,05 ml.A composition for nasal administration in an aqueous solution or slurry may preferably comprise a 10-ml AG 208 takalcytolu (concentration of 10 -4 M) and AG 2150 budesonide R (concentration of 10 -3 M), which corresponds to 2.08 Ag takalcytolu and 10, 75 mg of budesonide R in a unit dose of 0.05 ml.
Kompozycja do stosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu nawrotom polipów nosowych może mieć dowolną znaną z praktyki farmaceutycznej postać preparatu sprzężonego odpowiedniego do podawania miejscowego na błonę śluzową nosa. Preparat może przyjmować postać stałą, półstałą lub ciekłą. W szczególności preparat może być podawany pacjentowi w postaci kropli, aerozolu, żelu, kremu, proszku lub zawiesiny, przy użyciu dozownika lub innego urządzenia, takiego jak atomizer, nebulizator, pompka, ampułki lub kapsułki donosowe, tampony donosowe i innych.The composition for use in the treatment and / or prevention of recurrence of nasal polyps may take any form of conjugate preparation known in pharmaceutical practice suitable for topical administration to the nasal mucosa. The preparation may take a solid, semi-solid or liquid form. In particular, the formulation may be administered to a patient in the form of drops, aerosols, gel, cream, powder or suspension, using a dispenser or other device, such as an atomizer, nebulizer, pump, nasal ampoules or capsules, nasal tampons and the like.
Kompozycja donosowa według wynalazku, oprócz substancji aktywnej, zawiera typowe, odpowiednie dla danej postaci farmaceutycznej leku substancje pomocnicze, które w stosowanych ilościach nie wywierają własnego działania farmakologicznego i nie wchodzą w niepożądane reakcje z substancją aktywną.The intranasal composition according to the invention, in addition to the active substance, contains excipients typical of a given pharmaceutical form, which, in the amounts used, do not exert their own pharmacological effect and do not react with the active substance.
Preparaty półstałe odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem stanowią maści i kremy. Maści zawierają substancję aktywną rozpuszczoną, zawieszoną lub zemulgowaną w postaci roztworu w podłożu. W skład fazy olejowej podłoża mogą wchodzić stałe składniki olejowe, na przykład wazelina, alkohole tłuszczowe, glicerydy, woski oraz ciekłe składniki olejowe, takie jak parafina ciekła. W skład podłoża mogą ponadto wchodzić znane z praktyki farmaceutycznej substancje pomocnicze rozpuszczalne w wodzie, takie jak substancje buforujące; środki nawilżające, na przykład gliceryna, glikol propylenowy, sorbitol; promotory wchłaniania, takie jak alkohol izopropylowy, glikol propylenowy, dimetyloacetamid, mirystynian izopropylu, N-metylo-pirolidon; środki powierzchniowo czynne, takie jak estry i etery polietylenoglikoli z kwasami tłuszczowymi, monoglicerydy lub teginy; środki konserwujące, takie jak hydroksybenzoesan alkilowy, butylohydroksyanizol, sole kwasu wersenowego i inne.Semisolid formulations suitable for use in the invention are ointments and creams. Ointments contain the active substance dissolved, suspended or emulsified in the form of a solution in a vehicle. The oil phase of the base may include oily solid components, for example petroleum jelly, fatty alcohols, glycerides, waxes, and liquid oily components such as liquid paraffin. The vehicle may also contain water-soluble excipients known from pharmaceutical practice, such as buffer substances; humectants, for example glycerin, propylene glycol, sorbitol; absorption promoters such as isopropyl alcohol, propylene glycol, dimethylacetamide, isopropyl myristate, N-methyl-pyrrolidone; surfactants such as fatty acid polyethylene glycol esters and ethers, monoglycerides or tegins; preservatives such as alkyl hydroxybenzoate, butylhydroxyanisole, edetic acid salts, and others.
Kremy stanowią układy dwufazowe, składające się z fazy Iipofilowej zemulgowanej w fazie wodnej za pomocą emulgatora typu o/w, takiego jak laurylosiarczan sodu, alkohol cetylostearylowy.Creams are two-phase systems consisting of a lipophilic phase emulsified in an aqueous phase by an o / w emulsifier such as sodium lauryl sulfate, cetyl stearyl alcohol.
Kremy o charakterze emulsyjnym mogą dogodnie zawierać emulgator kompleksowy, składający się z połączenia emulgatora typu o/w z emulgatorem typu w/o.Emulsion creams may conveniently contain a complex emulsifier consisting of a combination of an o / w emulsifier with a w / o emulsifier.
Korzystne postaci farmaceutyczne kompozycji stanowią roztwory, emulsje i zawiesiny wodne, które mogą być podawane pacjentowi jako krople lub aerozole do nosa.Preferred pharmaceutical forms of the compositions are aqueous solutions, emulsions and suspensions which can be administered to a patient as nasal drops or sprays.
Typowy preparat farmaceutyczny w postaci kropli lub aerozolu zawiera substancję aktywną rozpuszczoną lub zawieszoną w nośniku, takim jak olej roślinny, glikol polietylenowy o niskiej masie cząsteczkowej, gliceryna, sorbitol, triglicerydy kwasów tłuszczowych.A typical pharmaceutical preparation in the form of drops or aerosols contains the active ingredient dissolved or suspended in a carrier such as vegetable oil, low molecular weight polyethylene glycol, glycerin, sorbitol, triglycerides of fatty acids.
W skład preparatów stosowanych do nosa wchodzą substancje izotonizujące i buforujące, nadające roztworowi odpowiednią osmolarność (w granicach 270-330 mOsm) i odczyn pH w zakresie od 4,0 do 7,0. Do substancji tych należą chlorek sodu, glukoza, mannitol, laktoza, kollidon, bufor fosforanowy. Ponadto preparat może zawierać tenzydy pełniące rolę solubilizatorów, emulgatorów i zmniejszające napięcie powierzchniowe, takie jak estry sorbitanu, polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenowe etery alkilowe; substancje zwiększające lepkość, takie jak metyloceluloza; przeciwutleniacze, takie jak wersenian sodu, pirosiarczyn sodu, askorbinian sodu lub palmitylu i substancje konserwujące, takie jak chlorek benzalkonium, boran lub azotan fenylortęciowy, chlorbu10The preparations used for the nose include isotonizing and buffering substances, which give the solution an appropriate osmolarity (in the range of 270-330 mOsm) and a pH in the range of 4.0 to 7.0. These substances include sodium chloride, glucose, mannitol, lactose, collidone, and phosphate buffer. In addition, the formulation may contain tensides that act as solubilizers, emulsifiers, and reduce surface tension, such as sorbitan esters, polyoxyethylene fatty acid esters, and polyoxyethylene alkyl ethers; viscosity enhancers such as methyl cellulose; antioxidants such as sodium edetate, sodium metabisulfite, sodium or palmityl ascorbate, and preservatives such as benzalkonium chloride, borate or phenylmercuric nitrate, chlorine10
PL 217 803 B1 tanol, hydroksybenzoesan metylu, bronopol, alkohol benzylowy, butylohydroksytoluen (BHT), butylohydroksyanizol (BHA).Tannol, methyl hydroxybenzoate, bronopol, benzyl alcohol, butylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA).
Zastosowanie łączne glikokortykosteroidu i pochodnej cholekalcyferolu zgodnie z wynalazkiem umożliwia zmniejszenie dawki tego pierwszego w porównaniu do preparatów stosowanych obecnie w terapii polipów nosowych, co może spowodować wyeliminowanie lub ograniczenie jego niekorzystnego działania na błonę śluzową. Dodatkowy efekt antyproliferacyjny pochodnej cholekalcyferolu może bardzo korzystnie wpłynąć na właściwości terapeutyczne potencjalnego leku.The combined use of a glucocorticosteroid and a cholecalciferol derivative in accordance with the invention allows the dose of the former to be reduced compared to preparations currently used in the treatment of nasal polyps, which may eliminate or reduce its adverse effects on the mucosa. The additional antiproliferative effect of the cholecalciferol derivative may have a very positive effect on the therapeutic properties of a potential drug.
Wynalazek ilustruje następujący przykład wykonania.The invention is illustrated by the following embodiment.
PrzykładExample
Krople do nosaNose drops
Skład g/100 gComposition g / 100 g
Takalcytol 0,00208Tacalcitol 0.00208
Budezonid R 0,02150Budesonide R 0.02150
Glikol propylenowy 5,0Propylene glycol 5.0
Solutol HS 15 3,0Solutol HS 15 3.0
NaCl 0,5NaCl 0.5
NaH2PO4 2 x H2O 0,71NaH 2 PO4 2 x H 2 O 0.71
Na2HPO4 12 X H2O 0,1Na 2 HPO4 12 XH 2 O 0.1
Chlorek benzalkoniowy 0,012Benzalkonium chloride 0.012
EDTA 0,1EDTA 0.1
Woda oczyszczona ad. 100 mlPurified water ad. 100 ml
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384200A PL217803B1 (en) | 2007-12-31 | 2007-12-31 | Therapy associated with application of glycocorticosteroid and derivative of chloecalcipherol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384200A PL217803B1 (en) | 2007-12-31 | 2007-12-31 | Therapy associated with application of glycocorticosteroid and derivative of chloecalcipherol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL384200A1 PL384200A1 (en) | 2009-07-06 |
| PL217803B1 true PL217803B1 (en) | 2014-08-29 |
Family
ID=42986624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL384200A PL217803B1 (en) | 2007-12-31 | 2007-12-31 | Therapy associated with application of glycocorticosteroid and derivative of chloecalcipherol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217803B1 (en) |
-
2007
- 2007-12-31 PL PL384200A patent/PL217803B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL384200A1 (en) | 2009-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5654312A (en) | Treatment of inflammatory and/or autoimmune dermatoses with thalidomide alone or in combination with other agents | |
| ES2462541T3 (en) | Method and composition for the treatment of inflammatory disorders | |
| CN102781425B (en) | Cutaneous composition comprising vitamin d analogue and a mixture of solvent and surfactants | |
| EP2515866B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin d derivative or analogue | |
| WO2010060798A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising diclofenac and a hydroxy fatty acid polyoxyalkylene ester | |
| CN102770143B (en) | Pharmaceutical composition comprising vitamin D analogue and cosolvent-surfactant mixture | |
| KR20160010962A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING 5-α REDUCTASE INHIBITOR | |
| EP2515874B1 (en) | Calcipotriol monohydrate nanocrystals | |
| TW201717932A (en) | Diacerein or ruin external preparation and use thereof | |
| CN103458884A (en) | Methods and compositions for treating kidney disease | |
| US9254296B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising vitamin D analogue and cosolvent-surfactant mixture | |
| PL217803B1 (en) | Therapy associated with application of glycocorticosteroid and derivative of chloecalcipherol | |
| JPH07291868A (en) | Eczema / dermatitis group treatment agent | |
| US20240092778A1 (en) | Topical pharmaceutical compositions and methods | |
| CN101432000A (en) | Prophylactic or therapeutic agent for allergic ophthalmic disease or allergic nasal disease comprising tricyclic triazolobenzoazepine derivative | |
| TW202308639A (en) | Ruxolitinib for the treatment of prurigo nodularis | |
| PL207060B1 (en) | New application of 22R-(11, 16)-16,17-[butylidene-bis-oxy)]-11,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione | |
| WO2011006504A2 (en) | Treatment of hyperproliferative conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101231 |