PL217831B1 - Związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, sposób wytwarzania związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy i wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego oraz ich zastosowanie - Google Patents
Związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, sposób wytwarzania związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy i wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL217831B1 PL217831B1 PL386123A PL38612308A PL217831B1 PL 217831 B1 PL217831 B1 PL 217831B1 PL 386123 A PL386123 A PL 386123A PL 38612308 A PL38612308 A PL 38612308A PL 217831 B1 PL217831 B1 PL 217831B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lys
- arg
- group
- residue
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 202
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 aliphatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 155
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 144
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 136
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 91
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 66
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims description 59
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims description 58
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 53
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 41
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 36
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 31
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 31
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 30
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 23
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 23
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 22
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 22
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 22
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 19
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 18
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 14
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims description 13
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- RRHXPUCIXLAHIY-UHFFFAOYSA-N 7-aminochromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 RRHXPUCIXLAHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 3-aminochromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(N)=CC2=C1 QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NC(N)CC(O)=O ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diaminobutanoic acid Chemical compound NC(N)CCC(O)=O OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003939 benzylamines Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N hydron;6-hydroxy-1h-pyridin-2-one;chloride Chemical group Cl.OC1=CC=CC(=O)N1 HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 66
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 66
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 32
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 11
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 108010064245 urinary gonadotropin fragment Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, sposób wytwarzania związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy i sposób wytwarzania wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego oraz zastosowanie związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy, i wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego.
Znane są dendrymery i metody syntezy dendrymerów, w których struktura dendrymeryczna opiera się na wykorzystaniu małych achiralnych cząsteczek, takich jak amoniak, etylenodiamina, propylenodiamina czy pochodne benzenu. Projektowanie nowych cząsteczek centralnych do syntezy dendrymerów przedstawiono w pracy L. J. Twyman i współpr., w , J. Chem. Res. Miniprint, 12, 1998, 3408.
W opisie patentowym PL 197752 ujawniono nowe związki o strukturze dendrymeru, zawierające w rozgałęzieniach fragmenty peptydowe, które to związki posiadają właściwości bakteriostatyczne i przeciwgrzybicze. Rdzeń cząsteczki jest wytworzony na bazie alifatycznych aminokwasów mających dwie grupy aminowe, tj. zasadowych aminokwasów, takich jak lizyna (Lys) albo ornityna (Orn). Grupy aminowe stanowią punkty dołączenia kolejnych reszt aminokwasowych i/lub peptydowych tworzących rozgałęzienia struktury dendrymeru. Związki te oraz ich działanie biologiczne zostały także przedstawione w pracy w J. Mol. Microbiol. Biotechn. (13, 2007, 220-225).
Reakcje sprzęgania z kolejnymi aminokwasami/peptydami pozwalają jedynie na 2-krotne rozgałęzianie w każdym cyklu reakcji, (zob. Klajnert B., J. Janiszewska, Urbańczyk-Lipkowska Z, Bryszewska M., Shcharbin D., Labieniec M.: „Biological properties of low molecular mass peptide dendrimers”, Intern. J. Pharmaceutics, 309 (2006) 208-217].
Celem wynalazku są związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, sposób wytwarzania związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy i sposób wytwarzania wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego oraz zastosowanie związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy, i wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego.
Związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, według wynalazku charakteryzują się tym, że odpowiadają wzorowi 1
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, które to związki mają rozgałęziony rdzeń z czterema rozgałęzieniami -T-NH-, gdzie T oznacza 22 grupę alkilidenową -(CH2)2CONH(CH2)2-, oraz jednym rozgałęzieniem R2, gdzie R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego naturalnego aminokwasu poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego lub rozgałęzionego nienaturalnego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, benzyloaminy ewentualnie podstawionej alkilem, fenyloaminy ewentualnie podstawionej grupą nitrową, aminopirydyny, histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy, oraz które to związki mają co najmniej cztery fragmenty terminalne P, gdzie P oznacza resztę aminokwasową i/lub peptydową utworzoną z cząsteczki aminokwasu/peptydu przez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej, w której to reszcie aminokwasowej/peptydowej co najmniej jeden atom wodoru co najmniej jednej grupy aminowej ewentualnie jest zastąpiony grupą zabezpieczającą, przy czym cząsteczką aminokwasu/peptydu jest cząsteczka wybrana z grupy obejmującej lizynę, ornitynę, argininę, kwas 2,4-diaminomasłowy i 2,3-diaminopropionowy (DAP), w formie D lub L, oraz peptydy mające w sumie od 2 do 4 reszt aminokwasowych wybranych spośród reszt lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, w formie D lub L,
PL 217 831 B1 a grupą zabezpieczającą jest alkilokarbonyl, alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, albo arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej.
Korzystnie, związki odpowiadają wzorowi 2
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, 2
R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego naturalnego aminokwasu poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego lub rozgałęzionego nienaturalnego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, benzyloaminy ewentualnie podstawionej alkilem, fenyloaminy ewentualnie podstawionej grupą nitrową, aminopirydyny, histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy, P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden 1 atom wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik R1 wybrany z grupy obejmującej: tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej, resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej, albo resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, lizyny, ornityny, kwasu 2,4-diaminomasłowego lub kwasu 2,3-diaminopropionowego, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej.
W szczególności, związki mają postać soli kationowej z anionem farmaceutycznie dopuszczalnym. Związki, zwłaszcza, mają postać soli chlorowodorkowych.
Korzystnie, w powyższych związkach n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 1,4-diaminomasłowego, kwasu 1,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom wodoru ewen11 tualnie jest zastąpiony przez podstawnik R1, który to R1 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru (H), benzyloksykarbonyl (Z), 2-chlorobenzyloksykarbonyl (2-Cl-Z), 2-bromobenzyloksykarbonyl (2-Br-Z), 2-jodobenzyloksykarbonyl (2-I-Z), t-butyloksykarbonyl (Boc), tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, dansyl (DNS), naftylosulfonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), oraz reszty utworzone poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej z następujących cząsteczek: Lizyna (Lys), D-Lizyna (D-Lys), Z-Lys, Z-D-Lys, Lys-(e-Z),
PL 217 831 B1
D-Lys-(s-Z), (2-Cl-Z)-Lys, (2-Cl-Z)-D-Lys, Lys-(s-2-Ci-Z), D-Lys-(s-2-Ci-Z), DNS-(Lys), Lys-(e-DNS), lub Z-Arg, Z-D-Arg, (2-Cl-Z)-Arg, (2-Cl-Z)-D-Arg, Lys-(Z)Lys[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Lys[D-Lys-(Z)], Lys-(Z)Orn[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Orn[D-Lys-(Z)], Z-Lys-Lys-[Z-Lys], Z-Lys-D-Lys-[Z-Lys], Z-D-Lys-Lys-[Z-D-Lys], Z-D-Lys-D-Lys-[Z-D-Lys], lub oznacza pochodne o analogicznych sekwencjach, w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą ornityny (Orn), pochodne o analogicznych sekwencjach, w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą kwasu 2,4-diaminomasłowego (DAB), pochodne o analogicznych sekwencjach, w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą 2,3-diaminopropionowego (DAP), Z-Arg-Lys[Z-Arg], Z-D-Arg-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-Orn[Z-Arg], Z-D-Arg-Orn[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Lys-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Orn-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Orn[Z-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Lys-[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-D-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Orn-[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-D-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], a R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
W szczególności związkami są następujące:
związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Arg i R2 oznacza resztę 3-aminopirydyny C5H4N-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą-C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 2, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 2, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 1, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-benzyloksykarbonylo-L-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza NE-benzyloksykarbonylo-L-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-bromobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-benzyloksykarbonylo-L-DAP i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku,
PL 217 831 B1 związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Orn i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę histaminy C3H3N2-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę histaminy C3H3N2-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę dodecyloaminy, C12H25NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla zwią2 zanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku.
Wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, według wynalazku charakteryzuje się tym, że odpowiada wzorowi 3
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, i który to związek rdzeniowy ma cztery rozgałęzienia -T-NH2, gdzie T oznacza grupę alkilidenową -(CH2)2CONH(CH2)2-, oraz jedno rozgałę22 zienie R2, gdzie R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego naturalnego aminokwasu poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego lub rozgałęzionego nienaturalnego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, benzyloaminy ewentualnie podstawionej alkilem, fenyloaminy ewentualnie podstawionej grupą nitrową, aminopirydyny, histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
W szczególności, związek odpowiada wzorowi 4,
2 w którym R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę -NH2, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
PL 217 831 B1
Sposób wytwarzania związku dendrymerycznego zawierającego aminokwasy określonego powyżej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek aminokwasowy, w formie D, L lub mieszaniny D i L, o wzorze 5
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, poddaje się reakcji akrylanem C1-6alkilu, ewentualnie w obecności zasady, do uzyskania związku o wzorze 6
a następnie, ewentualnie po zakwaszeniu, otrzymany związek o wzorze 6 poddaje się reakcji 22 z amoniakiem lub pierwszorzędową aminą organiczną o wzorze R2-NH2, gdzie R2 ma znaczenie określone powyżej, z użyciem pierwszego reagenta sprzęgania do otrzymania pochodnej amidowej o wzorze 7
którą to pochodną o wzorze 7 poddaje się aminolizie z użyciem etylenodiaminy, z wytworzeniem rozgałęzionego związku rdzeniowego o wzorze 3
2 po czym związek o wzorze 3, w którym T oznacza -(CH2)2CONH(CH2)2-, a R2 ma określone wyżej znaczenie, poddaje się reakcji sprzęgania z aminokwasem i/lub peptydem wybranym z grupy obejmującej aminokwasy: lizynę, ornitynę, argininę, kwas 2,4-diaminomasłowy i 2,3-diaminopropionowy, w formie D lub L, oraz peptydy mające w sumie od 2 do 4 reszt aminokwasowych wybranych spośród reszt lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, w formie D lub L, w którym to aminokwasie i/lub peptydzie co najmniej jeden atom wodoru co najmniej jednej grupy aminowej ewentualnie jest zastąpiony grupą zabezpieczającą określoną powyżej,
PL 217 831 B1 w obecności drugiego reagenta sprzęgania, z wytworzeniem związku o wzorze 1
2 gdzie R2 i T mają podane powyżej znaczenia, a P oznacza resztę aminokwasową i/lub peptydową utworzoną z cząsteczki aminokwasu/peptydu określonego powyżej, przez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej, w której to reszcie aminokwasowej/peptydowej co najmniej jeden atom wodoru co najmniej jednej grupy aminowej ewentualnie jest zastąpiony grupą zabezpieczającą określoną powyżej, ewentualne odbezpiecza się zabezpieczoną grupę aminową i ewentualnie przekształca się w sól farmaceutycznie dopuszczalną.
Korzystnie, wytwarza się związek o wzorze 2,
w którym P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 1,4-diaminomasłowego, kwasu 1,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co 11 najmniej jeden atom wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik R1, który to R1 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru (H), benzyloksykarbonyl (Z), 2-chlorobenzyloksykarbonyl (2-Cl-Z), 2-bromobenzyloksykarbonyl (2-Br-Z), 2-jodobenzyloksykarbonyl (2-I-Z), t-butyloksykarbonyl (Boc), tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, dansyl (DNS), naftylosulfonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), oraz reszty utworzone poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej z następujących cząsteczek: Lizyna (Lys), D-Lizyna (D-Lys), Z-Lys, Z-D-Lys, Lys-(s-Z), D-Lys-(s-Z), (2-Cl-Z)-Lys, (2-Cl-Z)-D-Lys, Lys-(s-2-Ci-Z), D-Lys-(s-2-Cl-Z), DNS-(Lys), Lys-(e-DNS), lub Z-Arg, Z-D-Arg, (2-Cl-Z)-Arg, (2-Cl-Z)-D-Arg, Lys-(Z)Lys[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Lys[D-Lys-(Z)], Lys-(Z)Orn[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Orn[D-Lys-(Z)], Z-Lys-Lys-[Z-Lys], Z-Lys-D-Lys-[Z-Lys], Z-D-Lys-Lys-[Z-D-Lys], Z-D-Lys-D-Lys-[Z-D-Lys], lub oznacza pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą ornityny (Orn), pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą kwasu 2,4-diaminomasłowego (DAB), pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą 2,3-diaminopropionowego (DAP), Z-Arg-Lys[Z-Arg], Z-D-Arg-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-Orn[Z-Arg], Z-D-Arg-Orn[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Lys-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Orn-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Orn[Z-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Lys-[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-D-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Orn-[(2-Cl-Z)-Arg], (2Cl-Z)-D-Arg-D-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg],
PL 217 831 B1 2 a R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
Korzystnie, pierwszym regentem sprzęgania jest kombinacja N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i N-hydroksysukcynimidu, a drugim reagentem sprzęgania jest kombinacja N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i N-hydroksysukcynimidu.
W szczególności, reakcję związku aminokwasowego o wzorze 5, z akrylanem C1-6alkilu prowadzi się w obecności rozpuszczalnika alkoholowego. Reakcję prowadzi się, korzystnie, w temperaturze 60-90°C, zwłaszcza 65-80°C, przez 24-48 godzin.
Sposób wytwarzania wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego określonego powyżej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek aminokwasowy, w formie D, L lub mieszaniny D i L, o wzorze 5
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, poddaje się reakcji akrylanem C1-6alkilu, ewentualnie w obecności zasady, do uzyskania związku o wzorze 6
a następnie, ewentualnie po zakwaszeniu, otrzymany związek o wzorze 6 poddaje się reakcji 22 z amoniakiem lub pierwszorzędową aminą organiczną o wzorze R2-NH2, gdzie R2 ma znaczenie określone powyżej, z użyciem reagenta sprzęgania, do otrzymania pochodnej amidowej o wzorze 7
którą to pochodną wzorze 7 poddaje się aminolizie z użyciem etylenodiaminy, z wytworzeniem rozgałęzionego związku rdzeniowego o wzorze 3
2 w którym T oznacza -(CH2)2CONH(CH2)2-, a R2 ma wyżej podane znaczenie.
PL 217 831 B1
Korzystnie, wytwarza się związek o wzorze 4
2 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę -NH2, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
W szczególności, reagentem sprzęgania jest kombinacja N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i N-hydroksysukcynimidu.
Korzystnie, reakcję związku aminokwasowego o wzorze 5 z akrylanem C1-6alkilu prowadzi się w obecności rozpuszczalnika alkoholowego. W szczególności, reakcję prowadzi się w temperaturze 60-90°C, zwłaszcza 65-80°C, przez 24-48 godzin.
Związek dendrymeryczny zawierający aminokwasy, o wzorze 1, określonym powyżej, według wynalazku stosuje się do wytwarzania preparatu do inhibicji rozwoju komórek chorobotwórczych, w profilaktyce lub leczeniu organizmu zwierzęcia lub człowieka. Korzystnie, związek dendrymeryczny stosuje się do inhibicji rozwoju komórek bakteryjnych. Ewentualnie, stosuje się związek dendrymeryczny do inhibicji rozwoju komórek grzybów. W szczególności, stosuje się związek dendrymeryczny do inhibicji rozwoju komórek nowotworowych.
Korzystnie, stosuje się związek dendrymeryczny o wzorze 2
PL 217 831 B1 2 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego naturalnego aminokwasu poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego lub rozgałęzionego nienaturalnego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, benzyloaminy ewentualnie podstawionej alkilem, fenyloaminy ewentualnie podstawionej grupą nitrową, aminopirydyny, histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy, a P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom wodoru ewentualnie jest zastąpio1 ny przez podstawnik R1 wybrany z grupy obejmującej: tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej, resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej, albo resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, lizyny, ornityny, kwasu 2,4-diaminomasłowego lub kwasu 2,3-diaminopropionowego, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej.
W szczególności, stosuje się związek o wzorze 2 w postaci soli kationowej z anionem farmaceutycznie, dopuszczalnym, zwłaszcza w postaci soli chlorowodorkowej.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze 2, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 1,4-diaminomasłowego, kwasu 1,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden 11 atom wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik R1, który to R1 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodom (H), benzyloksykarbonyl (Z), 2-chlorobenzyloksykarbonyl (2-Cl-Z), 2-bromobenzyloksykarbonyl (2-Br-Z), 2-jodobenzyloksykarbonyl (2-I-Z), t-butyloksykarbonyl (Boc), tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, dansyl (DNS), naftylosulfonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), oraz reszty utworzone poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej z następujących cząsteczek: Lizyna (Lys), D-Lizyna (D-Lys), Z-Lys, Z-D-Lys, Lys-(ε-Z), D-Lys-(s-Z), (2-Cl-Z)-Lys, (2-Cl-Z)-D-Lys, Lys-(s-2-Ci-Z), D-Lys-(s-2-Ci-Z), DNS-(Lys), Lys-(s-DNS), lub Z-Arg, Z-D-Arg, (2-Cl-Z)-Arg, (2-Cl-Z)-D-Arg, Lys-(Z)Lys[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Lys[D-Lys-(Z)], Lys-(Z)Orn[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Orn[D-Lys-(Z)], Z-Lys-Lys-[Z-Lys], Z-Lys-D-Lys-[Z-Lys], Z-D-Lys-Lys-[Z-D-Lys], Z-D-Lys-D-Lys-[Z-D-Lys], lub pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą ornityny (Orn), pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą kwasu 2,4-diaminomasłowego (DAB), pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą 2,3-diaminopropionowego (DAP), Z-Arg-Lys[Z-Arg], Z-D-Arg-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-Orn[Z-Arg], Z-D-Arg-Orn[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Lys-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Orn-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Orn[Z-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Lys-[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-D-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Orn-[(2-Cl-Z)-Arg], (2Cl-Z)-D-Arg-D-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], a R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
PL 217 831 B1
W szczególności stosuje się:
związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Arg i R2 oznacza resztę 3-aminopirydyny C5H4N-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 2, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 2, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 1, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-benzyloksykarbonylo-L-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza NE-benzyloksykarbonylo-L-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-bromobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-benzyloksykarbonylo-L-DAP i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Orn i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę histaminy C3H3N2-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę histaminy C3H3N2-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę dodecyloaminy, C12H25NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla zwią2 zanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku.
Wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, o wzorze 3, określonym powyżej, według wynalazku stosuje się do wytwarzania makrocząsteczkowych związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy.
PL 217 831 B1
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze 4
2 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę -NH2, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że struktura centralna związku dendrymerycznego może zostać zmodyfikowana tak, że możliwe jest 3- lub 4-krotne rozgałęzianie struktury związku w każdym cyklu reakcyjnym. Ten nieoczekiwany efekt uzyskano stosując sekwencję reakcji z wykorzystaniem reakcji addycji typu Michaela akrylanu niższego alkilu i zasadowych aminokwasów. W następstwie nieskomplikowanej i wydajnej procedury syntetycznej uzyskuje się nowy, wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, który stanowi półprodukt dla wytworzenia czterorozgałęzionych makrocząsteczkowych związków dendrymerycznych.
Związki dendrymeryczne według wynalazku występują w postaci soli kationowej, np. z nieorganicznym anionem, zwłaszcza w postaci chlorowodorku. Nie ograniczając zakresu wynalazku do teorii, przypuszcza się, że działanie biologiczne tych związków jest powiązane z mechanizmem oddziaływania elektrostatycznego pomiędzy dodatnio naładowanymi cząsteczkami dendrymeru a ujemnie naładowanymi polarnymi grupami biomembran komórek chorobotwórczych, np. komórek drobnoustrojów albo komórek nowotworowych. Oddziaływanie elektrostatyczne wpływa na równowagę elektryczną membrany, co prowadzi do zaburzeń jej struktury i funkcji. Związki dendrymeryczne według wynalazku, dzięki nowej strukturze fragmentu rdzeniowego, mają bardziej labilną budowę dopasowującą się do membran biologicznych oraz zawierają większą liczbę różnorodnych grup funkcyjnych znajdujących się na powierzchni i w drzewie dendrymeru. Związki dendrymeryczne według wynalazku, jako pochodne zasadowych aminokwasów, są bardziej kompatybilne z naturalnymi układami biologicznymi (enzymy, białka).
Cząsteczki związków dendrymerycznych według wynalazku charakteryzują się zróżnicowaną giętkością konformacyjną, amfifilową strukturą wymiarami w zakresie kilku nanometrów i posiadają więcej niż dotychczas grup aktywnych w strukturze dendrymeru. Daje to możliwość efektywniejszego dopasowania wytwarzanego związku dendrymerycznego do membran biologicznych lub innych centrów receptorowych. Sposób wytwarzania związku dendrymerycznego według wynalazku zapewnia uzyskanie w niewielu cyklach reakcji cząsteczki o bardzo dużym upakowaniu grup funkcyjnych.
Rozgałęziona budowa związków dendrymerycznych według wynalazku ogranicza możliwość degradacji związków pod działaniem enzymów proteolitycznych. Związki według wynalazku wykazują szeroki zakres aktywności przeciw bakteriom Gram(+), Gram(-), grzybom z rodziny C. Albicans, w tym przeciw referencyjnym szczepom opornym wielolekowo z każdej z powyższych grup, oraz przeciw komórkom czerniaka ludzkiego MEW 155.
W obrębie opisu przedmiotowego wynalazku oraz zastrzeżeń patentowych termin grupa zabezpieczająca oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową. Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju grupy zabezpieczającej grupę aminową, która może być stosowana w rozwiązaniu według wynalazku. Przykłady typowych grup zabezpieczających można znaleźć np. w monografii „Protective
PL 217 831 B1
Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, wydanie drugie, 1991, John Wiley & Sons, Inc.). W rozwiązaniu według wynalazku termin grupa zabezpieczająca korzystnie obejmuje grupy: alkilokarbonyl taki jak tłuszczowy alkilokarbonyl, alkenylokarbonyl taki jak tłuszczowy alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl taki jak t-butyloksykarbonyl (Boc), aryloalkoksykarbonyl taki jak benzyloksykarbonyl (Z), fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej taki jak 2-chlorobenzyloksykarbonyl (2-Cl-Z), 2-bromobenzyloksykarbonyl (2-Br-Z), 2-jodoobenzyloksykarbonyl (2-I-Z), arylosulfonyl taki jak naftylosulfonyl, arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej taki jak 5-(dimetyloamino)naftaleno-1-sulfonyl (dansyl - DNS).
Związki dendrymeryczne według wynalazku oraz wysokorozgałęzione związki rdzeniowe otrzymuje się sposobem według wynalazku zilustrowanym na schemacie I.
Sposób wytwarzania wysokorozgałęzionych związków rdzeniowych o wzorze 4, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, według wynalazku polega na tym, że prowadzi się reakcję addycji Michaela akrylanu alkilu, takiego jak akrylan C1-6alkilu, korzystnie akrylan liniowego C1-4alkilu i aminokwasu zasadowego, takiego jak lizyna (Lys), ornityna (Orn), kwas 2,4-diaminomasłowy (DAB), kwas 2,3-diaminopropionowy (DAP) (etap 1), w obecności rozpuszczalnika alkoholowego, w temperaturze 60-90°C, zwłaszcza 65-80°C, przez 24-48 godzin, ewentualnie w obecności zasady, np. wodorotlenku metalu alkalicznego. Mieszaninę poreakcyjną ewentualnie ostrożnie zobojętnia się dodając rozcieńczony kwas mineralny i wyodrębnia się związki o wzorze 8, oczyszcza się i przekształca się wolną grupę karboksylową, drogą sprzęgania w obecności reagenta sprzęgania, w grupę ami23 dową, w reakcji z organiczną aminą I-rzędową lub amoniakiem (R2 oznacza podstawnik -NHR3, gdzie 3
R3 oznacza H lub resztę organiczną aminy organicznej). Korzystnymi I-rzędowymi aminami organicznymi są amidy lub estry metylowe aminokwasów Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp; estry metylowe liniowych aminokwasów alifatycznych zawierających od 3 do 6 atomów węgla,
PL 217 831 B1 a także tryptamina, metylobenzyloamina, benzyloamina, nitrofenyloamina, fenyloamina, 3-aminopirydyna, histamina, aminy alifatyczne nasycone i nienasycone o łańcuchu C5-C22, pochodne kumaryny, takie jak 7-aminokumaryna, glukozamina oraz cholesteroloamina. W drugiej reakcji etapu 2 przeprowadza się aminolizę grup estrowych z użyciem etylenodiaminy.
W etapie 3 - w reakcji rozgałęziania z użyciem odpowiednich aminokwasów, ich pochodnych
1a 1b zabezpieczonych co najmniej jedną grupą zabezpieczającą R1a, R1b, albo peptydów lub peptydów
1a 1b zabezpieczonych o najmniej jedną grupą zabezpieczającą R1a, R1b, otrzymuje się związki dendrymeryczne o wzorze 9.
Sposób wytwarzania docelowych związków dendrymerycznych o wzorze 9 (a także o wzorach ogólnych 1 i 2), według wynalazku polega na tym, że prowadzi się sprzęganie rozgałęzionego związku rdzeniowego o wzorze 4 z użyciem aminokwasów wybranych z grupy obejmującej pochodne lizyny (Lys), ornityny (Orn), kwasu 2,4-diaminomasłowego (DAB) i 2,3-diaminopropionowego (DAP), blokowanych na N-końcu grupami takimi jak: benzyloksykarbonyl (Z) i/lub 2-chlorobenzyloksykarbonyl (2-Cl-Z) i/lub Z-butyloksykarbonyl (Boc), 2-bromobenzyloksykarbonyl (2-Br-Z), dansyl (DNS), naftylosulfonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), lub Z-Arg, Z-D-Arg, (2-Cl-Z)-Arg, (2-Cl-Z)-D-Arg, w obecności rozpuszczalnika z użyciem w reagenta sprzęgania takiego jak kombinacja N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i N-hydroksysukcynimidu (HOSu), po czym otrzymane makrocząsteczkowe związki dendrymeryczne oczyszcza się chromatograficznie, na przykład na kolumnie żelowej zawierającej Sephadex LH-20 (w MeOH), i ewentualnie z użyciem metody preparatywnej HPLC. Ewentualnie, związki dendrymeryczne (heksachlorowodorki) odbezpiecza się i przekształca się w sól kationową z anionem, korzystnie farmaceutycznie dopuszczalnym.
Syntezę związków dendrymerycznych według wynalazku, w oparciu o nowe wysokorozgałęzione związki rdzeniowe według wynalazku, zilustrowano w poniższych przykładach.
Metoda ogólna A (etap 1)
Otrzymywanie pochodnych tetrakis(metoksykarbonyloetylowych) aminokwasów Lys, Orn, DAB, DAP (związki o wzorze 8, w którym Alkil oznacza metyl)
Sposób według wynalazku polega na tym, że prowadzi się reakcję addycji Michaela akrylanu metylu i odpowiednich aminokwasów Lys, Orn, DAB, DAP, po czym otrzymane pochodne oczyszcza się na kolumnie silikażelowej.
Metoda ogólna B (etap 2)
Otrzymywanie pochodnych tetrakis(aminoetyloaminokarbonyloetylowych) amidów aminokwasów zasadowych Lys, Orn, DAB, DAP
W związkach otrzymanych w etapie 1 (według metody A) przekształca się grupę karboksylową 2
COOH w pochodne -COR2, w reakcji ze związkami mającymi grupę -NH2, którymi są amidy lub estry metylowe Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L- i D-Trp; estry metylowe liniowych aminokwasów alifatycznych zawierających od 3 do 6 atomów węgla, a także tryptamina, metylobenzyloaminy, benzyloamina, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, 3 -aminopirydyna, histamina, aminy alifatyczne nasycone i nienasycone o łańcuchu C5-C22, pochodne kumaryny, glukozamina lub cholesteroloamina, z zastosowaniem techniki sprzęgania z użyciem DCC i HOBt. Otrzymane amidy przekształca się w związki o wzorze 4 drogą aminolizy z użyciem roztworu etylenodiaminy w MeOH.
Metoda ogólna C (etap 3)
Otrzymywanie związków dendrymerycznych o wzorze 9
Sposób wytwarzania finalnych związków dendrymerycznych o wzorze 9, według wynalazku polega na tym, że prowadzi się sprzęganie odpowiednich rozgałęzionych związków rdzeniowych o wzorze 4 z zastosowaniem aminokwasów wybranych z grupy obejmującej pochodne lizyny (Lys), ornityny (Orn), kwasu 2,4-diaminomasłowego (DAB) i 2,3-diaminopropionowego (DAP), blokowanych na N-końcu grupą/grupami wybranymi spośród następujących: benzyloksykarbonyl (Z) i/lub 2-chlorobenzyloksykarbonyl (2-Cl-Z) i/lub t-butyloksykarbonyl (Boc), 2-bromobenzyloksykarbonyl (2-Br-Z), dansyl (DNS), naftylosulfonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), lub mających na N-końcu Z-Arg, Z-D-Arg, (2-Cl-Z)-Arg, (2-Cl-Z)-D-Arg, resztę glukozaminy, resztę cholesterolu, reszty kwasów tłuszczowych nasyconych i nienasyconych o łańcuchu C5-C22, metodą sprzęgania w roztworze z użyciem N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i N-hydroksysukcynimidu (HOSu), po czym otrzymane makrocząsteczkowe związki dendrymeryczne oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie żelowej zawierającej Sephadex LH-20 (w MeOH), i ewentualnie z użyciem preparatywnej metody HPLC.
PL 217 831 B1
P r z y k ł a d 1
Synteza pochodnych tetrakis(metoksykarbonyloetylowych) aminokwasów Lys, Orn, DAB, DAP (schemat II)
(i) CH2=CH-COOMe, NaOH, MeOH, 24h, ogrzewanie do wrzenia;
(ii) HCl/MeOH.
0,1 mol aminokwasu zasadowego zawiesza się w 150 ml MeOH, dodaje 4 g (0,1 mol) NaOH (w przypadku monochlorowodorków Orn, L-DAB i L-DAP - 0,2 mol) w MeOH oraz 51,65 g (0,6 mol, 54 ml) akrylanu metylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia przez 48 h, następnie chłodzi, odparowuje rozpuszczalnik (bezpośredni dodatek HCl do mieszaniny reakcyjnej może powodować polimeryzację pozostałego akrylanu metylu), oleistą pozostałość wytrząsa z 300 ml acetonu oraz 100 ml 1M HCl w MeOH (100 ml 2M HCl w przypadku monochlorowodorków Orn, L-DAB, L-DAP). Roztwór sączy się i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2) z użyciem fazy O:H (octan etylu:heksan) 8:2 + 5% MeOH, otrzymując pochodne tetrakis(metoksykarbonyloetylowe) w postaci bezbarwnych lub jasnożółtych olejów.
T a b l i c a 1 - związki z przykładu 1 Pochodne tetrakis(metoksykarbonyloetylowe) zasadowych aminokwasów
| Związek | Wydajność % | a[D] (±1)° | |
| Kwas 2,6-bis-[bis-(3-metoksykarbonyloetyloamino)]kapronowy (pochodna Lys) | (53) | 48,8b | -33,8a |
| Kwas 2,5-bis-[bis-(3-metoksykarbonyloetyloamino)]walerianowy (pochodna Orn) | (54) | 67,7b | -32,6a |
| Kwas 2,5-bis-[bis-(3-metoksykarbonyloetyloamino)]walerianowy) (pochodna D,L-Orn) | (55) | 64,1c | - |
| Kwas 2,4-bis-[bis-(3-metoksykarbonyloetyloamino)]masłowy (pochodna L-DAB) | (56) | 44b | -32,9a |
| Kwas 2,3-bis-[bis-(3-metoksykarbonyloetyloamino)]propionowy (pochodna L-DAP) | (57) | 51,4b | -34,9a |
P r z y k ł a d 2 2
Synteza związku rdzeniowego o wzorze 4, w którym R2 oznacza resztę tryptaminy
PL 217 831 B1 (i) tryptamina, DCC, HOBt, DMF, 24h;
(ii) etylenodiamina, MeOH, 5 dni.
mmol pochodnej metoksykarbonylowej aminokwasu zasadowego o konfiguracji L rozpuszcza się w 30 ml DMF, dodaje 3,2 g (20 mmol) tryptaminy, 1,54 g HOBt (10 mmol, monohydrat) oraz 2,1 g DCC (10,17 mmol), i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 24 h. Następnie oddziela się osad DCU przez sączenie i odparowuje rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w 150 ml octanu etylu i przemywa się 150 ml 10% wodnego roztworu Na2CO3, wodą, 1% kwasem cytrynowym (trzykrotnie) i solanką. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2) z użyciem fazy O:H 7:3 + 3% MeOH, otrzymując amid pochodnej tetrakis(metoksykarbonylowej) lizyny w postaci ciemnopomarańczowego oleju.
mmol amidu rozpuszcza się w 20 ml MeOH i bardzo wolno wkrapla do oziębionej do 0°C mieszaniny 22,3 g (25 ml) etylenodiaminy i 50 ml MeOH. Następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 dni, po czym odparowuje rozpuszczalniki do sucha, do pozostałości dodaje 20 ml butanolu i ponownie odparowuje. Czynność tę powtarza się jeszcze trzykrotnie w celu usunięcia resztek etylenodiaminy. Tak przygotowany związek rdzeniowy, po wysuszeniu na wyparce próżniowej przez 6 h, stosuje się bezpośrednio do syntezy związków dendrymerowych według wynalazku, bez dalszego oczyszczania. Wydajność 99%.
P r z y k ł a d 3
1a 1b
Synteza związku o wzorze 9, w którym AA oznacza L-Lys, R1a oznacza H, R1b oznacza 2-chloro2 benzyloksykarbonyl, R2 oznacza resztę tryptaminy - związek 98
1,86 g (2,5 mmol) związku rdzeniowego rozpuszcza się w 20 ml DMF. Do tak otrzymanej mieszaniny dodaje się następnie roztwór 4,56 g (2-Cl-Z)-L-Lys(Boc) (11 mmol), 1,26 g HOSu (11 mmol) oraz 2,31 g (11 mmol) DCC w 20 ml THF i miesza przez 48 h w temperaturze pokojowej. Po tym czasie mieszaninę sączy się i odparowuje rozpuszczalniki. Pozostałość rozpuszcza się w 150 ml EtOAc i przemywa roztworami 10% Na2CO3, 1% roztworem kwasu cytrynowego, suszy nad MgSO4, sączy i odparowuje. Surowy związek dendrymeryczny oczyszcza się za pomocą sączenia molekularnego z użyciem wypełnienia Sephadex LH-20 w MeOH, otrzymując 3,66 g (62,8%) czystego związku w postaci żółtej, bezpostaciowej pianki. Dendrymer 98 przekształca się do postaci sześciochlorowodorku przez deprotekcję grup Boc- za pomocą TFA i wymianę anionów CF3COO- na Cl- z użyciem nasyconego roztworu HCl w EtOAc, otrzymując lekko higroskopijne, brunatne, bezpostaciowe proszki.
Związek dendrymeryczny 98
C89H126O17N20CI4 x 6HCI, M = 2108,6 g/mol (heksachlorowodorek, masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1886), brunatna, bezpostaciowa pianka.
MSLR (ESI, MeOH): 573.667 (M-2-Cl-Z+3H+)3+, 629.667 (M+3H+ główny sygnał)3+, 647.667 (M+2H++Na++MeOH)3, 944 (M+2H+)2+.
PL 217 831 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO, 298K) δ 1.3-1.7 (4m, 24H, γ, δ, 3CH2 lizyn), 2.0-2.35 (m, 10H, CH2CONH, 3CH2 rdzenia), 2.7-2.9 (2m, 8H, a, 3N-CH2-C), 3.0-3.4 (2bm, 29H, eCH2 lizyn, HN-CH2-CH2-NH rdzenia, CH2-Ar trNH, -CH2-NH trNH, aCH), 3.87 (m, 4H, aCH lizyn), 5.05-5.2 (4s, 8H, Ar-CH2O), 6.95, 7.05, 7.12 (3m, 3H, C1, C5, C6 trNH), 7.30-7.36 (m, 9H, C4H, C5H 2-Cl-Z, C7 trNH), 7.40-7.51 (m, 8H, C3H, C6H 2-Cl-Z), 7.53 (m, 1H, C4 trNH).
13C NMR δ 22.3 (γϋ lizyn), 25.1 (CH2-Ar trNH), 28.8 (δθ lizyn), 31.3 (βθ lizyn), 32.7, 34.9 (β, aCH2CONH rdzenia), 38.0, 38.1 (εϋ lizyn), 39.1 (-CH2-NH trNH), 39.9 (NHCH2CH2NH rdzenia), 47.0, 49.1 [a, βΝ-(ϋΗ2)2 rdzenia], 51.6 (βϋ rdzenia), 54.6 (aC lizyn), 61.4 (aC rdzenia), 62.5 (Ar-CH2O), 111.0, 111.6, 117.8, 117.9, 120.5, 122.2 (C7, C2, C4, C5, C6, C1 trNH), 126.7 (C5 2-Cl-Z), 127.1 (C3 trNH), 128.8, 129.1, 129.2, 131.8, 134.0 (C6, C4, C3, C2, C1 2-Cl-Z), 136.1 (C8 trNH), 155.2 (O-CO-NH), 171.3 (CH2CONH rdzenia), 171.5 (CONH rdzenia), 171.6 (CONH lizyn).
Tablica 1
Związki o wzorze 9 (zachowano oryginalną numerację związków, Rla i Rlb oznaczają odpowiednio podstawniki na atomie azotu grupy aminowej N oraz atomie azotu terminalnej grupy aminowej peptydu lub aminokwasu, w przypadku lizyny Nc)
| Nr | n | AA | R1* | Rlb | R2 | Widmo ESI MS* |
| 86 | 4 | L-Arg | 2-Ct-Z | H | 3- AMP | C92Hi32O|7N28Cl4 M = 2044,0 g/mol (masa monoizotopowa dendrymeru - 2040); MSLR (ESI, MeOH): 1021 (M+2H+)2 1032 (M+H^+Na)2 2041 (M+H+). |
| 92 | (D,L) 3 | L-Lys | H | 2-a- z | TrNH | CwHniOnNjoCUKTHa, M = 2107,0 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1848); MSLR (ESI, MeOH): 617 (M+3H+, główny sygnał)3*, 635 (M+2H++Nał+MeOH)3+, 925 (M+2H+)2+, 952 (M+H'+Nał+MeOH)2’ |
| 93 | <D,L) 3 | L-Lys | 2-CI-Z | H | TrNH | CesH1MOi7N2ńCl4x7HCl, M = 2107,0 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1848); MSLR (ESI, MeOH): 617 (M+3H+ główny sygnal)3+, 925 (M+2H~)2+ |
| 94 | 2 | L-Lys | 2-CI-Z | H | TrNH | θ9οΗι28Οι7Ν20α,χ6Ηα, M = 2122,6 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1900); MSLR (ESI, MeOH): 634.334 (M+3H+)3+, 649 (M+H++2Na+ główny sygnał)3*, 672.334 (M+2Na++Kł+MeOH)3+, 951 (M+2H+)2+, 973 (M+2Na+)2+. |
| 95 | 2 | L-Lys | H | 2-a- z | TrNH | C9oHi2SOi7N2oCL,x6Ha, M = 2122,6 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1900), brunatna pianka). MSLR (ESI, MeOH): 634.334 (M+3H4)3 649 (M+H++2Na+ główny sygnał)3*, 672.334 (M+2Na++K++MeOH) , 973 (M+2Na+)2+· |
| 96 | 3 | L-Lys | 2-CI-Z | H | TrNH | C9iH130O17N20CUx6HCl, M = 2136,7 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1914); MSLR (ESI, MeOH): 639 (M+3H*)3*, 653.667 (M+Hł+2Na+ główny sygnał)3, 958 (M+2H+)2+, 980 (M+2Na+)2+. |
| 98 | 1 | L-Lys | 2-C1-Z | H | TrNH | C89H,26Ol7N2oCL,x6Ha, M = 2108,6 g/mot (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1886); MSLR (ESI, MeOH): 573.667 (M-2-C/-Z+3H4)3 629.667 (M+3H+ główny sygnał)3*, 647.667 (M+2H++Nał+MeOH)3, 944 (M+2H+)2+. |
PL 217 831 B1
| Nr | n | AA | R'a | R,b | R2 | Widmo ESI MS* |
| 100 | 4 | L-Lys | 2-C1-Z | H | TrNH | C,2Hl32Ol7N2oCl4XÓHCl, M = 2150,7 g/mol {masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru- 1928); MSLR (ESI, MeOH): 643.667 (M+3H+ główny sygnał)3*, 661.667 (M+2Hł+Na++MeOH)3+, 679.667 (M+H++2Na++2MeOH)3+, 965 (M+2H+)2+, 995 (M+Na++K^)2*. |
| 102 | 4 | L-Lys | Z | H | TrNH | C«Hi3óOi7N2ox6HCl, M = 2012,9 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1792); MSLR (ESI, MeOH): 509 (M2xZ+3H+)3+, 553.667 (M-Z+3H+)3\ 598.334 (M+3H+, główny sygnał)3*, 616.334 (M+2Hł+Na++MeOH)3+, 897 (M+2H+)2+. |
| 103 | 4 | L-Lys | H | Z | TrNH | C92Hl36Oi7N2()X6HCt, M = 2012,9 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1792); MSLR (ESI, MeOH): 509 (M2xZ+3H+)3+, 553.667 (M-Z+3H+)3+, 598.334 (M+3H+, główny sygnał)3*, 616.334 (M+2H++Na*+MeOH)3+, 897 (M+2H+)2+. |
| 104 | 4 | L-Lys | 2-Br-Z | H | TrNH | C92H132Oi7N20Br4x6HCl, M = 2328,5 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 2104); MSLR (ESI, MeOH): 589.667 (M-2 x2-Rr-Z+2H++Na++2xMeOH)3+, 617 (M-2x2-Rr-Z+2H++169,gdzie 169-kation 2-bromobenzyłowy C7H(Pr)3*, 642.334 (M-2Rr-ZtAlC+MeOH)3*, 702,334 (M+3H+, główny sygnał)3*, 720.334 (M+2H++Nał+MeOH)3+, 1053 (M+2H+)2+. |
| 105 | 4 | L-DAP | Z | H | TrNH | C8oH]i2Oi7N20 x6HCl, M = 2160,2 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1624); MSLR (ESI, MeOH): 542.334 (M+3H+, główny sygnał)3*, 560.334 (M+2H++Na++MeOH)3+, 813 (M+2H4)2*· |
| 106 | 4 | L-Om | 2-C1-Z | H | TrNH | C88Hi24Oi7N2oCl4x6HCl, M = 2094,6 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1872); MSLR (ESI, MeOH): 625 (M+3 główny sygnał)3*, 643 (M+2H++Na++MeOH)3ł, 937 (M+2H+)2+. |
| 107 | 3 | L-Lys | 2-CI-Z | H | HiNH | C86Hi27O17N21CL|X7HCl, M = 2124.1 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1865); MSLR (ESI, MeOH): 622.667 (M+3H+, praktycznie jedyny sygnał)3*. |
| 108 | 3 | L-Lys | H | 2-C1- Z | HiNH | CtfflmOnNitC^THCl, M = 2124.1 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1865); MSLR (ESI, MeOH): 566.667 (M-2-C/-Z+3H+)3+, 622.667 (M+3H+, główny sygnał)3*, 933.5 (M+2H+)2+. |
| 109 | 3 | L-Lys | 2-C1-Z | H | DDA | C93H|43Oi7Ni9Cl4x6HCl, M = 2161,8 g/mol (masa monoizotopowa nieprotonowanego dendrymeru - 1939); MSLR (ESI, MeOH): 647.334 (M+3H+, główny sygnał)3*, 970.5 (M+2H+)2+. |
Skróty użyte w tablicy 1
3-AMP - reszta 3-aminopirydyny, C5H4N-NHTrNH- reszta tryptaminy, CgH6N-CH2-CH2-NH HiNH- reszta histaminy, C3H3N2-CH2-CH2-NHDDA - reszta dodecyloaminy, C|2H25NHPL 217 831 B1
P r z y k ł a d 4
Badanie aktywności przeciwdrobnoustrojowej in vitro
Wartości minimalnego stężenia inhibitorowe - MIC (Minimal Inhibitory Concentration) związków według wynalazku dla szczepów bakteryjnych oznaczano przy użyciu standardowej metody mikrorozcieńczeń w podłożu płynnym (Clinical and Laboratory Standards Institute 2007. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Approved Standard - Seventh Edition. M7 - A7. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, USA).
Przygotowano szereg podwójnych rozcieńczeń badanych związków w DMSO. Następnie rozcieńczano je 95x w CAMHB (Cation Adjusted Mueller - Hinton Broth).
Hodowle bakterii prowadzono 24 h w 35°C w warunkach tlenowych na podłożu stałym TSA (Triptic Soy Agar). Objętość próby właściwej wynosiła 0,1 ml i składała się z: 0,005 ml zawiesiny bak75 terii w soli fizjologicznej o gęstości 107 CFU/ml (ostateczna ilość bakterii 5 x 105/ml) oraz 0,095 ml roztworu badanego związku w CAMHB. Końcowe stężenia związków w próbie właściwej wynosiły (pg/ml): 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1.
Próba ślepa składała się z: 0,005 ml podłoża CAMHB oraz 0,095 ml roztworu badanego związku w CAMHB.
Próba kontrolna składała się z: 0,005 ml zawiesiny bakterii w soli fizjologicznej o gęstości 107 CFU/ml (ostateczna ilość bakterii 5 x 105/ml) oraz 0,095 ml CAMHB.
Płytki titracyjne ze szczepami a, b, d inkubowano 18 h w 35°C w warunkach tlenowych, zaś szczep c inkubowano 18 h w 33°C w warunkach tlenowych.
W tablicach 2-4 przedstawiono wyniki badania aktywności przeciwbakteryjnej oraz przeciwgrzybiczej in vitro związków dendrymerycznych według wynalazku, na szczepy mikroorganizmów:
a) Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853,
b) Staphylococus aureus subsp. aureus ATCC 25923,
c) Staphylococus aureus subsp. aureus ATCC 43300,
d) Escherichia coli ATCC 25922
e) C. albicans ATCC 10231.
T a b l i c a 2
Wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) oznaczone dla związków dendrymerycznych 94-101 (2 szeregi związków różniących się tylko długością wewnętrznego rdzenia: od L-DAP - C3 do L-Lys - C6;
szeregi N“-2-Cl-Z i U-2-Cl-Z różnią się tylko rozmieszczeniem aromatycznych reszt zabezpieczających na gałęziach lizynowych dendrymeru)
| Badany szczep | Wartości MIC podane w μΜ/L | |||||||
| Szereg N“-2-Cl-Z | Szereg Ns-2-Cl-Z | |||||||
| 98 (DAP) | 94 (DAB) | 96 (Orn) | 100 (Lys) | 99 (DAP) | 95 (DAB) | 97 (Orn) | 101 (Lys) | |
| S. aureus ATCC 25923 | 0,95 | 0,94 | 1,87 | 0,93 | 0,6 | 1,88 | 0,93 | 0,93 |
| S. aureus ATTC 43300 | 8,06 | 10,12 | 12,1 | 5,81 | 3,32 | 32 | 20,4 | 10,0 |
| E. coli ATTC 25922 | 12,3 | 12,2 | 12,1 | 3,71 | 7,0 | 32 | 7,9 | 12,0 |
| P. aeruginosa ATTC 27853 | 52 | 70 | 51 | 41 | 52 | 51 | 60 | 51 |
PL 217 831 B1
T a b l i c a 3
Wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) oznaczone dla związków dendrymerowych 100-106 oraz 86 (nb - nie badano)
| Badany szczep | Wartości MIC podane w μΜ/L | |||||||
| 100 (2-Cl-Z)-Lys | 101 Lys(2-Cl-Z) | 102 Z-Lys | 103 Lys(Z) | 104 (2-Br-Z)-Lys | 105 Z-L-DAP | 106 (2-Cl-Z)-Om | 86 (2-Cl-Z)-Arg | |
| S. aureus ATCC 25923 | 0,93 | 0,93 | 17,3 | 12,9 | 3,43 | 38 | 3,82 | 17,1 |
| S. aureus ATTC 43300 | 5,81 | 10,0 | 149 | 74 | 30 | 81 | 25 | 3,91 |
| E. coli ATTC 25922 | 3,71 | 12,0 | 149 | 111 | 30 | 81 | 16,7 | 17,1 |
| P. aeruginosa ATTC 27853 | 41 | 51 | 149 | 149 | 64 | 81 | 71 | 73 |
| C. albicans ATCC 10231 | nb | nb | nb | nb | nb | 81 | nb | 73 |
T a b l i c a 4
Wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) oznaczone dla związków dendrymerowych 92, 93, 96, 97, oraz 107-110 (dendrymery oparte na rdzeniu o stałej długości, z identycznym elementem rozgałęziającym, różniące się rodzajem aminy blokującej C-koniec rdzenia). Skróty użyte w tablicy: (3-AP) - 3-aminopirydyna;
(trNH) - tryptamina, (hiN) - histamina, (dda) - dodecyloamina, (nb - nie badano).
| Badany szczep | Wartości MIC podane w μΜ/L | |||||||
| Szereg N“-2-Cl-Z | Szereg Ns-2-Cl-Z | |||||||
| 93 (3-AP) | 96 (trNH) | 107 (hiN) | 109 (dda) | 92 (3-AP) | 97 (trNH) | 108 (hiN) | 110 (dda) | |
| S. aureus ATCC 25923 | 2,85 | 1,87 | 24,7 | 1,85 | 16,6 | 0,93 | 51 | 3,7 |
| S. aureus ATTC 43300 | 439 | 12,1 | 141 | 0,46 | 142 | 20,4 | 16,4 | 1,85 |
| E. coli ATTC 25922 | 439 | 12,1 | 141 | 1,85 | 142 | 7,9 | 211 | 7,9 |
| P. aeruginosa ATTC 27853 | 439 | 51 | 141 | 7,8 | 142 | 60 | 211 | 32 |
| C. albicans ATCC 10231 | nb | nb | nb | 69 | nb | nb | nb | 139 |
P r z y k ł a d 5
Badanie wpływu dendrymerycznych peptydów na ilość żywych komórek ludzkiego czerniaka MEW155
Komórki czerniaka ludzkiego (MEW155) otrzymane z Instytutu Onkologii wysiewano na płytki Petriego (Phi 3 cm, Nunc) w liczbie ok. 75 000, zawieszone w 3 ml pożywki Eagle'a+10% FBS + antybiotyki. Do komórek bezpośrednio po wysianiu dodawano roztwory badanych substancji (substancja + 20 ml PBS) po 0,5 ml na płytkę. Po 3 dniach hodowli oznaczano liczbę komórek (wszystkich oraz martwych i żywych) na każdej płytce używając aparatu NucleoCounter (Chemometec). Tabela 5 prezentuje procent komórek żywych pozostałych na płytce po dodaniu dendrymeru o podanym stężeniu.
PL 217 831 B1
T a b l i c a 5
Wpływ związków dendrymerowych według wynalazku na przeżywalność komórek czerniaka ludzkiego (MEW155) w badaniach in vitro
| Związek nr | Stężenie (μΜ dm-3) | Komórki żywe (%) |
| 92 | 7,14 | 97,7 |
| 93 | 13,65 | 95,8 |
| 94 | 12,13 | 88,4 |
| 96 | 33,6 | 11,6 |
| 98 | 4,3 | 97,7 |
| 100 | 25,7 | 0 |
| 102 | 13,6 | 98,5 |
| 103 | 15,0 | 96,5 |
| 104 | 21,4 | 73,6 |
| 105 | 10,0 | 97,7 |
| 106 | 10,0 | 87,7 |
| 107 | 47,1 | 91,1 |
| 108 | 42,1 | 94,9 |
| 109 | 25,7 | 1,5 |
Związki dendrymeryczne według wynalazku mogą służyć do celów profilaktycznych lub terapeutycznych u ludzi lub zwierząt, np. do wytworzenia leków do leczenia infekcji wywołanych bakteriami i grzybami, w terapii niektórych postaci nowotworów, jak również do wytwarzania środków przeznaczonych do utrzymania jałowego środowiska.
Claims (28)
1. Związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, o wzorze 1 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, które to związki mają rozgałęziony rdzeń z czterema rozgałęzieniami -T-NH-, gdzie T oznacza 22 grupę alkilidenową-(CH2)2CONH(CH2)2-, oraz jednym rozgałęzieniem R2, gdzie R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego naturalnego aminokwasu poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego lub rozgałęzionego nienaturalnego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, benzyloaminy ewentualnie podstawionej alkilem, fenyloaminy ewentualnie podstawionej grupą nitrową, aminopirydyny, histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy, oraz które to związki mają co najmniej cztery fragmenty terminalne P, gdzie P oznacza resztę aminokwasową i/lub peptydową utworzoną z cząsteczki aminokwasu/peptydu przez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej, w której to reszcie aminokwasowej/peptydowej co najmniej
PL 217 831 B1 jeden atom wodoru co najmniej jednej grupy aminowej ewentualnie jest zastąpiony grupą zabezpieczającą, przy czym cząsteczką aminokwasu/peptydu jest cząsteczka wybrana z grupy obejmującej lizynę, ornitynę, argininę, kwas 2,4-diaminomasłowy i 2,3 diaminopropionowy (DAP), w formie D lub L, oraz peptydy mające w sumie od 2 do 4 reszt aminokwasowych wybranych spośród reszt lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, w formie D lub L, a grupą zabezpieczającą jest alkilokarbonyl, alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, albo arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej.
2. Związki według zastrz. 1, o wzorze 2 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, 2
R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego naturalnego aminokwasu poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego lub rozgałęzionego nienaturalnego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, benzyloaminy ewentualnie podstawionej alkilem, fenyloaminy ewentualnie podstawionej grupą nitrową, aminopirydyny, histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy,
P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu
2,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom 1 wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik R1 wybrany z grupy obejmującej: tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej, resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej, albo resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, lizyny, ornityny, kwasu 2,4-diaminomasłowego lub kwasu 2,3-diaminopropionowego, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej.
3. Związki według zastrz. 2, znamienne tym, że mają postać soli kationowej z anionem farmaceutycznie dopuszczalnym.
4. Związki według zastrz. 3, znamienne tym że mają postać soli chlorowodorkowych.
5. Związki według zastrz. 2 albo 3, albo 4, znamienne tym, że n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie,
PL 217 831 B1
P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 1,4-diaminomasłowego, kwasu
1.3- diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom 1 wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik R1, 1
R1 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru (H), benzyloksykarbonyl (Z), 2-chlorobenzyloksykarbonyl (2-Cl-Z), 2-bromobenzyloksykarbonyl (2-Br-Z), 2-jodobenzyloksykarbonyl (2-I-Z), t-butyloksykarbonyl (Boc), tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, dansyl (DNS), naftylosulfonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), oraz reszty utworzone poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej z następujących cząsteczek: Lizyna (Lys), D-Lizyna (D-Lys), Z-Lys, Z-D-Lys, Lys-(s-Z), D-Lys-(s-Z), (2-Cl-Z)-Lys, (2-Cl-Z)-D-Lys, Lys-(s-2-Cl-Z), D-Lys-(s-2-Cl-Z), DNS-(Lys), Lys-(e-DNS), lub Z-Arg, Z-D-Arg, (2-Cl-Z)-Arg, (2-Cl-Z)-D-Arg, Lys-(Z)Lys[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Lys[D-Lys-(Z)], Lys-(Z)Orn[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Orn[D-Lys-(Z)], Z-Lys-Lys-[Z-Lys], Z-Lys-D-Lys-[Z-Lys], Z-D-Lys-Lys-[Z-D-Lys], Z-D-Lys-D-Lys-[Z-D-Lys], pochodne o analogicznych sekwencjach, w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą ornityny (Orn), pochodne o analogicznych sekwencjach, w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą kwasu 2,4-diaminomasłowego (DAB), pochodne o analogicznych sekwencjach, w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą
2.3- diaminopropionowego (DAP),
Z-Arg-Lys[Z-Arg], Z-D-Arg-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-Orn[Z-Arg], Z-D-Arg-Orn[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Lys-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Orn-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Orn[Z-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Lys-[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-D-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Orn-[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-D-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], 2
R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
6. Związki według zastrz. 5, którymi są:
związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Arg i R2 oznacza resztę 3-aminopirydyny C5H4N-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą-C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 2, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 2, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 1, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku,
PL 217 831 B1 związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza Na-benzyloksykarbonylo-L-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza NE-benzyloksykarbonylo-L-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza Na-2-bromobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza Na-benzyloksykarbonylo-L-DAP i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza Na-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Orn i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza Na-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę histaminy C3H3N2-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę histaminy C3H3N2-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza Na-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę dodecyloaminy, C12H25NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla zwią2 zanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku.
7. Wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, o wzorze 3 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, który to związek rdzeniowy ma cztery rozgałęzienia -T-NH2, gdzie T oznacza grupę alkilidenową
-(CH2)2CONH(CH2)2-, oraz jedno rozgałęzienie R2, gdzie R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego naturalnego aminokwasu poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego lub rozgałęzionego nienaturalnego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, benzyloaminy ewentualnie podstawionej alkilem, fenyloaminy ewentualnie podstawionej grupą nitrową, aminopirydyny, histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
8. Związek według zastrz. 7, o wzorze 4
PL 217 831 B1 2 w którym R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę -NH2, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
9. Sposób wytwarzania związku dendrymerycznego zawierającego aminokwasy, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że związek aminokwasowy, w formie D, L lub mieszaniny D i L, o wzorze 5 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, poddaje się reakcji akrylanem C1-6alkilu, ewentualnie w obecności zasady, do uzyskania związku o wzorze 6 a następnie, ewentualnie po zakwaszeniu, otrzymany związek o wzorze 6 poddaje się reakcji 22 z amoniakiem lub pierwszorzędową aminą organiczną o wzorze R2-NH2, gdzie R2 ma znaczenie określone powyżej, z użyciem pierwszego reagenta sprzęgania do otrzymania pochodnej amidowej o wzorze 7 którą to pochodną o wzorze 7 poddaje się aminolizie z użyciem etylenodiaminy, z wytworzeniem rozgałęzionego związku rdzeniowego o wzorze 3 2 po czym związek o wzorze 3, w którym T oznacza -(CH2)2CONH(CH2)2-, a R2 ma określone wyżej znaczenie, poddaje się reakcji z sprzęgania z aminokwasem i/lub peptydem wybranym z grupy obejmującej aminokwasy: lizynę, ornitynę, argininę, kwas 2,4-diaminomasłowy i 2,3-diaminopropionowy,
PL 217 831 B1 w formie D lub L, oraz peptydy mające w sumie od 2 do 4 reszt aminokwasowych wybranych spośród reszt lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, w formie D lub L, w którym to aminokwasie i/lub peptydzie co najmniej jeden atom wodoru co najmniej jednej grupy aminowej ewentualnie jest zastąpiony grupą zabezpieczającą określoną w zastrz. 1, w obecności drugiego reagenta sprzęgania, z wytworzeniem związku o wzorze 1 2 gdzie R2 i T mają podane powyżej znaczenia, a P oznacza resztę aminokwasową i/lub peptydową utworzoną z cząsteczki aminokwasu/peptydu określonego powyżej, przez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej, w której to reszcie aminokwasowej/peptydowej co najmniej jeden atom wodoru co najmniej jednej grupy aminowej ewentualnie jest zastąpiony grupą zabezpieczającą określoną powyżej, ewentualnie odbezpiecza się zabezpieczoną grupę aminową i ewentualnie przekształca się w sól farmaceutycznie dopuszczalną.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze 2, w którym
P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 1 ,4-diaminomasłowego, kwasu
1,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom 1 wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik R1, 1
R1 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru (H), benzyloksykarbonyl (Z), 2-chlorobenzyloksykarbonyl (2-Cl-Z), 2-bromobenzyloksykarbonyl (2-Br-Z), 2-jodobenzyloksykarbonyl (2-I-Z), t-butyloksykarbonyl (Boc), tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, dansyl (DNS), naftylosulfonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), oraz reszty utworzone poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej z następujących cząsteczek: Lizyna (Lys), D-Lizyna (D-Lys), Z-Lys, Z-D-Lys, Lys-(e-Z), D-Lys-(e-Z), (2-Cl-Z)-Lys, (2-Cl-Z)-D-Lys, Lys-(s-2-Cl-Z), D-Lys-(e-2-Cl-Z), DNS-(Lys), Lys-(e-DNS), lub Z-Arg, Z-D-Arg, (2-Cl-Z)-Arg, (2-Cl-Z)-D-Arg, Lys-(Z)Lys[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Lys[D-Lys-(Z)], Lys-(Z)Orn[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Orn[D-Lys-(Z)], Z-Lys-Lys-[Z-Lys], Z-Lys-D-Lys-[Z-Lys], Z-D-Lys-Lys-[Z-D-Lys], Z-D-Lys-D-Lys-[Z-D-Lys], pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą ornityny (Orn),
PL 217 831 B1 pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą kwasu 2,4-diaminomasłowego (DAB), pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą 2,3-diaminopropionowego (DAP),
Z-Arg-Lys[Z-Arg], Z-D-Arg-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-Orn[Z-Arg], Z-D-Arg-Orn[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Lys-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Orn-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Orn[Z-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Lys-[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-D-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Orn-[(2-Cl-Z)-Arg], (2Cl-Z)-D-Arg-D-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], 2
R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22-alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że pierwszym regentem sprzęgania jest kombinacja N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i N-hydroksysukcynimidu, a drugim reagentem sprzęgania jest kombinacja N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i N-hydroksysukcynimidu.
12. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że reakcję związku aminokwasowego o wzorze 5, z akrylanem C1-6alkilu prowadzi się w obecności rozpuszczalnika alkoholowego.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 60-90°C, zwłaszcza 65-80°C, przez 24-48 godzin.
14. Sposób wytwarzania wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego określonego w zastrz. 7, znamienny tym, że związek aminokwasowy, w formie D, L lub mieszaniny D i L, o wzorze 5 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, poddaje się reakcji akrylanem C1-6alkilu, ewentualnie w obecności zasady, do uzyskania związku o wzorze 6 a następnie, ewentualnie po zakwaszeniu, otrzymany związek o wzorze 6 poddaje się reakcji 22 z amoniakiem lub pierwszorzędową aminą organiczną o wzorze R2-NH2, gdzie R2 ma znaczenie określone w zastrz. 7, z użyciem reagenta sprzęgania, do otrzymania pochodnej amidowej o wzorze 7
PL 217 831 B1 którą to pochodną wzorze 7 poddaje się aminolizie z użyciem etylenodiaminy, z wytworzeniem rozgałęzionego związku rdzeniowego o wzorze 3 2 w którym T oznacza -(CH2)2CONH(CH2)2-, a R2 ma wyżej podane znaczenie.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze 4 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie 2
R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę -NH2, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C1-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że reagentem sprzęgania jest kombinacja N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i N-hydroksysukcynimidu.
17. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że reakcję związku aminokwasowego o wzorze 5 z akrylanem C1-6alkilu prowadzi się w obecności rozpuszczalnika alkoholowego.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 60-90°C, zwłaszcza 65-80°C, przez 24-48 godzin.
19. Zastosowanie związku dendrymerycznego zawierającego aminokwasy, o wzorze 1, określonego w zastrz. 1, do wytwarzania preparatu do inhibicji rozwoju komórek chorobotwórczych, w profilaktyce lub leczeniu organizmu zwierzęcia lub człowieka.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że stosuje się związek dendrymeryczny do inhibicji rozwoju komórek bakteryjnych.
21. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że stosuje się związek dendrymeryczny do inhibicji rozwoju komórek grzybów.
22. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że stosuje się związek dendrymeryczny do inhibicji rozwoju komórek nowotworowych.
PL 217 831 B1
23. Zastosowanie według zastrz. 20 albo 21, albo 22, znamienne tym, że stosuje się związek dendrymeryczny o wzorze 2 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie, 2
R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego naturalnego aminokwasu poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego lub rozgałęzionego nienaturalnego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, benzyloaminy ewentualnie podstawionej alkilem, fenyloaminy ewentualnie podstawionej grupą nitrową, aminopirydyny, histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy
P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu
2.3- diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom 1 wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik R1 wybrany z grupy obejmującej: tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej, resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 2,4-diaminomasłowego, kwasu 2,3-diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl ewentualnie podstawiony halogenem w grupie arylowej, arylosulfonyl ewentualnie podstawiony grupą alkiloaminową w grupie arylowej, albo resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, lizyny, ornityny, kwasu 2,4-diaminomasłowego lub kwasu 2,3-diaminopropionowego, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej.
24. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze 2 w postaci soli kationowej z anionem farmaceutycznie, dopuszczalnym, zwłaszcza w postaci soli chlorowodorkowej.
25. Zastosowanie według zastrz. 23 albo 24, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym:
n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie,
P oznacza resztę utworzoną z cząsteczki aminokwasu, w formie D lub L, poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej lizyny, ornityny, argininy, kwasu 1,4-diaminomasłowego, kwasu
1.3- diaminopropionowego, przy czym w co najmniej jednej grupie aminowej co najmniej jeden atom 1 wodoru ewentualnie jest zastąpiony przez podstawnik R1,
PL 217 831 B1 1
R1 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru (H), benzyloksykarbonyl (Z), 2-chlorobenzyloksykarbonyl (2-Cl-Z), 2-bromobenzyloksykarbonyl (2-Br-Z), 2-jodobenzyloksykarbonyl (2-I-Z), t-butyloksykarbonyl (Boc), tłuszczowy alkilokarbonyl, tłuszczowy alkenylokarbonyl, dansyl (DNS), naftylosulfonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), oraz reszty utworzone poprzez odjęcie grupy hydroksylowej od grupy karboksylowej z następujących cząsteczek: Lizyna (Lys), D-Lizyna (D-Lys), Z-Lys, Z-D-Lys, Lys-(s-Z), D-Lys-(e-Z), (2-Cl-Z)-Lys, (2-Cl-Z)-D-Lys, Lys-(e-2-Cl-Z), D-Lys-(e-2-Cl-Z), DNS-(Lys), Lys-(e-DNS), lub Z-Arg, Z-D-Arg, (2-Cl-Z)-Arg, (2-Cl-Z)-D-Arg, Lys-(Z)-Lys[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Lys[D-Lys-(Z)], Lys-(Z)Orn[Lys-(Z)], D-Lys-(Z)Orn[D-Lys-(Z)], Z-Lys-Lys-[Z-Lys], Z-Lys-D-Lys-[Z-Lys], Z-D-Lys-Lys-[Z-D-Lys], Z-D-Lys-D-Lys-[Z-D-Lys], pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą ornityny (Orn), pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą kwasu 2,4-diaminomasłowego (DAB), pochodne o analogicznych sekwencjach w których początkową resztę lizyny zastąpiono resztą
2,3-diaminopropionowego (DAP),
Z-Arg-Lys[Z-Arg], Z-D-Arg-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-Orn[Z-Arg], Z-D-Arg-Orn[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Lys-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Lys[Z-D-Arg], Z-Arg-D-Orn-[Z-Arg], Z-D-Arg-D-Orn[Z-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-Orn[(2-Cl-Z-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Lys-[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-D-Lys[(2-Cl-Z)-D-Arg], (2-Cl-Z)-Arg-D-Orn-[(2-Cl-Z)-Arg], (2-Cl-Z)-D-Arg-D-Orn[(2-Cl-Z)-D-Arg], 2
R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej podstawnik aminowy, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, 7-aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
26. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, że stosuje się:
związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Arg i R2 oznacza resztę 3-aminopirydyny C5H4N-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grapą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grapą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 2, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grapą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 2, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 1, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza N“-benzyloksykarbonylo-L-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku,
PL 217 831 B1 związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza NE-benzyloksykarbonylo-L-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza Na-2-bromobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza Na-benzyloksykarbonylo-L-DAP i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla związa2 nym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 4, P-R1 oznacza Na-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Orn i R2 oznacza resztę tryptaminy, C8H6N-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza Na-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę histaminy C3H3N2-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę histaminy C3H3N2-CH2-CH2-NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla 2 związanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku, związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, P-R1 oznacza NE-2-chlorobenzyloksykarbonylo-L2
-Lys i R2 oznacza resztę dodecyloaminy, C12H25NH-, o konfiguracji L na chiralnym atomie węgla zwią2 zanym z grupą -C(O)R2, w postaci chlorowodorku.
27. Zastosowanie wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego, o wzorze 3, określonego w zastrz. 7, do wytwarzania makrocząsteczkowych związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy.
28. Zastosowanie według zastrz. 27, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze 4 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 włącznie 2
R2 oznacza podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę -NH2, podstawnik utworzony z amidu lub estru C1-6alkilowego Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala, D-Ala, Gly, Ile, D-Ile, L i D-Trp poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, podstawnik utworzony z estru C1-6alkilowego liniowego aminokwasu C3-6alifatycznego poprzez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej, a także podstawnik utworzony przez odjęcie atomu wodoru od grupy aminowej cząsteczki tryptaminy, metylobenzyloaminy, benzyloaminy, nitrofenyloaminy, fenyloaminy, aminopirydyny histaminy, aminy C5-C22alifatycznej, aminokumaryny, cholesteroloaminy, glukozaminy.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386123A PL217831B1 (pl) | 2008-09-22 | 2008-09-22 | Związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, sposób wytwarzania związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy i wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego oraz ich zastosowanie |
| CN2009801370747A CN102203056A (zh) | 2008-09-22 | 2009-09-18 | 包含氨基酸的枝聚化合物和超枝化的核心化合物、制备包含氨基酸的枝聚化合物和超枝化的核心化合物的方法及其用途 |
| PCT/PL2009/000090 WO2010033043A1 (en) | 2008-09-22 | 2009-09-18 | Dendrimeric compounds comprising amino acids, hyperbranched core compound, process for preparation of dendrimeric compounds comprising amino acids and hyperbranched core compound, and use thereof |
| EP09760025.8A EP2331497B1 (en) | 2008-09-22 | 2009-09-18 | Dendrimeric compounds comprising amino acids, hyperbranched core compound, process for preparation of dendrimeric compounds comprising amino acids and hyperbranched core compound, and use thereof |
| AU2009292741A AU2009292741B8 (en) | 2008-09-22 | 2009-09-18 | Dendrimeric compounds comprising amino acids, hyperbranched core compound, process for preparation of dendrimeric compounds comprising amino acids and hyperbranched core compound, and use thereof |
| US13/062,186 US8541365B2 (en) | 2008-09-22 | 2009-09-18 | Dendrimeric compounds comprising amino acids, hyperbranched core compound, process for preparation of dendrimeric compounds comprising amino acids and hyperbranched core compound, and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386123A PL217831B1 (pl) | 2008-09-22 | 2008-09-22 | Związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, sposób wytwarzania związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy i wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL386123A1 PL386123A1 (pl) | 2010-03-29 |
| PL217831B1 true PL217831B1 (pl) | 2014-08-29 |
Family
ID=41531891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386123A PL217831B1 (pl) | 2008-09-22 | 2008-09-22 | Związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, sposób wytwarzania związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy i wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego oraz ich zastosowanie |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8541365B2 (pl) |
| EP (1) | EP2331497B1 (pl) |
| CN (1) | CN102203056A (pl) |
| AU (1) | AU2009292741B8 (pl) |
| PL (1) | PL217831B1 (pl) |
| WO (1) | WO2010033043A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3178867A1 (en) * | 2015-12-09 | 2017-06-14 | Universite De Montpellier | Process for preparation of bioorganic nylon polymers and their use as antibacterial material |
| US12491261B2 (en) | 2016-10-26 | 2025-12-09 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle formulations |
| CN106892845B (zh) * | 2017-02-28 | 2018-10-30 | 四川同晟生物医药有限公司 | 一种2,4-二氨基丁酸衍生物及其制备方法 |
| AU2019361129A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-05-20 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents |
| BR112023000327A2 (pt) | 2020-07-16 | 2023-01-31 | Acuitas Therapeutics Inc | Lipídeos catiônicos para o uso em nanopartículas lipídicas |
| CN116789576B (zh) * | 2023-06-25 | 2025-08-22 | 湖南大学 | 自组装拟肽及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL197752B1 (pl) | 2003-08-25 | 2008-04-30 | Pan | Nowe związki o strukturze dendrymeru posiadające właściwości bakteriostatyczne i przeciwgrzybiczne |
-
2008
- 2008-09-22 PL PL386123A patent/PL217831B1/pl unknown
-
2009
- 2009-09-18 CN CN2009801370747A patent/CN102203056A/zh active Pending
- 2009-09-18 EP EP09760025.8A patent/EP2331497B1/en not_active Not-in-force
- 2009-09-18 AU AU2009292741A patent/AU2009292741B8/en not_active Ceased
- 2009-09-18 WO PCT/PL2009/000090 patent/WO2010033043A1/en not_active Ceased
- 2009-09-18 US US13/062,186 patent/US8541365B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2331497A1 (en) | 2011-06-15 |
| US20110152175A1 (en) | 2011-06-23 |
| WO2010033043A8 (en) | 2010-05-14 |
| AU2009292741A1 (en) | 2010-03-25 |
| US8541365B2 (en) | 2013-09-24 |
| EP2331497B1 (en) | 2015-06-24 |
| CN102203056A (zh) | 2011-09-28 |
| WO2010033043A1 (en) | 2010-03-25 |
| AU2009292741A8 (en) | 2012-07-19 |
| AU2009292741B8 (en) | 2012-07-19 |
| AU2009292741B2 (en) | 2012-03-22 |
| PL386123A1 (pl) | 2010-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2761489C (en) | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds | |
| Chantson et al. | Antibacterial activities of ferrocenoyl-and cobaltocenium-peptide bioconjugates | |
| PL217831B1 (pl) | Związki dendrymeryczne zawierające aminokwasy, wysokorozgałęziony związek rdzeniowy, sposób wytwarzania związków dendrymerycznych zawierających aminokwasy i wysokorozgałęzionego związku rdzeniowego oraz ich zastosowanie | |
| Comegna et al. | Design, synthesis and antimicrobial properties of non-hemolytic cationic α-cyclopeptoids | |
| Dayan et al. | Chiral siderophore analogs: ferrichrome | |
| US20100331355A1 (en) | Substituted Quinolines for the Treatment of Cancer | |
| DE4331011A1 (de) | Nukleinsäuren-bindende Oligomere mit C-Verzweigung für Therapie und Diagnostik | |
| BRPI0209684B1 (pt) | derivado de magainina e sais farmaceuticamente aceitáveis produzidos a partir do mesmo, método para a produção do derivado de magainina e uso do derivado de magainina e sais farmaceuticamente aceitáveis | |
| CA2191195A1 (en) | Photodynamic conjugates with biocidal properties | |
| CN102906110B (zh) | 基于氯高铁血红素衍生物的抗微生物剂 | |
| Dahiya et al. | Toward the synthesis and pharmacological screening of a natural cycloheptapeptide of plant origin | |
| Dahiya et al. | TOTAL SYNTHESIS OF A NATURAL CYCLOOLIGOPEPTIDE FROMFRUITS OF SUGAR-APPLES | |
| KR20220151541A (ko) | 선택성이 개선된 항균 펩토이드 및 이를 포함하는 항균용 조성물 | |
| Sato et al. | Novel des-fatty acyl-polymyxin B derivatives with Pseudomonas aeruginosa-specific antimicrobial activity | |
| Janiszewska et al. | Amphiphilic dendrimeric peptides as model non-sequential pharmacophores with antimicrobial properties | |
| KR100405009B1 (ko) | 바이싸이클릭타치키닌길항제,그의약제,및약제학적조성물로사용하는그의용도 | |
| Arndt et al. | Solution phase synthesis and purification of the minigramicidin ion channels and a succinyl-linked gramicidin | |
| WO2019085926A1 (zh) | 多黏菌素类似物及其制备方法 | |
| Olsufyeya et al. | Chemical modification of antibiotic eremomycin at the asparagine side chain | |
| Grotenbreg et al. | Synthesis and biological evaluation of gramicidin S dimers | |
| CN108329225B (zh) | 一种对二苯甲酰二聚体衍生物及其合成方法和应用 | |
| Dahiya et al. | Synthetic and pharmacological studies on a natural cyclopeptide from Gypsophila arabica | |
| Chaudhary et al. | Synthesis and biological activity of peptide derivatives of 1, 2-dihydro-3-methyl-2-oxoquinoxaline-6-carboxylic acid | |
| Dahiya et al. | Synthesis and antimicrobial screening of some novel halogenated phenoxyacetyl amino acid and peptide analogs | |
| Cosquer et al. | Toxicity and osmoprotective activities of analogues of glycine betaine obtained by solid phase organic synthesis towards Sinorhizobium meliloti |