PL217852B1 - Nowe pochodne 5-podstawionych 4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe pochodne 5-podstawionych 4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów oraz sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL217852B1 PL217852B1 PL391927A PL39192710A PL217852B1 PL 217852 B1 PL217852 B1 PL 217852B1 PL 391927 A PL391927 A PL 391927A PL 39192710 A PL39192710 A PL 39192710A PL 217852 B1 PL217852 B1 PL 217852B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triazole
- dihydro
- benzyl
- substituted
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- -1 5-substituted 4-benzyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thiones Chemical class 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 9
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WZUUZPAYWFIBDF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound NC1=NNC(S)=N1 WZUUZPAYWFIBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical class SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 5-podstawionych 4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza 4-metoksyfenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,3-dimetylofenyl oraz sposób ich otrzymywania.
W znanym stanie techniki, a w szczególności w opisie patentowym DE 1960981 występuje układ 3-amino-5-merkapto-1,2,4-triazolu otrzymany w wyniku reakcji wodorowęglanu aminoguanidyny (rozpuszczonego w etanolu z dodatkiem kwasu octowego) z disiarczkiem węgla wobec trietyloaminy. Znany jest także wyżej opisany układ heterocykliczny z opisu patentowego ZSSR 1002291, gdzie stapiano chlorowodorek aminoguanidyny z tiomocznikiem. W innym patencie JP 59124333 układ 3-amino-5-merkapto-1,2,4-triazolu był otrzymany w wyniku ogrzewania chlorowodorku guanidynotiomocznika w wodnym roztworze wodorotlenku sodu, przy czym związki te miały zastosowanie w fotografice. Ponadto wyżej wymieniony układ opisany był także w zgłoszeniu patentowym JP 5247004, gdzie otrzymano go w reakcji rodanku aminoguanidyny lub soli aminoguanidyny z solami kwasu tiocyjanowego, przy czym związki opisane w w/wymienionym wynalazku mogą mieć zastosowanie jako półprodukty do otrzymywania leków i chemicznych materiałów stosowanych w rolnictwie. Związki z układem 3-amino-5-merkapto-1,2,4-triazolu, znane są także ze zgłoszenia wynalazku US 5,714,617, gdzie otrzymywane były w reakcji guanidynomocznika lub soli guanidynotiomocznika z wodorotlenkami. Związki te mogą mieć zastosowanie w medycynie oraz jako pestycydy w rolnictwie.
Będące przedmiotem wynalazku nowe pochodne stanowią związki 5-{[2-(aryloamino)etylo]amino}-4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tiony o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza 4-metoksyfenyl, 4-chloro fenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,3-dimetylofenyl.
Związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwdrobnoustrojową.
Związki o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza 4-metoksyfenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,3-dimetylofenyl sposobem według wynalazku otrzymuje się w wyniku ogrzewania odpowiednio podstawionych 1-(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)-4-benzylotiosemikarbazydów o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w nadmiarze wodnego roztworu NaOH w temperaturze wrzenia przez okres co najmniej 2 godzin. Po ochłodzeniu osad wytrąca się rozcieńczonym kwasem solnym i oczyszcza przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego, korzystnie propan-2-olu.
Poszukiwanie nowych skutecznych substancji przeciwdrobnoustrojowych jest obecnie bardzo ważnym elementem pracy badawczej. Nadmierne, niekontrolowane stosowanie związków o aktywności przeciwdrobnoustrojowej, częste zwłaszcza w medycynie w terapii wielu schorzeń lub jako związki odkażające oraz w wielu innych sferach życia człowieka (hodowle zwierząt, uprawy roślin, kosmetyki, przemysł spożywczy) doprowadziło do rozpowszechnienia wśród drobnoustrojów wielu mechanizmów oporności. Gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus), w stosunku do którego wykazano aktywność nowej pochodnej, należy do drobnoustrojów wywołujących liczne infekcje o różnej lokalizacji (miejscowe lub ogólnoustrojowe), często o bardzo ciężkim przebiegu. Jest on równocześnie jednym z najczęstszych czynników etiologicznych zakażeń wewnątrzszpitalnych, w tym również posocznic lub bakteriemii, zakażeń ran operacyjnych, zapalenia wsierdzia, kości, stawów, płuc, opon mózgowo-rdzeniowych, zatruć pokarmowych. Stale narastająca oporność tego gatunku, zwłaszcza szczepów metycylinoopornych (MRSA - methicillin resistant Staphylococcus aureus), na różne leki przeciwdrobnoustrojowe oraz środki odkażające stwarza bardzo dużo problemów klinicznych i terapeutycznych oraz powoduje coraz mniejsze możliwości eradykacji tego drobnoustroju. Także szczepy metycylinowrażliwe (MSSA - methicillin resistant Staphylococcus aureus) mogą stwarzać szereg problemów w związku ze znacznym ich udziałem w zakażeniach szpitalnych oraz opornością na różne grupy antybiotyków, np. makrolidy, linkozamidy, streptograminy B. Z tego względu bardzo istotne wydaje się poszukiwanie nowych preparatów, skutecznych w zapobieganiu lub zwalczaniu chorób bakteryjnych o etiologii gronkowcowej.
Również drobnoustroje oportunistyczne, np. gronkowiec naskórkowy Staphylococcus epidermidis, w normalnych warunkach obojętne lub przyjazne dla zdrowego organizmu, mogą być czynnikami etiologicznym zakażeń u osób z osłabioną odpornością, po zastosowaniu leków immunosupresyjnych lub sterydowych, w przebiegu niektórych chorób metabolicznych lub przewlekłych. Nowe związki, a zwłaszcza ich pochodna 4-benzylo-5-({2-[(2,3-dimetylofenylo)amino]etylo}amino)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych patogennymi lub warunkowo chorobotwórczymi (oportunistycznymi) bakteriami Gram-dodatnimi, w tym również gronkowcem złocistym metycyIinoopornym.
PL 217 852 B1
P r z y k ł a d 1 3
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm3 zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną umieszczono
1.07g (0.003 mola) 1-[1-(4-metoksyfenylo)imidazolidyno-2-ylideno]-4-benzylotiosemikarbazydu 3 i 20 cm3 2% wodnego roztworu NaOH. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po oziębieniu dodawano 3M roztwór HCl do wytrącenia osadu 4-benzylo-5-({2-[(4-metoksyfenylo)amino]etylo}amino)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu, wzór 1, który odsączono i przekrystalizowano z propan-2-olu.
Otrzymano 0.68g (63.5 %) osadu o t.t. 163-4°C.
Analiza elementarna dla wzoru C18H21N5OS ( m.cz. 355.48)
Obliczono: %C = 60.82 %H = 5.95 %N = 19.71 %S = 9.02
Oznaczono: %C = 60.95 %H = 5.97 %N = 19.66 %S = 9.06
Widmo 1H NMR ( D6-DMSO, δ, ppm, TMS)
12.33 (s, 1H, NH); 6.50-7.34 (m, 9H, 9CHarom); 6.45-6.48 (t, 1H, 1NH); 5.11 (s, 2H, CH2benz.); 5.0 (s, 1H, NH); 3.64 (s, 3H, OCH3); 3.13-3.29 (m, 4H, 2CH2alif..
Dane fizykochemiczne pozostałych pochodnych zamieszczono w Tabeli Nr 1 w pozycjach od 1 do 3.
Badania aktywności mikrobiologicznej nowych związków przeprowadzono na przykładzie 12 szczepów referencyjnych i zamieszczono w Tabelach nr 2 i nr 3.
W badaniach wykorzystano 8 szczepów wzorcowych bakterii Gram-dodatnich (Staphylococcus aureus ATCC 6538, Staphylococcus aureus ATCC 25923, metycylinooporny Staphylococcus aureus ATCC 14001, metycylinooporny Staphylococcus aureus ATCC 14002, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Bacillus subtilis ATCC 6633, Bacillus cereus ATCC 10876, Micrococcus luteus ATCC 10240), 4 szczepy referencyjne bakterii Gram-ujemnych (Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Proteus mirabilis ATCC 12453, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027) oraz 6 izolatów klinicznych Staphylococcus aureus - 2 MRSA (metycylinooporne Staphylococcus aureus) i 4 MSSA (metycylinowrażliwe Staphylococcus aureus). Dla każdego szczepu przygotowywano zawiesinę bakteryjną (inokulum) o gęstości wyjściowej 0.5 w skali McFarlanda - 150x106 CFU (Colony Forming Units)/mL w 0.85% NaCl. Roztwory podstawowe badanych związków o stężeniu 50 mg/mL rozpuszczano w DMSO (dimetylu sulfotlenek).
Przeciwdrobnoustrojową aktywność badanych związków oznaczano wstępnie w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration - najmniejsze stężenie hamujące) metodą seryjnych rozcieńczeń w podłożu agarowym Mueller-Hinton II. Roztwory podstawowe badanych związków o stężeniu 50 mg/mL dodawano w odpowiednich ilościach do upłynnionego podłoża agarowego na płytkach Petriego, uzyskując podwójnie malejące stężenia końcowe badanych związków w zakresie wymaganym doświadczeniem (od 31,25 do 1000 μg/mL). Tak przygotowane płytki suszono w cieplarce w temperaturze 35±2°C przez około 1 do 1,5 h, następnie dzielono na sektory i na każdy sektor nanoszono po 20 μΐ zawiesiny drobnoustrojów o gęstości 0,5 w skali McFarlanda. Płytki preinkubowano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny celem wchłonięcia nadmiaru NaCl z zawiesin bakteryjnych, następnie inkubowano w temperaturze 35±2°C przez 18 godzin. Po inkubacji oznaczano wartość MIC, definiowaną jako najniższe stężenie badanego związku w podłożu, przy którym wzrokowo nie obserwowano wzrostu bakterii w porównaniu z ich wzrostem na podłożu agarowym bez dodatku badanych substancji (płytka kontrolna). Pochodną 4-benzylo-5-({2-[(2,3-dimetylofenylo)amino]etylo}amino)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o najlepszej aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich, zwłaszcza wobec gronkowca złocistego, poddawano dalszym badaniom. Przeciwdrobnoustrojową aktywność tej pochodnej oznaczano mikrometodą z zastosowaniem 96-dołkowych mikropłytek, w których metodą seryjnych rozcieńczeń roztworów wyjściowych w podłożu bulionowym Mueller-Hinton Il uzyskiwano podwójne rozcieńczenia badanych pochodnych w zakresie stężeń końcowych od 1,96 do 1000 mg/L. Następnie do każdego dołka dodawano po 2 μΐ zawiesiny drobnoustrojów o gęstości 0,5 w skali McFarlanda. Tak przygotowane mikropłytki inkubowano w temperaturze 35± 2°C przez 18 godzin. Po inkubacji wartość MIC odczytywano wzrokowo i określano spektrofotometrycznie (BioTek ELx800) przy długości fali 600 nm (OD600), po odjęciu wartości OD600 dla substancji zawieszonej w bulionie bez dodatku bakterii. Celem oznaczenia wartości MBC (minimal bactericidal concentration - minimalne stężenie bójcze), definiowanej jako najmniejsze stężenie badanej substancji powodujące zabicie drobnoustrojów, po 20 μL hodowli z każdego dołka zawierające określone stężenie badanej pochodnej przesiewano na podłoże namnażające, inkubowano w temperaturze 35±2°C przez 24 h i wzrokowo odczytywano wzrost lub jego brak. Najmniejsze stężenie badanej pochodnej, przy którym
PL 217 852 B1 nie uzyskano wzrostu bakterii, odczytywano jako wartość MBC. Nie wykazano wpływu DMSO w zastosowanych stężeniach na namnażanie i wzrost badanych bakterii.
W oparciu o wyniki uzyskane metodą rozcieńczeń w podłożu agarowym, wszystkie badane pochodne charakteryzował brak aktywności wobec użytych szczepów referencyjnych bakterii Gramujemnych - Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Proteus mirabilis ATCC 12453, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 (MIC >1000 mg/L). Zgodnie z uzyskanymi wynikami (Tabela 2), pochodne 4-benzylo-5-({2-[(4-metoksyfenylo)amino]etylo}amino)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, 4-benzylo-5-({2-[(4-chlorofenylo)amino]etylo}-amino)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion i 4-benzylo-5-({2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]etylo}amino)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion wykazywały aktywność wobec większości bakterii Gram-dodatnich (MIC 500 > 1000 mg/L). Największą aktywność wobec szczepów wzorcowych bakterii Gram-dodatnich wykazywała pochodna 4-benzylo-5-({2-[(2,3-dimetylofenylo)amino]etylo}amino)-2,4-dihydro- 3H-1,2,4-triazolo-3-tion, dla której uzyskano wartości MIC w zależności od metody i szczepu bakterii w zakresie od 62,5 do 500 mg/L. Różnice wartości MIC uzyskane metodą rozcieńczeń w podłożu agarowym i w podłożu bulionowym wynikają z ograniczeń poszczególnych metod oraz z różnic w rozpuszczalności badanej pochodnej w bulionie i w agarze. Analizowana pochodna wykazywała aktywność bójczą wobec bakterii Gram-dodatnich (MBC 250-1000 mg/L), w tym również wobec gronkowca złocistego. W toku dalszych doświadczeń, których wyniki zostały przedstawione w Tabeli 3, poddano analizie aktywność najsilniej działającego związku 4-benzylo-5-({2-[(2,3-dimetylofenylo)amino]etylo}amino)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion wobec dwóch szczepów wzorcowych gronkowca złocistego MRSA ATCC 14001 i MRSA ATCC 14002 (MIC = 250-500 mg/L, MBC > 1000 mg/L) oraz 6 szczepów klinicznych S. aureus, w tym dwóch zidentyfikowanych jako MRSA (MIC = 62,5-250 mg/L, MBC = 500-1000 mg/L) i czterech jako MSSA (MIC = 250 mg/L, MBC > 1000 mg/L). Uzyskane wyniki pozwalają oczekiwać, że badane pochodne będą stanowiły związki wyjściowe w poszukiwaniu leków o dobrej aktywności, zapobiegawczej lub terapeutycznej, w infekcjach zwłaszcza o etiologii gronkowcowej, w tym również wywoływanych przez gronkowce metycylinooporne.
PL 217 852 B1 tZi
οο - ..
. ΐ- Ε Ε ri S ϋ ϋ
Γ- « ^1 Ν
5? Μ Ο τ—< οο
Sn !Β ci 23 <ο X cm en KO m
. . ν> J H , ΓΗ Η) ί Q j®Ji’ r Ki Ε κη p* u ι Fj r' O „ ; ko « τι-' <n a »S! A w- w it Tf * _ <3?
Ok s-*·
At cf B S
E O J? ,r> 2 O *τ E en E OOUmU « oo OK 00 00 00 en Ό
C O O —; Ok Ok s® ίΓκ vt en oo oo Ok Ok
CM Ok Ok t< ęt
KO OK r^· tJOK Ok
KO CM t< r~t yiin, C*1 oo cOk Ok tT KO O O
T— en co.
KO Tt· ΙΟΙ «Λ KO KO en O Γ ko ko kó «η mi oo Ό r~ oo
KO CM *n \S kS s-s *; ·§! &-S
KO en
OK *C *? en <o en
OO
I tn *A «Λ
2S
Si* Ok
E » σκ
S kcj rO «3 ęji
Ky· en 3* ffi en ru tn , **-* —-.
4? en Λ «-> £ en pi a
u ł
-φ s
d
S (
\O ci |Xf
KO
O a
*X3 i
m *K ci ih!
PL 217 852 B1
Tabela 2. Aktywność przeciwbakteryjna pochodnych 5-podstawionych4“benzylo~2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazolo-34ionów w stosunku do bakterii
| O cm o § | o | g | g | g | 250 |
| o | Ό | E 9mJ | g | g | tn CM «—4 |
| i | o o o r· 1 Λ | o o m | o o o Λ | s | |
| oc o o CC | o | g | ’δ β | g | o o Vł |
| ϋ | Ί | g | β | g | g} sn CM |
| a ε | o> o o A | ο ο ο f-~ł Λ | ęj O O A | in cf Ό | |
| cn m v© M5 «3 ffi | § | ’β | g | g | O ST) CM |
| o | ’η | g | g | g | O «Λ CM |
| g | o Λ | c2? ο ο | o o o Λ | sn CM KO | |
| 00 CM CM CM ”<2 CO | o | g | Μ β | . f> *3 | O o »A |
| u | -e E | g | g | g | g *Λ |
| § | i | O A | ο »·>*< | O o o Λ | *o cm KO |
| 0© m «η MS cd CO | u | g | g | g | o o tn |
| u | c | „JCj « | *£} β | § | o SC) CM |
| s | o o Λ | ο *“< | o o Λ | *n CM t£> | |
| en CM O\ W-i <3 CO | i | „Q c | τ>Ο β | «β β | o o o r*^ |
| u | Λ | g | g | g | IC) CM |
| g | o § Λ | ο 2 | o o o A | <n CM Ό | |
| •3.1* ¢0 > M 6 | ϋ cn ffi u o ł ’φ | i-rf 3 d «ar | «Ί ffi i M2 CM | ł!™^ r2> O m, 3 n3 en CM |
% -S5
Ci ►S «3
5S en $ en ® Sn CM <3 £
Εβ »-t < 3 g <
o «s;
S5 t
o©
CM
CM ot
Cs© CM sC 3 o
O \o u- r* 00 o >
g, iS !>3 «»
0« \O f**ł fx•n 00 o r—4
CO O
- ® to Q\ m «Λ sn M S O O U Q ?—4 i—t
PL 217 852 B1
Tabela 3 Aktywność przeciwbakteryjna pochodnej 4-benzylo-5-({2-[(2,3-dimetylofenylo)amino]etylo}amino)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu wobec Staphylococcus aureus MRSA (methicillin resistant Staphylococcus aureus) oraz MSSA methicillin sensitive Staphylococcus aureus), oznaczona w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration, mg/L) i MBC (minimal bactericidal concentration, mg/L) metodą rozcieńczeń w podłożu bulionowym
| Staphylococcus aureus | MIC | MBC |
| MRSA ATCC 14001 | 250 | 1000 |
| MRSA ATCC 14002 | 500 | >1000 |
| MRSA 657 | 62,5 | 500 |
| MRSA 718 | 250 | 1000 |
| MRSA 390 | 250 | >1000 |
| MRSA 400 | 250 | >1000 |
| MRSA 403 | 250 | >1000 |
| MRSA 571 | 250 | >1000 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne 5-podstawionych 4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza 4-metoksyfenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,3-dimetylofenyl, wykazujące aktywność przeciwdrobnoustrojową.
- 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 5-podstawionych 4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza 4-metoksyfenyl, 4-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,3-dimetylofenyl, znamienny tym, że odpowiednio podstawione pochodne 1-(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)-4-benzylotiosemikarbazydów o wzorze ogólnym 2, gdzie R ma wyżej podane znaczenie ogrzewa się we wrzeniu w wodnym roztworze NaOH przez okres co najmniej 2 godzin, a po zakończeniu reakcji i ochłodzeniu osad wytrąca się rozcieńczonym roztworem HCl i oczyszcza przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego.
- 3. Sposób według zastrzeż. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w nadmiarze NaOH.
- 4. Sposób według zastrzeż. 2, znamienny tym, że wytrącony osad oczyszcza się przez krystalizację z propan-2-oIu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391927A PL217852B1 (pl) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Nowe pochodne 5-podstawionych 4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391927A PL217852B1 (pl) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Nowe pochodne 5-podstawionych 4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL391927A1 PL391927A1 (pl) | 2012-01-30 |
| PL217852B1 true PL217852B1 (pl) | 2014-08-29 |
Family
ID=45510264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL391927A PL217852B1 (pl) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Nowe pochodne 5-podstawionych 4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217852B1 (pl) |
-
2010
- 2010-07-23 PL PL391927A patent/PL217852B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL391927A1 (pl) | 2012-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Parrino et al. | 1, 2, 4-Oxadiazole topsentin analogs as staphylococcal biofilm inhibitors targeting the bacterial transpeptidase sortase A | |
| Bakht et al. | Molecular properties prediction, synthesis and antimicrobial activity of some newer oxadiazole derivatives | |
| Liaras et al. | Thiazole-based chalcones as potent antimicrobial agents. Synthesis and biological evaluation | |
| Gaikwad et al. | Synthesis and biological evaluation of some novel thiazole substituted benzotriazole derivatives | |
| Kühler et al. | Novel Structures Derived from 2-[[(2-Pyridyl) methyl] thio]-1 H-benzimidazole as Anti-Helicobacter p ylori Agents, Part 1 | |
| Suryavanshi et al. | Synthesis and biological activities of piperazine derivatives as antimicrobial and antifungal agents | |
| Żesławska et al. | Structural analysis and antimicrobial activity of 2 [1H]-pyrimidinethione/selenone derivatives | |
| Pachuta‐Stec et al. | Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Novel Derivatives of Semicarbazide and 1, 2, 4‐triazole | |
| KR20230035027A (ko) | 비사람 동물용 항균제 | |
| EP3331852B1 (en) | Substituted malonamides and their use as antibacterial drugs | |
| Ochal et al. | Synthesis and in vitro antibacterial activity of 5-halogenomethylsulfonyl-benzimidazole and benzotriazole derivatives | |
| Liaras et al. | Novel (E)-1-(4-methyl-2-(alkylamino) thiazol-5-yl)-3-arylprop-2-en-1-ones as potent antimicrobial agents | |
| PL217852B1 (pl) | Nowe pochodne 5-podstawionych 4-benzylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów oraz sposób ich otrzymywania | |
| RU2423355C2 (ru) | 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием | |
| Abdel-Wahab et al. | Synthesis and antimicrobial activity of some new 3-(4-fluorophenyl) benzo [g] indazoles and 1-pyrazolylthiazoles | |
| WO2010056914A1 (en) | Bacterial helicase inhibitor compounds and uses thereof | |
| Incerti et al. | New N-(2-phenyl-4-oxo-1, 3-thiazolidin-3-yl)-1, 2-benzothiazole-3-carboxamides and acetamides as antimicrobial agents | |
| Plech et al. | Synthesis and antibacterial activity of 4, 5-disubstituted-1, 2, 4-triazole-3-thiones | |
| Plech et al. | Halogen substituents as an effective modulators of antibacterial activity of substituted 1, 2, 4-triazole-3-thiones | |
| PL219033B1 (pl) | Nowe pochodne 5-podstawionych 4-arylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionów oraz sposób ich otrzymywania | |
| CN105111138B (zh) | 基于芳基取代的两亲性分子及其用途 | |
| Kusmierz et al. | Antibacterial Characterization of 1-benzoyl-4-arylthiosemicarbazides and the study of their structure-activity relationship | |
| Aslam et al. | Synthesis, characterization and antimicrobial activity of bis (phthalimido) piperazine and its derivatives: a new class of bioactive molecules with enhanced safety and efficacy | |
| Trotsko et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of new 1‐{[4‐(4‐Halogenophenyl)‐4H‐1, 2, 4‐triazol‐3‐yl] sulfanyl} acetyl‐4‐substituted thiosemicarbazides and products of their cyclization | |
| Manukyan et al. | Synthesis and Antimicrobial Properties of Ammonium Salts Containing a Substituted Butyn-2-yl Group |