PL218200B1 - System o kontrolowanym uwalnianiu obejmujący temozolomid oraz sposób wytwarzania tabletek temozolomidu o kontrolowanym uwalnianiu - Google Patents
System o kontrolowanym uwalnianiu obejmujący temozolomid oraz sposób wytwarzania tabletek temozolomidu o kontrolowanym uwalnianiuInfo
- Publication number
- PL218200B1 PL218200B1 PL376130A PL37613003A PL218200B1 PL 218200 B1 PL218200 B1 PL 218200B1 PL 376130 A PL376130 A PL 376130A PL 37613003 A PL37613003 A PL 37613003A PL 218200 B1 PL218200 B1 PL 218200B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- temozolomide
- poly
- anhydrides
- microspheres
- tablets
- Prior art date
Links
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 33
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 29
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 19
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 19
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- VBISQLWPGDULSX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-carboxyphenoxy)propoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VBISQLWPGDULSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 42
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002650 laminated plastic Substances 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000004623 biodegradable polyanhydride Substances 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000003733 ovarian melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Niniejszy wynalazek dotyczy systemu o kontrolowanym uwalnianiu, w szczególności systemu o kontrolowanym uwalnianiu zawierającego temozolomid.
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy systemu o kontrolowanym uwalnianiu obejmujący temozolomid oraz sposobu wytwarzania tabletek temozolomidu o kontrolowanym uwalnianiu.
Tło wynalazku
Temozolomid (TMZ), lek przeciwnowotworowy, ma szerokie spektrum bioaktywności przeciwnowotworowej w modelu mysim nowotworu. Badania kliniczne wykazują, że TMZ działa na czerniaka złośliwego, ziarniaka grzybiastego i rozwiniętego glejaka. W dodatku, wykazuje również podskórne działanie terapeutyczne na heterotransplantowany nowotwór mózgu i nowotwór płuc u myszy. Próby przeciwnowotworowe in vitro dowodzą, że TMZ ma aktywność przeciwnowotworową w stosunku do szerokiego zakresu typów nowotworów, obejmującego nowotwór mózgu, nowotwór jajnika, czerniaka i raki oporne na chemioterapię konwencjonalnymi lekami, takimi jak dakarbazyna, karmustyna, cisplatyna, doksorubicyna, 5-fIuorouracyl, etopozyd i winblastyna.
Badania farmakokinetyczne na modelu mysim wykazały, że TMZ po podaniu został szybko zaabsorbowany in vivo z okresem półtrwania 1,13 godz. (i.p.) albo 1,29 (p.o.). W I fazie próby klinicznej TMZ stwierdzono, że został on bardzo szybko zaabsorbowany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,7 godziny, z okresem półtrwania 1,8 godz. Wykazał też dobre rozmieszczenie we wszystkich tkankach, w tym dobrą penetrację bariery krew-mózg przez nerki, płuca i wątrobę (Brindley i wsp., 1986; Newland i wsp., 1997). Ale po podaniu leku stężenie temozolamidu w osoczu bardzo szybko spada. Dlatego, aby utrzymać skuteczne stężenie leku we krwi wymagane jest powtarzane podawanie, co tym samym naraża się pacjentów zarówno na niewygodę, jak i cierpienie.
Przy kontrolowanym uwalnianiu leku, lek uwalnia się w stosunkowo stałym tempie przez pewien czas. Przykładem systemu o kontrolowanym uwalnianiu może być zdolna do biodegradacji tabletka do implantacji i nie ulegająca biodegradacji tabletka do implantacji, obie stosowane do kontrolowanego uwalniania pewnych leków. Jednakże, dotychczas nie doniesiono o systemie kontrolowanego uwalniania dla TMZ.
W WO 99/11271 ujawniono przykład preparatu witaminy D3 i analogów D3 o kontrolowanym uwalnianiu. Nie wspomniano tu jednak o jakiejkolwiek dawce temozolomidu, a tym bardziej o systemie umożliwiającym kontrolowane uwalnianie temozolomidu.
Tamada J. i in. w The development of polyanhydrides for drug delivery applications w Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, tom 3, nr 4, 1994, str. 315 - 353, opisali w sposób ogólny opracowywanie, syntezę i właściwości fizykochemiczne poli(bezwodników) jako biodegradowalnych polimerów do wytwarzania matryc dla systemów terapeutycznych, jednakże nie wymieniając przy tym ani temozolomidu, ani też systemu terapeutycznego zawierającego temozolomid i poli(bezwodniki).
Gao J. i in. (w Surface Modification of Polyanhydride Microspheres, Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 87, nr 2, luty 1998) oraz Brem H. i in. (w Biodegradable polymer implants to treat brain tumors, Journal of Controlled Release, tom 74, wydania 1 - 3, 6 Iipca 2001, str. 63 - 67) ujawnili zastosowanie poli(bezwodników) jako farmaceutycznej matrycy do leczenia guza mózgu, lecz brak jest jakiejkolwiek wzmianki o poli(bezwodnikach) jako o matrycy do wytwarzania systemu o kontrolowanym uwalnianiu temozolomidu.
W WO 00/57867 ujawniono kapsułki zawierające 3 - 10% wag. temozolomidu i skrobio-glikolan sodowy jako biodegradowalny materiał polimeryczny. W publikacji nie wspomniano o poli(bezwodnikach).
W publikacji Lesniak M.S. i In. w Current Neurology and Neuroscience Reports, tom 1(3), str. 210 - 216, 2001 ujawniono zastosowanie biodegradowalnego polimeru jako farmaceutycznej matrycy przy leczeniu guza ośrodkowego układu nerwowego. Autorzy starali się osiągnąć lokalne podawanie w miejscu guza dla uniknięcia wpływu bariery krew-mózg na lek.
W.K. Alfred Yung w Seminars In Oncology, tom 28, wydanie 4, str. 43 - 46, 2001 omawia alternatywne sposoby podawania temozolomidu, inne niż doustne, wspominając o podawaniu do guza i dooponowo, które mogą jedynie doprowadzić do wyższego stężenia środka cytotoksycznego.
Szczegółowy opis wynalazku
Zatem, głównym celem tego wynalazku jest wyeliminowanie niedogodności powtórnego podawania temozolomidu i dostarczenie systemu o kontrolowanym uwalnianiu dla temozolomidu zdolnego do utrzymania terapeutycznie skutecznego stężenia leku.
PL 218 200 B1
W pierwszym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest system o kontrolowanym uwalnianiu obejmujący temozolomid i biodegradowalny materiał polimeryczny, charakteryzujący się tym, że zawiera 3 - 10% wagowych temozolomidu i biodegradowalne poli(bezwodniki ) będące produktem kondensacji 1,3-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA).
Korzystnie system ten jest tabletką do implantacji.
W drugim aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek temozolomidu o kontrolowanym uwalnianiu, charakteryzujący się tym, że obejmuje:
a) rozpuszczanie poli(bezwodników) będących produktem kondensacji 1,3-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA) w rozpuszczalniku w celu uzyskania roztworu poli(bezwodników);
b) dyspergowanie temozolomidu w roztworze poli(bezwodników) lub zmieszanie temozolomidu z tym roztworem w celu wytworzenia mieszaniny poli(bezwodników) i temozolomidu;
c) suszenie rozpyłowe tej mieszaniny poli(bezwodników) i temozolomidu w celu otrzymania mikrosfer; i
d) tabletkowanie tych mikrosfer w celu otrzymania tabletek do implantacji.
Korzystnie rozpuszczalnikiem w etapie a) jest chlorek metylenu.
W trzecim aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek temozolomidu o kontrolowanym uwalnianiu, charakteryzujący się tym, że obejmuje:
a) rozpuszczenie poli(bezwodników) będących produktem kondensacji 1,3-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA) W celu uzyskania roztworu poli(bezwodników);
b) dodanie temozolomidu do tego roztworu poli(bezwodników) i ultradźwiękowe emulgowanie uzyskanego roztworu w celu otrzymania pierwszej emulsji;
c) mieszanie tej pierwszej emulsji z polialkoholem winylu, z późniejszym odparowaniem rozpuszczalnika w celu otrzymania twardych mikrosfer;
d) usuwanie polialkoholu winylu i resztkowego rozpuszczalnika przez przemycie wodą w celu otrzymania mikrosfer; i
e) tabletkowanie tych mikrosfer w celu otrzymania tabletek do implantacji.
Korzystnie rozpuszczalnikiem w etapie a) jest chlorek metylenu.
Sposób według wynalazku obejmuje mieszanie 3 - 10% wagowych temozolomidu z ulegającymi biodegradowalnymi poli(bezwodnikami).
Zgodnie z wynalazkiem, system o kontrolowanym uwalnianiu może być stosowany w różnych postaciach dawkowania odpowiednich do kontrolowanego dostarczania temozolomidu, z których korzystne są postacie do implantacji, takie jak tabletki do implantacji.
Zgodnie z drugim aspektem, w etapie (a), jako poli(bezwodnik) stosuje się produkt kondensacji
3,4-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA) w stosunku 20 do 80, 50 do 50, 80 do 20, 70 do 30, albo 30 do 70, korzystnie w stosunku 20 do 80. Rozpuszczalnikami stosowanymi do rozpuszczania poli(bezwodników) są tylko te, które są zdolne do rozpuszczania poli(bezwodników), ale nie są zdolne do rozpuszczania albo reagowania z temolozomidem. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują na przykład, chlorek metylenu, chloroform, octan etylu, albo aceton, korzystnie chlorek metylenu.
W etapie (c) drugiego aspektu wynalazku, w procesie suszenia rozpyłowego, temolozomid można zmieszać z innymi substancjami pomocniczymi albo dodatkowymi stabilizatorami, takimi jak roztwory buforowe. Korzystnie, nośnikami są nietoksyczne i nieimmunogenne materiały, dzięki czemu unika się odrzucenia. Odpowiednie materiały do implantów obejmują wszystkie rodzaje poli(bezwodników).
Zgodnie z trzecim aspektem, w etapie (a) jako poli(bezwodnik) stosuje się produkt kondensacji CPP i SA w stosunku 20 do 80, 50 do 50, 80 do 20, 70 do 30, albo 30 do 70, korzystnie w stosunku 20 do 80. Rozpuszczalnikami stosowanymi do rozpuszczania poli(bezwodników) są tylko te, które są zdolne do rozpuszczania poli(bezwodników), ale nie są zdolne do rozpuszczania albo reagowania z temolozomidem. Na przykład, odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorek metylenu, chloroform, octan etylu albo aceton, korzystnie chlorek metylenu. Poli(bezwodnik) utworzony przez CPP i SA jest obecny w chlorku metylenu w stężeniu w zakresie od 1% do 5%, korzystnie 2%.
W etapie (b) trzeciego aspektu wynalazku stosunek objętości wodnego roztworu temozolomidu do objętości rozpuszczalnika organicznego wynosi 1:100 do 1:400, korzystnie 1:100.
PL 218 200 B1
Stosowane w niniejszym wynalazku biodegradowalne poli(bezwodniki), są znane w stanie techniki i mogą być dostępne w handlu lub wytworzone przez zastosowanie metody dobrze znanej w stanie techniki.
System o kontrolowanym uwalnianiu zawierający temozolomid wytwarzany powyżej wspomnianymi sposobami może być w postaci arkusza, mikrosfery, cylindra, płatka itp.
Tabletki temolozomidu do implantacji według niniejszego wynalazku mogą być wszczepione do ciała człowieka albo innych zwierząt chirurgicznie albo mogą być wszczepione przez nieogólnoustrojowe podawanie, na przykład, podskórnie, wewnątrzczaszkowo, dopochwowo, domięśniowo - w celu dostarczenia terapeutycznie skutecznej ilości leku do leczenia chorób. Dawkowanie w implantach określa się w zależności od ciężkości chorób, jak również masy, wieku i płci pacjenta.
System o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku jest zdolny do ciągłego dostarczania terapeutycznie skutecznej ilości temolozomidu. Zatem implanty są zdolne do uwalniania temolozomidu w sposób kontrolowany in vivo przez długi czas w zakresie od 1 godziny do 4 tygodni, tak, że uzyskuje się terapeutyczne działanie leku. W konsekwencji, najwyższy zakres bioaktywności temolozomidu można osiągnąć przez zastosowanie systemu o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku.
Ponadto, implanty temolozomidu według niniejszego wynalazku można wytworzyć przez zastosowanie różnych nośników. Ogólnie, implanty ulegają degradacji po około 30 dniach od wszczepienia, a materiały poli(bezwodnikowe) są degradowane po około 6 do 8 tygodniach od dnia wszczepienia.
Krótki opis rysunków
Na Figurze 1 przedstawiono wykres pokazujący uwalnianie temolozomidu z tabletek do implantacji in vivo, na którym czarny blok „” przedstawia implanty zawierające 3% wagowych temozolomidu, kółeczko „•” 5% wagowych temozolomidu, a trójkąt „▲” 10% wagowych temozolomidu. Rzędna określa skumulowaną ilość uwalnianą (%); odcięta oznacza czas (godzina).
Na Figurze 2 przedstawiono wykres tabletek do implantacji temolozmidu w funkcji pierwiastka kwadratowego z czasu, w którym czarny blok przedstawia implanty zawierające 3% wagowych temozolomidu, kółko „•” 5% wagowych temozolomidu, a trójkąt „▲” 10% wagowych temozolomidu. Rzędna określa skumulowaną ilość uwalnianą (%); odcięta oznacza pierwiastek kwadratowy z czasu.
Najlepsze sposoby realizacji wynalazku
Następujące przykłady jedynie opisują niniejszy wynalazek, ale nie ograniczają zakresu zgłoszenia.
P r z y k ł a d 1.
Implanty zawierające 3% wagowych temozoIomidu
Przez zmieszanie 3,4-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA) w stosunku 20 do 80 wytworzono 97 g biodegradowalnego polibezwodnika. Do otrzymanego polibezwodnika dodano 3 g temozolomidu, zmieszano w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej i rozpylono, aby uzyskać mikrosfery o przedłużonym uwalnianiu zawierające 3% temozolomidu. Resztkowy chlorek metylenu odparowano pod próżnią.
Warunki suszenia rozpyłowego były następujące: temperatura na wejściu 70°C, temperatura na wyjściu 65°C i rozpylanie pod ciśnieniem 103 kPa (15 p.s.i.).
Zgodnie z pożądaną średnicą implantów i dawką temozolomidu, tabletkowano odpowiednią ilość mikrosfer w formie pod ciśnieniem 55 MPa (8000 p.s.i.) w ciągu pięciu sekund w celu wytworzenia tabletek do implantacji zawierających 3% wagowych temozolomidu, o średnicy 1,4 cm i grubości 1,0 mm. Tabletki do implantacji zamykano szczelnie w laminowanym aluminium pojemniku z tworzywa sztucznego pod azotem przed dezynfekcją promieniami gamma przy 2,2 * 10 Gy.
P r z y k ł a d 2
Przez zmieszanie 3,4-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA) w stosunku 80 do 20 wytworzono 99 g biodegradowalnego polibezwodnika. Do otrzymanego polibezwodnika dodano 1 g temozolomidu. Obie substancje zmieszano w chloroformie w temperaturze pokojowej i rozpylono, aby uzyskać mikrosfery o przedłużonym uwalnianiu zawierające 1% wagowych temozolomidu. Resztkowy chlorek metylenu odparowano pod próżnią.
Warunki suszenia rozpyłowego były następujące: temperatura na wejściu 75°C, temperatura na wyjściu 70°C i rozpylanie pod ciśnieniem 103 kPa (15 p.s.i.).
Zgodnie z pożądaną średnicą implantów i dawką temozolomidu, odpowiednie ilości mikrosfer tabletkowano w formie pod ciśnieniem 55 MPa (8000 p.s.i.) w ciągu pięciu sekund, z wytworzeniem tabletek do implantacji zawierających 1% wagowych temozolomidu, o średnicy 1,4 cm i grubości
PL 218 200 B1
1,0 mm. Tabletki do implantacji zamykano szczelnie w laminowanych aluminium pojemnikach z tworzywa sztucznego pod azotem przed dezynfekcją promieniami gamma przy 2,2 * 10 Gy.
P r z y k ł a d 3
Przez zmieszanie 3,4-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego kwas (SA) w stosunku 30 do 70 wytworzono 90 g biodegradowalnego polibezwodnika. Do otrzymanego polibezwodnika dodano 10 g temozolomidu. Obie substancje zmieszano w octanie etylu w temperaturze pokojowej i rozpylono, aby uzyskać mikrosfery o przedłużonym uwalnianiu zawierające 10% wagowych temozolomidu. Resztkowy chlorek metylenu odparowano pod próżnią.
Warunki suszenia rozpyłowego były następujące: temperatura na wejściu 70°C, temperatura na wyjściu 65°C i rozpylanie pod ciśnieniem 103 kPa (15 p.s.i.).
Zgodnie z pożądaną średnicą implantów i dawką temozolomidu, odpowiednią ilość mikrosfer tabletkowano w formie pod ciśnieniem 55 MPa (8000 p.s.i.) w ciągu pięciu sekund z wytworzeniem tabletek do implantacji zawierających 10% wagowych temozolomidu, o średnicy 1,4 cm i grubości 1,0 mm. Tabletki do implantacji zamykano szczelnie w laminowanym aluminium pojemniku z tworzywa sztucznego pod azotem przed dezynfekcją promieniami gamma przy 2,2 * 10 Gy.
P r z y k ł a d 4
Przez zmieszanie 3,4-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA) w stosunku 70 do 30 wytworzono 95 g biodegradowalnego polibezwodnika. Do otrzymanego polibezwodnika dodano 5 g temozolomidu. Obie substancje zmieszano w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej i rozpylono, aby uzyskać mikrosfery o przedłużonym uwalnianiu zawierające 5% wagowych temozolomidu. Resztkowy chlorek metylenu odparowano pod próżnią.
Warunki suszenia rozpyłowego były następujące: temperatura na wejściu 70°C, temperatura na wyjściu 60°C i rozpylanie pod ciśnieniem 103 kPa (15 p.s.i.).
Zgodnie z pożądaną średnicą implantów i dawką temozolomidu, odpowiednią ilość mikrosfer tabletkowano w formie pod ciśnieniem 55 MPa (8000 p.s.i.) w ciągu pięciu sekund z wytworzeniem tabletek do implantacji zawierających 5% wagowych temozolomidu, o średnicy 1,4 cm i grubości 1,0 mm. Tabletki do implantacji zamykano szczelnie w laminowanym aluminium pojemniku z tworzywa sztucznego pod azotem przed dezynfekcją promieniami gamma przy 2,2 * 10 Gy.
P r z y k ł a d 5
Przez zmieszanie 3,4-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA) w stosunku 50 do 50 wytworzono 95 g biodegradowalnego polibezwodnika. Do otrzymanego polibezwodnika dodano 5 g temozolomidu. Całość zmieszano w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej i rozpylono, aby uzyskać mikrosfery o przedłużonym uwalnianiu zawierające 5% wagowych temozolomidu. Resztkowy chlorek metylenu odparowano pod próżnią.
Warunki suszenia rozpyłowego były następujące: temperatura na wejściu 65°C, temperatura na wyjściu 60°C i rozpylanie pod ciśnieniem 103 kPa (15 p.s.i.)·
Zgodnie z pożądaną średnicą implantów i dawką temozolomidu, odpowiednią ilość mikrosfer tabletkowano w formie pod ciśnieniem 55 MPa (8000 p.s.i.) w ciągu pięciu sekund z wytworzeniem tabletek do implantacji zawierających 5% wagowych temozolomidu, o średnicy 1,4 cm i grubości 1,0 mm. Tabletki do implantacji zamykano szczelnie w laminowanym aluminium pojemniku z tworzywa sztucznego pod azotem przed dezynfekcją promieniami gamma przy 2,2 * 10 Gy.
P r z y k ł a d 6
Kopolimer CPP i SA w stosunku 20 do 80 rozpuszczono w chlorku metylenu i otrzymano 2% roztwór (wag./obj.) w temperaturze pokojowej, do którego dodano odpowiednią ilość wodnego roztworu temozolomidu. Po dobrym wymieszaniu, mieszaninę zemulgowano stosując ultradźwięki, i otrzymano pierwszą emulsję woda/olej. Pierwszą emulsję zmieszano z 2% wodnym roztworem polialkoholu winylowego (PVA) z dużą szybkością, aby utworzyć emulsję. Emulsję tę przelano do 0,1% wodnego roztworu PVA i mieszano przez cztery godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik, chlorek metylenu, odparowano w temperaturze pokojowej i w wodnym roztworze PVA pojawiły się twarde mikrosfery. Mikrosfery trzykrotnie przemyto podwójnie destylowaną wodą w celu usunięcia resztkowego chlorku metylenu i PVA i wysuszono przez zamrażanie z wytworzeniem mikrosfer zawierających 4% wagowych temozolomidu o średnicy około 20 mikrometrów i dobrej płynności.
Zgodnie z pożądaną średnicą implantów i dawką temozolomidu, odpowiednią ilość mikrosfer tabletkowano w formie pod ciśnieniem 55 MPa (8000 p.s.i.) w ciągu pięciu sekund, z wytworzeniem tabletek do implantacji zawierających 4% wagowych temozolomidu o średnicy 1,4 cm i grubości
PL 218 200 B1
1,0 mm. Tabletki do implantacji zamykano szczelnie w laminowanym aluminium pojemniku z tworzywa sztucznego pod azotem przed dezynfekcją promieniami gamma przy 2,2 * 10 Gy.
P r z y k ł a d 7
Kopolimer CPP i SA w stosunku 80 do 20 rozpuszczono w octanie etylu i uzyskano 1% roztwór (wag./obj.) w temperaturze pokojowej, do którego dodano odpowiednią ilość wodnego roztworu temozolomidu. Po dobrym wymieszaniu, mieszaninę zemulgowano stosując ultradźwięki i otrzymano pierwszą emulsję woda/olej. Pierwszą emulsję zmieszano z dużą szybkością z 2% wodnym roztworem polialkoholu winylowego (PVA), aby utworzyć emulsję. Emulsję tę przelano do 0,1% wodnego roztworu PVA i mieszano przez cztery godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik, chlorek metylenu, odparowano w temperaturze pokojowej i w wodnym roztworze PVA pojawiły się twarde mikrosfery. Mikrosfery trzykrotnie przemyto podwójnie destylowaną wodą w celu usunięcia resztkowego chlorku metylenu i PVA i wysuszono przez zamrażanie, aby otrzymać mikrosfery zawierające 6% wagowych temozolomidu, o średnicy około 20 mikrometrów, z dobrą płynnością.
Zgodnie z pożądaną średnicą implantów i dawką temozolomidu, odpowiednią ilość mikrosfer tabletkowano w formie pod ciśnieniem 55 MPa (8000 p.s.i.) w ciągu pięciu sekund, aby wytworzyć tabletki do implantacji zawierające 6% wagowych temozolomidu, o średnicy 1,4 cm i grubości 1,0 mm. Tabletki do implantacji zamykano szczelnie w laminowanym aluminium pojemniku z tworzywa sztucznego pod azotem przed dezynfekcją promieniami gamma przy 2,2 * 10 Gy.
P r z y k ł a d 8
Kopolimer CPP i SA w stosunku 50 do 50 rozpuszczono w chloroformie i uzyskano 5% roztwór (wag./obj.) w temperaturze pokojowej, do którego dodano odpowiednią ilość wodnego roztworu temozolomidu. Po dobrym wymieszaniu, mieszaninę zemulgowano stosując ultradźwięki i otrzymano pierwszą emulsję woda/olej. Pierwszą emulsję zmieszano z dużą szybkością z 2% wodnym roztworem polialkoholu winylu (PVA), aby utworzyć emulsję. Emulsję tę przelano do 0,1% wodnego roztworu PVA i mieszano przez cztery godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik, chlorek metylenu, odparowano w temperaturze pokojowej i w wodnym roztworze PVA pojawiły się twarde mikrosfery. Mikrosfery trzykrotnie przemyto podwójnie destylowaną wodą w celu usunięcia resztkowego chlorku metylenu i PVA i suszono przez zamrażanie, z wytworzeniem mikrosfer zawierających 6% wagowych temozolomidu, o średnicy około 20 mikrometrów i dobrej płynności.
Zgodnie z pożądaną średnicą implantów i dawką temozolomidu, odpowiednią ilość mikrosfer tabletkowano w formie pod ciśnieniem 55 MPa (8000 p.s.i.) w ciągu pięciu sekund i otrzymano tabletki do implantacji zawierające 6% wagowych temozolomidu o średnicy 1,4 cm i grubości 1,0 mm. Tabletki do implantacji zamykano szczelnie w laminowanym aluminium pojemniku z tworzywa sztucznego pod azotem przed dezynfekcją promieniami gamma przy 2,2 * 10 Gy.
Przykład testowy
Kinetyka uwalniania temozolomidu z tabletek do implantacji u zwierząt
W badaniu tym określono charakterystykę dynamicznych zmian uwalniania temozolomidu z tabletek do implantacji u zwierząt, w celu uzyskania odniesienia dla racjonalnego klinicznego zastosowania tego leku.
Materiały
1. Aparat i odczynniki
Zastosowano chromatograf do wysokosprawnej chromatografii cieczowej Agilent 1100, kolumnę chromatograficzną z odwróconymi fazami ODS (kolumna Supelcolc-C18, 250 mm X 4,6 mm, 5 ąm) i detektor DAD. Zarówno standardowy wzorzec temolozomidu, jak i implanty (wytworzone sposobem z przykładu 1) dostarczyła Tianjin Tasly Group. Alkohol metylowy, kwas octowy i octan etylu miały czystość chromatograficzną.
2. Zwierzęta: Samce szczurów Wister, o masie od 200 do 250 g, otrzymano z Animal Center Tianjin Medical University.
Metodologia
1. Erozja i uwalnianie w mózgu szczurów temozolomidu z implantów
Siedemdziesiąt szczurów losowo przypisano do czterech grup, po dwadzieścia jeden szczurów w każdej z trzech grup i siedem w grupie czwartej. Przed chirurgiczną procedurą, każdego szczura znieczulano, golono i dezynfekowano etanolem i jodyną. Wykonano 2 cm nacięcie wzdłuż osi środkowej ciała, a następnie stosując wiertło, wiercono w punkcie 5 - 6 mm od tylnego szwu wieńcowego i 3 mm od jednostronnego szwu strzałkowego. Nożem mikrochirurgicznym nacięto szczelinę głębokości 4 mm na korze, do której włożono tabletki do implantacji z 3%, 5% i 10% temozolomidu w pierwszych
PL 218 200 B1 trzech grupach, a ślepą tabletkę polimerową w grupie czwartej. Po całkowitym zatrzymaniu krwawienia, wyborowane dziury szczelnie zamknięto woskiem kostnym; rany oczyszczono solą fizjologiczną i zaciśnięto szczypcami operacyjnymi.
Uśmiercono trzy szczury w każdej z trzech pierwszych grup i jednego z czwartej grupy kolejno w 2, 6, 12 godzinie i 1, 3, 6, 10 dni po wprowadzeniu implantów. Tabletki do implantacji oddzielnie pobierano z mózgów i suszono przez zamrażanie w suchym lodzie. Temozolomid-środek aktywny w implantach określano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Ekstrakcja temozolomidu
Zarówno tabletki do implantacji z temozolomidem o trzech różnych stężeniach, jak i ślepą tabletkę usunięto z mózgu szczurów w zaplanowanych punktach czasowych. Po wysuszeniu przez wymrażanie, pozostałość po tabletkach umieszczono w 2 ml fazy ruchomej, ultrasonifikowano przez 5 minut, aby całkowicie je rozpuścić i poddano ultrawirowaniu przez 5 minut przy 4000 obrotach na minutę przed pobraniem 10 μΐ supernatantu do analizy.
3. Oznaczanie temozolomidu
Kolumnę do HPLC Agilent 1100 wyposażoną w kolumnę ODS z odwróconymi fazami (Supelcolc-C18, 250 mm x 4,6 mm, 5 μm) i detektorem DAD o minimalnej granicznej wykrywalności 0,1 mg/ml stosowano w następujących warunkach chromatograficznych: metanol-0,5% kwas octowy (10:90) jako faza ruchoma z szybkością przepływu 1 ml/min i długość fali wykrywającej 330 nm. Tabletki do implantacji z temozolomidem ekstrahowano octanem etylu.
4. Ilość uwolnionego temozolomidu in vivo średnic stężenie temozolomidu - średnie stężenie w usuniętych W tabletkach do implantacji tabletkach średnie stężenie temozolomidu - średnie stężenie w usuniętych w tabletkach do implantacji tabletkach
Zsumowana ilość uwolniona = ---------------------------------------------------------------------------------------------- x 100 średnie stężenie temozolomidu w tabletkach do implantacji
5. Wyznaczenie krzywej wzorcowej
Roztwory wzorcowe 100 μg/ml temozolomidu w ilości 5, 10, 30, 100, 200, 300, i 400 μl rozdzielono do probówek do wirowania i wysuszono w strumieniu azotu. Dodano ślepe tabletki i ekstrahowano w ten sam sposób jak tabletki z temozolomidem, w celu uzyskania serii wzorcowych roztworów temozolomidu o stężeniu odpowiednio 0,25, 0,5, 1,5, 2,5, 3,5, 5,0, 10,0, 15,0 lub 20,0 μg/ml. Następnie wstrzykiwano do HPLC 10 μl supernatantu, aby zmierzyć powierzchnię piku. Wykreślono krzywą stężenie (C) - powierzchnia piku (A), aby obliczyć równanie regresji liniowej.
Wynik
1. Erozja i uwalnianie temolozomidu z implantu w mózgu zostały przedstawione na Fig. 1.
T a b e l a 1:
Procenty średnich zsumowanych uwolnień temolozomidu z implantu w mózgu szczurów ( ± S, n = 3)
| 2 h (%) | 6 h (%) | 12 h (%) | 1 dzień (%) | 3 dni (%) | 6 dni (%) | 10 dni (%) | |
| Grupa implantu 3% | 9,27 ± 0,38 | 40,37 ± 2,15 | 55,54 ± 3,53 | 68,13 ± 4,12 | 73,82 ± 5,82 | 92,17 ± 6,42 | 100 ± 2,58 |
| Grupa implantu 5% | 11,36 ± 0,57 | 42,51 ± 3,38 | 57,29 ± 5,34 | 70,14 ± 3,69 | 75,47 ± 4,79 | 93,11 ± 5,58 | 99,85 ± 3,72 |
| Grupa implantu 10% | 10,73 ± 0,63 | 44,18 ± 2,65 | 62,83 ± 4,17 | 74,38 ± 6,13 | 78,89 ± 6,33 | 90,05 ± 7,32 | 100 ± 4,29 |
2. Na podstawie wyników HPLC widać, że krzywa wzorcowa miała dobrą liniowość w zakresie 0,4 ~ 20 ąg/ml
Y=79,4810 + 14182,0760 x, r = 0,9999
PL 218 200 B1
Wniosek
Test ten pokazuje, że temozolomid mógł wolno uwalniać się z tabletek do implantacji. Z wykresu uwalnianie pierwiastek kwadratowy z czasu, widać wyraźnie, że występuje m dobra liniowość we wczesnych fazach po implantacji implantów z temozolomidem, wykazująca, że całość przebiegu degradacji implantów ma dwa wyraźne etapy, etap indukcji i etap erozji. Wolny temozolomid zaczął uwalniać się z implantów w ciągu godziny po implantacji. W mózgu szczurów implanty z temozolomidem mogły uwalniać lek przez okres dziesięciu dni.
Claims (6)
1. System o kontrolowanym uwalnianiu obejmujący temozoIomid i biodegradowalny materiał polimeryczny, znamienny tym, że zawiera 3 - 10% wagowych temozolomidu i biodegradowalne poli(bezwodniki) będące produktem kondensacji 1,3-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA).
2. System o kontrolowanym uwalnianiu, według zastrz. 1, znamienny tym, że jest tabletką do implantacji.
3. Sposób wytwarzania tabletek temozolomidu o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że obejmuje:
a) rozpuszczanie poli(bezwodników) będących produktem kondensacji 1,3-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA) w rozpuszczalniku w celu uzyskania roztworu poli(bezwodników);
b) dyspergowanie temozolomidu w roztworze poli(bezwodników) lub zmieszanie temozolomidu z tym roztworem w celu wytworzenia mieszaniny poli(bezwodników) i temozolomidu;
c) suszenie rozpyłowe tej mieszaniny poli(bezwodników) i temozolomidu w celu otrzymania mikrosfer; i
d) tabletkowanie tych mikrosfer w celu otrzymania tabletek do implantacji.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem w etapie a) jest chlorek metylenu.
5. Sposób wytwarzania tabletek temozolomidu o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że obejmuje:
a) rozpuszczenie poli(bezwodników) będących produktem kondensacji 1,3-bis(p-karboksyfenoksy)propanu (CPP) i kwasu sebacynowego (SA) w celu uzyskania roztworu poli(bezwodników);
b) dodanie temozolomidu do tego roztworu poli(bezwodników) i ultradźwiękowe emulgowanie uzyskanego roztworu w celu otrzymania pierwszej emulsji;
c) mieszanie tej pierwszej emulsji z polialkoholem winylu, z późniejszym odparowaniem rozpuszczalnika w celu otrzymania twardych mikrosfer;
d) usuwanie polialkoholu winylu i resztkowego rozpuszczalnika przez przemycie wodą w celu otrzymania mikrosfer; i
e) tabletkowanie tych mikrosfer w celu otrzymania tabletek do implantacji.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że tym rozpuszczalnikiem w etapie a) jest chlorek metylenu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN02131347 | 2002-09-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376130A1 PL376130A1 (pl) | 2005-12-27 |
| PL218200B1 true PL218200B1 (pl) | 2014-10-31 |
Family
ID=32034727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376130A PL218200B1 (pl) | 2002-09-29 | 2003-09-29 | System o kontrolowanym uwalnianiu obejmujący temozolomid oraz sposób wytwarzania tabletek temozolomidu o kontrolowanym uwalnianiu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8821913B2 (pl) |
| EP (1) | EP1550444A4 (pl) |
| JP (1) | JP4879488B2 (pl) |
| KR (1) | KR100979217B1 (pl) |
| CN (1) | CN100366249C (pl) |
| AU (1) | AU2003272857B2 (pl) |
| BR (1) | BR0314838A (pl) |
| CA (1) | CA2500387C (pl) |
| MX (1) | MXPA05003315A (pl) |
| NZ (1) | NZ539527A (pl) |
| PL (1) | PL218200B1 (pl) |
| RU (1) | RU2322979C2 (pl) |
| UA (1) | UA87813C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004028534A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200502858B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100431608C (zh) * | 2005-04-06 | 2008-11-12 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种含四嗪类化合物的抗实体肿瘤药物组合物 |
| CN101559037B (zh) * | 2008-04-16 | 2013-01-30 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂 |
| US9316632B2 (en) * | 2009-03-17 | 2016-04-19 | Marshall University Research Corporation | Methods of screening chemotherapeutic agents and treating cancer |
| US20120171118A1 (en) * | 2009-06-12 | 2012-07-05 | The General Hospital Corporation | Treatment of meningeal and neural diseases |
| CN101869551B (zh) * | 2010-06-28 | 2012-04-18 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种替莫唑胺冻干制剂 |
| CN102406627B (zh) * | 2011-11-22 | 2013-03-13 | 温州医学院 | 一种层层组装马赛克结构药物缓释植片 |
| CN104324014A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-02-04 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种含醋酸卡泊芬净的药物组合物缓释植入剂及其制备 |
| CA2993823C (en) | 2015-07-28 | 2024-01-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Implant compositions for the unidirectional delivery of therapeutic compounds to the brain |
| CN108403656A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-17 | 孙奉生 | 一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊 |
| US20200129435A1 (en) * | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Uvic Industry Partnerships Inc. | Composition for delivering a therapeutic agent and methods for making and using |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888176A (en) * | 1984-05-21 | 1989-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides |
| US4757128A (en) * | 1986-08-01 | 1988-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | High molecular weight polyanhydride and preparation thereof |
| CZ286550B6 (cs) * | 1993-01-14 | 2000-05-17 | Cancer Research Campaign Technology Ltd. | Kombinovaný farmaceutický prostředek pro léčbu lidských nádorových buněk, použití inhibitoru ATasy a temozolomidu pro jeho přípravu a souprava |
| US5633000A (en) | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
| US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| DE19608423A1 (de) * | 1996-03-05 | 1997-09-11 | Merck Patent Gmbh | Implantate mit phasenweiser Arzneistoffabgabe |
| AU9376998A (en) * | 1997-09-02 | 1999-03-22 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
| CN1345240A (zh) * | 1999-03-30 | 2002-04-17 | 先灵公司 | 用替莫唑胺改善癌症治疗 |
| SE9903236D0 (sv) * | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Astra Ab | Method to obtain microparticles |
| JP4144980B2 (ja) * | 1999-09-22 | 2008-09-03 | オリンパス株式会社 | ステージ装置 |
| US6647412B1 (en) | 2000-06-23 | 2003-11-11 | Nokia Internet Communications Inc. | Method and network for propagating status information |
| CA2420854C (en) * | 2000-09-01 | 2013-07-30 | Palmaya Pty Ltd | Slow release pharmaceutical preparation and method of administering of same |
| US20020128228A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-09-12 | Wen-Jen Hwu | Compositions and methods for the treatment of cancer |
-
2003
- 2003-09-26 CN CNB031348521A patent/CN100366249C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-29 UA UAA200504086A patent/UA87813C2/ru unknown
- 2003-09-29 RU RU2005113282/15A patent/RU2322979C2/ru active
- 2003-09-29 BR BR0314838-6A patent/BR0314838A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-29 JP JP2004538664A patent/JP4879488B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-29 MX MXPA05003315A patent/MXPA05003315A/es active IP Right Grant
- 2003-09-29 US US10/529,454 patent/US8821913B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-29 NZ NZ539527A patent/NZ539527A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-29 AU AU2003272857A patent/AU2003272857B2/en not_active Ceased
- 2003-09-29 WO PCT/CN2003/000838 patent/WO2004028534A1/zh not_active Ceased
- 2003-09-29 PL PL376130A patent/PL218200B1/pl unknown
- 2003-09-29 EP EP03753238A patent/EP1550444A4/en not_active Withdrawn
- 2003-09-29 CA CA2500387A patent/CA2500387C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-29 KR KR1020057005432A patent/KR100979217B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-08 ZA ZA200502858A patent/ZA200502858B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1550444A4 (en) | 2010-05-26 |
| JP4879488B2 (ja) | 2012-02-22 |
| AU2003272857B2 (en) | 2008-08-07 |
| KR100979217B1 (ko) | 2010-08-31 |
| UA87813C2 (ru) | 2009-08-25 |
| NZ539527A (en) | 2007-10-26 |
| MXPA05003315A (es) | 2005-10-18 |
| BR0314838A (pt) | 2005-08-09 |
| CN100366249C (zh) | 2008-02-06 |
| RU2322979C2 (ru) | 2008-04-27 |
| ZA200502858B (en) | 2008-01-30 |
| US20050244494A1 (en) | 2005-11-03 |
| US8821913B2 (en) | 2014-09-02 |
| CA2500387A1 (en) | 2004-04-08 |
| RU2005113282A (ru) | 2005-10-10 |
| CA2500387C (en) | 2012-07-10 |
| KR20050072094A (ko) | 2005-07-08 |
| EP1550444A1 (en) | 2005-07-06 |
| JP2006504698A (ja) | 2006-02-09 |
| PL376130A1 (pl) | 2005-12-27 |
| CN1600307A (zh) | 2005-03-30 |
| AU2003272857A1 (en) | 2004-04-19 |
| WO2004028534A1 (fr) | 2004-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3643298A1 (en) | In situ phase change gel sustained-release system for small molecule drug and preparation method thereof | |
| US8741317B2 (en) | Slow-degrading polymers comprising salicylic acid for undelayed and sustained drug delivery | |
| JP2018522021A (ja) | 治療用化合物の脳への一方向送達のためのインプラント組成物 | |
| JP6605047B2 (ja) | 疼痛治療のためのセレコキシブの経口用組成物 | |
| WO2020210205A1 (en) | Methods of improving pharmaceutical substance solubilization and products thereof | |
| PL218200B1 (pl) | System o kontrolowanym uwalnianiu obejmujący temozolomid oraz sposób wytwarzania tabletek temozolomidu o kontrolowanym uwalnianiu | |
| CN118891032A (zh) | 用于延长释放非诺贝特的微球 | |
| CN1969818A (zh) | 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1939316B (zh) | 含阿霉素的微球及其制备方法 | |
| RU2411035C2 (ru) | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината | |
| US20220339286A1 (en) | Biodegradable polymeric compositions, methods of preparation and uses thereof | |
| CN100998555A (zh) | 一种含血管抑制剂的抗癌缓释剂 | |
| CN1857220B (zh) | 一种抗结核病药物缓释剂 | |
| KR20250091283A (ko) | 결정 및 비결정 연관 급성 염증성 관절염의 치료에 있어서 콜키신 및 마취제를 포함하는 관절내 주사용 제형 | |
| CN100464737C (zh) | 同载尼莫司汀及其增效剂的药物组合物 | |
| CN101254169A (zh) | 含抗结核病药物的缓释剂 | |
| CN1919174B (zh) | 一种同载尼莫司汀及其增效剂的抗癌缓释剂 | |
| CN101416941B (zh) | 同载尼莫司汀及其增效剂的药物组合物 | |
| HK40096982A (zh) | 包含美洛昔康的医药组成物 | |
| CN100998558A (zh) | 一种同载卡莫司汀和氟尿嘧啶的抗癌缓释剂 | |
| CN1973820A (zh) | 含雷帕霉素的抗癌组合物及其应用 | |
| CN101023925A (zh) | 一种含化疗增效剂的抗癌组合物 | |
| CN101390833A (zh) | 一种同载卡莫司汀及其增效剂的抗癌缓释剂 | |
| CN101390832A (zh) | 一种同载卡莫司汀和氟尿嘧啶的抗癌缓释剂 | |
| CN101011350A (zh) | 一种抗实体肿瘤组合物 |