PL218333B1 - Analogi 5'-monofosforanu 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny (FLTMP), ich zastosowanie oraz farmaceutycznie dopuszczalna forma farmaceutyczna - Google Patents

Analogi 5'-monofosforanu 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny (FLTMP), ich zastosowanie oraz farmaceutycznie dopuszczalna forma farmaceutyczna

Info

Publication number
PL218333B1
PL218333B1 PL391676A PL39167610A PL218333B1 PL 218333 B1 PL218333 B1 PL 218333B1 PL 391676 A PL391676 A PL 391676A PL 39167610 A PL39167610 A PL 39167610A PL 218333 B1 PL218333 B1 PL 218333B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hiv
monophosphate
fltmp
pharmaceutically acceptable
analogs
Prior art date
Application number
PL391676A
Other languages
English (en)
Other versions
PL391676A1 (pl
Inventor
Agnieszka Miazga
Przemysław Ziemkowski
Tadeusz Kulikowski
Francois Hamy
Severine Louvel
Thomas Klimkait
Original Assignee
Inst Biochemii I Biofizyki Polskiej Akademii Nauk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Biochemii I Biofizyki Polskiej Akademii Nauk filed Critical Inst Biochemii I Biofizyki Polskiej Akademii Nauk
Priority to PL391676A priority Critical patent/PL218333B1/pl
Priority to EP10172852.5A priority patent/EP2402357B1/en
Publication of PL391676A1 publication Critical patent/PL391676A1/pl
Publication of PL218333B1 publication Critical patent/PL218333B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są analogi 5'-monofosforanu 3'-fluorotymidyny (FLTMP) do zwalczania ludzkiego wirusa nabytego braku odporności (HIV), przedstawione wzorem 1, w którym X i Y są takie same lub różne i oznaczają niezależnie, atom siarki lub atom tlenu, przy czym co najmniej jedno z tych oznaczeń oznacza atom siarki, a R są takie same lub różne i oznaczają kation wybrany z grupy obejmującej Li+, Na+, K+ lub grupę N+(CH2CH3)3.

Description

Opis wynalazku
Streszczenie
Przedmiotem niniejszego wynalazku są analogi 5'-monofosforanu 3'-fluorotymidyny (FLTMP) przedstawione wzorem 1, w którym X oznacza atom siarki, Y oznacza atom tlenu, a R oznacza kation metalu alkalicznego wybrany z grupy obejmującej Li+, Na+, K+ lub N(CH2CH3)3+, o niskiej toksyczności, ich zastosowanie medyczne do wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycznie formy leków hamujących replikację szczepów opornych ludzkiego wirusa nabytego braku odporności (HIV-1) oraz szczepów wykazujących oporność wielolekową (MDR).
Przedmiotem wynalazku są również farmaceutycznie dopuszczalne formy leku przeciwko opornym szczepom HIV-1 oraz szczepom MDR zawierające te analogi, stosowane w terapeutycznych dawkach przeciwwirusowych, korzystnie w postaci roztworów wodnych odpowiednich do podawania doustnego.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania biomedycznego 5'-monofosforanu 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny i jego 4-tiopodstawionych analogów o wzorze 1, oraz zastosowania wymienionych związków do terapii zakażeń wywołanych przez szczepy ludzkiego wirusa nabytego braku odporności (HIV-1) wykazujące oporność oraz oporność wielolekową.
Wirus HIV-1 posiada szczególne znaczenie: jest on wysoce patogennym członkiem rodziny retroviridae, szeroko rozpowszechnionym na całym świecie (wg raportu WHO z 2005 r. ok. 40 milionów zakażonych ludzi). Trwała infekcja HIV prowadzi do śmiertelnej choroby - syndromu nabytego braku odporności (AIDS).
Od momentu odkrycia HIV/AIDS przebadano dużą liczbę środków chemioterapeutycznych pod kątem ich działania przeciwko HIV. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV (NRTIs) stanowią najważniejszą klasę leków stosowanych w wielolekowej wysokoaktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART). Niestety leki te, stosowane w długoterminowej terapii HIV, powodują powstawanie oporności wielolekowej (MDR). Pojawienie się wariantów HIV-1 opornych na standardowe leki jest obecnie jedną z głównych przeszkód w chemioterapii zakażeń HIV-1. HIV-1 nabywa odporności wielolekowej u pacjentów otrzymujących rozmaite chemioterapie kombinowane. Wypływa stąd pilna potrzeba opracowania nowych związków, które byłyby aktywne zarówno wobec szczepu dzikiego, jak i wobec wariantów HIV-1 wykazujących oporność wielolekową. [De Clercq, Nat. Rev. Drug Discovery 2002, 1, 13-25; Youcef and De Clercq, J.Med.Chem. 2010, 53, 521-538].
2',3'-Dideoksy-3'-fluorotymidyna (FLT, alovudina®) należy do najsilniejszych czynników hamujących replikację HIV. Jej 5'-trifosforan (FLTTP) jest bardzo silnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1 (HIV RT). Ponadto mutanty HIV oporne na FLT powstają znacznie wolniej, aniżeli w przypadku innych inhibitorów HIV RT. Jednakże FLT wykazuje pewną toksyczność zarówno w hodowlach komórkowych [Balzarini, Baba, Pauwels, Herdwijn, DeClercq, Biochem. Pharmacol. 1998, 37, 2847-2856; Matthes, Lehman, Scholz, Rosenthal, Langen, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988, 153, 825-831], jak i in vivo u człowieka [Kong, Zhu, Vidal, Watanabe, Polsky, Armstrong, Ostrander, Lang, Muchmore, Chou, Antimicrob. Agents. Chemother., 1992, 36, 808-818]. Te niepożądane efekty uboczne skłoniły poprzednich autorów do zsyntetyzowania analogów FLT tionowanych w pozycjach 2 i 4 [Matthes et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 165, 488-495; Poopeiko et al., Nucleosides Nucleotides and Nucleic Acids 1995, 14, 435-437]. Sugerowano pierwotnie, że 5'-trifosforany przeciwwirusowych analogów nukleozydowych nie penetrują do komórek [DeClercq et al., Biochem. Pharmacol. 1980, 29, 2883 - 2885].
Nieoczekiwanie, w pracach własnych zgłaszającego, okazało się, iż pochodne według wynalazku 5'-monofosforanu 3'-fluorotymidyny (FLT) posiadają silną aktywność hamującą HIV-1, zarówno typu dzikiego, jak i szczepów opornych oraz szczepów o oporności wielolekowej. Badania wykazały, że aktywność tę obserwuje się przy dawkach niższych od dawki wysokotoksycznej dla 3'-fluorotymidyny w komórkach deClPhR™. Dalsze badania wykazały, że pochodne te wykazują wysoki indeks terapeutyczny (Tl) in vitro (Tabela 1) i niższą od FLT cytotoksyczność w hodowlach komórkowych. Wreszcie - nieoczekiwanie okazało się, że 5'-monofosforany 3'-fluorotymidyny i jego pochodne tionowane w reszcie heterocyklicznej są bardzo skuteczne w zwalczaniu szczepów opornych HIV-1 oraz szczepów MDR już w bardzo niskich dawkach (Tabela 1).
Ze względu na dobrą rozpuszczalność w wodzie, nieoczekiwanie, powyższe związki mogą być stosowane na wszystkich etapach rozwoju AIDS, również w fazie końcowej, tj. w momencie, gdy ilość limfocytów T4 u pacjentów spada poniżej 200/ąL krwi obwodowej.
PL 218 333 B1
Analogi 5'-monofosforanu 3'-fluorotymidyny (FLTMP) przedstawione wzorem 1, w którym X oznacza atom siarki, Y oznacza atom tlenu, a R są takie same lub różne oznaczają kation wybrany z grupy obejmującej Li+, Na+, K+ lub grupę N(CH2CH3)3+.
Szczególnie korzystnymi analogami FLTMP są związki o wzorze 1, w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza atom litu lub atom sodu, a zwłaszcza związek będący solą dwulitową.
Niniejszy wynalazek obejmuje także zastosowanie medyczne analogów 5'-monofosforanu 3'-fluorotymidyny (FLTMP), według wynalazku, przedstawionych wzorem 1, do wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycznie formy leków hamujących replikację szczepów opornych ludzkiego wirusa nabytego braku odporności (HIV-1), zwłaszcza szczepów wykazujących oporność wielolekową (MDR).
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe analogi FLTMP według wynalazku, posiadające podstawnik tionowy 4 w pierścieniu pirymidynowym FLT oraz grupę monofosforanową w pozycji 5'-O- reszty
2,3-dideoksyrybozy charakteryzują się bardzo wysoką aktywnością inhibitorową w stosunku do szczepów retrowirusa HIV-1 opornych na dotychczasowe leki, wysoką selektywnością, oraz dobrą rozpuszczalnością w wodzie. Szczególnie korzystnymi analogami FLTMP są związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom litu lub atom sodu.
Wyżej wymienione analogi według wynalazku wykazują bardzo silną inhibicję replikacji opornych mutantów M184V, K103N, K65R, M4 i GQ wirusa HIV-1 (EC50 0,011 - 0,048 μΜ) w systemie komórkowym deCIPhR™ wykazując jednocześnie wysoką selektywność.
Niniejszy wynalazek obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalną formę farmaceutyczną według wynalazku, zawierającą znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i substancje pomocnicze, zawierające jako składnik czynny analogi o ogólnym wzorze 1, w którym X, Y i R mają wyżej podane znaczenie, zwłaszcza związek będący solą dwulitową FLTMP, i 4S-FLTMP.
Korzystnie, środki farmaceutyczne według wynalazku mają postać roztworów wodnych.
Wyżej wymienione środki farmaceutyczne, według wynalazku wykazują bardzo silną inhibicję replikacji opornych mutantów M184V, K103N, K65R, M4 i GQ wirusa HIV-1 (EC50 0,011 - 0,048 μΜ) w systemie komórkowym deCIPhR™ wykazując jednocześnie wysoką selektywność (Tabela 1).
W Tabeli 1 przedstawiono aktywność przeciwwirusową (EC50) i cytotoksyczność (CC50) tionowanych 1 nukleozydo 5'-monofosforanów w komórkach deCIPnR™1.
Analogi według wynalazku otrzymuje się przez dodanie POCI3 i roztworu trietyloaminy do chłodzonego roztworu wysuszonego 1,2,4-triazolu w 1,4-dioksanie. Miesza się w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną przesącza wprost do naczynia zawierającego nukleozyd. Po zakończeniu fosforylacji dodaje się wodę. Mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej. Następnie usuwa się rozpuszczalnik i produkt oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej eluując gradientem liniowym buforem, korzystnie kwaśnym węglanem trietyloamoniowym (TEAB). Frakcje zawierające czysty monofosforan zbiera się i liofilizuje dla usunięcia nadmiaru buforu dwuwęglanowego i otrzymania 5'-fosforanu nukleozydu. Produkt rozpuszcza w małej ilości wody i ewentualnie dodaje kroplami 5% roztwór halogenku metalu alkalicznego w acetonie. Powstały osad odsącza się, przemywa kilkakrotnie acetonem i suszy pod próżnią.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.
P r z y k ł a d I
Ogólna procedura syntezy 5'-monofosforanów nukleozydów według wynalazku.
Do chłodzonego lodem roztworu wysuszonego 1,2,4-triazolu (314 mg, 4.4 mmola) w 8 mL suchego 1,4-dioksanu dodano POCI3 (150 μί, 1.6 mmola) i roztwór trietyloaminy (0,62 mL, 4.44 mmola) w 2 mL 1,4-dioksanu. Mieszano 1 h w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono wprost do naczynia zawierającego nukleozyd (1 mmol). Fosforylacja przebiegła do końca w ciągu 15 minut, po czym dodano 0.5 mL H2O. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto rozpuszczalnik i produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na DEAE Sephadex A-25 eluując gradientem liniowym (0-0.4 M) buforu kwaśnego węglanu trietyloamoniowego (TEAB, 1 Μ, pH 7.5). Frakcje zawierające czysty monofosforan zebrano i liofilizowano dla usunięcia nadmiaru buforu dwuwęglanowego i otrzymania 5'-fosforanu nukleozydu. Produkt rozpuszczono w małej ilości wody i dodawano kroplami 5% roztwór halogenku metalu alkalicznego w acetonie. Powstały osad 5'-monofosforanu nukleozydu odsącza się, przemywa kilkakrotnie acetonem i suszy pod próżnią.
PL 218 333 B1
P r z y k ł a d II
Sól dwusodowa 5'-monofosforanu 1-(2-deoksy-3-fluoro^-D-rybofuranozylo)-4-tiotyminy (4-SFLT)
Postępując jak w przykładzie I otrzymano sól dwusodowa 5'-monofosforanu 1-(2-deoksy-3-fluoro^-D-rybofuranozylo)-4-tiotyminy.
Wydajność 250 mg (65 %); TLC (celuloza) Rf (i-PrOH-stęż.NH3-H2O 70:10:20) 0.15, 1H NMR δ [ppm] (D2O) 7.92 (1H, s, H6), 6.37 (1H, dd, H1') 5.51-5.36 (1H, dd, H3', J3',F = 53 Hz), 4.56-4.49 (1H, m, H4', J4',F = 27 Hz), 4.07-3.96 (2H, d, H5', H5), 2.71-2.6 (1H, m, H2), 2.49-2.3 (1H, m, H2'), 2.1 (3H, s, CH3); 31P NMR δ [ppm] (D2O) 3.95; MS m/z 339 (M-Na)-.
P r z y k ł a d III
Sól dwusodowa 5'-monofosforanu 1-(2-deoksv-3-fluoro^-D-rvbofuranozvlo)-tyminv (FLT)
Postępując jak w przykładzie I otrzymano sól dwusodową 5'-monofosforanu 1-(2-deoksy-3-fluoro- β-D-rybofuranozylo) -tym iny.
Wydajność 173 mg (47 %); TLC (celuloza) Rf (i-PrOH-stęż.NH3-H2O 70:10:20) 0.14, 1H NMR δ [ppm] (D2O) 7.92 (1H, s, H6), 6.53 (1H, dd, H1') 5.63-5.48 (1H, dd, H3', J3',F = 52.7Hz), 4.67-4.6 (1H, m, H4', J4',F = 27.3 Hz), 4.23-4.14 (2H, m, H5', H5), 2.79-2.68 (1H, m, H2), 2.58-2.41 (1H, m, H2'), 2.03 (3H, s, CH3); 31P NMR δ [ppm] (D2O) 0.75.
P r z y k ł a d IV
Zbadano aktywność przedwwirusową (EC50) i cytotoksyczność (CC50) tionowanych nukleozydo 5'-monofosforanów otrzymanych w przykładach II - III, w systemie komórkowym deCIPhR™ metodami opisanymi poniżej.
Oznaczanie aktywności przeciwwirusowej
W pełni infekcyjny wirus HIV-1 otrzymano ze sklonowanej próbki prowirusowego DNA kodującego zarówno szczep dziki HIV-1, jak i szczep wirusa opornego na leki po transfekcji prowirusowego DNA do komórek ssaczych. Po przeprowadzeniu ekspresji białka wirusa i uformowaniu się cząstek, supernatant hodowli zebrano i użyto do zakażenia wskaźnikowej linii komórkowej. Linia ta ekspresjonuje receptory i koreceptory konieczne do infekcji HIV, jak również bakteryjny gen LacZ kodujący β-galaktozydazę pod kontrolą długiego powtórzenia końcowego (LTR). W układzie tym ilość β-galaktozydazy jest wprost proporcjonalna do stopnia replikacji wirusa. Aktywność β-galaktozydazy jest oznaczana w obecności bezbarwnego substratu, który po reakcji enzymatycznej daje żółty produkt absorbujący przy 405 nm. Następnie zmiany odczytu kolorymetrycznego w obecności związku testującego zostają użyte do wyznaczenia % inhibicji wirusa, po normalizacji, zgodnie z wartościami absorbancji dla pozytywnych (zawierających lek anty-HIV) i negatywnych (niezawierających) miseczek kontrolnych na każdej z płytek, zawierających 96 miseczek każda. W celu oznaczenia 50% efektywnego stężenia (EC50) inhibitora badano próbki w określonym zakresie stężeń. Procentowe dane dotyczące inhibicji w funkcji stężenia leku zostały obliczone metodą ekstrapolacji EC50 z wzorcowej krzywej statystycznej uzyskanej przy pomocy programu modelującego.
Oznaczanie cytotoksyczności: test żywotności komórki Alamar Blue™
Test żywotności komórki Alamar Blue™ (Invitrogen) jest fluorymetryczną metodą oznaczania liczby komórek zdolnych do życia. Odczynnik Alamar Blue™ zawiera przenikający do komórki, niefluoryzujący barwnik błękitny, resazurin, który ulega przemianie w różowy, fluoryzujący barwnik resazurin w odpowiedzi na aktywność reduktaz obecnych w cytozolu, w mitochondriach oraz w retikulum endoplazmatycznym. Dlatego przemiana resazurinu w resorufin zachodzi tylko w żywych komórkach. Test wykonuje się dodając 20 liL odczynnika Alamar Blue™ wprost do naczynia z kulturą komórkową. Po 6-godzinnej inkubacji w 37°C monitoruje się sygnał fluorescencyjny przy długościach fali wzbudzenia 545 nm i emisji - 590 nm. Ilość produktu reakcji - resazurinu mierzona fluorescencją jest wprost proporcjonalna do liczby żywych komórek w kulturze, co pozwala na obliczenie wartości CD50.
Zbadane związki wykazują bardzo silną inhibicję replikacji opornych mutantów M184V, K103N,
K65R, M4 i GQ wirusa HIV-1 (EC50 0,011 - 0,048 ąM) w systemie komórkowym deCIPhR™ wykazując jednocześnie wysoką selektywność (Tabela 1). W Tabeli 1 przedstawiono aktywność przeciwwirusową (EC50) i cytotoksyczność (CC50) tionowanych nukleozydo 5'-monofosforanów w komórkach deCIPnR™1.
PL 218 333 B1
T a b e l a 1
Szczep HIV-1 EC50 μΜ (CC50 μΜ)
FLT2 4-SFLTMP 2-SFLTMP2
Szczep dziki pNL4-3 0.021 (20.177) 0.024 (20.000) 0.224 (20.000)
mutant M184V 0.027(0.119) 0.043 (0.425) 0.144 (3.26)
mutant K103N 0.018 (0.071) 0.011 (0.050) 0.114 (0.978)
mutant K65R 0.032 (0.096) 0.096 (0.338) 0.504 (4.335)
mutant M4 0.016 (0.118) 0.031 (0.381) 0.392 (3.683)
mutant GQ 0.131 (1.295) 0.048 (1.800) 2.850 (4.532)
1 F. Hamy et all., InPheno Study Report #0926-7 2 Związki kontrolne

Claims (6)

1. Analogi 5'-monofosforanu 3'-fluorotymidyny (FLTMP), przedstawione wzorem 1, w którym X oznacza atom siarki, Y oznacza atom tlenu, a R są takie same lub różne i oznaczają kation wybrany z grupy obejmującej Li+, Na+, K+ lub grupę N+(CH2CH3)3.
2. Analogi według zastrz. 1, znamienne tym, że analogami FLTMP są związki o wzorze 1, w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza atom litu lub atom sodu, a zwłaszcza związek będący solą dwulitową.
3. Zastosowanie medyczne analogów 5'-monofosforanu 3'-fluorotymidyny (FLTMP), według zastrz. 1, do wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycznie formy leków hamujących replikację szczepów opornych ludzkiego wirusa nabytego braku odporności (HIV-1) oraz szczepów wykazujących oporność wielolekową (MDR).
4. Zastosowanie według zastrz. 3, do wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycznie formy leków hamujących replikację szczepów opornych mutantów M184V, K103N, K65R, M4 i GQ wirusa HIV-1 (EC50 0,011 - 0,048 μΜ) w systemie komórkowym, zwłaszcza deCIPhR.
5. Farmaceutycznie dopuszczalna forma farmaceutyczna hamująca replikację szczepów opornych ludzkiego wirusa nabytego braku odporności (HIV-1) oraz szczepów wykazujących oporność wielolekową (MDR), zawierająca znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera analogi o ogólnym wzorze 1.
6. Forma według zastrz. 5, znamienna tym, że ma postać roztworu wodnego.
PL391676A 2010-06-30 2010-06-30 Analogi 5'-monofosforanu 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny (FLTMP), ich zastosowanie oraz farmaceutycznie dopuszczalna forma farmaceutyczna PL218333B1 (pl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL391676A PL218333B1 (pl) 2010-06-30 2010-06-30 Analogi 5'-monofosforanu 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny (FLTMP), ich zastosowanie oraz farmaceutycznie dopuszczalna forma farmaceutyczna
EP10172852.5A EP2402357B1 (en) 2010-06-30 2010-08-15 Analogs of 2',3'-dideoxy-3'-fluorothymidine 5'-monophosphate (FLTMP) for use in the treatment of infections caused by human HIV-1 strains

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL391676A PL218333B1 (pl) 2010-06-30 2010-06-30 Analogi 5'-monofosforanu 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny (FLTMP), ich zastosowanie oraz farmaceutycznie dopuszczalna forma farmaceutyczna

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL391676A1 PL391676A1 (pl) 2012-01-02
PL218333B1 true PL218333B1 (pl) 2014-11-28

Family

ID=43638844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL391676A PL218333B1 (pl) 2010-06-30 2010-06-30 Analogi 5'-monofosforanu 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny (FLTMP), ich zastosowanie oraz farmaceutycznie dopuszczalna forma farmaceutyczna

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP2402357B1 (pl)
PL (1) PL218333B1 (pl)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL197669B1 (pl) * 2002-02-28 2008-04-30 Pan Inst Biochemii I Biofizyki Nowe analogi 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny o aktywności przeciwko wirusom (54) ludzkiego niedoboru immunologicznego HIV-1 i HIV-2, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki farmaceutyczne

Also Published As

Publication number Publication date
EP2402357B1 (en) 2015-10-14
PL391676A1 (pl) 2012-01-02
EP2402357A1 (en) 2012-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101774429B1 (ko) 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
EP1589026B1 (en) 4'-C-Substituted-2-Haloadenosine derivative
FI110687B (fi) Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja
US4963662A (en) Fluorinated nucleosides and method for treating retrovirus infections therewith
SK281826B6 (sk) Deriváty fosfolipidov nukleozidov, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze
EP0277151B1 (en) Novel medicinal use of nucleosides
MX2013013570A (es) Profarmacos de monofosfato de purina para el tratamiento de infecciones virales.
EA012844B1 (ru) Аналоги противовирусных нуклеозидов и способы лечения вирусных инфекций, в частности вич-инфекций
NO339222B1 (no) Nukleosidfosfonatkonjugater som anti-HIV midler
CA2260128A1 (en) Anti-viral pharmaceutical compositions containing saturated 1,2-dithiaheterocyclic compounds and uses thereof
US5084445A (en) 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine
WO2012078416A2 (en) Monophosphate prodrugs of dapd and analogs thereof
WO2003053989A1 (en) Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals
US5616566A (en) Method of inhibiting HIV replication with 2',3'-dideoxyadenosine
JP2005507944A (ja) ウイルスの抑制における改善およびその関連
US5153180A (en) Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith
PL218333B1 (pl) Analogi 5'-monofosforanu 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny (FLTMP), ich zastosowanie oraz farmaceutycznie dopuszczalna forma farmaceutyczna
PL217133B1 (pl) Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazujących oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne formy leków
WO2002059123A2 (en) Benzoylalkylindolepyridinium compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4935427A (en) Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents
Ivanov et al. New N 4-hydroxycytidine derivatives: synthesis and antiviral activity
KR101323698B1 (ko) Ａｚｔ의 변형된 5'-포스포네이트 - 잠재적 항바이러스제
WO1994021658A1 (en) Antiviral imidazolinone nucleoside derivatives
PL217132B1 (pl) Modyfikowane 2',3'-dideoksynukleozydy do leczenia zakażeń szczepami ludzkiego wirusa nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazującymi oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalna forma leku
Matyugina et al. HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: incorporation of benzylphosphonate moiety for solubility improvement