PL218490B1 - Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT<sub>1</sub> angiotensyny II - losartanu potasu oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents
Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT<sub>1</sub> angiotensyny II - losartanu potasu oraz sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL218490B1 PL218490B1 PL397563A PL39756311A PL218490B1 PL 218490 B1 PL218490 B1 PL 218490B1 PL 397563 A PL397563 A PL 397563A PL 39756311 A PL39756311 A PL 39756311A PL 218490 B1 PL218490 B1 PL 218490B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- granulation
- active ingredient
- losartan potassium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 title 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 title 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 54
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 38
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 38
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 30
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 30
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 claims description 27
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 21
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 21
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 21
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 20
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 15
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 10
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 47
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 16
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 15
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 8
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 8
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 6
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 3
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940097499 cozaar Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000021184 main course Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124591 thiazide-type diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów typu 1 angiotensyny II - losartanu potasu oraz sposób jej wytwarzania.
Losartan, o nazwie chemicznej (2-n-butylo-4-chloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-1H-imidazol-5-ylo)metanol, jest pierwszym antagonistą receptorów typu 1 (AT1) angiotensyny II, który w doustnej postaci dawkowania znalazł się na rynku. Podobnie jak wszystkie substancje będące antagonistami typu 1 angiotensyny II, losartan jest stosowany do leczenia nadciśnienia tętniczego krwi oraz niewydolności zastoinowej serca. Zastosowanie losartanu obejmuje podstawowy sposób zmniejszania ryzyka wystąpienia udaru mózgu lub zawału serca u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Posiada także wskazania do leczenia nefropatii cukrzycowej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. Praktyka kliniczna dowodzi, że większość pacjentów z nadciśnieniem leczonych jest najpierw lekami blokującymi kanał wapniowy oraz lekami moczopędnymi typu tiazydowego. Należy jednak pamiętać, że leki zawierające antagonistę receptorów angiotensyny II, takiego jak losartan, są traktowane jako leki pierwszego i podstawowego działania w przypadku pacjentów, których leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) jest przeciwwskazane lub nietolerowane. W preparatach leczniczych, losartan występuje w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli potasowej. W handlu dostępne są tabletki o mocy 25 mg, 50 mg oraz 100 mg losartanu potasu. Typowym sposobem dawkowania jest od 25 mg do 100 mg losartanu potasu na dobę przyjmowanych jednokrotnie lub podzielonych na dwie porcje w ciągu doby. Niektórzy badacze uważają, że jednokrotne przyjmowanie odpowiedniej dawki losartanu potasu w ciągu doby charakteryzuje się zwykle taką samą efektywnością działania jak przyjmowanie tej dawki podzielonej na dwie części. Jednakże badania przeprowadzone przez Bauer'a et al., Arch. Intern. Med. 155, 1361 (1995), wskazują, że dwukrotne przyjmowanie dawki 50 mg losartanu potasu jest bardziej efektywne aniżeli jednokrotne przyjęcie dawki 100 mg losartanu potasu.
Losartan, czyli (2-n-butylo-4-chloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-1H-imidazol-5-ylo)metanol, wraz z liczną grupą związków chemicznych będących podstawionymi imidazolami, przedstawiono i jego syntezę chemiczną opisano w opublikowanym w 1988 roku zgłoszeniu patentowym EP 0 253 310. W tej samej publikacji ujawniono zastosowanie losartanu oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia nadciśnienia tętniczego krwi. Sposoby wytwarzania soli potasowej losartanu opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym opublikowanym pod numerem WO 93/10106, a różne sposoby krystalizacji tej soli opublikowano w WO 98/18787. Wczesne publikacje na temat losartanu dotyczą sposobu wytwarzania lub medycznego zastosowania tej substancji, także w kombinacji z diuretykami. Oprócz wymienionych powyżej są to przede wszystkim: WO 89/06233, WO 92/00067, EP 0 733 366, WO 97/21436, WO 98/30216, WO 99/16437, WO 01/15673, WO 02/092081. Oczywiście, mówi się w nich o możliwych do realizacji, standardowych, farmaceutycznych postaciach dawkowania, ale odpowiednie fragmenty opisów stanowią raczej formalną podstawę do zastrzeganego obszaru działania. Przedstawiane tam kompozycje farmaceutyczne uzyskały cechę innowacyjności jedynie dzięki obecności w nich innowacyjnej substancji czynnej lub poprzez innowacyjność zastosowania tej substancji czynnej. Pośród cytowanych powyżej publikacji nie znajdziemy takiej, której przedmiotem byłaby problematyka optymalizacji doustnego podawania leku. Nowe opracowania kompozycji farmaceutycznych losartanu pojawiają się wówczas, gdy zaczęto poszukiwać sposobów pokonania trudności, których źródłem są właściwości farmakologiczne oraz właściwości fizyczne losartanu potasu. Dla efektywności leku szczególnie ważne jest, aby substancja czynna ulegała szybkiemu rozpuszczeniu się w rejonie, gdzie następuje absorpcja leku i osiągnęła najwyższe możliwe stężenie w możliwie jak najkrótszym czasie. Powyższe uwarunkowania generują problem skupiający się na zagadnieniu jak wyprodukować farmaceutyczną postać, która będzie ułatwiać efektywną absorpcję losartanu potasu - jednocześnie dobrze rozpuszczalnego i słabo przenikającego do tkanek. Publikacja WO 03/035039 ujawnia rozwiązanie polegające na użyciu losartanu potasu w stałej doustnej postaci dawkowania o opóźnionym uwalnianiu w przewodzie pokarmowym. Inną propozycją doustnego leku charakteryzującego się kontrolowanym uwalnianiem losartanu potasu jest publikacja WO 2006/087394, która opiera się na losartanie potasu rozproszonym w postaci mikrocząstek w polimerowej matrycy. Problemy związane ze stabilnością chemiczną formulacji zawierających niekrystaliczny losartan potasu przedstawia WO 2006/076097. Podano tam rozwiązanie, które obejmuje zastosowanie techniki suszenia rozpyłowego i granulacji na sucho - kompaktorowania. Podczas produkcji przemysłowej tabletek duże problemy
PL 218 490 B1 stwarzała niska płynność oraz elektryzowanie się ładunkiem statycznym suchych mieszanin zawierających losartan potasu. Przykładem jest WO 2007/026261, gdzie także stosuje się kompaktorowanie. Oprócz trudności z utrzymaniem ciągłości procesów produkcyjnych, sytuacja ta niekorzystnie wpływa na jednorodność i niezmienność składu postaci farmaceutycznych, zwłaszcza tabletek wytwarzanych poprzez bezpośrednie tabletkowanie. Rozwiązanie z użyciem amorficznego losartanu potasu, przetwarzanego podobnie jak cytowano wyżej - techniką kompaktorowania, opisuje WO 2007/049292, gdzie podstawą uzyskiwania pożądanych efektów jest nałożenie warunku na wielkość ziaren (d0.9 < 50 μm) oraz na wartość powierzchni właściwej (> 0,6 m2/g) losartanu potasu. Przykładem kombinacji antagonisty receptora angiotensyny II z diuretykiem jest publikacja WO 2009/115301. Spośród możliwych do zastosowania sartanów wymienia się tam między innymi losartan, aczkolwiek preferowany jest telmisartan - wszystkie przykłady realizacji kompozycji farmaceutycznej oparto właśnie na telmisartanie. Obydwa składniki czynne kombinacji przedstawionej w WO 2009/115301 umieszcza się w rozdzielonych warstwach wynikowej postaci farmaceutycznej, którą najkorzystniej jest tabletka dwuwarstwowa. Rozwiązanie polegające na warstwowości postaci farmaceutyczn ej wymuszone zostało przez niekompatybilność preferowanego jako diuretyk hydrochlorotiazydu z zasadowymi składnikami formulacji odnoszącej się do stosowanego telmisartanu.
Nieoczekiwanie okazało się, że problemy związane z właściwościami oraz z biodostępnością losartanu potasu można pokonać wytwarzając doustną, stałą, postać leku zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość tego antagonisty receptorów AT1 angiotensyny II, stanowiącą tabletkę powlekaną, w sposób, którego podstawą jest naniesienie losartanu potasu na ziarna nośnika w procesie granulacji fluidyzacyjnej. Nieoczekiwanym efektem jest również to, że pożądane cechy produktu uzyskuje się tylko wtedy, gdy jako nośnik stosuje się jednowodną laktozę, a substancją poślizgową jest stearylofumaran sodu. Wyprodukowana według wynalazku tabletka wykazuje wyjątkowo dobrą jednolitość, zarówno pod względem składu - jednolita zawartość substancji czynnej, jak i statystyczną stabilnością oczekiwanych właściwości. Metoda jej wytwarzania nie wywołuje trudności technologicznych charakterystycznych dla procesów związanych z granulowaniem na sucho (kompaktorowaniem), jest szybka, prosta i wydajna, czyli ekonomiczna. Zastosowanie stearylofumaranu sodu jako substancji poślizgowej korzystnie wpływa na proces tabletkowania. Bez konieczności zwiększenia sił kompresujących tabletkarki, uzyskuje się tabletki wykazujące większą twardość i większą odporność na ścieranie. Badanie kinetyki uwalniania substancji czynnej z tabletek wytworzonych różnymi sposobami i przy zastosowaniu różnych substancji pomocniczych (przykład IX), jednoznacznie dowodzi, że tylko produkt przykładu II, czyli tabletka wytworzona według wynalazku, posiada odpowiedni profil uwalniania losartanu potasu.
Przedmiotem wynalazku jest postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT1 angiotensyny II - soli potasowej losartanu, charakteryzująca się tym, że stanowi ją tabletka powlekana zawierająca substancję czynną - losartan potasu w ilości od 10% do 27% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki naniesiony w procesie granulacji fluidyzacyjnej na nośnik, którym jest jednowodną laktoza, stearylofumaran sodu w ilości od 2% do 3% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki jako substancję poślizgową i inne substancje pomocnicze wybrane spośród substancji wiążących oraz substancji dezintegrujących.
Postać farmaceutyczna według wynalazku korzystnie charakteryzuje się tym, że substancję wiążącą stanowi powidon.
Postać farmaceutyczna według wynalazku korzystnie charakteryzuje się tym, że jako substancję dezintegrującą zawiera krospowidon.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania określonej powyżej postaci farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT1 angiotensyny II - losartanu potasu, który polega na tym, że losartan potasu nanosi się na ziarna jednowodnej laktozy w procesie granulacji fluidyzacyjnej, wytworzony granulat miesza się z substancją wiążącą, substancją dezintegrującą oraz substancją poślizgową, którą stanowi stearylofumaran sodu. Następnie wytworzoną mieszaninę tabletkuje się, a rdzenie tabletek powleka.
Przedmiotem tego wynalazku jest sposób, który korzystnie polega na tym, że w złożu fluidalnym podczas procesu granulacji umieszcza się tylko substancję stanowiącą nośnik, czyli jednowodną laktozę.
Przedmiotem tego wynalazku jest sposób, który korzystnie polega na tym, że złoże fluidalne podczas procesu granulacji natryskuje się wodnym roztworem losartanu potasu.
Przedmiotem tego wynalazku jest sposób, który korzystnie polega na tym, że wytworzony granulat suszy się w złożu fluidalnym do zawartości wody wynoszącej mniej aniżeli 3% wagowe.
PL 218 490 B1
Przedmiotem tego wynalazku jest sposób, który korzystnie polega na tym, że mieszaninę poddawaną tabletkowaniu wytwarza się w procesie mieszania dwuetapowego.
Przedmiotem tego wynalazku jest sposób, który korzystnie polega na tym, że w pierwszym etapie wytworzony granulat miesza się z substancją wiążącą oraz z substancją dezintegrującą, a w drugim etapie mieszania do mieszalnika dodaje się substancję poślizgową.
Wynalazek ilustrują przedstawione poniżej przykłady, które nie ograniczają zakresu i istoty samego wynalazku. Do realizacji każdego z przykładów używano soli potasowej (2-n-butylo-4-chloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-1,1'-bifenyl-4-ylo]metylo}-1H-imidazol-5-ylo)metanolu, czyli losartanu potasu wobec tego, podając skład kompozycji farmaceutycznej lub opisując sposób działania, zamiast nazwy chemicznej tej soli stosowano zawsze termin „substancja czynna.
P r z y k ł a d I (porównawczy)
Tabletka powlekana o mocy 50 mg substancji czynnej wytworzona metodą granulacji na mokro, podczas której mieszaninę złoża natryskuje się wodą. Składniki tabletki są identyczne ze składnikami użytymi w przykładzie II, w którym przedstawiono rozwiązanie będące przedmiotem wynalazku.
Skład tabletki przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Substancja | Masa na tabletkę [mg] | Zawartość [% wagowy] | Masa wsadu [kg] |
| Substancja czynna | 50,0 | 13,26 | 0,384 |
| Laktoza jednowodna | 280,4 | 74,38 | 2,153 |
| Powidon | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Krospowidon | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Stearylofumaran sodu | 8,0 | 2,12 | 0,061 |
| Opadry (mieszanina powlekająca) | 17,0 | 4,51 | 0,131 |
| Łączna masa | 377,0 | 100,0 |
1.1. Wytworzenie granulatu substancji czynnej metodą granulacji na mokro.
Przesianą i naważoną substancję czynną oraz laktozę jednowodną przeniesiono do złoża i mieszając natryskiwano wodą oczyszczoną. Stosowano następujące parametry procesu:
• intensywność natrysku: 18 g/min, • prędkość mieszadła: 50 obrotów/min, • prędkość mieszadła ścinającego: 1500 obrotów/min.
Granulat suszono do momentu uzyskania wilgotności poniżej 3%. Parametry suszenia:
• temperatura wlotowa: (45 ± 5)°C, • temperatura złoża: (25 ± 3)°C, • ciśnienie atomizujące: (40±10) kPa.
Wydajność procesu granulacji wynosiła 94,0%.
1.2. Wytworzenie mieszaniny, którą poddaje się tabletkowaniu.
Naważono kolejno: wytworzony granulat, powidon, krospowidon i stearylofumaran sodu. Mieszanie składników kompozycji realizowano w dwóch etapach.
Etap 1.
Do mieszalnika dwustożkowego przeniesiono całą, przeznaczoną, masę granulatu, powidonu i krospowidonu. Mieszanie prowadzono przez 10 minut stosując 10 obrotów/min.
Etap 2.
Do mieszalnika dodano całą, przeznaczoną, masę stearylofumaranu sodu. Mieszanie prowadzono przez 4 minuty stosując 10 obrotów/min.
1.3. Tabletkowanie.
Przygotowaną mieszaninę tabletkowano na szybkoobrotowej tabletkarce rotacyjnej. Wytworzone rdzenie tabletek charakteryzowały się następująco:
• średnia masa pojedynczych rdzeni tabletek: 360 mg, • średnia twardość: 60 N, • grubość: 6,1 mm, • czas rozpadu: 3 min, • podatność na ścieranie: 5%.
PL 218 490 B1
1.4. Powlekanie rdzeni tabletek.
Rdzenie tabletek powlekano na drażownicy laboratoryjnej stosując wodny roztwór mieszaniny Opadry (gotowa mieszanina powlekająca) o stężeniu 10% wagowych. Parametry powlekania:
• masa otoczki Opadry przypadająca na jeden rdzeń tabletki: 17,0 mg, • temperatura złoża: (42 ± 3)°C, 3 • wielkość przepływu powietrza: (150 ± 50) m3/godz., • intensywność natrysku: 5 * 8 g/min, • ciśnienie atomizujące: 40 * 60 kPa.
Powlekanie prowadzono do momentu, gdy średnia masa rdzenia tabletki zwiększyła się o 17,0 mg.
P r z y k ł a d II (W przykładzie II opisano rozwiązanie stanowiące przedmiot wynalazku)
Tabletka powlekana o mocy 50 mg substancji czynnej wytworzona metodą granulacji fluidyzacyjnej, podczas której złoże fluidalne natryskuje się roztworem substancji czynnej. Skład tabletki oraz metoda jej wytwarzania odpowiadają przedmiotowi wynalazku.
Skład tabletki przedstawiono w tabeli 1 (przykład I).
2.1. Wytworzenie granulatu substancji czynnej metodą granulacji fluidyzacyjnej.
2.1.1. Przygotowanie roztworu do natryskiwania złoża.
Naważono substancję czynną. Sporządzono roztwór substancji czynnej w wodzie oczyszczonej. Stężenie roztworu wynosiło 17,3% wagowe.
2.1.2. Przeprowadzenie granulacji.
Przesianą i naważoną laktozę jednowodną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem substancji czynnej. Stosowano następujące parametry procesu:
• temperatura wlotowa: (45 ± 5)°C, • temperatura złoża: (25 ± 3)°C, • ciśnienie atomizujące: (40 ± 10) kPa, • intensywność natrysku: 18 g/min.
Granulację prowadzono do całkowitego zużycia roztworu natryskującego. Granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość mniejszą aniżeli 3% wagowe. Wydajność procesu granulacji wynosiła 95,5%.
2.2. Wytworzenie mieszaniny, którą poddaje się tabletkowaniu.
Naważono kolejno: wytworzony granulat, powidon, krospowidon i stearylofumaran sodu. Mieszanie składników kompozycji realizowano w dwóch etapach.
Etap 1.
Do mieszalnika dwustożkowego przeniesiono całą, przeznaczoną, masę granulatu, powidonu i krospowidonu. Mieszanie prowadzono przez 10 minut stosując 10 obrotów/min.
Etap 2.
Do mieszalnika dodano całą, przeznaczoną, masę stearylofumaranu sodu. Mieszanie prowadzono przez 4 minuty stosując 10 obrotów/min.
2.3. Tabletkowanie.
Przygotowaną mieszaninę tabletkowano na szybkoobrotowej tabletkarce rotacyjnej. Wytworzone rdzenie tabletek charakteryzowały się następująco:
• średnia masa pojedynczych rdzeni tabletek: 360 mg, • średnia twardość: 140 N, • grubość: 4,1 mm, • czas rozpadu: 5 min, • podatność na ścieranie: 0,5%.
2.4. Powlekanie rdzeni tabletek.
Rdzenie tabletek powlekano na drażownicy laboratoryjnej stosując wodny roztwór mieszaniny Opadry (gotowa mieszanina powlekająca) o stężeniu 10% wagowych. Parametry powlekania:
• masa otoczki Opadry przypadająca na jeden rdzeń tabletki: 17,0 mg, • temperatura złoża: (42 ± 3)°C, 3 • wielkość przepływu powietrza: (150 ± 50) m3/godz., • intensywność natrysku: 5 * 8 g/min, • ciśnienie atomizujące: 40 * 60 kPa.
Powlekanie prowadzono do momentu, gdy średnia masa rdzenia tabletki zwiększyła się o 17,0 mg.
PL 218 490 B1
P r z y k ł a d III (porównawczy)
Tabletka powlekana o mocy 50 mg substancji czynnej wytworzona metodą granulacji fluidyzacyjnej, podczas której złoże fluidalne natryskuje się roztworem substancji czynnej. Skład tabletki jest różny od składu tabletki będącej przedmiotem wynalazku - zastosowano kroskarmelozę sodu zamiast krospowidonu.
Skład tabletki przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
| Substancja | Masa na tabletkę [mg] | Zawartość [% wagowy] | Masa wsadu [kg] |
| Substancja czynna | 50,0 | 13,26 | 0,384 |
| Laktoza jednowodna | 280,4 | 74,38 | 2,153 |
| Powidon | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Kroskarmeloza sodu | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Stearylofumaran sodu | 8,0 | 2,12 | 0,061 |
| Opadry (mieszanina powlekająca) | 17,0 | 4,51 | 0,131 |
| Łączna masa | 377,0 | 100,0 |
3.1. Wytworzenie granulatu substancji czynnej metodą granulacji fluidyzacyjnej.
3.1.1. Przygotowanie roztworu do natryskiwania złoża.
Naważono substancję czynną. Sporządzono roztwór substancji czynnej w wodzie oczyszczonej. Stężenie roztworu wynosiło 17,3% wagowe.
3.1.2. Przeprowadzenie granulacji.
Przesianą i naważoną laktozę jednowodną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem substancji czynnej. Stosowano następujące parametry procesu:
• temperatura wlotowa: (45 ± 5)°C, • temperatura złoża: (25 ± 3)°C, • ciśnienie atomizujące: (40 ± 10) kPa, • intensywność natrysku: 18 g/min.
Granulację prowadzono do całkowitego zużycia roztworu natryskującego. Granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość mniejszą aniżeli 3% wagowe. Wydajność procesu granulacji wynosiła 96,0%.
3.2. Wytworzenie mieszaniny, którą poddaje się tabletkowaniu.
Naważono kolejno: wytworzony granulat, powidon, kroskarmelozę sodu i stearylofumaran sodu.
Mieszanie składników kompozycji realizowano w dwóch etapach.
Etap 1.
Do mieszalnika dwustożkowego przeniesiono całą, przeznaczoną, masę granulatu, powidonu i kroskarmelozy sodu. Mieszanie prowadzono przez 10 minut stosując 10 obrotów/min.
Etap 2.
Do mieszalnika dodano całą, przeznaczoną, masę stearylofumaranu sodu. Mieszanie prowadzono przez 4 minuty stosując 10 obrotów/min.
3.3. Tabletkowanie.
Przygotowaną mieszaninę tabletkowano na szybkoobrotowej tabletkarce rotacyjnej. Wytworzone rdzenie tabletek charakteryzowały się następująco:
• średnia masa pojedynczych rdzeni tabletek: 360 mg, • średnia twardość: 140 N, • grubość: 4,1 mm, • czas rozpadu: 8 min, • podatność na ścieranie: 0,5%.
3.4. Powlekanie rdzeni tabletek.
Rdzenie tabletek powlekano na drażownicy laboratoryjnej stosując wodny roztwór mieszaniny
Opadry (gotowa mieszanina powlekająca) o stężeniu 10% wagowych. Parametry powlekania:
• masa otoczki Opadry przypadająca na jeden rdzeń tabletki: 17,0 mg, • temperatura złoża: (42 ± 3)°C, 3 • wielkość przepływu powietrza: (150 ± 50) m3/godz.,
PL 218 490 B1 • intensywność natrysku: 5 + 8 g/min, • ciśnienie atomizujące: 40 + 60 kPa.
Powlekanie prowadzono do momentu, gdy średnia masa rdzenia tabletki zwiększyła się o 17,0 mg.
P r z y k ł a d IV (porównawczy)
Tabletka powlekana o mocy 50 mg substancji czynnej wytworzona metodą granulacji fluidyzacyjnej, podczas której złoże fluidalne natryskuje się roztworem substancji czynnej. Skład tabletki jest różny od składu tabletki będącej przedmiotem wynalazku - zastosowano kroskarmelozę sodu zamiast krospowidonu oraz stearynian magnezu zamiast stearylofumaranu sodu.
Skład tabletki przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
| Substancja | Masa na tabletkę [mg] | Zawartość [% wagowy] | Masa wsadu [kg] |
| Substancja czynna | 50,0 | 13,26 | 0,384 |
| Laktoza jednowodna | 280,4 | 74,38 | 2,153 |
| Powidon | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Kroskarmeloza sodu | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Stearynian magnezu | 8,0 | 2,12 | 0,061 |
| Opadry (mieszanina powlekająca) | 17,0 | 4,51 | 0,131 |
| Łączna masa | 377,0 | 100,0 |
4.1. Wytworzenie granulatu substancji czynnej metodą granulacji fluidyzacyjnej.
4.1.1. Przygotowanie roztworu do natryskiwania złoża.
Naważono substancję czynną. Sporządzono roztwór substancji czynnej w wodzie oczyszczonej. Stężenie roztworu wynosiło 17,3% wagowe.
4.1.2. Przeprowadzenie granulacji.
Przesianą i naważoną laktozę jednowodną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem substancji czynnej. Stosowano następujące parametry procesu:
• temperatura wlotowa: (45 ± 5)°C, • temperatura złoża: (25 ± 3)°C, • ciśnienie atomizujące: (40 ± 10) kPa, • intensywność natrysku: 18 g/min.
Granulację prowadzono do całkowitego zużycia roztworu natryskującego. Granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość mniejszą aniżeli 3% wagowe. Wydajność procesu granulacji wynosiła 94,0%.
4.2. Wytworzenie mieszaniny, którą poddaje się tabletkowaniu.
Naważono kolejno: wytworzony granulat, powidon, kroskarmelozę sodu i stearynian magnezu. Mieszanie składników kompozycji realizowano w dwóch etapach.
Etap 1.
Do mieszalnika dwustożkowego przeniesiono całą, przeznaczoną, masę granulatu, powidonu i kroskarmelozy sodu. Mieszanie prowadzono przez 10 minut stosując 10 obrotów/min.
Etap 2.
Do mieszalnika dodano całą, przeznaczoną, masę stearynianu magnezu. Mieszanie prowadzono przez 4 minuty stosując 10 obrotów/min.
4.3. Tabletkowanie.
Przygotowaną mieszaninę tabletkowano na szybkoobrotowej tabletkarce rotacyjnej. Wytworzone rdzenie tabletek charakteryzowały się następująco:
• średnia masa pojedynczych rdzeni tabletek: 360 mg, • średnia twardość: 140 N, • grubość: 4,1 mm, • czas rozpadu: 11 min, • podatność na ścieranie: 1%.
4.4. Powlekanie rdzeni tabletek.
Rdzenie tabletek powlekano na drażownicy laboratoryjnej stosując wodny roztwór mieszaniny Opadry (gotowa mieszanina powlekająca) o stężeniu 10% wagowych. Parametry powlekania:
PL 218 490 B1 • masa otoczki Opadry przypadająca na jeden rdzeń tabletki: 17,0 mg, • temperatura złoża: (42 ± 3)°C, 3 • wielkość przepływu powietrza: (150 ± 50) m3/godz., • intensywność natrysku: 5 * 8 g/min, • ciśnienie atomizujące: 40 * 60 kPa.
Powlekanie prowadzono do momentu, gdy średnia masa rdzenia tabletki zwiększyła się o 17,0 mg.
P r z y k ł a d V (porównawczy)
Tabletka powlekana o mocy 50 mg substancji czynnej wytworzona metodą granulacji fluidyzacyjnej, podczas której złoże fluidalne natryskuje się roztworem substancji czynnej. Skład tabletki jest różny od składu tabletki będącej przedmiotem wynalazku - zastosowano stearynian magnezu zamiast stearylofumaranu sodu.
Skład tabletki przedstawiono w tabeli 4.
T a b e l a 4
| Substancja | Masa na tabletkę [mg] | Zawartość [% wagowy] | Masa wsadu [kg] |
| Substancja czynna | 50,0 | 13,26 | 0,384 |
| Laktoza jednowodna | 280,4 | 74,38 | 2,153 |
| Powidon | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Krospowidon | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Stearynian magnezu | 8,0 | 2,12 | 0,061 |
| Opadry (mieszanina powlekająca) | 17,0 | 4,51 | 0,131 |
| Łączna masa | 377,0 | 100,0 |
5.1. Wytworzenie granulatu substancji czynnej metodą granulacji fluidyzacyjnej.
5.1.1. Przygotowanie roztworu do natryskiwania złoża.
Naważono substancję czynną. Sporządzono roztwór substancji czynnej w wodzie oczyszczonej. Stężenie roztworu wynosiło 17,3% wagowe.
5.1.2. Przeprowadzenie granulacji.
Przesianą i naważoną laktozę jednowodną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem substancji czynnej. Stosowano następujące parametry procesu:
• temperatura wlotowa: (45 ± 5)°C, • temperatura złoża: (25 ± 3)°C, • ciśnienie atomizujące: (40 ± 10) kPa, • intensywność natrysku: 18 g/min.
Granulację prowadzono do całkowitego zużycia roztworu natryskującego. Granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość mniejszą aniżeli 3% wagowe. Wydajność procesu granulacji wynosiła 94,5%.
5.2. Wytworzenie mieszaniny, którą poddaje się tabletkowaniu.
Naważono kolejno: wytworzony granulat, powidon, krospowidon i stearynian magnezu. Mieszanie składników kompozycji realizowano w dwóch etapach.
Etap 1.
Do mieszalnika dwustożkowego przeniesiono całą, przeznaczoną, masę granulatu, powidonu i krospowidonu. Mieszanie prowadzono przez 10 minut stosując 10 obrotów/min.
Etap 2.
Do mieszalnika dodano całą, przeznaczoną, masę stearynianu magnezu. Mieszanie prowadzono przez 4 minuty stosując 10 obrotów/min.
5.3. Tabletkowanie.
Przygotowaną mieszaninę tabletkowano na szybkoobrotowej tabletkarce rotacyjnej. Wytworzone rdzenie tabletek charakteryzowały się następująco:
• średnia masa pojedynczych rdzeni tabletek: 360 mg, • średnia twardość: 140 N, • grubość: 4,1 mm, • czas rozpadu: 8 min, • podatność na ścieranie: 1%.
PL 218 490 B1
5.4. Powlekanie rdzeni tabletek.
Rdzenie tabletek powlekano na drażownicy laboratoryjnej stosując wodny roztwór mieszaniny Opadry (gotowa mieszanina powlekająca) o stężeniu 10% wagowych. Parametry powlekania:
• masa otoczki Opadry przypadająca na jeden rdzeń tabletki: 17,0 mg, • temperatura złoża: (42 ± 3)°C, 3 • wielkość przepływu powietrza: (150 ± 50) m3/godz., • intensywność natrysku: 5 * 8 g/min, • ciśnienie atomizujące: 40 * 60 kPa.
Powlekanie prowadzono do momentu, gdy średnia masa rdzenia tabletki zwiększyła się o 17,0 mg.
P r z y k ł a d VI (porównawczy)
Tabletka powlekana o mocy 50 mg substancji czynnej wytworzona metodą granulacji fluidyzacyjnej, podczas której złoże fluidalne natryskuje się roztworem substancji czynnej. Skład tabletki jest różny od składu tabletki będącej przedmiotem wynalazku - zastosowano skrobi glikolan sodu zamiast krospowidonu oraz stearynian magnezu zamiast stearylofumaranu sodu.
Skład tabletki przedstawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
| Substancja | Masa na tabletkę [mg] | Zawartość [% wagowy] | Masa wsadu [kg] |
| Substancja czynna | 50,0 | 13,26 | 0,384 |
| Laktoza jednowodna | 280,4 | 74,38 | 2,153 |
| Powidon | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Skrobi glikol an sodu | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Stearynian magnezu | 8,0 | 2,12 | 0,061 |
| Opadry (mieszanina powlekająca) | 17,0 | 4,51 | 0,131 |
| Łączna masa | 377,0 | 100,0 |
6.1. Wytworzenie granulatu substancji czynnej metodą granulacji fluidyzacyjnej.
6.1.1. Przygotowanie roztworu do natryskiwania złoża.
Naważono substancję czynną. Sporządzono roztwór substancji czynnej w wodzie oczyszczonej. Stężenie roztworu wynosiło 17,3% wagowe.
6.1.2. Przeprowadzenie granulacji.
Przesianą i naważoną laktozę jednowodną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem substancji czynnej. Stosowano następujące parametry procesu:
• temperatura wlotowa: (45 ± 5)°C, • temperatura złoża: (25 ± 3)°C, • ciśnienie atomizujące: (40 ±10) kPa, • intensywność natrysku: 18 g/min.
Granulację prowadzono do całkowitego zużycia roztworu natryskującego. Granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość mniejszą aniżeli 3% wagowe. Wydajność procesu granulacji wynosiła 95,5%.
6.2. Wytworzenie mieszaniny, którą poddaje się tabletkowaniu.
Naważono kolejno: wytworzony granulat, powidon, skrobi glikolan sodu i stearynian magnezu. Mieszanie składników kompozycji realizowano w dwóch etapach.
Etap 1.
Do mieszalnika dwustożkowego przeniesiono całą, przeznaczoną, masę granulatu, powidonu i skrobi glikolanu sodu. Mieszanie prowadzono przez 10 minut stosując 10 obrotów/min.
Etap 2.
Do mieszalnika dodano całą, przeznaczoną, masę stearynianu magnezu. Mieszanie prowadzono przez 4 minuty stosując 10 obrotów/min.
6.3. Tabletkowanie.
Przygotowaną mieszaninę tabletkowano na szybkoobrotowej tabletkarce rotacyjnej. Wytworzone rdzenie tabletek charakteryzowały się następująco:
• średnia masa pojedynczych rdzeni tabletek: 360 mg, • średnia twardość: 140 N,
PL 218 490 B1 • grubość: 4,1 mm, • czas rozpadu: 12 min, • podatność na ścieranie: 1%.
6.4. Powlekanie rdzeni tabletek.
Rdzenie tabletek powlekano na drażownicy laboratoryjnej stosując wodny roztwór mieszaniny Opadry (gotowa mieszanina powlekająca) o stężeniu 10% wagowych. Parametry powlekania:
• masa otoczki Opadry przypadająca na jeden rdzeń tabletki: 17,0 mg, • temperatura złoża: (42 ± 3)°C, 3 • wielkość przepływu powietrza: (150 ± 50) m3/godz., • intensywność natrysku: 5 * 8 g/min, • ciśnienie atomizujące: 40 * 60 kPa.
Powlekanie prowadzono do momentu, gdy średnia masa rdzenia tabletki zwiększyła się o 17,0 mg.
P r z y k ł a d VII (porównawczy)
Tabletka powlekana o mocy 50 mg substancji czynnej wytworzona metodą granulacji fluidyzacyjnej, podczas której złoże fluidalne natryskuje się roztworem substancji czynnej. Skład tabletki jest różny od składu tabletki będącej przedmiotem wynalazku - zastosowano skrobię preżelowaną zamiast powidonu, skrobi glikolan sodu zamiast krospowidonu oraz stearynian magnezu zamiast stearylofumaranu sodu.
Skład tabletki przedstawiono w tabeli 6.
T a b e l a 6
| Substancja | Masa na tabletkę [mg] | Zawartość [% wagowy] | Masa wsadu [kg] |
| Substancja czynna | 50,0 | 13,26 | 0,384 |
| Laktoza jednowodna | 280,4 | 74,38 | 2,153 |
| Skrobia preżelowana | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Skrobi glikol an sodu | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Stearynian magnezu | 8,0 | 2,12 | 0,061 |
| Opadry (mieszanina powlekająca) | 17,0 | 4,51 | 0,131 |
| Łączna masa | 377,0 | 100,0 |
7.1. Wytworzenie granulatu substancji czynnej metodą granulacji fluidyzacyjnej.
7.1.1. Przygotowanie roztworu do natryskiwania złoża.
Naważono substancję czynną. Sporządzono roztwór substancji czynnej w wodzie oczyszczonej. Stężenie roztworu wynosiło 17,3% wagowe.
7.1.2. Przeprowadzenie granulacji.
Przesianą i naważoną laktozę jednowodną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem substancji czynnej. Stosowano następujące parametry procesu:
• temperatura wlotowa: (45 ± 5)°C, • temperatura złoża: (25 ± 3)°C, • ciśnienie atomizujące: (40 ±10) kPa, • intensywność natrysku: 18 g/min.
Granulację prowadzono do całkowitego zużycia roztworu natryskującego. Granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość mniejszą aniżeli 3% wagowe. Wydajność procesu granulacji wynosiła 95,0%.
7.2. Wytworzenie mieszaniny, którą poddaje się tabletkowaniu.
Naważono kolejno: wytworzony granulat, skrobię preżelowaną, skrobi glikolan sodu i stearynian magnezu. Mieszanie składników kompozycji realizowano w dwóch etapach.
Etap 1.
Do mieszalnika dwustożkowego przeniesiono całą, przeznaczoną, masę granulatu, skrobi preżelowanej i skrobi glikolanu sodu. Mieszanie prowadzono przez 10 minut stosując 10 obrotów/min.
Etap 2.
Do mieszalnika dodano całą, przeznaczoną, masę stearynianu magnezu. Mieszanie prowadzono przez 4 minuty stosując 10 obrotów/min.
PL 218 490 B1
7.3. Tabletkowanie.
Przygotowaną mieszaninę tabletkowano na szybkoobrotowej tabletkarce rotacyjnej. Wytworzone rdzenie tabletek charakteryzowały się następująco:
• średnia masa pojedynczych rdzeni tabletek: 360 mg, • średnia twardość: 140 N, • grubość: 4,1 mm, • czas rozpadu: 15 min, • podatność na ścieranie: 1%.
7.4. Powlekanie rdzeni tabletek.
Rdzenie tabletek powlekano na drażownicy laboratoryjnej stosując wodny roztwór mieszaniny Opadry (gotowa mieszanina powlekająca) o stężeniu 10% wagowych. Parametry powlekania:
• masa otoczki Opadry przypadająca na jeden rdzeń tabletki: 17,0 mg, • temperatura złoża: (42 ± 3)°C, 3 • wielkość przepływu powietrza: (150 ± 50) m3/godz., • intensywność natrysku: 5 * 8 g/min, • ciśnienie atomizujące: 40 * 60 kPa.
Powlekanie prowadzono do momentu, gdy średnia masa rdzenia tabletki zwiększyła się o 17,0 mg.
P r z y k ł a d VIII (porównawczy)
Tabletka powlekana o mocy 50 mg substancji czynnej wytworzona metodą granulacji fluidyzacyjnej, podczas której złoże fluidalne natryskuje się roztworem substancji czynnej. Skład tabletki jest różny od składu tabletki będącej przedmiotem wynalazku - zastosowano celulozę mikrokrystaliczną zamiast laktozy jednowodnej, skrobię preżelowaną zamiast powidonu, skrobi glikolan sodu zamiast krospowidonu oraz stearynian magnezu zamiast stearylofumaranu sodu.
Skład tabletki przedstawiono w tabeli 7.
T a b e l a 7
| Substancja | Masa na tabletkę [mg] | Zawartość [% wagowy] | Masa wsadu [kg] |
| Substancja czynna | 50,0 | 13,26 | 0,384 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 280,4 | 74,38 | 2,153 |
| Skrobia preżelowana | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Skrobi glikol an sodu | 10,8 | 2,86 | 0,083 |
| Stearynian magnezu | 8,0 | 2,12 | 0,061 |
| Opadry (mieszanina powlekająca) | 17,0 | 4,51 | 0,131 |
| Łączna masa | 377,0 | 100,0 |
8.1. Wytworzenie granulatu substancji czynnej metodą granulacji fluidyzacyjnej.
8.1.1. Przygotowanie roztworu do natryskiwania złoża.
Naważono substancję czynną. Sporządzono roztwór substancji czynnej w wodzie oczyszczonej. Stężenie roztworu wynosiło 17,3% wagowe.
8.1.2. Przeprowadzenie granulacji.
Przesianą i naważoną celulozę mikrokrystaliczną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem substancji czynnej. Stosowano następujące parametry procesu:
• temperatura wlotowa: (45 ± 5)°C, • temperatura złoża: (25 ± 3)°C, • ciśnienie atomizujące: (40 ±10) kPa, • intensywność natrysku: 18 g/min.
Granulację prowadzono do całkowitego zużycia roztworu natryskującego. Granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość mniejszą aniżeli 3% wagowe. Wydajność procesu granulacji wynosiła 93,5%.
8.2. Wytworzenie mieszaniny, którą poddaje się tabletkowaniu.
Naważono kolejno: wytworzony granulat, skrobię preżelowaną, skrobi glikolan sodu i stearynian magnezu. Mieszanie składników kompozycji realizowano w dwóch etapach.
PL 218 490 B1
Etap 1.
Do mieszalnika dwustożkowego przeniesiono całą, przeznaczoną, masę granulatu, skrobi preżelowanej i skrobi glikolanu sodu. Mieszanie prowadzono przez 10 minut stosując 10 obrotów/min.
Etap 2.
Do mieszalnika dodano całą, przeznaczoną, masę stearynianu magnezu. Mieszanie prowadzono przez 4 minuty stosując 10 obrotów/min.
8.3. Tabletkowanie.
Przygotowaną mieszaninę tabletkowano na szybkoobrotowej tabletkarce rotacyjnej. Wytworzone rdzenie tabletek charakteryzowały się następująco:
• średnia masa pojedynczych rdzeni tabletek: 360 mg, • średnia twardość: 140 N, • grubość: 4,1 mm, • czas rozpadu: 12 min, • podatność na ścieranie: 2%.
8.4. Powlekanie rdzeni tabletek.
Rdzenie tabletek powlekano na drażownicy laboratoryjnej stosując wodny roztwór mieszaniny Opadry (gotowa mieszanina powlekająca) o stężeniu 10% wagowych. Parametry powlekania:
• masa otoczki Opadry przypadająca na jeden rdzeń tabletki: 17,0 mg, • temperatura złoża: (42 ± 3)°C, 3 • wielkość przepływu powietrza: (150 ± 50) m3/godz., • intensywność natrysku: 5 * 8 g/min, • ciśnienie atomizujące: 40 * 60 kPa.
Powlekanie prowadzono do momentu, gdy średnia masa rdzenia tabletki zwiększyła się o 17,0 mg.
P r z y k ł a d IX
Zbadano kinetykę uwalniania substancji czynnej z tabletek wytworzonych według sposobów przedstawionych w kolejnych przykładach od 1 do 8.
Badania kinetyki uwalniania substancji czynnej z wytworzonych tabletek wykonano według metody opisanej w European Pharmacopoeia 7th Edition, rozdział 2.9.3, str. 256 oraz rozdział 5.17.1, str. 665, z modyfikacjami określonymi na podstawie walidacji metody.
Badania przeprowadzono używając aparatu firmy Varian, typ VK 7025, sprzężonego z automatyczną stacją pobierania próbek. Substancję czynną uwalniano z wytworzonych tabletek do medium, którym było 500 ml buforu fosforanowego o pH = 6,8 i temperaturze (37,0 ± 0,5)°C. Profile uwalniania substancji czynnej określono poprzez 6 punktów pomiarowych otrzymywanych w wyniku oznaczania ilości substancji czynnej uwolnionej z tabletek po 5, 10, 15, 20, 25 i 30 minutach badania. Dla każdego czasu pomiarowego wykonano analizy z dwunastu pojemników, a odpowiadające im wyniki uśredniono. Ilość substancji czynnej uwolnionej z tabletek oznaczano metodą HPLC przy pomocy chromatografu cieczowego wyposażonego w detektor UV-VIS oraz w system całkujący. W detektorze stosowano promieniowanie o długości fali λ = 237 nm.
Uśrednione wyniki badania kinetyki uwalniania substancji czynnej z wytworzonych tabletek przedstawiono w Tabeli 8.
T a b e l a 8
| Profil uwalniania. Część uwolnionej substancji czynnej wyliczona w stosunku do zawartości deklarowanej [%] | |||||||
| Produkt | Medium: bufor fosforanowy, pH = 6,8 | ||||||
| 5 min | 10 min | 15 min | 20 min | 25 min | 30 min | ||
| Numer przykładu | 1 | 35,3 | 54,3 | 79,2 | 94,4 | 100,5 | 100,5 |
| 2 | 47,4 | 88,9 | 101,4 | 103,4 | 103,6 | 103,7 | |
| 3 | 39,4 | 62,8 | 80,7 | 89,7 | 95,3 | 97,5 | |
| 4 | 29,9 | 67,8 | 84,4 | 90,9 | 98,0 | 100,3 | |
| 5 | 21,4 | 42,8 | 70,1 | 79,4 | 96,7 | 98,4 | |
| 6 | 28,7 | 38,1 | 51,9 | 62,8 | 79,1 | 84,9 | |
| 7 | 23,7 | 39,8 | 65,5 | 69,9 | 78,9 | 88,1 | |
| 8 | 22,8 | 38,9 | 71,1 | 80,9 | 95,1 | 96,2 |
PL 218 490 B1
Dane zamieszczone w Tabeli 8 charakteryzują wyprodukowane w kolejnych przykładach tabletki pod względem czasowej zależności procesu uwalniania z nich substancji czynnej i stanowią podstawę do porównań z tabletkami typu natychmiastowego uwalniania znajdującymi się na rynku, a zwłaszcza z produktem odniesienia - tabletkami Cozaar® (WO 2007/026261, WO 2007/049292).
Wynikowe krzywe - profile uwalniania, pokazują, że jedynie tabletki wytworzone w przykładzie II posiadają pożądane cechy i z odpowiednią dynamiką uwalniają do środowiska substancję czynną. Powyższy wniosek jest podstawą określenia przedmiotu niniejszego wynalazku.
Claims (10)
1. Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT1 angiotensyny II - soli potasowej losartanu, znamienna tym, że stanowi ją tabletka powlekana zawierająca substancję czynną - losartan potasu w ilości od 10% do 27% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki naniesiony w procesie granulacji fluidyzacyjnej na nośnik, którym jest jednowodną laktoza, stearylofumaran sodu w ilości od 2% do 3% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki jako substancję poślizgową i inne substancje pomocnicze wybrane spośród substancji wiążących oraz substancji dezintegrujących.
2. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że substancją wiążącą jest powidon.
3. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że substancją dezintegrującą jest krospowidon.
4. Sposób wytwarzania postaci farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, 2 oraz 3 zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT1 angiotensyny II - losartanu potasu, znamienny tym, że losartan potasu nanosi się na ziarna jednowodnej laktozy w procesie granulacji fluidyzacyjnej, wytworzony granulat miesza się z substancją wiążącą, substancją dezintegrującą oraz substancją poślizgową, którą stanowi stearylofumaran sodu, następnie wytworzoną mieszaninę tabletkuje się, a rdzenie tabletek powleka.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w złożu fluidalnym podczas procesu granulacji umieszcza się tylko substancję stanowiącą nośnik.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że złoże fluidalne podczas procesu granulacji natryskuje się wodnym roztworem losartanu potasu.
7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że wytworzony granulat suszy się w złożu fluidalnym do zawartości wody wynoszącej mniej aniżeli 3% wagowe.
8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że mieszaninę poddawaną tabletkowaniu wytwarza się w procesie mieszania dwuetapowego.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w pierwszym etapie mieszania wytworzony granulat miesza się z substancją wiążącą oraz z substancją dezintegrującą.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w drugim etapie mieszania do mieszalnika dodaje się substancję poślizgową
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397563A PL218490B1 (pl) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT<sub>1</sub> angiotensyny II - losartanu potasu oraz sposób jej wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397563A PL218490B1 (pl) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT<sub>1</sub> angiotensyny II - losartanu potasu oraz sposób jej wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL397563A1 PL397563A1 (pl) | 2013-07-08 |
| PL218490B1 true PL218490B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=48748711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL397563A PL218490B1 (pl) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT<sub>1</sub> angiotensyny II - losartanu potasu oraz sposób jej wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218490B1 (pl) |
-
2011
- 2011-12-27 PL PL397563A patent/PL218490B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL397563A1 (pl) | 2013-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102695130B1 (ko) | 글루코키나제 활성화제 및 ppar 수용체 활성화제를 함유하는 약제학적 병용물, 조성물, 및 병용 제제, 및 이의 제조 방법 및 용도 | |
| TWI476191B (zh) | 包含伊貝沙坦（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）及阿洛地平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）之固體醫藥固定劑量組合物，其製備及其治療應用 | |
| CN106074445B (zh) | 包衣药物球状体及其制备消除或减少病症的药物的用途 | |
| CA2801020A1 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| CN101990428A (zh) | 药物制剂 | |
| JP2020114834A (ja) | セリチニブ製剤 | |
| JP6302802B2 (ja) | カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法 | |
| CN106983726B (zh) | 阿齐沙坦片及其制备方法 | |
| TW201138767A (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising ramipril and amlodipine, and their preparation | |
| WO2013189305A1 (zh) | 缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法 | |
| CN101926793A (zh) | 一种含替米沙坦和阿利吉伦的联合用药物及其制备方法 | |
| WO2022003643A1 (en) | Stable solid formulation of azilsartan kamedoxomil, or azilsartan or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| WO2021074808A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan and process for preparation thereof | |
| EP2394638A1 (en) | New Pharmaceutical Combinations | |
| CN104510738A (zh) | 一种治疗高血压的复方组合物及其制备方法 | |
| PL218490B1 (pl) | Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT<sub>1</sub> angiotensyny II - losartanu potasu oraz sposób jej wytwarzania | |
| KR20180060705A (ko) | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합정제 | |
| EP2763662A1 (en) | Pharmaceutical compositions of antihypertensives | |
| CN105213388A (zh) | 一种缬沙坦/阿折地平口服制剂及其制备方法 | |
| IT202100031691A1 (it) | Processo produttivo di compresse a rilascio sostenuto di metformina | |
| CN113171352A (zh) | 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法 | |
| HK40018353B (zh) | 含葡萄糖激酶激活剂和双胍类降糖药物的药物组合、组合物和复方制剂及其制备方法和用途 |